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PT1483271E - Derivados de amidas heterocíclicas que têm actividades inibidora da glicogénio fosforilase - Google Patents

Derivados de amidas heterocíclicas que têm actividades inibidora da glicogénio fosforilase Download PDF

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Publication number
PT1483271E
PT1483271E PT03743418T PT03743418T PT1483271E PT 1483271 E PT1483271 E PT 1483271E PT 03743418 T PT03743418 T PT 03743418T PT 03743418 T PT03743418 T PT 03743418T PT 1483271 E PT1483271 E PT 1483271E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
thieno
pyrrole
amino
alkyl
dihydro
Prior art date
Application number
PT03743418T
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Robert Owen Whittamore
Stuart Norman Lile Bennett
Iain Simpson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PT1483271E publication Critical patent/PT1483271E/pt

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE AMIDAS HETEROCÍCLICAS QUE TÊM ACTIVIDADE INIBIDORA DA GLICOGÉNIO FOSFORILASE" A presente invenção refere-se a derivados de amidas heterocíclicas, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres hidrolisáveis in vivo. Estas amidas heterociclicas têm actividade inibidora da glicogénio fosforilase e, por isso, são importantes para o tratamento de estados patológicos associados a actividade aumentada da glicogénio fosforilase e, assim, são potencialmente úteis em métodos de tratamento de um animal de sangue quente, tal como o homem. A invenção também se refere a processos para o fabrico dos referidos derivados de amidas heterociclicas, a composições farmacêuticas contendo-os e à sua utilização no fabrico de medicamentos para inibir a actividade da glicogénio fosforilase num animal de sangue quente, tal como o homem. 0 fígado é o órgão mais importante na regulação da glicémia no estado pós-absortivo. Além disso, apesar de ter um papel menor na contribuição para os níveis de glicémia pós-prandial, a resposta do fígado a fontes exógenas de glicémia é a chave para uma capacidade para manter a euglicémia. Considera-se que uma produção aumentada de glucose hepática (HGO), desempenha um papel importante na manutenção dos níveis elevados de glicémia em jejum (FPG) observados em diabéticos do tipo 2; em particular os com uma FPG > 140 mg/dL (7,8 mM) . (Weyer et al., (1999), J Clin Invest 104: 787-794; Clore & Blackgard (1994), Diabetes 1 43: 256-262; De Fronzo, R. A., et al., (1992) Diabetes Care 15; 318-355; Reaven, G.M. (1995) Diabetologia 38; 3-13).
Uma vez que as terapêuticas anti-diabetes correntes, por via oral, falham em trazer os níveis de FPG para níveis normais, na gama não diabética, e uma vez que níveis de FPG (e glycHbAlc) elevados são factores de risco para ambas as doenças macro-(Charles, M.A. et al. (1996) Lancet 348, 1657-1658; Coutinho, M. et al. (1999) Diabetes Care 22; 233-240; Shaw, J.E. et al. (2000) Diabetes Care 23, 34-39) e micro-vascular (DCCT Research
Group (1993) New. Eng. J. Med. 329; 977-986); a redução e normalização de níveis FPG elevados permanece um objectivo de tratamento em DM do tipo 2.
Calculou-se que, após um jejum nocturno, 74% de HGO foi derivado de glicogenólise com o derivado remanescente a partir de precursores gluconeogénicos (Hellerstein et al. (1997) Am J
Physiol, 272: E163). A glicogénio fosforilase é uma enzima chave na formação, por glicogenólise, de glucose-l-fosfato e, portanto, glucose no fígado e também noutros tecidos, tal como no tecido muscular e neuronal. A actividade da glicogénio fosforilase a no fígado é elevada em modelos animais diabéticos, incluindo o murganho db/db e o rato fa/fa (Aiston S et al. (2000) . Diabetalogia 43, 589-597) .
Demonstrou-se que a inibição de glicogénio fosforilase hepática com inibidores de cloroindole (CP91149 e CP320626) reduz a glicogenólise estimulada por glucagon e a produção de glucose em hepatócitos (Hoover et al. (1998) J Med Chem 41, 2934-8; Martin et al. (1998) PNAS 95, 1776-81). Além disso, em 2 murganhos db/db e ob/ob, a concentração de glicémia é reduzida, de um modo relacionado com a dose, após tratamento com estes compostos.
Estudos em cães conscientes com estimulo de glucagon, na ausência e presença de outro inibidor de glicogénio fosforilase, Bay K 3401, também mostram a utilidade potencial dos referidos agentes, onde existem niveis circulantes de glucagon elevados, como na diabetes de Tipo 1 e de Tipo 2. Na presença de Bay R 3401, a produção de glucose hepática e glicémia arterial, após um estímulo de glucagon, foi significativamente reduzida (Shiota et al., (1997), Am J Physiol, 273: E868).
As amidas heterociclicas da presente invenção têm actividade inibidora da glicogénio fosforilase e, por isso, prevê-se que sejam úteis no tratamento da diabetes de tipo 2, resistência à insulina, sindrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca e obesidade, em particular, diabetes de tipo 2.
De acordo com um aspecto da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (1):
3 (1) em que: Z é CH ou azoto; R4 e R5, em conjunto, são -S-C (R6) =C (R7) - ou -C (R7) =C (R6)-S-; um de R6 e R7 é cloro e o outro é hidrogénio, ou R6 e R7 são ambos cloro; A é fenileno ou heteroarileno; n é 0, 1 ou 2; R1 é independentemente seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, carboxilo, carbamoilo, A/-alquilCi_4carbamoílo, N,N- (alquilCi-4) 2carbamoilo, sulfamoilo, N-alquilCi-4sulfamoílo, N,N- (alquilCi-4) 2sulfamoilo, -S (0) balquiloCi_4 (em que b é 0, 1, ou 2), alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4, alcoxiloCi-4, alcanoíloCi-4, alcanoiloxiloCi-4, hidroxialquiloCi-4, f luorometilo, difluorometilo, trifluorometilo e trifluorometoxilo; ou, quando n é 2, os dois grupos R1, em conjunto com os átomos de carbono de A aos quais estão ligados, podem formar um anel de 4 a 7 membros contendo, de um modo opcional, 1 ou 2 heteroátomos independentemente seleccionados de 0, S e N, e estando opcionalmente substituído por um ou dois grupos metilo; 4 ré 1 ou 2; e quando r é 1, o grupo
é um substituinte no carbono (2) e quando r é 2 (formando, assim, um anel de seis membros) o mesmo grupo é um substituinte no carbono (2) ou no carbono (3); Y é -NR2R3 ou -0R3; R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcanoí I0C1-4, carbamoilo, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos hidroxilo) , cianoalquilo (C1-4) , heterociclilo, arilo, alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8] , -COR8, -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2) e grupos das fórmulas B e B' :
em que yéOoul, téO, 1, 2ou3euélou2; com a condição de que o grupo hidroxilo não seja um substituinte no carbono do anel adjacente ao oxigénio do anel; ou 5 em que NR2R3 pode formar um anel de 4 a 7 membros, saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo, de um modo opcional, 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente seleccionados de N, 0 e S, em que qualquer -CH2- pode estar opcionalmente substituído por -C(=0)-, e qualquer átomo de N ou S pode ser opcionalmente oxidado para formar um N-óxido ou grupo SO ou SO2, respectivamente, e em que o anel está opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de halo, ciano, alquiloCi-4, hidroxilo, alcoxiloCi-4 e alquilCi-4S (0) b- (em que b é 0, 1 ou 2); R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alcoxiloCi-4, cianoalquilo (C1-4) , aminoalquilo (C1-4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi-4, hidroxilo, hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , -C02alquiloCi-4, arilo e arilalquilo (C1-4) ] , haloalquilo (C1-4) , di-haloalquilo (C1-4) , tri-haloalquilo (C1-4) , hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , alcoxiCi-4alcoxiloCi-4, alcoxiCi_4alquiloCi-4, hidroxialcoxiloCi-4, acetais cíclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo, arilo, heterociclilo, (heterociclil) alquiloCi-4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos hidroxilo, alquiloCi-4 ou -C (0) OalquiloCi-4) , alcanoí I0C1-4, alquilCi^S (O) b_ (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilC3-6S (0) b- (em que b é 0, 1 ou 2) , arilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2), heterociclilS (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2), benzilS(0)b_ (em que b é 0, 1 ou 2) , alquilCi-4S (0) calquilo (C1-4) (em que c é 0, 1 ou 2), -N (OH) CHO, -C (=N-OH)NH2, -C (=N-OH) NHalquiloCi-4, -C (=N-OH) N (alquiloCi-4) 2, -C (=N-OH) NHcicloalquiloC3-6, -C (=N-OH)N (cicloalquiloCs-e) 2, -COCOOR9, -C (O) N (R9) (R10) , 6 -NHC (0) R9, -C (0)NHS02 (alquiloCi-4) , -NHS02R9, (R9) (R10)NSO2-, -COCH2OR11, (R9) (R10)N- e -COOR9, -CH2OR9, -CH2COOR9, -CH2OCOR9, -CH2CH (C02R9) OH, -CH2C (0)NR9R1q, - (CH2)wCH(NR9R10)CO2R9' (em que w é 1, 2 ou 3) e - (CH2) WCH (NR9R10) CO (NR9'R10') (em que w é 1, 2 ou 3) ; R9, R9,, R10 e R10, são independentemente seleccionados de hidrogénio, hidroxilo, alquiloCi-4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13) , alceniloC2_4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo), cianoalquilo (C1-4) , tri-haloalquilo, arilo, heterociclilo, heterociclil (alquiloCi-4) e -C (=0) Oalquilo (Ci_4) ; ou R9 e R10, em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, e/ou R9, e R10, em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros em que o anel está opcionalmente substituído no carbono com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, ciano, carbonilo, alcoxiloCi-4 e heterociclilo; ou o anel pode estar opcionalmente substituído em dois carbonos adjacentes por -0-CH2-0- para formar um acetal cíclico em que um ou ambos os hidrogénios do grupo -0-CH2-0- podem ser substituídos por um metilo; R13 é seleccionado de halo, tri-halometilo e alcoxiloCi-4; R11 é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-4 e hidroxialquiloCi-4; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; 7 com a condição de que o composto de fórmula (1) não seja: i) 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1, 1- dimetiletoxi)carbonilamino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-jb]pirrole; ii) 5-[N- (l-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno [3,2 — jb] pirrole; iii) 5-[N-(l-acetamidoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole; iv) 2,3-dicloro-5-{N-[l-(metanossulfonamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrole; v) 2,3-dicloro-5-{N-[l-(metilamino)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrole; vi) 2,3-dicloro-5-{N-[l-(metilacetamido)indan-2-il]carbamoil}-4 H-tieno[3,2-b]pirrole; vii) 2,3-dicloro-5-[N- (l-hidroxi-indan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrole; viii) 2-cloro-5-[N- (l-hidroxi-indan-2-il)carbamoil]-6H-tieno [2,3-jb] pirrole; ix) 2,3-dicloro-5-[N- (6-fluoro-l-hidroxi-indan-2-il) carbamoil] - 4í/-tieno [3,2-b] pirrole; x) 2,3-dicloro-5-[N-(l-metoxi-indan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrole; 8 xi) 2,3-dicloro-5-[N- (1-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidronaft-2- il) carbamoil] -4H-tieno [3,2-b] pirrole .
De acordo com outro aspecto da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (1):
<R1) n em que: Z é CH ou azoto; R4 e R5, em conjunto, são -S-C (R6) =C (R7) - ou -C (R7) =C (R6)-S-; um de R6 e R7 é cloro e o outro é hidrogénio, ou R6 e R7 são ambos cloro; A é fenileno ou heteroarileno; n é 0, 1 ou 2; seleccionado de ciano, hidroxilo, N- alquilCi-4carbamoí lo, sulfamoilo, ) 2sulfamoílo, sulfino, R1 é independentemente hidrogénio, halo, nitro, amino, carboxilo, carbamoilo, N,N- (alquilCi-4) 2carbamoilo, N-alquilCi-4Sulfamoílo, N,N- (alquilCi-4 9 sulfo, alquiloCi-4, alceniloC2-4/ alciniloC2-4/ alcoxiloCi_4, alcanoíI0C1-4, alcanoiloxiloCi-4, N- (alquilCi_4) amino, N,N-(alquilCi-4) 2amino, hidroxialquiloCi-4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alcoxiloCi-4 e R1 é de fórmula A' ou A' ' : “(CH2)p ft:—Os °'Ίΐ><·(ΟΗ)< 0 (A) -CH2CH(OH) (CH2)uC02H (A') em que xéOoul, péO, 1, 2ou3esélou2; com a condição de que o grupo hidroxilo não seja um substituinte no carbono do anel adjacente ao oxigénio do anel; ré 1 ou 2; e quando r é 1, o grupo
é um substituinte no carbono (2) e quando r é 2 (formando assim um anel de seis membros) o mesmo grupo é um substituinte no carbono (2) ou no carbono (3); Y é -NR2R3 ou -0R3; 10 R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, hidroxilo, alquiloCi-4 (substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo com a condição de que quando existem 2 grupos hidroxilo não sejam substituintes no mesmo carbono), cicloalquiloC5-7 (opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos hidroxilo com a condição de que quando existem 2 grupos hidroxilo, estes não sejam substituintes no mesmo carbono), cianoalquilo (C1-4) , 4-butanolidilo, 5-pentanolidilo, tetra-hidrotiopiranilo, grupo 1-oxotetra-hidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetra-hidrotiopiranilo, fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, alquiloCi-4 [substituído por 1 ou 2 grupos R8 (com a condição de que quando existem 2 grupos R8, não sejam substituintes no mesmo carbono)], -COR8, -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2) e grupos das fórmulas B e B' : -<CH2)t [X-( )u °Ϋ<)(ΟΗ)ϊ 0 (B) -CH2CH(OH) (CH2)uC02H (B') em que yéOoul, téO, 1, 2ou3euélou2; com a condição de que o grupo hidroxilo não seja um substituinte no carbono do anel adjacente ao oxigénio do anel); {em que R8 é independentemente seleccionado de hidroqénio, hidroxilo, alcoxiCi-4alcoxiloCi-4, hidroxialcoxiloCi-4, 2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-ilo, 11 heterociclilo (opcionalmente substituído no carbono ou azoto com 1 ou 2 grupos seleccionados de hidrogénio, nitro, halo, ciano, hidroxilo e alquiloCi-4) , (heterociclil)alquiloCi-4 (em que o heterociclilo está opcionalmente substituído no carbono ou azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de hidrogénio, nitro, halo, ciano, hidroxilo e alquiloCi_4) , arilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo e alquiloCi-4) , alquiloCi-4, alceniloC2-4, cicloalquilo (C3-8) , alcoxiloCi-4, cianoalquilo (C1-4) , aminoalquilo (Ci-4) (opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4, hidroxilo, hidroxialquilo (Ci_4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , arilo e arilalquilo (C1-4) ) , alquilCi-4S (0) calquilo (C1-4) (em que c é 0, 1 ou 2), -N(OH)CHO, -CH2CH (C02R9) N (R9R10) , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -COOR9 e -CH2COOR9, -CH2CONR9R10, - (CH2)uCH(NR9R10)CO2R9 (em que u é 1, 2 ou 3)/ [em que R9 e R10 são independentemente seleccionados de hidrogénio, hidroxilo, alquiloCi-4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo com a condição de que quando existem 2 grupos hidroxilo não sejam substituintes no mesmo carbono), cicloalquiloC5-7 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo com a condição de que quando existem 2 grupos hidroxilo, não sejam substituintes no mesmo carbono), alceniloC2-4, cianoalquilo (Ci-4) , 4-butanolidilo, 5-pentanolidilo, tetra-hidrotiopiranilo, grupo 1-oxotetra-hidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetra-hidrotiopiranilo, 2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-ilo, arilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes seleccionados de hidrogénio, nitro, halo, hidroxilo e alquiloCi-4) e alquiloCi-4 substituído por R13; 12 (em que R1J é seleccionado de hidroxilo, alcoxiloCi-4, heterociclilo, alcanoiloCi-4, alquilCi^S (0) d (em que d é 0, 1 ou 2), -N (OH) CHO, (R11) (R12)NC0-, (R11) (R12)NS02-, -COCH2OR11 e (R11) (R12)N-/ {em que R11 e R12 são independentemente seleccionados de hidroqénio, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, hidroxialquiloCi-4, alquilCi-4S (0) e (em que e é 0, 1 ou 2)})/ e R9 e R10 podem formar, em conjunto com o azoto, aos quais estão ligados, um anel de 4 a 6 membros em que o anel está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 substituintes seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, nitroso, ciano, isociano, amino, N-alquilCi-4amino, N,N-alquil (C1-4) 2amino, carbonilo, sulfo, alcoxiloCi-4, heterociclilo, alcanoiloCi-4, alquilCi^S (O) falquilo (C1-4) (em que f é 0, 1 ou 2), -N (OH) CHO, (R11) (R12)NCO-, (R11) (R12)NS02-, -COCH2OR11, (R11) (R12) N- ; em que R11 e R12 são como definido acima]}; com a condição de que quando R1 é de fórmula A' ou A'', então R2 e R3 não contêm um grupo da fórmula B ou B' e quando R2 ou R3 é de fórmula B ou B' então R1 não contém um grupo da fórmula A' ou A' ' de modo que um composto de fórmula (1) possa conter apenas um de A' , A' ' , B e B' ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; 13 com a condição de que o composto de fórmula (1) não seja: i) 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1, 1- dimetiletoxi)carbonilamino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-jb]pirrole; ii) 5-[N- (l-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno [3,2 — jb] pirrole; iii) 5-[N-(l-acetamidoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole; iv) 2,3-dicloro-5-{N-[l-(metanossulfonamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrole; v) 2,3-dicloro-5-{N-[l-(metilamino)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrole; vi) 2,3-dicloro-5-{N-[l-(metilacetamido)indan-2-il]carbamoil}-4 H-tieno[3,2-b]pirrole; vii) 2,3-dicloro-5-[N- (l-hidroxi-indan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrole; viii) 2-cloro-5-[N- (l-hidroxi-indan-2-il)carbamoil]-6H-tieno [2,3-jb] pirrole; ix) 2,3-dicloro-5-[N- (6-fluoro-l-hidroxi-indan-2-il) carbamoil] - 4í/-tieno [3,2-b] pirrole; x) 2,3-dicloro-5-[N-(l-metoxi-indan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrole; 14 xi) 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidronaft-2-il) carbamoil] -4Jí-tieno [3,2-b] pirrole .
Entender-se-á que quando A é heteroarileno, os átomos em ponte que unem o anel A ao anel de piperidinona podem ser heteroátomos. Assim, por exemplo, a definição de
quando A é heteroarileno abrange as estruturas:
Entender-se-á que, quando a substituição opcional nos grupos alquilo ou cicloalquilo em R3, R9 e R10 (como definido acima ou a seguir) permite dois substituintes hidroxilo no grupo alquilo ou cicloalquilo, ou um substituinte hidroxilo e um segundo substituinte ligado por um heteroátomo (por exemplo, alcoxilo), então estes dois substituintes não são substituintes no mesmo átomo de carbono do grupo alquilo ou cicloalquilo.
Noutro aspecto, a invenção refere-se a compostos de fórmula (1) como definido acima ou a um sal farmaceuticamente aceitável. 15
Entender-se-á que, na medida em que determinados compostos de fórmula (1), definidos acima, podem estar nas formas opticamente activa ou racémica devido a um ou mais átomos de carbono assimétricos, a invenção inclui na sua definição qualquer uma das formas opticamente activa ou racémica que tem actividade de inibição da glicogénio fosforilase. A sintese de formas opticamente activas pode ser realizada por técnicas correntes de quimica orgânica bem conhecidas na matéria, por exemplo, por sintese a partir de materiais de partida opticamente activos ou por resolução de uma forma racémica. De um modo semelhante, a actividade acima mencionada pode ser avaliada utilizando as técnicas laboratoriais referidas a seguir.
No âmbito da presente invenção, entender-se-á que um composto da fórmula (1), ou um seu sal, pode exibir o fenómeno de tautomerismo e que os desenhos das fórmulas, no âmbito desta descrição, podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas. Entender-se-á que a invenção abrange qualquer forma tautomérica que tem actividade de inibição da glicogénio fosforilase e não se deve limitar apenas a qualquer uma das formas tautoméricas utilizadas nos desenhos das fórmulas. Os desenhos das fórmulas nesta descrição podem representar apenas uma das formas tautoméricas e entender-se-á que a descrição abrange todas as formas tautoméricas possíveis dos compostos apresentados, não apenas as formas que foi possível aqui apresentar graficamente.
Entender-se-á também que determinados compostos da fórmula (1), e seus sais, podem existir nas formas solvatadas, bem como não solvatadas, tal como, por exemplo, formas hidratadas. Entender-se-á que a invenção abrange todas as referidas formas 16 solvatadas que têm actividade de inibição da glicogénio fosforilase.
Entender-se-á também que determinados compostos da fórmula (1) podem exibir polimorfismo e que a invenção abrange todas as referidas formas que têm actividade de inibição da glicogénio fosforilase. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (1), como definidos acima, bem como aos seus sais. Os sais para utilização nas composições farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na preparação dos compostos de fórmula (1) e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção podem, por exemplo, incluir sais de adição de ácido dos compostos de fórmula (1) , como definidos acima, que são suficientemente básicos para formar os referidos sais. Os referidos sais de adição de ácido incluem por exemplo, sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos proporcionando aniões farmaceuticamente aceitáveis, tais como com haletos de hidrogénio (especialmente ácido clorídrico ou bromidrico, dos quais o ácido clorídrico é particularmente preferido) ou com ácido sulfúrico ou fosfórico, ou com ácido trifluoroacético, citrico ou maléico. Os sais apropriados incluem cloridratos, bromidratos, fosfatos, sulfatos, hidrogenossulfatos, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, succinatos e tartaratos. Além disso, quando os compostos de fórmula (1) são suficientemente ácidos, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com uma base inorgânica ou orgânica que proporciona um catião farmaceuticamente aceitável. Os referidos sais com bases inorgânicas ou orgânicas incluem, por exemplo, um sal de metal 17 alcalino, tal como um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, tal como um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amónio ou, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.
Nesta descrição, o termo genérico "alquilo" inclui grupos alquilo de cadeia linear e cadeia ramificada. No entanto, as referências a grupos alquilo individuais, tal como "propilo" são especificas apenas da versão cadeia linear e referências a grupos alquilo de cadeia ramificada individuais, tal como t-butilo são especificas apenas da versão cadeia ramificada. Por exemplo, "alquiloCi-4" inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo e t-butilo e exemplos de "alquiloCi-6" incluem os exemplos de "alquiloCi-4" e, ainda, pentilo, 2,3-dimetilpropilo, 3-metilbutilo e hexilo. Uma convenção análoga aplica-se a outros termos genéricos, por exemplo, "alceniloC2-4" inclui vinilo, alilo e 1-propenilo e exemplos de "alceniloC2-6" incluem os exemplos de "alceniloC2-4" e, ainda, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metilbut-2-enilo, 3-metilbut-l-enilo, 1-pentenilo, 3-pentenilo e 4-hexenilo. Exemplos de "alciniloC2-4" inclui etinilo, 1-propinilo e 2-propinilo e exemplos de "alciniloC2-6" incluem os exemplos de "alciniloC2-4" e, ainda, 3-butinilo, 2-pentinilo e l-metilpent-2-inilo. 0 termo "hidroxialquiloCi-4" inclui hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxi-isopropilo e hidroxibutilo. 0 termo "hidroxietilo" inclui 1-hidroxietilo e 2-hidroxietilo. 0 termo "hidroxipropilo" inclui 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo e 3-hidroxipropilo e uma convenção análoga aplica-se a termos, tal como hidroxibutilo. 0 termo "di-hidroxialquiloCi-4" inclui di-hidroxietilo, 18 di-hidroxipropilo, di-hidroxi-isopropilo e di-hidroxibutilo. O termo "di-hidroxipropilo" inclui 1,2-di-hidroxipropilo e 1.3- di-hidroxipropilo. Uma convenção análoga aplica-se a termos, tais como di-hidroxi-isopropilo e di-hidroxibutilo. 0 termo "halo" refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo. 0 termo "di-haloalquiloCi-4" inclui difluorometilo e diclorometilo. 0 termo "tri-haloalquiloCi-4" inclui trifluorometilo.
Exemplos de "acetais cíclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo" são: 1.3- dioxolan-4-ilo, 2-metil-l,3-dioxolan-4-ilo, 2,2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-ilo; 2,2-dimetil-l,3-dioxan-4-ilo; 2,2-dimetil-l, 3-dioxan-5-ilo; 1,3-dioxan-2-ilo.
Exemplos de "alcoxiloCi-4" incluem metoxilo, etoxilo, propoxilo e isopropoxilo. Exemplos de "alcoxiloCi-6" incluem os exemplos de "alcoxiloCi_4" e, ainda, butiloxilo, t-butiloxilo, pentoxilo e 1,2-(metil) 2propoxilo. Exemplos de "alcanoí loCi-4" incluem formilo, acetilo e propionilo. Exemplos de "alcanoí I0C1-6" incluem o exemplo de "alcanoí loCi_4" e, ainda, butanoílo, pentanoílo, hexanoílo e 1,2-(metil)2propionilo. Exemplos de "alcanoiloxiloCi_4" são formiloxilo, acetoxilo e propionoxilo. Exemplos de "alcanoiloxiloCi-6" incluem os exemplos de "alcanoiloxiloCi-4" e, ainda, butanoiloxilo, pentanoiloxilo, hexanoiloxilo e 1,2-(metil)2propioniloxilo. Exemplos de "iV-(alquilCi-4) amino" incluem metilamino e etilamino. Exemplos de "Af- (alquilCi-6) amino" incluem os exemplos de "N- (alquilCi-4) amino" e, ainda, pentilamino, hexilamino e 3-metilbutilamino. Exemplos de "N,N- (alquilCi-4) 2amino" incluem N-N- (metil) 2amino, 19 N-N- (etil) 2amino e W-etil-N-metilamino. Exemplos de "N,N- (alquilCi-6) 2amino" inclui o exemplo de "N,N- (alquilCi-4) 2amino" e, ainda, N-metil-N-pentilamino e N,N- (pentil) 2amino . Exemplos de "N- (alquilCi-4) carbamoílo" são metilcarbamoilo e etilcarbamoílo. Exemplos de "N- (alquilCi-6) carbamoílo" são os exemplos de "N- (alquilCi-4) carbamoílo" e, ainda, pentilcarbamoílo, hexilcarbamoílo e 1,2-(metil)2propilcarbamoílo. Exemplos de "N,N-(alquilCi-4) 2carbamoílo" são N,N- (metil) 2carbamoílo, N,N- (etil)2carbamoílo e N-metil-N-etilcarbamoílo. Exemplos de "N,N-(alquilCi-e) 2carbamoílo" são os exemplos de "N,N-(alquilCi-4) 2carbamoílo" e, ainda, N,N- (pentil) 2carbamoílo, N-metil-N-pentilcarbamoílo e N-etil-N-hexilcarbamoílo.
Exemplos de "N-(alquilCi_4) sulfamoílo" são N- (metil) sulfamoílo e N- (etil) sulfamoílo. Exemplos de "Λ7- (alquilCi-6) sulfamoílo" são os exemplos de "N- (alquilCi-4) sulfamoílo" e, ainda, ΛΤ-pentilsulf amoí lo, N- hexilsulf amoí lo e 1,2-(metil) 2propilsulfamoílo. Exemplos de "N,N-(alquilCi-4) 2sulfamoílo" são N,N- (metil) 2sulfamoílo, N,N- (etil)2sulfamoílo e N-(metil)-N-(etil)sulfamoílo.
Exemplos de "N,N-(alquilCi_6) 2sulf amoí lo" são os exemplos de "N,N-(alquilCi-4) 2sulfamoílo" e, ainda, N,N- (pentil) 2sulfamoílo, W-metil-W-pentilsulfamoílo e W-etil-W-hexilsulfamoílo.
Exemplos de "cianoalquilo (C1-4)" são cianometilo, cianoetilo e cianopropilo. Exemplos de "cicloalquiloC5-7" são ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. Exemplos de "cicloalquiloC3-8" e "cicloalquiloC3-7" incluem "cicloalquiloC5-7", ciclopropilo, ciclobutilo e ciclo-octilo. Exemplos de "cicloalquiloC3-6" incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. 20 0 termo "aminoalquiloCi-4" inclui aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminoisopropilo e aminobutilo. 0 termo "aminoetilo" inclui 1-aminoetilo e 2-aminoetilo. 0 termo "aminopropilo" inclui 1-aminopropilo, 2-aminopropilo e 3-aminopropilo e uma convenção análoga aplica-se a termos, tais como aminoetilo e aminobutilo.
Exemplos de "alcoxiCi_4alcoxiloCi-4" são metoximetoxilo, etoximetoxilo, etoxietoxilo e metoxietoxilo. Exemplos de "hidroxialcoxiloCi-4" são hidroxietoxilo e hidroxipropoxilo. Exemplos de "hidroxipropoxilo" são 1-hidroxipropoxilo, 2-hidroxipropoxilo e 3-hidroxipropoxilo.
Exemplos de "alquilCi-4S (0) b (em que b é 0, 1 ou 2)", "alquilCi-4S (0) c (em que c é de 0 a 2)", "alquilCi. -4S (0)d (em que d é de 0 a 2)", "alquilCi- 4S(O)e (em que e é de 0 a 2)" e "alquilCi_4S (0) f (em que f é de 0 a 2)" incluem, independentemente, metiltio, etiltio, propiltio, metanossulfinilo, etanossulfinilo, propanossulfinilo, mesilo, etanossulfonilo, propanossulfonilo e isopropanossulfonilo.
Exemplos de "cicloalquilC3-6S (0) b (em que b é 0, 1 ou 2)" incluem ciclopropiltio, ciclopropilsulfinilo, ciclopropilsulfonilo, ciclobutiltio, ciclobutilsulfinilo, ciclobutilsulfonilo, ciclopentiltio, ciclopentilsulfinilo e ciclopentilsulfonilo.
Exemplos de "arilS(0)b (em que b é 0, 1 ou 2)" incluem feniltio, fenilsulfinilo e fenilsulfonilo. Exemplos de "benzilS(O)b (em que b é 0, 1 ou 2)" incluem benziltio, benzi1sulfini1o e benzilsulfonilo. Exemplos de heterociclilS(O)b (em que b é 0, 1 ou 2)" incluem piridiltio, piridilsulfinilo, 21 piridilsulfonilo, imidazoliltio, imidazolilsulfinilo, imidazolilsulfonilo, pirimidiniltio, pirimidinilsulfinilo, pirimidinilsulfonilo, piperidiltio, piperidilsulfinilo e piperidilsulfonilo.
Exemplos de "alcoxiCi_6carbonilo" incluem metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- e t-butoxicarbonilo. Exemplos de "alcoxiCi_6carbonilamino" incluem metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n- e t-butoxicarbonilamino. Exemplos de "alquilCi-6Sulfonil-N- (alquilCi_6) amino" incluem metilsulfonil-N-metilamino, etilsulfonil-N-metilamino e propilsulf onil-iV-etilamino. Exemplos de "alquilCi-6Sulfonilamino" incluem metilsulfonilamino, etilsulfonilamino e propilsulfonilamino. Exemplos de "alcanoilCi-6amino" incluem formamido, acetamido e propionilamino.
Quando são escolhidos substituintes opcionais de "0, 1, 2 ou 3" grupos, entender-se-á que esta definição inclui todos os substituintes que são escolhidos a partir de um dos grupos especificados ou que os substituintes são escolhidos a partir dos dois ou mais dos grupos especificados. Uma convenção análoga aplica-se a substituintes escolhidos de "0, 1 ou 2" grupos e "1 ou 2" grupos. "Heterociclilo" é um anel monociclico opcionalmente substituído, saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo de 5 a 7 átomos dos quais 1, 2, 3 ou 4 átomos do anel são escolhidos de azoto, enxofre ou oxigénio, os quais podem estar, a não ser que de outro modo indicado, ligados a carbono ou azoto, em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C(O)- e um átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar S-óxido(s). Exemplos e valores 22 apropriados do termo "heterociclilo" são morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, dioxolanilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, 2-oxazolidinonilo, 5-isoxazolonilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, 3-oxopirazolin-5-ilo, tetra-hidropiranilo, tetra- hidrotiopiranilo, 1-oxotetra-hidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetra-hidrotiopiranilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo e oxadiazolilo.
De um modo apropriado, um "heterociclilo" é morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1.3.4- oxadiazolilo e 1,2,4-oxadiazolilo.
De um modo conveniente, "heterociclilo" é oxazolilo, 1.3.4- oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, tizoilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, furilo, tienilo, morfolina, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo e piperazinilo.
Os substituintes opcionais apropriados para "heterociclilo", como um anel saturado ou parcialmente saturado, são 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de 23 halo, ciano, hidroxilo, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4 e alquilCi-4S (0) b (em que b é 0, 1 ou 2) . Outros substituintes apropriados para "heterociclilo", como um anel saturado ou parcialmente saturado, são 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de fluoro, cloro, ciano, hidroxilo, metilo, etilo, metoxilo, metiltio, metilsulfinilo e metilsulfonilo.
Os substituintes opcionais apropriados para "heterociclilo" como um anel insaturado são 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, alquilCi^S (0) b (em que b é 0, 1 ou 2), N- (alquilCi-4) amino e N,N-(alquilCi-4) 2amino. Outros substituintes opcionais apropriados para "heterociclilo" como um anel insaturado são 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de fluoro, cloro, ciano, nitro, amino, metilamino, dimeti1amino, hidroxilo, metilo, etilo, metoxilo, metiltio, metilsulfinilo e metilsulfonilo.
Exemplos de " (heterociclil) alquiloCi_4" são morfolinometilo, morfo1ineti1o, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, piperidinometilo, piperidinoetilo, piperidilmetilo, piperidileti1o, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, 1,3,4-oxadiazolilmetilo, 1,2,4-oxadiazolilmetilo, 1,2,4-oxadiazoliletilo, piridilmetilo, piridileti1o, furilmetilo, furiletilo, (tienil)metilo, (tienil)etilo, pirazinilmetilo, piraziniletilo, piperazinilmetilo e piperaziniletilo.
Exemplos de "arilo" são fenilo e naftilo opcionalmente substituídos. 24
Exemplos de "arilalquilo (C1-4) " são benzilo, fenetilo, naftilmetilo e naftiletilo.
Os substituintes opcionais apropriados para grupos "arilo" são 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, alquilCi_4S (0)b (em que b é 0, 1 ou 2), N- (alquilCi_4) amino e N,N-(alquilCi-4) 2amino. Outros substituintes opcionais apropriados para grupos "arilo" são 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de fluoro, cloro, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxilo, metilo, etilo, metoxilo, metiltio, metilsulfinilo e metilsulfonilo. "Heteroarileno" é um di-radical de um grupo heteroarilo. Um grupo heteroarilo é um anel monociclico arilo contendo de 5 a 7 átomos dos quais 1, 2, 3 ou 4 átomos do anel são escolhidos de azoto, enxofre ou oxigénio. Exemplos de heteroarileno são oxazolileno, oxadiazolileno, piridileno, pirimidinileno, imidazolileno, triazolileno, tetrazolileno, pirazinileno, piridazinileno, pirrolileno, tienileno e furileno.
Os substituintes opcionais apropriados para grupos heteroarilo, a não ser que de outro modo definido, são 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de halo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, alquilCi-4S (O) b (em que b é 0, 1 ou 2), N- (alquilCi-4) amino e N,N-(alquilCi-4)2amino. Outros substituintes opcionais apropriados para grupos "heteroarilo" são 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de fluoro, cloro, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxilo, metilo, etilo, metoxilo, metiltio, metilsulfinilo e metilsulfonilo. 25
Valores preferidos de A, Y, R1, R4, R5, r e n são como se segue. Os referidos valores podem ser utilizados, quando apropriado, com qualquer das definições, reivindicações, aspectos ou formas de realização definidos acima ou a seguir.
Numa forma de realização da invenção proporciona-se compostos de fórmula (1), numa forma de realização alternativa são proporcionados sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (1).
Num aspecto da presente invenção proporciona-se um composto de fórmula (1), como descrito acima, em que z é CH.
Noutro aspecto da invenção Z é azoto.
Num aspecto da presente invenção proporciona-se um composto de fórmula (1), como descrito acima, em que R4 e R5 são, em conjunto, -S-C (R6) =C (R7) - .
Noutro aspecto da invenção R4 e R5 são, em conjunto, -C (R7) =C (R6) -S- .
Numa forma de realização, um de R6 e R7 é cloro e o outro é hidrogénio.
Noutra forma de realização, ambos R6 e R7 são cloro.
Num aspecto da invenção A é fenileno.
Noutro aspecto da invenção A é heteroarileno. 26
De um modo preferido, A é seleccionado de fenileno, piridileno, pirimidinileno, triazolileno, tetrazolileno, tienileno e furileno. pirrolileno, imidazolileno, oxazolileno, oxadiazolileno,
Numa forma de realização, quando A é heteroarileno, existe um azoto numa posição em ponte. Noutra forma de realização, quando A é heteroarileno, os heteroátomos não estão em posições em ponte. Estima-se que a posição em ponte preferida (mais estável) é a apresentada a seguir:
Num aspecto da invenção n é 0 ou 1.
Num aspecto, de um modo preferido, n é 1.
Noutro aspecto, de um modo preferido, n é 0.
Quando n é 2, e os dois grupos R1, em conjunto com os átomos de carbono de A aos quais estão ligados, formam um anel de 4 a 7 membros contendo, de um modo opcional, 1 ou 2 heteroátomos independentemente seleccionados de O, S e N, o referido anel é, de um modo conveniente, um anel de 5 ou 6 membros contendo dois átomos de O (i. e. um acetal cíclico) . Quando os dois grupos R1 formam, em conjunto, um referido acetal cíclico, de um modo preferido, não está substituído. De um modo ainda mais preferido, os dois grupos R1 em conjunto são o grupo -0-CH2-0-. 27
Noutro aspecto da presente invenção R1 é seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, fluorometilo, difluorometilo, trif luorometilo e alcoxiloCi-4 ·
Noutro aspecto, R1 é seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -S (0) balquiloCi-4 (em que b é 0, 1 ou 2), alquiloCi_4 e alcoxiloCi-4.
Ainda noutro aspecto, R1 é seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -S(0)bMe (em que b é 0, 1 ou 2), metilo e metoxilo.
Ainda noutro aspecto, R1 é alquiloCi-4.
De um modo preferido, R1 é seleccionado de halo e alcoxiloCi-4. de um modo preferido, R1 é metilo, etilo, metoxilo e
Noutra forma de realização, seleccionado de fluoro, cloro, -O-CH2-O-.
Num aspecto da invenção, r é 1 e quando r é 1, o grupo
28 é um substituinte no carbono (2) de modo que um exemplo de quando r é 1 é:
é um substituinte no carbono (2) de modo que um exemplo de quando r é 2 é:
Noutro aspecto da invenção r é 2 e quando r é 2, o grupo
29 é um substituinte no carbono (3) de modo que um exemplo de quando r é 2 é:
Num aspecto da invenção Y é -NR2R3. κ 3
Noutro aspecto da invenção Y e -0R .
Os valores apropriados para R2 e R3 como heterociclilo são morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo e 1,2,4-oxadiazolilo, tetra-hidrotiopiranilo, 1-oxotetra- hidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetra-hidrotiopiranilo.
Os valores mais apropriados para R2 e R3 como heterociclilo são piridilo, pirimidinilo e imidazolilo.
Os valores ainda mais apropriados para R2 e R3 como heterociclilo são tetra-hidrotiopiranilo, 1-oxotetra- hidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetra-hidrotiopiranilo. 30
Num aspecto da invenção, R2 e R3 são independentemente seleccionados de grupos das fórmulas B e B' como descrito acima.
Num aspecto da invenção R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, hidroxilo, alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8] , cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos hidroxilo) , cianoalquilo (C1-4) , fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo e 1,2,4-oxadiazolilo, tetra-hidrotiopiranilo, 1-oxotetra-hidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetra-hidrotiopiranilo, -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2) / R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alcoxiCi-4alcoxiloCi-4, hidroxialcoxiloCi-4, alquiloCi-4, aminoalquilo (C1-4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi-4, hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , -C02alquiloCi-4, arilo e arilalquilo (Ci_4) ] , alceniloC2-4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por -C (O) OalquiloCi-4) , acetais cíclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo, haloalquilo (C1-4) , di-haloalquilo (C1-4) , tri-haloalquilo (C1-4) , hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , cianoalquilo (C1-4) , heterociclilo, heterociclilalquiloCi-4, arilo, alquilCi-4S (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilC3-6S (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2), 31 arilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2), heterociclilS (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2), benzilS (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2), alquilCi-4S (O) calquilo (C1-4) (em que c é 0, 1 ou 2), -CH2CH (NR9R10) CO (NR9'R10') , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C (O)N (R9) (R10) , -CH2CH (C02R9) OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH (NR9R10) C02R9' e -CH2OCOR9; R9, R9', R10 e R10' são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi_4 (opcionalmente substituído com 1 ou 2 R13) , cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo) , -C(=0)0tBu, alceniloC2-4, cianoalquilo (C1-4) e fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano); ou R9 e R10 em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, e/ou R9 e R10, em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros em que o anel está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, ciano, carbonilo e alcoxiloCi-4; ou o anel pode estar opcionalmente substituído em dois carbonos adjacentes por -O-CH2-O- para formar um acetal cíclico, em que um ou ambos dos hidrogénios do grupo -0-CH2-0- podem ser substituídos por um metilo; R13 é seleccionado de halo, tri-halometilo e alcoxiloCi-4 ·
Noutro aspecto da invenção R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8] , cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos hidroxilo) , -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2); R8 é independentemente seleccionado de 32 hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alcoxiCi-4alcoxiloCi_4, hidroxialcoxiloCi-4, alquiloCi_4, aminoalquilo (C1-4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi-4, hidroxialquilo (Ci_4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , -C02alquiloCi-4, arilo e arilalquilo (Ci-4) ] , alceniloC2-4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por -C (0) OalquiloCi-4) , acetais cíclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo, haloalquilo (C1-4) , di-haloalquilo (Ci-4) , tri-haloalquilo (Ci-4) , hidroxialquilo (Ci_4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , cianoalquilo (Ci-4) , furilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), morfolino, furilalquilo (C1-4) (em que o furilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilalquilo (Ci-4) (em que o tienilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, 1-oxo-tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotienilo, fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo e alquiloCi-4) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquilCi^S(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilC3_6S (0) b- (em que b é 0, 1 ou 2), arilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2) , heterociclilS (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2), benzilS(0)b~ (em que b é 0, 1 ou 2) , alquilCi-4S (0) calquilo (Ci_4) (em que c é 0, 1 ou 2), , 9' t-,10 9 \ /„10« -CH2CH (NR9R10) CO (NRa'RiU' ) , -CH2ORa, (Ra)(RiU)N-, -COORa, -CH2COOR% 9-010 « 9-T-) 10 «
C (O) N (Ra) (R10) , -CH2CH (C02Ra) OH, -CH2CONRaRiU, -CH2CH (NRaRlu) C02R -CH2OCOR ; 33 R9, R9', R10 e R10' são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13) , -C (=0) OtBu, alceniloC2-4, cianoalquilo (Ci_4) , fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano); ou R9 e R10, em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, e/ou R9' e R10, em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o anel está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, ciano, carbonilo e alcoxiloCi-4; ou o anel pode estar opcionalmente substituído em dois carbonos adjacentes por -O-CH2-O- para formar um acetal cíclico em que um ou ambos dos hidrogénios do grupo -O-CH2-O- podem ser substituídos por um metilo; R13 é seleccionado de halo, tri-halometilo e alcoxiloCi-4 ·
Noutro aspecto da invenção R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8] , -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2) ; R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alquiloCi-4, aminoalquilo (C1-4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi-4, hidroxialquilo (Ci_4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , -C02alquiloCi-4, fenilo e arilalquilo (C1-4) ] , alceniloC2-4, cicloalquiloC3_7 (opcionalmente substituído por -C (0) OalquiloCi_4) , acetais cíclicos de 5 e 6 membros e os seus derivados mono- e di-metilo, 34 haloalquilo (Ci-4) / tri-haloalquilo (C1-4) , hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , cianoalquilo (C1-4) , furilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), morfolino, furilalquilo (C1-4) (em que o furilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilalquilo (C1-4) (em que o tienilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, 1-oxo-tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotienilo, fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo e alquiloCi-4) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquilCi-4S (0) b- (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilC3-6S (0) b- (em que b é 0, 1 ou 2), arilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2), heterociclilS (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2 -CH2CH (NR9R10) CO (NR9'R10') , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, s 9η10, -C (0) N (R9) (R1U) , -CH2CH(C02R9)0H, -CH2CONR9R10, -CH2CH (NR"R±u) C02R3 e -CH2OCOR9 ; R9, R9', R10 e R10, são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi_4 (opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos hidroxilo), alceniloC2-4 e fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano).
Num aspecto, um de R9 e R10 é hidrogénio e o outro é seleccionado de heterociclilo e heterociclil (alquiloCi-4) . De um modo conveniente, R9 ou R10 como heterociclilo e heterociclil (alquiloCi-4) é seleccionado de oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, tiazoílo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, furilo, tienilo, morfolina, 35 pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piperazinilo, morfolinometilo, morfolinetilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, piperidinometilo, piperidinoetilo, piperidilmetilo, piperidiletilo, tetra-hidrotiopiranilo, 1-oxotetra-hidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetra-hidrotiopiranilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, 1,3,4-oxadiazolilmetilo, 1,2,4-oxadiazolilmetilo, 1,2,4-oxadiazoliletilo, piridilmetilo, piridiletilo, furilmetilo, furiletilo, (tienil)metilo, (tienil)etilo, pirazinilmetilo, piraziniletilo, piperazinilmetilo e piperaziniletilo; em que o anel heterociclilo está opcionalmente substituído em qualquer átomo disponível por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de halo, ciano, hidroxilo, alquiloCi-4, alcoxiloCi_4 e alquilCi^S (0) b (em que b é 0, 1 ou 2) e, além disso, quando o anel heterociclilo é um anel heteroarilo, outros substituintes opcionais apropriados são seleccionados de nitro, amino, N- (alquilCi-4) amino e N,N- (alquilCi-4) 2amino, e/ou em que qualquer anel heterocíclico está opcionalmente oxidado, de modo que um grupo -CH2- está substituído com um -C (O) - e/ou um átomo de enxofre do anel está oxidado para formar S-óxido(s).
Noutro aspecto da invenção, R2 é seleccionado de hidrogénio, acetilo e alquiloCi-4.
Noutro aspecto da invenção, Y é NR2R3 e NR2R3 forma um anel saturado, parcialmente saturado ou insaturado, de 4 a 7 membros, contendo, de um modo opcional, 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente seleccionados de N, O e S, em que qualquer -CH2- pode ser opcionalmente substituído por -C(=0)-, e qualquer 36 átomo N ou S pode ser opcionalmente oxidado para formar um N-óxido ou grupo SO ou S02, respectivamente, e em que o anel está opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de halo, ciano, alquiloCi-4, hidroxilo, alcoxiloCi-4 e alquilCi^S (0) b- (em que b é 0, 1 ou 2) .
Os valores apropriados para NR2R3 como um anel de 4 a 7 membros são morfolino, 2,5-dioxomorfolino, piperidinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piperazinilo e tiomorfolinilo.
Ainda noutro aspecto da invenção, R é seleccionado de hidrogénio, 1,3-di-hidroxi-isopropilo, 1,2-di-hidroxipropilo, cianometilo, trifluorometilcarbonilo, carboxiacetilo, carboximetilo, formilo, acetilo, carbamoilacetilo, carbamoilmetilo, metoxiacetilo, metoxipropanoílo, acetoxiacetilo, metanossulfonilo, clorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, morfolinometilcarbonilo, furilcarbonilo, tienilcarbonilo, nitrofurilcarbonilo, i\7,i\f-dimetilcarbamoilo, 4-metilpiperazinocarbonilo, T7-etilcarbamoílo, N-alilcarbamoílo, i7-dinitrofenilcarbamoílo, piridinilcarbonilo, tetra-hidrofuran-2-on-5-ilcarbonilo, hidroxifenilcarbonilo, acriloílo, 2-(terc-butoxicarbonil)metilcarbonilo, aminoacetilo, 1-amino-l-carboxipropanoílo, cloroacetilo, hidroxiacetilo, carbamoilacetilo, carbamoilmetilo, metoxiacetilo, metoxipropanoílo, acetoxiacetilo, hidroxipiperidinoaminoacetilo, hidroxipirrolidinilaminoacetilo, N-metil-N- hidroxietilaminoacetilo, I7-benzil-I7-hidroxietilaminoacetilo, N- (2,3-di-hidroxipropil) -IV-metilaminoacetilo, N,N-bis(hidroxietil)aminoacetilo, N,N-bis(hidroxipropil)aminoacetilo, (1-amino-l- 37 carbonilamino)etilcarbonilo, 1-hidroxi-l-carboxietilcarbonilo, terc-butoxicarbonilmetilo, 1,3-di-hidroxi-isoprop-2-ilcarbonilo, 1-(terc-butoxicarbonilamino)-1-(carbamoil)propanoílo, N-etil-N-(2-hidroxietil)aminoacetilo, tienilmetilo, tetrazolilmetilo, [2-(etoxicarbonil)ciclopropil]metilo, N-(terc-butoxicarbonil)aminoacetilo e N-(aminocarbonil)-N- (terc-butoxicarbonil)aminoacetilo.
Ainda noutro aspecto da invenção, R3 é seleccionado de trifluorometilcarbonilo, carboxiacetilo, formilo, acetilo, metanossulfonilo, morfolinometilcarbonilo, furilcarbonilo, tienilcarbonilo, nitrofurilcarbonilo, N,N-dimetilcarbamoilo, 4-metilpiperazinocarbonilo, IV-etilcarbamoílo, N-alilcarbamoílo, N-dinitrofenilcarbamoilo, piridinilcarbonilo, tetra-hidrofuran-2-on-5-ilcarbonilo, hidroxifenilcarbonilo, acriloilo, 2-(terc-butoxicarbonil)metilcarbonilo, aminoacetilo, hidroxiacetilo, metoxiacetilo, N-metil-N- 1-amino-l-carboxipropanoilo, cloroacetilo, carbamoilacetilo, carbamoilmetilo, metoxipropanoilo, acetoxiacetilo, hidroxietilaminoacetilo, W-benzil-W-hidroxietilaminoacetilo, N- (2,3-di-hidroxipropil)-N-metilaminoacetilo, N,N-bis(hidroxietil)aminoacetilo, N,N-bis(hidroxipropil)aminoacetilo, (1-amino-l- carbonilamino)etilcarbonilo, 1-hidroxi-l-carboxietilcarbonilo, terc-butoxicarbonilmetilo, 1,3-di-hidroxi-isoprop-2-ilcarbonilo, 1-(terc-butoxicarbonilamino)-1-(carbamoil)propanoilo e N-etil-N-(2-hidroxietil)aminoacetilo. 38
Uma classe preferida de composto é da fórmula (1) em que; Z é CH; R4 e R5 são, em conjunto, -S-C (R6) =C (R7) A é fenileno; n é 0, 1 ou 2; ciano, nitro, difluorometilo, (quando n é 2) R1 é independentemente seleccionado de halo, hidroxilo, metilo, fluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, -SMe, -SOMe, -S02Me e, metilenodioxilo; r é 1 ou 2; Y é -NR2R3 ou -0R3; R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8] , cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos hidroxilo), fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, tetra-hidrotiopiranilo, 39 1-oxotetra-hidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetra-hidrotiopiranilo, -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2) ; R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alcoxiCi-4alcoxiloCi_4, hidroxialcoxiloCi-4, alquiloCi_4, aminoalquilo (Ci-4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi-4, hidroxialquilo (Ci_4) , di-hidroxialquilo (Ci_4) , -C02alquiloCi-4, arilo e arilalquilo (Ci_4) ] , alceniloC2-4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por -C (0) OalquiloCi-4) , acetais cíclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo, haloalquilo (C1-4) , di-haloalquilo (Ci_4) , tri-haloalquilo (C1-4) , hidroxialquilo (Ci-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , cianoalquilo (C1-4) , heterociclilo, heterociclilalquiloCi-4, arilo, alquilCi^S (0) b- (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilC3-6S (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2) , arilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2), heterociclilS (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2), benzilS (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2), alquilCi_4S (O) calquilo (C1-4) (em que c é 0, 1 ou 2) , -CH2CH (NR9R10) CO (NR9'R10') , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C (O)N(R9) (R10) , -CH2CH(C02R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH (NR9R10) C02R9' e -CH2OCOR9; R9, R9', R10 e R10’ são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13) , cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo), -C(=0)0tBu, alceniloC2-4, cianoalquilo (C1-4) e fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano); ou R9 e R10, em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, e/ou R9, e R10,, em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, 40 formam um anel de 4 a 6 membros em que o anel está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, ciano, carbonilo e alcoxiloCi-4; ou o anel pode estar opcionalmente substituído em dois carbonos adjacentes por -O-CH2-O- para formar um acetal cíclico em que um ou ambos dos hidrogénios do grupo -O-CH2-O- podem ser substituídos por um metilo; R13 é seleccionado de halo, tri-halometilo e alcoxiloCi-4; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; com a condição de que o composto de fórmula (1) não seja: i) 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1,1- dimetiletoxi)carbonilamino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno [3,2 — Jb] pirrole; ii) 5-[N-(l-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole; iii) 5-[N- (l-acetamidoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno [3,2 — jb] pirrole; iv) 2,3-dicloro-5-{N- [1-(metanossulfonamido)indan-2-il ] carbamoil} -4ff-tieno- [ 3,2-£>] pirrole; v) 2,3-dicloro-5-{W-[l-(metilamino)indan-2-il]carbamoil}-4Jí-tieno [3,2—Jb] pirrole; 41 vi) 2,3-dicloro-5-{W-[l-(metilacetamido)indan-2-il] carbamoil } -4H-tieno [3,2-£>] pirrole; vii) 2,3-dicloro-5-[N- (l-hidroxi-indan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-jb]pirrole; viii) 2,3-dicloro-5-[N-(6-fluoro-l-hidroxi-indan-2-il) carbamoil] -4íí-tieno[3,2-jb]pirrole; ix) 2,3-dicloro-5-[N- (l-metoxi-indan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-jb]pirrole; x) 2,3-dicloro-5 - [iV- (1-hidroxi-l, 2,3,4-tetra-hidronaft-2-il) carbamoil] -4H-tieno [3,2-£>] pirrole .
Outra classe preferida de compostos é de fórmula (1) em que: Z é CH; R4 e R5 são, em conjunto, -C (R7) =C (R6)-S-; R6 é cloro; R7 é hidrogénio; A é fenileno; n é 0, 1 ou 2; R1 é independentemente seleccionado de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, 42 trifluorometilo, metoxilo, -SMe, -SOMe, -S02Me e, (quando n é 2) metilenodioxilo; r é 1 ou 2; Y é -NR2R3 ou -OR3; R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R ] , cicloalquiloC3_7 (opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos hidroxilo), fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo e 1,2,4-oxadiazolilo, tetra- hidrotiopiranilo, 1-oxotetra-hidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetra-hidrotiopiranilo, -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2) ; R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alcoxiCi-4alcoxiloCi-4, hidroxialcoxiloCi_4, alquiloCi-4, aminoalquilo (Ci_4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi_4, hidroxialquilo (Ci-4) , di-hidroxialquilo (Ci_4) , -C02alquiloCi-4, arilo e arilalquilo (C1-4) ] , alceniloC2-4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por -C (O) OalquiloCi_4) , acetais 43 cíclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo, haloalquilo (C1-4) , di-haloalquilo (C1-4) , tri-haloalquilo (C1-4) , hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , cianoalquilo (C1-4) , heterociclilo, heterociclilalquiloCi-4, arilo, alquilCi-4S (0) b- (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilC3-6S (O) b_ (em que b é 0, 1 ou 2), arilS(0)b_ (em que b é 0, 1 ou 2), heterociclilS (O) b_ (em que b é 0, 1 ou 2), benzilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2), alquilCi_4S (O) calquilo (C1-4) (em que c é 0, 1 ou 2), -CH2CH (NR9R10) CO (NR9'R10') , -CH2OR9, (R9) (R10) N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C (O) N (R9) (R10) , -CH2CH(C02R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH (NR9R10) CO2R9' e -CH2OCOR9; R9, R9', R10 e R10' são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi_4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13) , cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo) , -C(=0)0tBu, alceniloC2-4, cianoalquilo (Ci-4) e fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano); ou R9 e R10, em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, e/ou R9, e R10,’ em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros em que o anel está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, ciano, carbonilo e alcoxiloCi_4; ou o anel pode estar opcionalmente substituído em dois carbonos adjacentes por -0-CH2-0- para formar um acetal cíclico, em que um ou ambos dos hidrogénios do grupo -O-CH2-O- podem ser substituídos por um metilo; 44 R13 é seleccionado de halo, tri-halometilo e alcoxiloCi-4; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; com a condição de que o composto de fórmula (1) não seja: i) 2-cloro-5-[N-(l-hidroxi-indan-2-il)carbamoil]-6 H-tieno [2,3-jb]pirrole.
Outra classe preferida de composto é da fórmula (1) em que: Z é CH; R4 e R5 são, em conjunto, -S-C (R6) =C (R7) -; R6 é cloro; R7 é hidrogénio ou cloro; A é fenileno; n é 0, 1 ou 2; R1 é independentemente seleccionado de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, -SMe, -SOMe, -S02Me e, (quando n é 2) metilenodioxilo; r é 1 ou 2; Y é -NR2R3 ; 45 R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8] , -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2); R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alcoxiCi-4alcoxiloCi-4, hidroxialcoxiloCi-4, alquiloCi-4, aminoalquilo (Ci_4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi_4, hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , -C02alquiloCi_4, arilo e arilalquilo (C1-4) ] , alceniloC2-4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por -C (O) OalquiloCi-4) , acetais cíclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo, haloalquilo (Ci-4) , di-haloalquilo (Ci_4) , tri-haloalquilo (Ci-4) , hidroxialquilo (Ci_4) , di-hidroxialquilo (Ci-4) , cianoalquilo (C1-4) , furilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro) , tienilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), morfolino, furilalquilo (C1-4) (em que o furilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilalquilo (C1-4) (em que o tienilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, 1-oxo-tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotienilo, fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo e alquiloCi-4) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquilCi_4S (O) b~ (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilC3-6S (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2), arilS(0)b_ (em que b é 0, 1 ou 2), heterociclilS (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2), benzilS(0)b- (em 46 que b é Ο, 1 ou 2), alquilCi-4S (O) calquilo (Ci_4) (em que c é 0, 1 ou 2), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10') , -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -OOR9, -CH2COOR9, -C (O)N(R9) (R10) , -CH2CH(C02R9)0H, -CH2CONR9R10, -CH2CH (NR9R10) C02R9' e -CH2OCOR9/ R9, R9,, R10 e R10, são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13) , -C (=0) OtBu, alceniloC2_4, cianoalquilo (C4-4) , fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano); R13 é seleccionado de halo, tri-halometilo e alcoxiloCi-4; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; com a condição de que o composto de fórmula (1) não seja: i) 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1, 1- dimetiletoxi)carbonilamino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno [3,2 — jb] pirrole; ii) 5- [N- (l-aminoindan-2-il) carbamoil] -2,3-dicloro-4Jí-tieno[3,2-b]pirrole; iii) 5-[N-(l-acetamidoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4 Jí-tieno [3,2 — jb] pirrole; iv) 2,3-dicloro-5-{N-[l-(metanossulfonamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrole; 47 v) 2,3-dicloro-5-{N-[l-(metilamino)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrrole; vi) 2,3-dicloro-5-{IY-[l-(metilacetamido)indan-2-il] carbamoil }-4fí-tieno[3,2-b]pirrole.
Outra classe preferida de composto é da fórmula (1) em que: Z é CH; R4 e R5 são, em conjunto, -S-C (R6) =C (R7)-/ A é fenileno; n é 0, 1 ou 2; R1 é independentemente seleccionado de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, -SMe, -SOMe, -S02Me e, (quando n é 2) metilenodioxilo; r é 1 ou 2; Y é -OR3; R3 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8] , -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2); em que R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alcoxiCi-4alcoxiloCi-4, hidroxialcoxiloCi-4, alquiloCi-4, 48 aminoalquilo (Ci-4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi-4/ hidroxialquilo (Ci-4) , di-hidroxialquilo (Ci_4) , -C02alquiloCi-4, arilo e arilalquilo (Ci_4) ] , alceniloC2_4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por -C (O) OalquiloCi-4) , acetais cíclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo, haloalquilo (C1-4) , di-haloalquilo (C1-4) , tri-haloalquilo (C1-4) , hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) í cianoalquilo (C1-4) , furilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), morfolino, furilalquilo (C1-4) (em que o furilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilalquilo (C1-4) (em que o tienilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, 1-oxo-tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotienilo, fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo e alquiloCi-4) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquilCi-4S (0) b- (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilC3_6S (0) faiem que b é 0, 1 ou 2), arilS(0)b~ (em que b é 0, 1 ou 2) , heterociclilS (O) b~ (em que b é 0, 1 ou 2), benzilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2), alquilCi-4S (O) calquilo (Ci-4) (em que c é 0, 1 ou 2), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9R10) , -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C (O)N (R9) (R10) , -CH2CH (C02R9) OH, -ch2conr9r10, -CH2CH (NR9R10) CO2R9' e -CH2OCOR9; 49 R9, R9' R10 e R10’ são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13), -C (=0) OtBu, alceniloC2-4, cianoalquilo (Ci-4) e fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano); R13 é seleccionado de halo, tri-halometilo e alcoxiloCi-4; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; com a condição de que o composto de fórmula (1) não seja: i) 2,3-dicloro-5-[N-(l-hidroxi-indan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrole; ii) 2,3-dicloro-5-[N- (6-fluoro-l-hidroxi-indan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrole; iii) 2,3-dicloro-5-[N-(l-metoxi-indan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrole; iv) 2,3-dicloro-5-[N- (1-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidronaft-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrole.
Ainda outra classe preferida de composto é da fórmula (1) em que; Z é CH; R4 e R5 são, em conjunto, -C (R7) =C (R6)-S-; R6 é cloro; 50 R7 é hidrogénio; A é fenileno; n é 0, 1 ou 2; halo, ciano, difluorometilo, (quando n é 2) R1 é independentemente seleccionado de nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, -SMe, -SOMe, -SC>2Me e, metilenodioxilo; r é 1 ou 2; Y é -NR2R3; R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, g alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R ] , -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2); R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alcoxiCi-4alcoxiloCi-4, hidroxialcoxiloCi-4, alquiloCi_4, aminoalquilo (Ci_4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi-4, hidroxialquilo (Ci_4) , di-hidroxialquilo (Ci-4) , -C02alquiloCi-4, arilo e arilalquilo (Ci-4) ] , alceniloC2-4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por -C (O) OalquiloCi-4) , acetais ciclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo, haloalquilo (Ci-4) , di-haloalquilo (Ci-4) , tri-haloalquilo (Ci_4) , hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (Ci-4) , cianoalquilo (Ci-4) , furilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilo 51 (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), morfolino, furilalquilo (C1-4) (em que o furilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilalquilo (C1-4) (em que o tienilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, 1-oxo-tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotienilo, fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo e alquiloCi_4) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquilCi-4S(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilC3-6S (O) b_ (em que b é 0, 1 ou 2) , arilS (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2) , heterociclilS (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2), benzilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2) , alquilCi-4S (O) calquilo (C1-4) (em que c é 0, 1 ou 2) , -CH2CH (NR9R10) CO (NR9'R1c1' ) , -CH2OR9, (R9) (R10) N-, -COOR9, -CH2COOR9, s 9π 10\
-C (O)N (R9) (R10) , -CH2CH (C02R9) OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH (NRyRiU) C02R -CH20C0R ; R9, ao >10' independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloC4-4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13) , -C(=0)0tBu, alceniloC2_4, cianoalquilo (C4_4) e fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano);
R 13
é seleccionado de halo, tri-halometilo e alcoxiloC 1-4 , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável 52
Outra classe preferida de composto é da fórmula (1) em que: Z é CH; R4 e R5 são, em conjunto, -C (R7) =C (R6)-S-; A é fenileno; n é 0, 1 ou 2; R1 é independentemente seleccionado de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, -SMe, -SOMe, -S02Me e, (quando n é 2) metilenodioxilo; r é 1 ou 2; Y é -OR3; R3 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8] , -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2) / R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alcoxiCi-4alcoxiloCi-4, hidroxialcoxiloCi_4, alquiloCi_4, aminoalquilo (C4-4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi-4, hidroxialquilo (Ci-4) , di-hidroxialquilo (Ci_4) , -C02alquiloCi-4, arilo e arilalquilo (Ci_4) ] , alceniloC2-4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por -C (O) OalquiloCi-4) , acetais cíclicos de 5 e 6 membros e seus derivados 53 mono- e di-metilo, haloalquilo (C4-4) , di-haloalquilo (Ci-4) t tri-haloalquilo (C4-4) , hidroxialquilo (C4-4) , di-hidroxialquilo (Ci-4) , cianoalquilo (C4_4) , furilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), morfolino, furilalquilo (Ci-4) (em que o furilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro) , tienilalquilo (C4-4) (em que o tienilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, 1-oxo-tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotienilo, fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo e alquiloCi-4) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquilCi_4S (0) b- (em que b é 0, 1 ou 2) , cicloalquilC3-6S (0)b- (em que b é 0, 1 ou 2), arilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2) , heterociclilS (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2), benzilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2), alquilCi-4S (O) calquilo (Ci-4) (em que c é 0, 1 ou 2), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10') , -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C (O) N (R9) (R10) , -CH2CH(C02R9)0H, -CH2CONR9R10, -CH2CH (NR9R10) C02R9' e -CH2OCOR9; R9, R9', R10 e R10, são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloC4-4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13) , -C (=0) OtBu, alceniloC2-4, cianoalquilo (C4-4) , fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; 54 com a condição de que o composto de fórmula (1) não seja: 2-cloro-5- [N- (l-hidroxi-indan-2-il) carbamoil] -6í/-tieno [2,3-b]pirrole.
Ainda outra classe preferida de composto é da fórmula (1) em que; Z é CH; R4 e R5 são, em conjunto, -C (R7) =C (R6)-S-; R6 é cloro; R7 é hidrogénio; A é fenileno; n é 0 r é 1; Y é -NR2R3 ; R2 é hidrogénio ou alquiloCi-4; R3 é seleccionado de alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8] , -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2); R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alquiloCi-4, aminoalquilo (C1-4) 55 [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi-4, hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (C4-4) , -C02alquiloCi-4, fenilo e arilalquilo (Ci-4) ] , alceniloC2-4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por -C (0) OalquiloCi_4) , acetais cíclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo, haloalquilo (C1-4) , tri-haloalquilo (C4-4) , hidroxialquilo (C4-4) , di-hidroxialquilo (Ci_4) , cianoalquilo (Ci-4) , furilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), morfolino, furilalquilo (C4_4) (em que o furilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilalquilo (Ci_4) (em que o tienilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, 1-oxo-tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotienilo, fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo e alquiloCi-4) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquilCi-4S (0) b~ (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquiIC3-6S (0)b- (em que b é 0, 1 ou 2) , arilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2), heterociclilS (O) b- (em que b é 0, 1 10, ou 2), -CH2CH (NRaRlu) CO (NR9'R10') , -CH2ORa, (Ra)(RiU)N-, -COOR% -CH2COOR , -C (O)N (R9) (R10) , -CH2CH (C02R9) OH, -ch2conr9r10, -ch2ch (NR9R10) co2r9' e -CH2OCOR ; R9, ,10' R3' , R10 e R1U' são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi_4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo), alceniloC2_4 e fenilo (opcionalmente 56 substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ainda outra classe preferida de composto é da fórmula (1) em que; Z é CH; R4 e R5 são, em conjunto, -S-C (R6) =C (R7) -; R6 é cloro; R7 é hidrogénio; A é fenileno; n é 0; r é 1; Y é -NR2R3 ; R2 é hidrogénio ou alquiloCi-4; R3 é seleccionado de alquiloCi_4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8] , -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2); R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alquiloCi-4, aminoalquilo (C1-4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 57 2 grupos seleccionados de alquiloCi_4, hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , -C02alquiloCi-4, fenilo e arilalquilo (C1-4) ] , alceniloC2_4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por -C (0) OalquiloCi-4) , acetais cíclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo, haloalquilo (Ci-4) , tri-haloalquilo (Ci_4) , hidroxialquilo (Ci-4) , di-hidroxialquilo (Ci-4) , cianoalquilo (Ci-4) , furilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), morfolino, furilalquilo (C1-4) (em que o furilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilalquilo (Ci_4) (em que o tienilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, 1-oxo-tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotienilo, fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo e alquiloCi-4) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquilCi-4S (0) b- (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilC3_6S (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2) , arilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2) , heterociclilS (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2 -CH2CH (NR9R10) CO (NR9'R10') , -CH2OR% (R9) (R10)N-, -CH2COOR9, -C (O)N (R9) (R10) , -CH2CH (NR9R10) C02R9 e -CH2OCOR9; -CH2CH (C02Ra) OH, -C00R , -CH2CONR9R10, R9, R9', R10 e R10, são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi_4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo), alceniloC2-4 e fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; 58 com a condição de que o composto de fórmula (1) não seja: (i) 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1, 1- dimetiletoxi)carbonilamino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-jb]pirrole; (ii) 5- [N- (l-aminoindan-2-il) carbamoil] -2,3-dicloro-4A-tieno[3,2-jb]pirrole; (iii) 5-[N-(l-acetamidoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno [3,2-jb] pirrole; (iv) 2,3-dicloro-5-{N-[l-(metanossulfonamido)indan-2-il] carbamoil }-4íí-tieno[3,2-jb]pirrole; (v) 2,3-dicloro-5-{N-[l-(metilamino)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrole; (vi) 2,3-dicloro-5-{N-[l-(metilacetamido)indan-2-il] carbamoil} -4H-tieno [3,2-£>] pirrole .
Uma classe preferida de composto é da fórmula (1) em que; Z é azoto; R4 e R5 são, em conjunto, -S-C (R6) =C (R7) -; A é fenileno; n é 0, 1 ou 2; 59 ciano, nitro, difluorometilo, (quando n é 2) R1 é independentemente seleccionado de halo, hidroxilo, metilo, fluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, -SMe, -SOMe, -S02Me e, metilenodioxilo; r é 1 ou 2; Y é -NR2R3 ou -0R3; R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R ] , cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos hidroxilo), fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3, 4-oxadiazolilo e 1,2,4-oxadiazolilo, tetra-hidrotiopiranilo, 1-oxotetra-hidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetra-hidrotiopiranilo, -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2); R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alcoxiCi-4alcoxiloCi-4, hidroxialcoxiloCi-4, alquiloCi_4, aminoalquilo (Ci_4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi-4, hidroxialquilo (Ci-4) , di-hidroxialquilo (Ci_4) , -C02alquiloCi-4, arilo e arilalquilo (Ci_4) ] , alceniloC2-4, (opcionalmente substituído por cíclicos de 5 cicloalquiloC3_7 -C (O) OalquiloCi-4) , acetais e 6 membros 60 e seus derivados mono- e di-metilo, haloalquilo (C1-4) , di-haloalquilo (Ci_4) , tri-haloalquilo (C1-4) , hidroxialquilo (Ci_4) , di-hidroxialquilo (Ci-4) , cianoalquilo (Ci-4) , heterociclilo, heterociclilalquiloCi-4, arilo, alquilCi_4S (0) b- (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilC3-6S (0) b- (em que b é 0, 1 ou 2), arilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2), heterociclilS (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2), benzilS (O) b_ (em que b é 0, 1 ou 2), alquilCi_4S (0) calquilo (Ci_4) (em que c é 0, 1 ou 2) , -CH2CH (NR9R10) CO (NR9'R10') , -CH2OR9, (R9) (R10) N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C (O) N (R9) (R10), -CH2CH (C02R9) OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' e -CH2OCOR9; r9, r9', R10 e R10' são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi_4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13) , cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo) , -0(=0)0^, alceniloC2-4, cianoalquilo (C1-4) , fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano); ou R9 e R10, em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, e/ou R9, e R10’, em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros em que o anel está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, ciano, carbonilo e alcoxiloCi-4; ou o anel pode estar opcionalmente substituído em dois carbonos adjacentes por -O-CH2-O- para formar um acetal cíclico, em que um ou ambos dos hidrogénios do grupo -0-CH2-0- podem ser substituídos por um metilo; R13 é seleccionado de halo, tri-halometilo e alcoxiloCi-4; 61 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; com a condição de que o composto de fórmula (1) não seja: (i) 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1, 1- dimetiletoxi)carbonilamino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno [3,2 — jb] pirrole; (ii) 5-[N-(l-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole; (iii) 5-[N-(l-acetamidoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4Jí-tieno[3,2-b]pirrole; (iv) 2,3-dicloro-5-{W-[l-(metanossulfonamido)indan-2-il ] carbamoil }-4Jí-tieno[3,2-b] pirrole; (v) 2,3-dicloro-5-{N-[l-(metilamino)indan-2-il]carbamoil}-4Jí-tieno [3,2 —jb] pirrole; (vi) 2,3-dicloro-5-{N- [1-(metilacetamido)indan-2-il ] carbamoil} -4fí-tieno [3,2-£>] pirrole; (vii) 2,3-dicloro-5-[N-(l-hidroxi-indan-2-il)carbamoil]-4H-tieno [3,2-jb] pirrole; (viii) 2,3-dicloro-5-[N- (6-fluoro-l-hidroxi-indan-2-il) carbamoil] -4í/-tieno [3,2-b] pirrole; (ix) 2,3-dicloro-5-[N- (l-metoxi-indan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrole; 62 (χ) 2,3-dicloro-5-[Ν- (1-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidronaft-2- il) carbamoil] -4H-tieno [3,2-£>] pirrole .
Outra classe preferida de compostos é de fórmula (1) em que: Z é azoto; R4 e R5 são, em conjunto, -C (R7) =C (R6)-S-; R6 é cloro; R7 é hidrogénio; A é fenileno; n é 0, 1 ou 2; R1 é independentemente seleccionado de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, -SMe, -SOMe, -S02Me e, (quando n é 2) metilenodioxilo; r é 1 ou 2; Y é -NR2R3 ou -0R3; R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8] , cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos hidroxilo), fenilo, morfolino, morfolinilo, 63 piridilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, e 1,2,4-oxadiazolilo, tetra-hidrotiopiranilo, 1-oxotetra-hidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetra-hidrotiopiranilo, -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2) ; R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alcoxiCi-4alcoxiloCi_4, hidroxialcoxiloCi_4, alquiloCi-4, aminoalquilo (Ci_4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi_4, hidroxialquilo (Ci-4) , di-hidroxialquilo (Ci-4) , -C02alquiloCi-4, arilo e arilalquilo (Ci_4) ] , alceniloC2-4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por -C (O) OalquiloCi_4) , acetais cíclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo, haloalquilo (Ci-4) , di-haloalquilo (C4-4) , tri-haloalquilo (Ci-4) , hidroxialquilo (Ci-4) , di-hidroxialquilo (Ci-4) , cianoalquilo (Ci-4) , heterociclilo, heterociclilalquiloCi-4, arilo, alquilCi-4S (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilC3-6S (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2), arilS (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2) , heterociclilS (0)b_ (em que b é 0, 1 ou 2), benzilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2) , alquilCi_4S (O) calquilo (Ci-4) (em que c é 0, 1 ou 2) , -CH2CH (NR9R10) CO (NR9'R10') , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C (O)N(R9) (R10) , -CH2CH(C02R9)0H, 64 -CH2CONR9R10, -CH2CH (NR9R10) C02R9' e -CH2OCOR9; R9, R9', R10 e R10, são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi_4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13) , cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo) , -C(=0)0tBu, alceniloC2-4, cianoalquilo (Ci_4) e fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano); ou R9 e R10, em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, e/ou R9< e R10', em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o anel está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, ciano, carbonilo e alcoxiloCi-4; ou o anel pode estar opcionalmente substituído em dois carbonos adjacentes por -0-CH2-0- para formar um acetal cíclico em que um ou ambos dos hidrogénios do -0-CH2-0- grupo podem ser substituídos por um metilo; R13 é seleccionado de halo, tri-halometilo, e alcoxiloCi-4/ ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; com a condição de que o composto de fórmula (1) não seja: ii) 2-cloro-5-[N-(l-hidroxi-indan-2-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrole. 65
Outra classe preferida de composto é da fórmula (1) em que: Z é azoto; R4 e R5 são, em conjunto, -S-C (R6) =C (R7) R6 é cloro; R7 é hidrogénio ou cloro; A é fenileno; n é 0, 1 ou 2; R1 é independentemente seleccionado de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, -SMe, -SOMe, -S02Me e, (quando n é 2) metilenodioxilo; r é 1 ou 2; Y é -NR2R3; R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, g alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R ] , -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2) ; R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloC4-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alcoxiCi-4alcoxiloCi-4, hidroxialcoxiloCi_4, alquiloCi_4, aminoalquilo (Ci_4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloC4-4, 66 hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , -C02alquiloCi-4, arilo e arilalquilo (C1-4) ] , alceniloC2_4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por -C (O) OalquiloCi_4) r acetais cíclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo, haloalquilo (C1-4) , di-haloalquilo (Ci_4) , tri-haloalquilo (C1-4) , hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , cianoalquilo (C1-4) , furilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro) , tienilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), morfolino, furilalquilo (C1-4) (em que 0 furilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilalquilo (C1-4) 1 (em que 0 tienilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, 1-oxo-tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotienilo, fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo e alquiloCi-4) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquilCi-4S (0) b- (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilC3-6S (O) faiem que b é 0, 1 ou 2), arilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2) , heterociclilS (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2), benzilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2), alquilCi^S (O) calquilo (C1-4) (em que c é 0, 1 ou 2), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10') , -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C (O)N (R9) (R10) , -CH2CH (C02R9) OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH (NR9R10) C02R9' e -CH2OCOR9/ R9, R9', R10 e R10’ são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4 (opcionalmente substituído por 1 ou 67 2 R13) , -C (=0) 0tBu, alceniloC2-4/ cianoalquilo (Ci_4) e fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano); R13 é seleccionado de halo, tri-halometilo e alcoxiloCi-4; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outra classe preferida de composto é da fórmula (1) em que: Z é azoto; R4 e R5 são, em conjunto, -S-C (R6) =C (R7) -; A é fenileno; n é 0, 1 ou 2; R1 é independentemente seleccionado de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, -SMe, -SOMe, -S02Me e, (quando n é 2) metilenodioxilo; r é 1 ou 2; Y é -OR3; R3 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8] , -COR8 e -SObR8 (em Φ-10 k ® 0, 1 ou 2); 68 R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi_4, alcoxiCi-4alcoxiloCi-4, hidroxialcoxiloCi-4, alquiloCi-4, aminoalquilo (Ci-4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi_4, hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , -C02alquiloCi-4, arilo e arilalquilo (C1-4) ] , alceniloC2-4/’ cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por -C (0) OalquiloCi-4) t acetais ciclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo, haloalquilo (C1-4) , di-haloalquilo (C1-4) , tri-haloalquilo (Ci_4) , hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , cianoalquilo (C1-4) , furilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), morfolino, furilalquilo (C1-4) (em que 0 furilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilalquilo (Ci_4) (em que 0 tienilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo r tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, 1-oxo-tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotienilo, fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo e alquiloCi_4) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquilCi_4S (0) b~ (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilC3-6S (0) b-(em que b é 0, 1 ou 2), arilS(0)b_ (em que b é 0, 1 ou 2), heterociclilS (0) b~ (em que b é 0, 1 ou 2), benzilS(0)b_ (em que b é 0, 1 ou 2), alquilCi^S (O) calquilo (C1-4) (em que c é 0, 1 ou 2), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10') , -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR , -CH2COORs, -C (O)N (R9) (R10) , -CH2CH (C02R ) OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH (NR9R10) CO2R9' e 69 9 . -ch2ocor R9, R9', R10 e R10, são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi_4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13) , -C (=0) OtBu, alceniloC2-4, cianoalquilo (Ci_4) e fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano); R13 é seleccionado de halo, tri-halometilo e alcoxiloCi-4; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ainda outra classe preferida de composto é da fórmula (1) em que; Z é azoto; R4 e R5 são, em conjunto, -C (R7) =C (R6)-S-; R6 é cloro; R7 é hidrogénio; A é fenileno; n é 0, 1 ou 2; R1 é independentemente seleccionado de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, -SMe, -SOMe, -S02Me e, (quando n é 2) metilenodioxilo; 70 r é 1 ou 2; Y é -NR2R3; R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8] , -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2); R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alcoxiCi-4alcoxiloCi-4, hidroxialcoxiloCi-4, alquiloCi_4, aminoalquilo (Ci_4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi-4, hidroxialquilo (Ci_4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , -C02alquiloCi-4, arilo e arilalquilo (C1-4) ] , alceniloC2-4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por -C (O) OalquiloCi-4) , acetais cíclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo, haloalquilo (Ci_4) , di-haloalquilo (C1-4) , tri-haloalquilo (C1-4) , hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , cianoalquilo (C1-4) , furilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), morfolino, furilalquilo (C1-4) (em que o furilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro) , tienilalquilo (C1-4) (em que o tienilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, 1-oxo-tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotienilo, fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo e 71 alquiloCi-4) , pirazinilo, piperazinilo, 4 metilpiperazino, alquilCi-4S (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilCs-eS (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2) , arilS (0)b_ (em que b é 0, 1 ou 2) , heterociclilS (0)b- (em que b é 0, 1 ou 2), benzilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2), alquilCi-4S (O) calquilo (C4_4) (em que c é 0, 1 ou 2), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10') , -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(0)N(R9) (R10) , -CH2CH(C02R9)0H, -ch2conr9r10, -ch2ch (NR9R10) co2r9' e -CH2OCOR9; R9, R9,, R10 e R10, são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13) , -C(=0)0tBu, alceniloC2-4, cianoalquilo (Ci-4) e fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano); R13 é seleccionado de halo, tri-halometilo e alcoxiloCi-4; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outra classe preferida de composto é da fórmula (1) em que: Z é azoto; R4 e R5 são, em conjunto, -C (R7) =C (R6)-S-; A é fenileno; n é 0, 1 ou 2; 72 R1 é independentemente seleccionado de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, -SMe, -SOMe, -SC^Me e, (quando n é 2) metilenodioxilo; r é 1 ou 2; Y é -0R3; R3 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8] , -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2) ; R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alcoxiCi_4alcoxiloCi-4, hidroxialcoxiloCi-4, alquiloCi_4, aminoalquilo (Ci-4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi-4, hidroxialquilo (Ci-4) , di-hidroxialquilo (C4-4) , -C02alquiloCi_4, arilo e arilalquilo (C4-4) ] , alceniloC2-4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por -C(O)OalquiloCi_4), acetais cíclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo, haloalquilo (Ci_4) , di-haloalquilo (Ci-4) , tri-haloalquilo (Ci_4) , hidroxialquilo (Ci-4) , di-hidroxialquilo (C4-4) , cianoalquilo (C4-4) , furilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), morfolino, furilalquilo (Ci_4) (em que o furilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilalquilo (Ci_4) (em que o tienilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 73 pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, 1-oxo-tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotienilo, fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo e alquiloCi-4) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquilCi_4S (0) b_ (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilC3-6S (0) b~ (em que b é 0, 1 ou 2), arilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2), heterociclilS (0) b_ (em que b é 0, 1 ou 2), benzilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2), alquilCi_4S (O) calquilo (Ci-4) (em que c é 0, 1 ou 2), -CH2CH (NR9R10) CO (NR9'r10' ) , -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -C00R9, -CH2COOR9, -C(0)N(R9) (R10) , -CH2CH(C02R9)0H, -CH2CONR9R10, -CH2CH (NR9R10) C02R9' e -CH2OCOR9; R9, R9', R10 e R10, são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi_4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13) , -C(=0)0tBu, alceniloC2-4, cianoalquilo (Ci_4) e fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano); R13 é seleccionado de halo, tri-halometilo e alcoxiloCi-4; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
Ainda outra classe preferida de composto é da fórmula (1) em que; Z é azoto; R4 e R5 são, em conjunto, -C (R7) =C (R6)-S-; 74 R6 é cloro; R7 é hidrogénio; A é fenileno; n é 0; r é 1; Y é -NR2R3; R2 é hidrogénio ou alquiloCi-4; R3 é seleccionado de alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8] , -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2) ; hidrogénio, alquiloCi-4, no azoto alquiloCi-4,
Ra é independentemente seleccionado de hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, aminoalquilo (C1-4) [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de hidroxialquilo (Ci-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , -C02alquiloCi-4, fenilo e arilalquilo (Ci_4) ] t alceniloC2-4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por -C (O) OalquiloCi-4) , acetais ciclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo, haloalquilo (Ci-4) , tri-haloalquilo (C1-4) / hidroxialquilo (Ci-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , cianoalquilo (C1-4) , furilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), morfolino, furilalquilo (C1-4) (em que o furilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), 75 tienilalquilo (Ci-4) (em que o tienilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, 1-oxo-tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotienilo, fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo e alquiloCi-4) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquilCi_4S (0) b~ (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilC3-6S (0) b-(em que b é 0, 1 ou 2), arilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2), heterociclilS (O) b_ (em que b é 0, 1 ou 2), -CH2CH (NR9R10) CO (NR9'R10') , -CH2OR9, (R9) (R10) N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C (O)N (R9) (R10) , -CH2CH (C02R9) OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH (NR9R10) co2r9' e -CH2OCOR9; R9, R9', R10 e R10, são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi_4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo), alceniloC2-4 e fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ainda outra classe preferida de composto é da fórmula (1) em que; Z é azoto; R4 e R5 são, em conjunto, -S-C (R6) =C (R7) -; R6 é cloro; 76 R7 é hidrogénio; A é fenileno; n é 0 r é 1; Y é -NR2R3; R2 é hidrogénio ou alquiloCi-4; R3 é seleccionado de alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8] , -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2) ; r8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alquiloCi-4, aminoalquilo (C4_4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi-4, hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (C4_4) , -C02alquiloCi-4, fenilo e arilalquilo (C4-4) ] , alceniloC2-4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por -C (O) OalquiloC4-4) , acetais cíclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo, haloalquilo (C4-4) , tri-haloalquilo (C4_4) , hidroxialquilo (C4-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , cianoalquilo (C4-4) , furilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), morfolino, furilalquilo (Ci_4) (em que o furilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilalquilo (C1-4) (em que o tienilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, 77 piperidilo, piridilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, 1-oxo-tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotienilo, fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo e alquiloC4-4) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquilC4-4S (0) b- (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilC3-6S (0) b- (em que b é 0, 1 ou 2), arilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2), heterociclilS (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2 -CH2CH (NR9R10) CO (NR9'r10' ) , -ch2or9, (R9) (R10)N-, -coor9, -CH2COOR9, -C(0)N(R9) (R10) , -CH2CH(C02R9)0H, -ch2conr9r10, -CH2CH (NR9R10) C02R9 e -CH2OCOR9; R9, R9,, R10 e R10’ são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi_4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo), alceniloC2_4 e fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. É proporcionado, num outro aspecto preferido da invenção, um composto da fórmula (IA):
(R1)n em que Z é CH; R4 e R5 são, em conjunto, -S-C (R6) =C (R7) - ou -C (R7) =C (R6) ~S ; 78 A é fenileno; n é 0, 1 ou 2; R1 é independentemente seleccionado de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, -SMe, -SOMe, -S02Me e, (quando n é 2) metilenodioxilo; Y é -NR2R3 ou OR3/ R2 é hidrogénio ou alquiloCi-4; R3 é seleccionado de alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8] , -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2); R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi_4, alquiloCi-4, aminoalquilo (Ci-4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi-4, hidroxialquilo (Ci-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , -C02alquiloCi-4, fenilo e arilalquilo (C1-4) ] , alceniloC2-4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por -C (O) OalquiloCi-4) , acetais cíclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo, haloalquilo (C1-4) , tri-haloalquilo (C1-4) , hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , cianoalquilo (C1-4) , furilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), morfolino, furilalquilo (C1-4) (em que o furilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilalquilo (Ci-4) (em que o tienilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), 79 tetrazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, 1-oxo-tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotienilo, fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo e alquiloCi-4) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquilCi-4S (0) b~ (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilC3-6S (0) b_ (em que b é 0, 1 ou 2), arilS(0)b_, em que b é 0, 1 ou 2), heterociclilS (0) b- (em que b é 0, 1 ou 2) , , 9' π10 10, -CH2CH (NR9R10) CO (NRa'RiU' ) , -CH2ORa, (Ra)(RiU)N-, -COOR% -CH2COOR% , 9-1-, 10 , -C (O) N (R9) (R1U) , -CH2CH (C02Ra) OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH (NRaRiU) C02R3 e -CH2OCOR ; R9, R9', R10 e R10, são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloC4_4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo), alceniloC2-4 e fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ainda outra classe preferida de composto é da fórmula (1) em que; Z é CH; R4 e R5 são, em conjunto, -S-C (R6) =C (R7) - ou -C (R7) =C (RD) ~S-/ A é heteroarileno; n é 0, 1 ou 2; 80 nitro ciano R1 é independentemente seleccionado de halo, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, -SMe, -SOMe, -S02Me e, (quando n é 2) metilenodioxilo; r é 1 ou 2/ Y é -NR2R3 ou -0R3; R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R ] , cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos hidroxilo), fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3, 4-oxadiazolilo e 1,2,4-oxadiazolilo, tetra-hidrotiopiranilo, 1-oxotetra-hidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetra-hidrotiopiranilo, -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2); R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alcoxiCi-4alcoxiloCi-4, hidroxialcoxiloCi-4, alquiloCi-4, aminoalquilo (C1-4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi-4, hidroxialquilo (Ci_4) , di-hidroxialquilo (Ci_4) , -C02alquiloCi-4, arilo e arilalquilo (Ci_4) ] , alceniloC2-4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por -C (O) OalquiloCi-4) , acetais cíclicos de 5 e 6 membros 81 e seus derivados mono- e di-metilo, haloalquilo (C1-4) / di-haloalquilo (Ci_4) , tri-haloalquilo (C1-4) , hidroxialquilo (Ci-4) , di-hidroxialquilo (Ci_4) , cianoalquilo (Ci-4) , heterociclilo, heterociclilalquiloCi_4, arilo, alquilCi-4S (0) b_ (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilC3-6S (O) b~ (em que b é 0, 1 ou 2) , arilS(0)b_ (em que b é 0, 1 ou 2), heterociclilS (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2) , benzilS (O) b“ (em que b é 0, 1 ou 2), alquilCi-4S (O) calquilo (Ci-4) (em que c é 0, 1 ou 2) , -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10') , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C (O) N (R9) (R10) , -CH2CH(C02R9)0H, -CH2CONR9R10, -CH2CH (NR9R10) C02R9' e -CH2OCOR9; r9, R9', R10 e R10' são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi_4 (opcionalmente substituido por 1 ou 2 R13) , cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituido por 1 ou 2 grupos hidroxilo) , -0(=0)0^, alceniloC2_4, cianoalquilo (Ci-4) , fenilo (opcionalmente substituido por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano); ou R9 e R10, em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, e/ou r9< e R10', em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o anel está opcionalmente substituido no carbono com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, ciano, carbonilo e alcoxiloCi-4; ou o anel pode estar opcionalmente substituido em dois carbonos adjacentes por -0-CH2-0- para formar um acetal ciclico, em que um ou ambos dos hidrogénios do -0-CH2-0- grupo podem ser substituidos por um metilo; R13 é seleccionado de halo, tri-halometilo e alcoxiloCi_4; 82 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma classe preferida de composto é da fórmula (1) em que; Z é CH; R4 e R5 são, em conjunto, -S-C (R6) =C (R7) A é fenileno; n é 1 ou 2; R1 é independentemente seleccionado de hidrogénio, halo, ciano, nitro, hidroxilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxiloCi-4 e R1 é da fórmula A' ou A' ' : -(CH2)p -( )s °Ϋ^(°Η)Χ 0 (A) -CH2CH(OH) (CH2)uC02H (A') em que xéOoul, péO, 1, 2ou3esélou2; com a condição de que o grupo hidroxilo não seja um substituinte no carbono do anel adjacente ao oxigénio do anel; r é 1 ou 2; Y é -NR2R3 ou -0R3; 83 R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, hidroxilo, alquiloCi-4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo com a condição de que quando existem 2 grupos hidroxilo não são substituintes no mesmo carbono), cicloalquiloC5-7 (opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos hidroxilo com a condição de que quando existem 2 grupos hidroxilo não são substituintes no mesmo carbono), cianoalquilo(Ci-4), fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, alquiloCi-4 [substituído por 1 ou 2 grupos R8 (com a condição de que quando existem 2 grupos R8, não são substituintes no mesmo carbono) ] , -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2) ; {em que R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, furilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), morfolino, furilalquilo (Ci_4) (em que o furilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilalquilo (Ci_4) (em que o tienilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotienilo, morfolino, piridilo, fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo e alquiloCi-4), pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquiloCi-4, alceniloC2-4, cicloalquilo (C3-8) , alcoxiloCi_4, cianoalquilo (Ci-4) , aminoalquilo (Ci-4) (opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4, hidroxilo, hidroxialquilo (Ci_4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , arilo e arilalquilo (Ci-4) ) , alquilCi_4S (O) calquilo (Ci_4) (em que c é 0, 1 ou 84 2 ) , -ch2ch (co2r9) n (R9R10) , -ch2or9, (R9) (R10)N-, -coor9, -CH2COOR9, -CH2CONR9R10, e -CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9; [em que R9 e R10 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi_4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo, com a condição de que quando existem 2 grupos hidroxilo não são substituintes no mesmo carbono), cicloalquiloC5-7 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo, com a condição de que quando existem 2 grupos hidroxilo não são substituintes no mesmo carbono), alceniloC2-4, cianoalquilo (C1-4) , fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano) e alquiloCi-4 substituído por R13; (em que R13 é seleccionado de alcoxiloCi-4, furilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), morfolino, furilalquilo(Ci_4) (em que o furilo está opcionalmente 1 ou 2 grupos nitro), tienilo está opcionalmente 1 ou 2 grupos nitro), imidazolilo, pirrolidinilo, tetra-hidropiranilo, tetra- substituído no carbono por tienilalquilo (C1-4) (em que o substituído no carbono por 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, piperidilo, tetra-hidrofurilo, hidrotiopiranilo, tetra-hidrotienilo, fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo e alquiloCi-4) , pirazinilo, piperazinilo, alquilCi_4S (0) dalquilo (C1-4) (em que d é 0, 1 ou 2) ) ; e R9 e R10 podem, em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, formar um anel de 4 a 6 membros, em que o anel está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 substituintes seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, 85 nitro, nitroso, ciano, isociano, amino, A7-alquilCi-4amino, N,N-alquil (Ci-4) 2amino, carbonilo, sulfo, alcoxiloCi-4, heterociclilo, alcanoíI0C1-4 e alquilCi-4S (0) falquilo (C1-4) (em que f é 0, 1 ou 2)] }; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; com a condição de que o composto de fórmula (1) não seja: i) 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1,1- diarietiletoxi)carbonilamino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrole; ii) 5- [N- (l-aminoindan-2-il) carbamoil] -2,3-dicloro-4 Jí-tieno [3,2 — jb] pirrole; iii) 5-[N-(l-acetamidoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4ff-tieno[3,2-b]pirrole; iv) 2,3-dicloro-5-{A/-[l- (metanossulfonamido) indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrole; v) 2,3-dicloro-5-{N-[l-(metilamino)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrole; vi) 2,3-dicloro-5-{N- [1-(metilacetamido)indan-2-il ] carbamoil }-4Jí-tieno[3,2-jb] pirrole; vii) 2,3-dicloro-5-[N- (l-hidroxi-indan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrole; 86 viii) 2,3-dicloro-5-[N- (6-fluoro-l-hidroxi-indan-2-il) carbamoil] -4H-tieno [3,2-£>] pirrole; ix) 2,3-dicloro-5-[N- (l-metoxi-indan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-jb]pirrole; x) 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxi-l, 2,3,4-tetra-hidronaft-2-il) carbamoil] -4íí-tieno[3,2-jb]pirrole.
Outra classe preferida de compostos é de fórmula (1) em que: Z é CH; R4 e R5 são, em conjunto, -C (R7) =C (R6)-S-; R6 é cloro; R7 é hidrogénio; A é fenileno; n é 1 ou 2; R1 é independentemente seleccionado de hidrogénio, halo, nitro, hidroxilo, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4 e R1 é de fórmula A' ou A' ' : 87 -(CH2)p
-CH2CH(OH) (CH2)uC02H (A') em que xéOoul, péO, 1, 2ou3esélou2; com a condição de que o grupo hidroxilo não seja um substituinte no carbono do anel adjacente ao oxigénio do anel; r é 1 ou 2; Y é -NR2R3 ou -0R3; R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo, com a condição de que quando existem 2 grupos hidroxilo não são substituintes no mesmo carbono), cicloalquiloC5-7 (opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos hidroxilo, com a condição de que quando existem 2 grupos hidroxilo não são substituintes no mesmo carbono), cianoalquilo (C4-4) , fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, alquiloCi_4 [substituído com 1 ou 2 grupos R8 (com a condição de que quando existem 2 grupos R8 não são substituintes no mesmo carbono)], -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2); {em que R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, furilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro) , tienilo (opcionalmente substituído no ou grupos nitro), morfolino, (em que 0 furilo está opcionalmente carbono por 1 ou 2 grupos nitro), (em que 0 tienilo está opcionalmente carbono por 1 ou 2 grupos nitro), carbono por 1 furilalquilo (Ci_4) substituído no substituído no 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotienilo, ou 2 grupos hidroxilo e alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, (opcionalmente fenilo (opcionalmente substituído por 1 seleccionados de nitro, halo, ciano, alquiloCi-4) , pirazinilo, piperazinilo, alceniloC2-4, cicloalquilo (C3_s) , cianoalquilo (C1-4) , aminoalquilo (Ci-4) substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4, hidroxilo, hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (Ci-4) , arilo e arilalquilo (Ci_4) ) , alquilCi_4S (0) calquilo (Ci-4) (em que c é 0, 1 ou 2) , -CH2CH (C02R9) N (R9R10) , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -C00R9 e -CH2COOR9, -CH2CONR9R10/ -CH2CH2CH (NR9R10) C02R9; [em que R9 e R10 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi_4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo, com a condição de que quando existem 2 grupos hidroxilo não são substituintes no mesmo carbono), cicloalquiloC5-7 (opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos hidroxilo, com a condição de que quando existem 2 grupos hidroxilo não são substituintes no mesmo carbono), alceniloC2-4, cianoalquilo (C1-4) , fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano) e alquiloCi-4 substituído por R13; 89 (em que R13 é seleccionado de alcoxiloCi_4, furilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), morfolino, furilalquilo (Ci-4) (em que o furilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilalquilo (Ci-4) (em que o tienilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetra-hidrofurilo, tetra- hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotienilo, fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo e alquiloCi_4) , pirazinilo, piperazinilo, alquilCi_4S (O) dalquilo (Ci-4) (em que d é 0, 1 ou 2) ) / e R9 e R10 podem, em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, formar um anel de 4 a 6 membros em que o anel está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 substituintes seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, nitroso, ciano, isociano, amino, N-alquilCi-4amino, Ν,Ν-alquil (Ci-4) 2amino, carbonilo, sulfo, alcoxiloCi-4, heterociclilo, alcanoíloCi-4 e alquilCi-4S (O) falquilo (Ci-4) (em que f é 0, 1 ou 2)]}; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; com a condição de que o composto de fórmula (1) não seja: i) 2-cloro-5-[N-(l-hidroxi-indan-2-il)carbamoil]-6H- tieno[2,3-hJpirrole. 90
Noutro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são quaisquer um de: 2.3- dicloro-N-[(1R,2R)-1-(formilamino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-N- ((1R,2R)-l-{ [(metiloxi)acetil]amino}-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)-4H tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; N-((15, 2 5) -1-{ [(3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoilpropanoil]amino}-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)-2,3-dicloro-4fí-tieno[3,2-Jb] pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-iV- [ (IR, 2R) -1- ({ [ (AR) -2,2-dimetil-5-oxo-l, 3-dioxolan-4-il] acetil} amino) -2,3-di-hidro-líí-inden-2-il] -4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-W-{ (1R,2R)-1-[(3-metoxipropanoil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; N- { (IR, 2.R) — 1 — [ (2-acetoxiacetil) amino] -2,3-di-hidro-lJí-inden-2-il} - 2,3-dicloro-4íí-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida; N-{ (1R, 2R) -1- [ (2-carbamoilacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)-2,3-dicloro-4fl-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida; 2.3- dicloro-A/- { (1R, 2R) -1-[ (trif luoroacetil) amino] -2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; 91 2.3- dicloro-N- { (15, 25) -1- [ (furan-2-ilcarbonil) amino] -2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-iV- { (15, 25) -1- [ (furan-3-ilcarbonil) amino] -2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il} -4H-tieno [3,2-b] pirrole-5- carboxamida; 2.3- dicloro-A/-{ (15, 2 5) -1- [ (3-tienilcarbonil) amino] -2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il} -4H-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-N-((15,25)-l-{ [ (5-nitrofuran-2- il)carbonil]amino}-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-iV-{ (15, 25)-1- [ (piridin-3-ilcarbonil) amino] -2,3 di-hidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; N- [(15,25)-1-(acriloilamino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il]- 2.3- dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-W-((15,25)-1-([(3-hidroxifenil)carbonil]amino} 2.3- di-hidro-lH-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; N- [(15,25)-1-(acetilamino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il]-2,3 dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; N- [(15,25)-1-[(2-carboxiacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il] -2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-Jb]pirrole-5-carboxamida; 92 2.3- dicloro-iV- ( (15, 25) -1- { [ (dime ti lamino) carbonil ] amino} - 2.3- di-hidro-lH-inden-2-il) -4H-tieno [ 3,2-b] pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-iV- ( (15, 25)-1-( [ (4-metilpiperazin-l- il)carbonil]amino}-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il) -4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-iV- ( (15, 25)-1-( [ (etilamino) carbonil ] amino }-2,3-di-hidro-líí-inden-2-il) -4H-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-W- ((15,25)-1-( [(prop-2-en-l- ilamino) carbonil] amino}-2,3-di-hidro-líí-inden-2-il) -4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-A/- [ (15, 25)-1-(( [ (3,5- dinitrofenil)amino]carbonil}amino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; 2, S-dicloro-W- [ (15, 25) -1- (formilamino) -2,3-di-hidro-líí-inden-2-il] - 4H-tieno[3,2-jb] pirrole-5-carboxamida; N-{(IR,2R)-1-[((3R)-3-amino-3-carbamoilpropanoil)amino]- 2.3- di-hidro-lí/-inden-2-il} - 2,3-dicloro-4íí-tieno [3,2 — b] pirrole-5-carboxamida; N- { (IR, 2R) -1- [ ( (3R)-3-carboxi-3-hidroxipropanoil)amino]- 2.3- di-hidro-lH-inden-2-il} - 2,3-dicloro-4Jí-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida; 93 2.3- dicloro-N- { (lí?, 2R) -1- [ (hidroxiacetil) amino] -2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-W-{(15, 25) -1- [(metilsulfonil)amino]-2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il }-4H-tieno[3,2-b] pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-N-{(lS,2S)-l-[metil(morfolin-4-ilacetil)amino] 2.3- di-hidro-lfí-inden-2-il }-4fí-tieno[3,2-jb]pirrole-5-carboxamida; N- { (IR, 2R) -1- [ (2-amino-2-oxoetil) amino] -2,3-di-hidro-líí-inden-2-il)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; N- { (1R,2R)-1-[(terc-butoxicarbonilmetil)amino]-2,3-di-hidro-líí-inden-2-il }-2,3-dicloro-4íí-tieno[3,2-b] pirrole-5-carboxamida; N-[(1R,2R)-1-(carboximetilamino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il] -2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; N-{ (IR, 2R) -1- [N-acetil-A/- (carboximetil) amino] -2,3-di-hidro lH-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; N- { (lí?, 2R) -1- [acetil (2-amino-2-oxoetil) amino] -2,3-di-hidro lH-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; N- { (IR,2R)-1-[N- (carboximetil)-N-(hidroxiacetil)amino]-2,3 di-hidro-lfí-inden-2-il} - 2,3-dicloro-4Jí-tieno [3,2-b] pirrole 5-carboxamida; 94 2-cloro-N-[(1R,2R)-1-({[(25)-5-oxotetra-hidrofuran-2-il] carbonil} amino) -2,3-di-hidro-l Jí-inden-2-il ] -6 H-tieno [2,3-b] pirrole-5-carboxamida; 2-cloro-N-[(1R,2R)-1-(formilamino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2 il] - 6Jí-tieno [2,3-b] pirrole-5-carboxamida; 2-cloro-N-{(IR,2R)-1-[(metoxiacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH inden-2-il }-6fí-tieno [2,3-b] pirrole-5-carboxamida; N-[(1R,2R)-1-(acetilamino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il]-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; 2-cloro-W- { (1-R, 2R) -1- [ (3-metoxipropanoil) amino] -2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; N- { (IR,2R)-1-[(2-acetoxiacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; N-((IR, 2R)-1-{ [(3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoilpropanoil]amino}-2,3-di-hidro-lb-inden-2-il)-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; N-{(IR,2R)-1-[2-(terc-butoxicarbonilamino)acetilamino]-2,3 di-hidro-líí-inden-2-il} - 2-cloro-6Jí-tieno [2,3-b] pirrole-5-carboxamida; N-{ (1R, 2R) -1- [ (2-carbamoilacetil) amino] -2,3-di-hidro-líí-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; 95 Ν-{ (IR,2R)-1-[2-(terc-butoxicarbonil)acetilamino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il }-2-cloro-6Jí-tieno [2,3-b] pirrole-5-carboxamida; 2-cloro-A/-((IR,2R)-1-{[3-hidroxi-2- (hidroximetil)propanoil]amino}-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il) 6Jí-tieno [2,3-b] pirrole-5-carboxamida; N-{ (1R, 2R)-1-[((3R)-3-amino-3-carbamoilpropanoil)amino]-2,3-di-hidro-lJí-inden-2-il} - 2-cloro -6H-tieno [2,3-b] pirrole 5-carboxamida; N-{ (1R, 2R)-1-[(aminoacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno [2,3-£>] pirrole-5-carboxamida; 2-cloro-AÍ- [ (IR, 2R) -1- ({ [ (2- hidroxietil)(fenilmetil)amino]acetil}amino)-2, 3-di-hidro-lH-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; 2-cloro-Aí-{ (1J?, 2J?) —1— [ (morfolin-4-ilacetil) amino] -2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il} -6H-tieno [2,3-b] pirrole-5-carboxamida; 2-cloro-AÍ- ( (li?, 2R) -1- ({ [ (2- hidroxietil) (metil)amino]acetil}amino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; N- ((IR,2R)-1-({ [bis(2-hidroxietil)amino]acetil}amino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il) -2-cloro-6H-tieno [2,3-jb]pirrole-5-carboxamida; 96 2-cloro-N- ((1R,2R)-1-({[etil(2- hidroxietil)amino]acetil}amino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; 2-cloro-W-((IR,2R)-1-({[(2,3-di- hidroxipropil) (metil) amino] acetil} amino) -2,3-di-hidro-lJí-inden-2-il)-6Jí-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; N-((1R,2R)-1-({[bis(2-hidroxipropil)amino]acetil}amino)- 2.3- di-hidro-lH-inden-2-il)-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrole 5-carboxamida; N-{ (IR, 2R)-1-[ (2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; N- { (1R,2R)-1-[(terc-butoxicarbonilmetil)amino]-2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il} - 2-cloro-6H-tieno [2,3-b] pirrole-5-carboxamida; N-{ (1R, 2R)-1-(carboximetilamino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[3,2-Jb] pirrole-5-carboxamida; 2-cloro-N-{(IR,2R)-1-[(hidroxiacetil)amino]-2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il }-6H-tieno [2,3-£>] pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-N-{ (IR,2R)-1-[(cloroacetil)amino]-2,3-di-hidro lfí-inden-2-il }-4fí-tieno[3,2-jb] pirrole-5-carboxamida; N-{ (IR, 2R)-1-[((35)-3-amino-3-carboxipropanoil)amino]-2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il j-i^-dicloro-iH-tienotS^-blpirrole 5-carboxamida; 97 Ν-{(IR,2R)-1-[(2-carboxiacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il }-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-Jb]pirrole-5-carboxamida; N- { (1R, 2R) -1- [ (2-carboxiacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il} -2-cloro-6H-tieno [3,2 — Jb] pirrole-5-carboxamida; N- { (1R,2R)-1-[((3S)-3-amino-3-carboxipropanoil)amino]-2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il} -2-cloro-6H-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-N- { (1R, 2R) -1-[(metilsulfonil)amino]-2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il} -4H-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto da invenção, outros compostos preferidos da invenção são quaisquer um de: 2-cloro-N-{(IR,2R)-1-[(hidroxiacetil)amino]-2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il} -6H-tieno [2,3 — jb] pirrole-5-carboxamida; N-{ (IR,2R)-1-[ (2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il }-2,3-άίο1οηο-4Η-Ρίοηο[3,2-1?]ρίηηοΐ6-5-carboxamida; 2.3- dicloro-W-{(IR,2R)-1-[(hidroxiacetil)amino]-2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il} -4H-tieno [3,2 — jb] pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-N- [ (1R,2R)-1-(formilamino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; 98 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um outro aspecto da presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, cujo processo (em que A, Y, R1, R4, R5, r e n são, a não ser que de outro modo indicado, como definido na fórmula (1)), compreende: a) reacção de um ácido da fórmula (2):
(2) ou um seu derivado activado; com uma amina de fórmula (3):
e, em sequida, se necessário: i) conversão de um composto da fórmula (1) noutro composto da fórmula (1); ii) remoção de quaisquer grupos protectores; iii) formação de um sal farmaceuticamente aceitável. 99
As condições reaccionais específicas para a reacção acima são como se segue.
Processo a) Ácidos de fórmula (2) e aminas de fórmula (3) podem ser acoplados em conjunto, na presença de um reagente de acoplamento apropriado. Os reagentes correntes de acoplamento peptídico conhecidos na técnica podem ser utilizados como reagentes de acoplamento apropriados ou, por exemplo, carbonildiimidazole, cloridrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) e diciclo-hexil-carbodiimida (DCCI), de um modo opcional, na presença de um catalisador, tais como 1-hidroxibenzotriazole, dimetilaminopiridina ou 4-pirrolidinopiridina, de um modo opcional, na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina ou 2,6-di-alguil-piridinas, tal como 2,6-lutidina ou 2,6-di-terc-butilpiridina. Os solventes apropriados incluem dimetilacetamida, diclorometano, benzeno, tetra-hidrofurano e dimetilformamida. A reacção de acoplamento pode ser realizada, de um modo conveniente, a uma temperatura na gama de -40 a 40 °C.
Os derivados de ácidos activados adequados incluem haletos de ácido, por exemplo, cloretos de ácido e ésteres activos, por exemplo, ésteres pentafluorofenílicos. A reacção destes tipos de compostos com aminas é bem conhecida na técnica, por exemplo, podem reagir na presença de uma base, tais como as descritas acima, e num solvente apropriado, tais como os descritos acima. A reacção pode ser realizada, de um modo conveniente, a uma temperatura na gama de -40 a 40 °C. 100
Os compostos de fórmula (2) em que Z é CH podem ser preparados de acordo com o Esquema 1: R4 R5^ (2a)
CHO i) N3CH2C02Me, MeONa/MeOH R4
OMe ii) xileno, Δ
R5 H (2b)
O (2)
Esquema 1
Os compostos de fórmula (2a) estão comercialmente disponíveis, ou são compostos conhecidos, ou são preparados por processos conhecidos na técnica.
Um composto da fórmula (2), em que X é azoto, pode ser preparado a partir de um composto da fórmula (4): R4
(4) em primeiro, por conversão do grupo oxo em cloro ou bromo, com um agente de halogenação, tal como POCI3 ou P0Br3, num solvente orgânico inerte, tal como diclorometano, numa temperatura na gama desde a temperatura ambiente até ao refluxo (por exemplo, ver Nucleic Acid Chem. 1991, 4, 24-6), em seguida deslocalização do grupo cloro ou bromo com cianeto, utilizando um sal de 101 cianeto, tal como cianeto de potássio, num solvente orgânico inerte, tal como tolueno, benzeno ou xileno, de um modo opcional, na presença de um catalisador, tal como 18-coroa-6 (por exemplo, ver J. Heterocycl. Chem 2000, 37(1), 119-126) e finalmente hidrólise do grupo ciano a um grupo carboxilo com, por exemplo, um ácido aquoso, tal como ácido clorídrico aquoso (por exemplo, ver Chem. Pharm. Buli. 1986, 34(9), 3635-43).
Em alternativa, um composto da fórmula (2) , em que X é azoto, pode ser preparado por reacção do composto da fórmula (4) com (Cl3CCO)20 e C13CC02H na presença de cloreto de magnésio, utilizando CI3CCO2H como solvente, para formar um composto da fórmula (5):
(5) e, em seguida, hidrólise do composto da fórmula (5), utilizando, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso, numa gama de temperatura desde a temperatura ambiente até ao refluxo (por exemplo, ver J Heterocycl. Chem. 1980, 17(2), 381-2). O composto de fórmula (4) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (6) e (7) utilizando condições conhecidas para o rearranjo de Curtius (Tetrahedron 1999, 55, 6167): 102
são transformados nos compostos da fórmula (6) e (7), respectivamente. Esta transformação ocorre espontaneamente ou pode ser induzida por ácido ou base.
Os compostos da fórmula (8) e (9) podem ser preparados por introdução de um grupo carboxilo num composto da fórmula (10) ou (11) :
em que P' é um grupo protector de amino, tal como butoxicarbonilo. 103
Um grupo carboxilo é introduzido no composto da fórmula (10) ou (11) por reacção de um reagente alguil-litio, tal como n-butil-litio, num solvente orgânico inerte, tal como THF, a baixa temperatura, por exemplo, na gama de -10 °C a -78 °C e, em seguida, formação do composto da fórmula (8) ou (9), como apropriado, tanto por a) reacção do composto resultante com dióxido de carbono; ou b) reacção com DMF na gama de temperatura de -10 °C até à temperatura ambiente para formar o aldeido correspondente e oxidação do aldeido a carboxilo com reagentes correntes para dar o composto da fórmula (8) ou (9).
Os compostos da fórmula (10) e (11) podem ser preparados a partir de um composto da fórmula (12) e (13):
utilizando condições conhecidas para a reacção de Curtius.
Os compostos da fórmula (12) e (13) podem ser preparados por oxidação do aldeido correspondente utilizando reagentes de oxidação correntes, tal como manganato de potássio ou periodato de sódio. 104 0 precursor aldeído de um composto da fórmula (12) ou (13) pode ser preparado utilizando técnicas correntes conhecidas na matéria. Por exemplo, vários compostos da fórmula (12) ou (13) podem ser preparados por introdução do R6 e R7 apropriados num composto da fórmula (14) ou (15) como apropriado:
Por exemplo, quando R6 e R7 são ambos cloro, um composto da fórmula (14) ou (15) pode sofrer cloração com um agente de cloração, tal como cloro, na presença de cloreto de alumínio ou cloreto de ferro (III), num solvente clorado orgânico inerte, tal como diclorometano ou 1,2-dicloroetano, seguido de tratamento com uma base aquosa, tal como, hidróxido de sódio aquoso. 0 composto monoclorado pode ser preparado do mesmo modo.
Os compostos de fórmula (2b) também podem ser preparados como apresentado no Esquema 2:
Esquema 2 A conversão de compostos de fórmula (10) nos compostos de fórmula (16) pode ser realizada por reacções de orto-litiação 105 dirigida (J. Org. Chem, 2001, volume 66, 3662-3670), por exemplo, com n-butil-litio e (CHO)N(alquilo)2 · O grupo protector P' , nos compostos de fórmula (10) , deve ser um grupo director apropriado para esta reacção e pode ser, por exemplo, -C02tBu. A reacção de compostos de fórmula (16) com LCH2C02R, em que L é um grupo abandonante, e substituição do grupo protector P' com um P'' alternativo (por exemplo, -COalquilo), de acordo com processos correntes, proporciona um composto de fórmula (17) . Este pode ser ciclizado utilizando uma base, por exemplo, carbonato de potássio ou metóxido de sódio.
Os compostos de fórmula (3) , em que Y é OR3, estão disponíveis comercialmente ou são compostos conhecidos, ou são preparados por processos conhecidos na técnica. Quando Y é NR2R3, as aminas de fórmula (3) podem ser preparadas de acordo com o Esquema 3:
Esquema 3
Os compostos de fórmula (3a) estão disponíveis comercialmente, ou são compostos conhecidos, ou são preparados 106 por processos conhecidos na técnica. Por exemplo, partindo de aminas primárias de fórmula (4) , em que R é H ou um grupo protector apropriado, um ou ambos de R1 e/ou R2 podem ser introduzidos por acilação, (por exemplo, reagindo com ácido acetoxiacético e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida -EDAC), alquilação, alquilação redutiva, sulfonação ou processos relacionados, seguido de desprotecção em 0, quando apropriado. De um modo alternativo, um ou ambos de R1 e/ou R2 podem ser obtidos por modificação da funcionalidade em grupos assim previamente introduzidos por redução, oxidação, hidrólise (por exemplo, a conversão de um grupo acetoxilo num grupo hidroxilo), substituição nucleófila, amidação, ou um processo relacionado, ou uma combinação destes processos, seguido de desprotecção em O, quando apropriado. Deverá ser entendido que as referidas modificações podem incluir modificações que convertem um composto da fórmula (1) noutro composto da fórmula (D ·
As aminas de fórmula (3) podem ser obtidas, de um modo alternativo, por aplicação dos processos descritos para a preparação de compostos de fórmula (3a) em compostos de fórmula (20), em que W é NH2 ou um átomo de azoto com um ou dois grupos protectores adequados. 107
Os compostos da fórmula (3) , em que r = 1 e em que A é heteroarileno, podem ser preparados a partir de heterociclos fundidos com cicloalquilo, funcionalizados de um modo adequado. Por exemplo, quando A é piridina,
os compostos de fórmula (3b) e (3c) podem ser preparados a partir do regioisómero de pirindinona correspondente, de acordo com o Esquema 4:- 108
NaN3, DMF Passo 1
*- N
H2-Pd/C, EtOH -► H,N Passo 2
Passo 3
Fmoc-CI, NaHC03 dioxano aq.
MsO
NaN3, DMF Passo 6
Passo 5
MsCI, Et3N, DCM
NaBH,, EtOH -<- Passo 4
H2-Pd/C, EtOH HN I fmoc
M
(Boc)20 -► HN Passo 7 I
boc HN
fmoc Esquema 4
Piperidina, DMF
Passo 8
/ boc HN N H2N
O passo 1 é realizado num composto conhecido na literatura (Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 1995, 14. Documento JP 07070136) . Os passos 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 são realizados utilizando técnicas correntes conhecidas na matéria.
Deverá ser entendido que os isómeros de bromopirindinono (21a, 21b e 21c) podem
109 ser convertidos na versão heterocíclica correspondente de (3) pelos meios descritos no Esquema 4. As bromopiridinonas podem ser preparadas a partir da pirindinona correspondente por técnicas correntes conhecidas na técnica. As pirindinonas (22a, 22b, 22c) são conhecidas na literatura ou são preparadas por processos conhecidos na técnica.
(22a) (22b) (22c) 0 processo descrito acima, e apresentado no Esquema 4, também pode ser aplicado a outros heterociclos de seis membros contendo mais do que um azoto.
Deverá ser entendido que, de um modo semelhante, os compostos da fórmula (3) , em que A é heteroarileno contendo um azoto em ponte, podem ser preparados a partir dos heterociclos fundidos com cicloalquilo, funcionalizados de um modo adequado, apropriados.
Deverá ser entendido que os processos descritos acima para a formação e modificação de Y como NR1R2 podem ser aplicados, de um modo semelhante, para preparar um composto de fórmula (3) , antes do acoplamento ao ácido de fórmula (2), ou ao produto do referido acoplamento.
Deverá ser entendido que alguns dos vários substituintes de anel nos compostos da presente invenção, por exemplo, R1, podem ser introduzidos por reacções correntes de substituição 110 aromática ou gerados por modificações correntes do grupo funcional antes ou imediatamente a seguir aos processos mencionados acima e, como tal, estão incluídos no aspecto do processo da invenção. As referidas reacções podem converter um composto da fórmula (1) noutro composto da fórmula (1) . As referidas reacções e modificações incluem, por exemplo, a introdução de um substituinte por meio de uma reacção de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições reaccionais para os referidos procedimentos são bem conhecidos na técnica química. Exemplos particulares de reacções de substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acilo utilizando, por exemplo, um haleto de acilo e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio), sob condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquilo utilizando um haleto de alquilo e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio), sob condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halogéneo. Os exemplos particulares de modificações incluem a redução de um grupo nitro a um grupo amino por, por exemplo, hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro, na presença de ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio a alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo.
Deverá ser entendido que em algumas das reduções aqui referidas, poderá ser necessário/desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Nas alturas em que a protecção é necessária ou desejável e os métodos adequados para a protecção são conhecidos pelos peritos na técnica. Os grupos protectores correntes podem ser utilizados de acordo com a prática corrente (para ilustração, ver T.W. Green, Protective Groups in Organic 111
Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) . Assim, se os reagentes incluem grupos, tal como amino, carboxilo ou hidroxilo, poderá ser desejável proteger o grupo em algumas das reacções aqui referidas.
Um grupo protector adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoilo, tal como acetilo, um grupo alcoxicarbonilo, por exemplo, um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo, um grupo arilmetoxicarbonilo, por exemplo, benziloxicarbonilo, ou um grupo aroilo, por exemplo, benzoilo. As condições de desprotecção para os grupos protectores acima variam, necessariamente, com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, um grupo acilo, tal como um grupo alcanoilo ou alcoxicarbonilo ou um grupo aroilo pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou sódio. De um modo alternativo, um grupo acilo, tal como um grupo t-butoxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado, como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonilo, tal como um grupo benziloxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio sobre carvão, ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris(trifluoroacetato de boro). Um grupo protector alternativo apropriado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloílo que pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo, dimetilaminopropilamina ou com hidrazina.
Um grupo protector adequado para um grupo hidroxilo é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoilo, tal 112 como acetilo, um grupo aroílo, por exemplo, benzoílo, ou um grupo arilmetilo, por exemplo, benzilo. As condições de desprotecção para os grupos protectores acima irão variar, necessariamente, com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, um grupo acilo, tal como um grupo alcanoílo ou um aroílo pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base apropriada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. De um modo alternativo, um grupo arilmetilo, tal como um grupo benzilo pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio sobre carbono.
Um grupo protector adequado para um grupo carboxilo é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo, um grupo metilo ou etilo que pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base, tal como hidróxido de sódio ou, por exemplo, um grupo t-butilo que pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico, tal como ácido trifluoroacético ou, por exemplo, um grupo benzilo que pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio sobre carvão.
Os grupos protectores podem ser removidos em qualquer fase conveniente da síntese utilizando técnicas correntes bem conhecidas na técnica química.
Determinados intermediários na preparação de um composto da fórmula (1) são novos e constituem outro aspecto da invenção.
Como referido acima, os compostos definidos na presente invenção têm actividade inibidora da glicogénio fosforilase. 113
Esta propriedade pode ser avaliada, por exemplo, utilizando o processo apresentado a seguir.
Ensaio
A actividade dos compostos é calculada pela determinação do efeito inibidor dos compostos relativamente à síntese de glicogénio, a conversão de glucose-l-fosfato em glicogénio com a libertação de fosfato inorgânico, como descrito no documento EP 0846464A2. As reacções foram no formato microplaca de 96 poços num volume de 100 pL. A variação de densidade óptica, devido à formação de fosfato inorgânico, foi determinada a 62 0 nM num Labsystems IEMS Reader MF, pelo método geral de (Nordlie R.C e Arion W.J, Methods of Enzymology, 1966, 619-625). A reacção é em HEPES a 50 mM (ácido N-(2-Hidroxietil)piperazina-N'-(2-ácido etanossulfónico); 4-(2-Hidroxietil)piperazina-1-ácido etanossulfónico), MgCl2 a 2,5 mM, etilenoglicol-bis(éter b-aminoetílico) do ácido Ν,Ν,Ν',N'-tetra-acético a 2,25 mM, KC1 a 100 mM, D-( + )-glucose a 2 mM pH 7,2, contendo ditiotreitol a 0,5 mM, a solução tampão de ensaio, com 0,1 mg de glicogénio do tipo III, 0,15 ug de glicogénio fosforilase a (GPa) de músculo de coelho e glucose-l-f osf ato a 0,5 mM. A GPa é pré-incubada na solução tampão de ensaio com o glicogénio do tipo III a 2,5 mg mlT1 durante 30 minutos. É adicionado 40 pL da solução enzimática a 25 pL de solução tampão de ensaio e a reacção iniciada com a adição de 25 pL de glucose-l-f osf ato a 2 mM. Os compostos a serem ensaiados são preparados em 10 pL de DMSO a 10% em solução tampão de ensaio, com uma concentração final de DMSO a 1% no ensaio. A actividade não inibida de GPa é determinada na presença de 10 pL de DMSO a 10%, em solução tampão de ensaio, e a inibição máxima é determinada na presença de CP320626 a 30 pM 114 (Hoover et al. (1998) J Med Chem 41, 2934-8; Martin et al. (1998) PNAS 95, 1776-81) . A reacção é parada após 30 min com a adição de 50 yL de solução ácida de molibdato de amónio, 12 ug mL-1 em H2SO4 a 3,48% com lauril sulfato de sódio a 1% e ácido ascórbico a 10 ug mL-1. Após 30 minutos, à temperatura ambiente, é medida a absorvância a 620 nm. O ensaio é realizado a uma concentração de ensaio de inibidor de 10 μΜ ou 100 μΜ. Os compostos que apresentam uma inibição significativa a uma ou ambas destas concentrações, podem ser ainda avaliados utilizando uma gama de concentrações de ensaio de inibidor para determinar um IC50, uma concentração prevista para inibir a reacção da enzima em 50%. A actividade é calculada como se segue % de inibição = (1 - (composto OD620 - OD620 completamente inibida)/(taxa de OD620 não inibida - OD620 completamente inibida)) * 100. OD620 = densidade óptica a 620 nM.
Os valores típicos de IC50 para compostos da invenção quando ensaiados no ensaio acima estão na gama de 100 μΜ a 1 nM. A actividade dos compostos é, de um modo alternativo, calculada por determinação dos efeitos inibidores dos compostos na degradação do glicogénio, a produção de glucose-l-fosfato a partir de glicogénio é seguida pelo ensaio acoplado multienzimático, como descrito no documento EP 0846464A2, método geral de Pesce et ai. (Pesce, Μ A, Bodourian, S H, Harris, R C, e Nicholson, J F (1977) Clinicai Chemistry 23, 1171-1717). 115
As reacções foram no formato microplaca de 384 poços num volume de 50 pL. A variação na fluorescência devido à conversão do cofactor NAD a NADH é medida à excitação de 340 nM, emissão de 465 nm, num Tecan Ultra Multifunctional Microplate Reader. A reacção é em HEPES a 50 mM, KH2P04 a 3,5 mM, MgCÍ2 a 2,5 mM, etilenoglicol-bis(éter b-aminoetílico) do ácido Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraacético a 2,5 mM, KC1 a 100 mM, D- ( + ) -glucose a 8 mM pH 7,2, contendo ditiotreitol a 0,5 mM, a solução tampão de ensaio. A glicogénio fosforilase de fígado recombinante humana a (hrl GPa) a 20 nM é pré-incubada na solução tampão de ensaio com NAD a 6,25 mM, 1,25 mg de glicogénio do tipo III em tampão reagente a 1,25 mg mlT1, durante 30 minutos. As enzimas de acoplamento, fosfoglucomutase e glucose-6-fosfato desidrogenase (Sigma) são preparadas em tampão reagente, concentração final de 0,25 Unidades por poço. É adicionado 20 pL da solução de hrl Gpa a 10 pL da solução do composto e a reacção é iniciada com a adição de 20 uL de solução de enzima de acoplamento. Os compostos a serem ensaiados são preparados em 10 pL de DMSO a 5% em solução tampão de ensaio, com uma concentração final de DMSO a 1% no ensaio. A actividade não inibida de Gpa é determinada na presença de 10 pL de DMSO a 5% em solução tampão de ensaio e a inibição máxima é determinada na presença de N-etilmaleimida a 5 mgrnL”1. Após 6 horas, a 30 °C, as Unidades de Fluorescência Relativa (RFUs) são medidas à excitação de 340 nM, emissão de 465 nm. O ensaio é realizado a uma concentração de ensaio de inibidor de 10 pM ou 100 pM. Os compostos que apresentam uma inibição significativa a uma ou ambas destas concentrações, podem ser ainda avaliados utilizando uma gama de concentrações de ensaio de inibidor para determinar um IC50, uma concentração prevista para inibir a reacção da enzima em 50%. 116 A actividade é calculada como se segue % de inibição = (1 - (RFUs do composto - RFUs completamente inibida)/(taxa de RFUs não inibida - RFUs completamente inibida)) * 100.
Os valores típicos de IC5o para compostos da invenção quando ensaiados no ensaio acima estão na gama de 100 μΜ a 1 nM. Por exemplo, constatou-se que o Exemplo 10 teve um IC5o de 4,5 ym. A actividade inibidora dos compostos foi ainda ensaiada em hepatócitos primários de rato. Os hepatócitos de rato foram isolados pela técnica de reperfusão de colagenase, método geral de Seglen (P.O. Seglen, Methods Cell Biology (1976) 13 29-83). As células foram cultivadas em placas de cultura Nunclon de seis poços em DMEM (Meio de Eagle Modificado por Dulbeco) com elevado nível de glucose contendo soro fetal bovino a 10%, NEAA (aminoácidos não essenciais), Glutamina, penicilina/estreptomicina ((100 unidades/100 ug)/mL) durante 4 a 6 horas. Os hepatócitos foram então cultivados na solução de DMEM sem soro fetal bovino e com insulina a 10 nM e dexametasona a 10 nM. As experiências foram iniciadas após 18-20 horas de cultura por lavagem das células e adição de tampão de Krebs-Henseleit-bicarbonato contendo CaCl2 a 2,5 mM e gelatina a 1%. O composto de ensaio foi adicionado e após 5 minutos, as células foram estimuladas com glucagon a 25 nM. A solução de Krebs-Henseleit foi removida após 60 min de incubação a 37 °C, O2 a 95%/C02 a 5% e a concentração de glucose da solução de Krebs-Henseleit determinada.
De acordo com um outro aspecto da invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um composto da 117 fórmula (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, como definido anteriormente, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
As composições da invenção podem estar numa forma apropriada para utilização oral (por exemplo, como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou macias, suspensões aquosas ou em óleo, emulsões, pós ou grânulos dispersíveis, xaropes ou elixires), para utilização tópica (por exemplo, como cremes, unguentos, géis, ou soluções ou suspensões aquosas ou em óleo) , para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou por administração parentérica (por exemplo, como uma solução aquosa ou em óleo esterilizada para dosagem intravenosa, subcutânea ou intramuscular ou como um supositório para dosagem rectal).
As composições da invenção podem ser obtidas por procedimentos correntes utilizando excipientes farmacêuticos correntes, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições para utilização oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, edulcorantes, aromatizantes e/ou conservantes.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis apropriados para uma formulação em comprimido incluem, por exemplo, diluentes inertes, tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e de desintegração, tal como amido de milho ou ácido algínico; agentes ligantes, tal como amido; agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes, tal como p-hidroxibenzoato de etilo ou propilo, e 118 anti-oxidantes, tal como ácido ascórbico. As formulações em comprimido podem ser não revestidas ou revestidas, tanto para alterar a desintegração e a absorção subsequente da substância activa no aparelho gastrointestinal, como para melhorar a sua estabilidade e/ou aspecto, em qualquer dos casos, utilizando agentes de revestimento e processos correntes bem conhecidos na técnica.
As composições para utilização oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caolino, ou como cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente activo é misturado com água ou um óleo, tal como óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite.
Geralmente, as suspensões aquosas contêm a substância activa na forma de um pó finamente dividido, em conjunto com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou molhantes, tal como lecitina ou produtos de condensação de um óxido alquilénico com ácidos gordos (por exemplo, estearato de polioxetileno) , ou produtos de condensação de óxido etilénico com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol, ou produtos de condensação de óxido etilénico com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol, tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido etilénico com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol, ou produtos de condensação de óxido etilénico com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um 119 hexitol, tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido etilénico com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e de anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes (tal como p-hidroxibenzoato de etilo ou propilo, anti-oxidantes (tal como ácido ascórbico), agentes corantes, agentes aromatizantes e/ou agentes edulcorantes (tal como sacarose, sacarina ou aspartamo).
As suspensões em óleo podem ser formuladas por suspensão da substância activa num óleo vegetal (tais como óleo de semente de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou num óleo mineral (tal como parafina liquida). As suspensões em óleo também podem conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes edulcorantes, tais como os apresentados acima, e os agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral agradável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um anti-oxidante, tal como ácido ascórbico.
Geralmente, os pós e grânulos dispersiveis apropriados para a preparação de uma suspensão aquosa, pela adição de água, contêm o ingrediente activo em conjunto com um agente de dispersão ou molhante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou molhantes e de suspensão apropriados são exemplificados pelos já referidos acima. Também podem estar presentes outros excipientes, tais como agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.
As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase de óleo pode ser um 120 óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de semente de amendoim, ou um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida ou uma mistura de qualquer um destes. Os agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrência natural, tal como goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, tais como feijão de soja, lecitina, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e de anidridos de hexitol (por exemplo, monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido etilénico, tal como monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes, aromatizantes e conservantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, tais como glicerol, propilenoglicol, sorbitol, aspartamo ou sacarose, e também podem conter um agente demulcente, conservante, aromatizante e/ou corante.
As composições farmacêuticas também podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou em óleo, injectável esterilizada, as quais podem ser formuladas de acordo com processos conhecidos utilizando um ou mais dos agentes de dispersão ou molhantes e de suspensão apropriados, os quais foram mencionados acima. Uma preparação injectável esterilizada também pode ser uma solução ou suspensão injectável esterilizada num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, uma solução em 1,3-butanodiol.
As composições para administração por inalação podem estar na forma de um aerossol pressurizado, corrente, preparado de modo a libertar o ingrediente activo, tanto como um aerossol contendo sólido finamente dividido como gotículas líquidas. Os 121 tal como agentes propulsores de aerossol correntes, hidrocarbonetos fluorados voláteis ou hidrocarbonetos podem ser utilizados e o dispositivo de aerossol é convenientemente preparado de modo a libertar uma quantidade doseada de ingrediente activo.
Para informação adicional sobre formulação, o leitor é direccionado para o Capitulo 25.2 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. A quantidade de ingrediente activo, que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem unitária, irá necessariamente variar em função do hospedeiro a ser tratado e da via de administração em particular. Por exemplo, uma formulação que pretende ser para administração oral em humanos irá conter, de um modo geral, por exemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente activo composto com uma quantidade de excipientes apropriada e conveniente, a qual pode variar desde cerca de 5 até cerca de 98 por cento em peso da composição total. As formas de dosagem unitária irão conter, de um modo geral, de cerca de 1 mg até cerca de 500 mg de um ingrediente activo. Para informação adicional sobre Vias de Administração e Regimes de Dosagem, o leitor é direccionado para o Capitulo 25.3 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Normalmente, o composto de fórmula (1) irá ser administrado a um animal de sangue quente, numa dosagem unitária na gama de 5-5000 mg por metro quadrado de área corporal do animal, i. e. aproximadamente 0,1-100 mg/kg e esta proporciona, geralmente, uma dosagem terapeuticamente eficaz. Uma forma de dosagem 122 unitária, tal como um comprimido ou cápsula irá conter, de um modo geral, por exemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. De um modo preferido, utiliza-se uma dosagem diária na gama de 1-50 mg/kg. No entanto, a dosagem diária irá variar, necessariamente, em função do hospedeiro a ser tratado, da via de administração em particular e da gravidade da doença a ser tratada. Em conformidade, a dosagem óptima pode ser determinada pelo médico que está a tratar qualquer doente em particular. A inibição de actividade da glicogénio fosforilase aqui descrita pode ser aplicada como uma terapêutica única ou pode envolver, além do objecto da presente invenção, uma ou mais de outras substâncias e/ou tratamentos. O referido tratamento conjunto pode ser conseguido por administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. O tratamento simultâneo pode ser um único comprimido ou comprimidos separados. Por exemplo, no tratamento de diabetes mellitus, a quimioterapia pode incluir as seguintes categorias principais de tratamento: 1) Insulina e análogos de insulina; 2) Secretagogos de insulina, incluindo sulfonilureias (por exemplo, glibenclamida, glipizida) e reguladores de glucose prandial (por exemplo, repaglinida, nateglinida); 3) Agentes sensibilizadores da insulina incluindo agonistas de PPARg (por exemplo, pioglitazona e rosiglitazona); 4) Agentes que suprimem a produção de glucose hepática (por exemplo, metformina). 123 5) Agentes projectados para reduzir a absorção de glucose a partir do intestino (por exemplo, acarbose); 6) Agentes projectados para tratar as complicações associadas à hiperglicemia prolongada; 7) Agentes anti-obesidade (por exemplo, sibutramina e orlistat); 8) Agentes anti-dislipidemia, tais como, inibidores de HMG-CoA redutase (estatinas, e. g. pravastatina); agonistas de PPARa (fibratos, e. g. gemfibrozil); sequestradores de ácido biliar (colestiramina); inibidores de absorção do colesterol (estanóis de plantas, inibidores sintéticos); inibidores de absorção do ácido biliar (IBATi) e ácido nicotinico e análogos (niacina e formulações de libertação retardada); 9) Agentes anti-hipertensivos, tais como, bloqueadores β (e. g. atenolol, inderal) ; inibidores de ACE (e. g. lisinopril); antagonistas de Cálcio (e. g. nifedipina); antagonistas do receptor da Angiotensina (e. g. candesartan), antagonistas α e agentes diuréticos (e. g. furosemida, benzotiazida); 10) Moduladores de hemóstase, tal como, antitrombóticos, activadores de fibrinólise e agentes anti-plaquetários; antagonistas da trombina; inibidores do factor Xa; inibidores do factor Vila); agentes anti-plaquetários (e. g. aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina e Análogos de peso molecular baixo, hirudina) e varfarina; e 124 11) Agentes anti-inflamatórios, tais como fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais (e. g. aspirina) e agentes anti-inflamatórios esteroidais (e. g. cortisona).
De acordo com outro aspecto da invenção proporciona-se um composto da fórmula (1), ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, como definido acima, para utilização como um medicamento.
De acordo com outro aspecto da invenção, proporciona-se um composto da fórmula (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido acima, para utilização como um medicamento para o tratamento de diabetes de tipo 2, resistência à insulina, sindrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca ou obesidade num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com este outro aspecto da invenção, proporciona-se a utilização de um composto da fórmula (1) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido acima, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de diabetes de tipo 2, resistência à insulina, sindrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardíaca ou obesidade num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com este outro aspecto da invenção, proporciona-se a utilização de um composto da fórmula (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido acima, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de diabetes de tipo 2 num animal de sangue quente, tal como o homem. 125
Como referido acima, o tamanho da dose necessária para o tratamento terapêutico ou profiláctico de uma doença de proliferação celular em particular, irá necessariamente variar em função do hospedeiro a ser tratado, da via de administração e da gravidade da doença a ser tratada. É considerada uma dose unitária na gama de, por exemplo, 1-100 mg/kg, de um modo preferido, 1-50 mg/kg.
Além da sua utilização em medicina terapêutica, os compostos de fórmula (1), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também são úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de ensaio in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores de actividade do ciclo celular em animais de laboratório, tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e murganhos, como parte da pesquisa de novos agentes terapêuticos.
Na outra composição farmacêutica, processo, método, utilização e caracteristicas de fabrico de medicamento, acima, as formas de realização alternativas e preferidas dos compostos da invenção aqui descritos também se aplicam. 126
Exemplos A invenção irá agora ser ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos, em que, a não ser que de outro modo indicado: (i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); as operações foram realizadas à temperatura local ou ambiente, ou seja, a uma temperatura na gama de 18-25 °C e sob uma atmosfera de um gás inerte, tal como árgon; (ii) as soluções orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro; a evaporação de solvente foi realizada utilizando um rotavapor sob pressão reduzida (600-4000 Pascal; 4,5-30 mm de Hg) com uma temperatura de banho até 60 °C; (iii) cromatografia significa cromatografia flash em silica gel; a cromatograf ia em camada fina (TLC) foi realizada em placas de sílica gel; quando é referida uma coluna Bond Elut, isto significa uma coluna contendo 10 g ou 20 g ou 50 g de sílica de 40 micrómetros de tamanho de partícula, estando a sílica contida numa seringa descartável de 60 mL e suportada por um disco poroso, obtida de Varian, Harbor City, Calif., EUA sob o nome "Mega Bond Elut SI"; "Mega Bond Elut" é uma marca registada; quando é referido um cartucho Biotage, isto significa um cartucho contendo sílica KP-SIL™, 60 μ, tamanho de partícula 32-63 mM, fornecido por Biotage, uma divisão da Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, EUA; (iv) em geral, o decurso das reacções foi seguido por TLC e os tempos reaccionais são dados apenas para ilustração; 127 (v) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente aqueles que podem ser obtidos por desenvolvimento do processo aplicado; as preparações foram repetidas no caso de ser necessário mais material; (vi) quando apresentados, os dados de RMN são na forma de valores delta para os protões de diagnóstico mais importantes, dados em partes por milhão (ppm) relativamente ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinados a 300 MHz utilizando sulfóxido de dimetilo deuterado (DMSO-Õ6) como solvente, a não ser que de outro modo indicado, outros solventes (quando indicado no texto) incluem clorofórmio deuterado CDCI3; (vii) os símbolos químicos têm o seu significado corrente; são utilizadas unidades e símbolos SI; (viii) as pressões reduzidas são dadas como pressões absolutas em Pascal (Pa); as pressões elevadas são dadas como pressões manométricas em bar; (ix) as razões de solvente são dadas em termos de volume:volume (v/v); (x) os espectros de massa (MS) foram realizados com uma energia electrónica de 70 electrões-volt no modo de ionização química (Cl) utilizando uma sonda de exposição directa; em que a ionização indicada foi efectuada por impacto electrónico (EI), bombardeamento com átomos rápidos (FAB) ou electropulverização (ESP); os valores para m/z são dados; de um modo geral, apenas são apresentados os iões 128 que indicam a massa do ião molecular e, a não ser que de outro modo indicado, o valor apresentado é o de (M-H)“; (xi) As seguintes abreviaturas são utilizadas: SM material de partida; EtOAc acetato de etilo; MeOH metanol; EtOH etanol; DCM diclorometano; HOBT 1-hidroxibenzotriazole ; DIPEA di-isopropiletilamina; EDCI cloridrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida;
Et20 éter dietilico; THF tetra-hidrofurano; DMF N,N-dimetilformamida; HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio 129
EDAC cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
TFA Ácido trifluoroacético
DMTMM
Cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-l,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolínio
DMA N,N-dimetilacetamida
Exemplo 1: 2,3-Dicloro-W-[(IR,2R)-1-(formilamino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il]-4fl-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida
Foram dissolvidos, em DCM (5 mL) , sal do ácido trif luoroacético de I\/-[ (IA, 2.R)-l-amino-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il] -2,3-dicloro-4Jí-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida (Método 8, 240 mg, 0,5 mmol), ácido fórmico (50 yL, 1,4 mmol), DIPEA (174 pL, 1,0 mmol) e HOBT (67 mg, 0,5 mmol), agitados durante 5 min, adicionado EDCI (120 mg, 0,625 mmol) e a reacção agitada durante 1 h. Foram adicionados ácido fórmico (50 pL, 1,4 mmol) e EDCI (240 mg, 1,25 mmol), a reacção agitada durante 2 horas e os voláteis removidos por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 mL) , lavado com água (2 x 10 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), seco (MgS04) e os voláteis removidos por evaporação sob 130 pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc:Hexano 2:1) para proporcionar o composto em epígrafe (175 mg, 89%) como uma espuma branca. RMN de ΧΗ 2,86 (dd, 1H) , 3,23 (dd, 1H) , 4,6 (m, 1H) , 5,53 (m, 1H) , 7,12 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 8,63 (d, 1H), 12,36 (s, 1H); MS m/z 394.
Exemplo 2 :_2,3-Dicloro-tf- ( (1.R, 2R) -1- {[(metiloxi)acetil]amino}-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)-4H-tieno [3,2 —Jb] pirrole-5-carboxamida
Foram adicionados DIPEA (180 yL, 1,05 mmol) , HOBT (68 mg, 0,5 mmol), ácido metoxiacético (0,5 mmol, 38 yL) e EDAC (120 mg, 0,63 mmol) a uma suspensão de N-[(IR, 2R)-l-amino-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il]-2,3-dicloro-4ff-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida (Método 8, 240 mg, 0,5 mmol) em DCM anidro (7 mL). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. Os voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em EtOAc (10 mL) , lavado com água (2 x 10 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e seco (MgS04) . Os voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna em S1O2 (EtOAc:iso-hexano 1:1); o solvente foi 131 removido por evaporação sob pressão reduzida e seco para dar o composto em epígrafe (44 mg, 20%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ 2,88 (dd, 1H) , 3,26 (dd, 1H) , 3,87 (dd, 2H) , 4,73 (m, 1H) , 5,51 (t, 1H) , 7,17 (m, 5H) , 8,26 (d, 1H) , 8,59 (d, 1H) , 12,36 (s, 1H)/ MS m/z 439.
Os seguintes exemplos foram preparados pelo processo semelhante ao do Exemplo 2 utilizando W-[(l-R,2R)-l-amino-2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il] -2,3-dicloro-4Jí-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida (Método 8) e o ácido carboxílico apropriado comercialmente disponível:
Exemplo 3:_N-((15, 2 5) -1- { [(3R)-3-(terc-
Butoxicarbonilamino)-3-carbamoilpropanoil]amino}-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)-2,3-dicloro-4fí-tieno[3,2 — Jb]pirrole-5-carboxamida
Exemplo 4: 2,3-Dicloro-i7- [ (IR, 2R)-1-({ [ (4R) -2,2-dimetil-5- oxo-1,3-dioxolan-4-il]acetil}amino)-2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il]-4#-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida
Exemplo 5:_2,3-Dicloro-i7-{ (IR, 2R) -1- [ (3- metoxipropanoil)amino]-2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b] pirrole-5-carboxamida
Exemplo 6: i\f-{(lR,2.R)-l-[(2-Acetoxiacetil)amino]-2,3-di- hidro-lfí-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida 132
Exemplo 7: N-{(IR,2R)-1-[(2-Carbamoilacetil)amino]-2,3-di- hidro-lff-inden-2-il }-2,3-dicloro-4i7-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida
Exemplo 55 :_2,3-Dicloro-N-{ (1.R, 2.R)-1- [(trifluoroacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno [3,2-£>]pirrole-5-carboxamida
Ex R RMN M/z 3 NHBoc Á^A^.nh2 0 (DMSO-de) 1,37 (s, 9H) , 2,89 (dd, 1H) , 3,23 (dd, 1H),4,25 (m, 1H) , 4,55 (m, 1H) , 5,46 (t, 1H), 6,68 (d, 1H),6,97 (s, 1H), 7,17 (m, 6H), 8,31 (d, 1H), 578 4 Me • 0 523 5 CH2CH2OMe (DMSO-de) 2,33 (m, 2H) , 2,84 (dd, 1H) , 3,28 (s, 3H) 3,24 (m, 1H) , 3,56 (m, 2H) , 4,57 (m, 1H), 5,47 (t, 1H), 7,17 (m, 5H), 8,35 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 12,36 (s, 1H) 452 133 (continuação)
Ex R RMN M/z 6 CH2OAc - 466 7 ch2c (0)nh2 (DMSO-de) 2,86 (dd, 1H) , 3,07 (m, 2H) , 3,25 (m, 1H) , 4,57 (m, 1H) , 5,47 (m, 1H) , 6,98 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,22 (m, 4H), 7,37 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 12,35 (s, 1H); 451 55 cf3 - 462
Os seguintes exemplos foram preparados pelo processo do Exemplo 2 utilizando N-[ (IS, 2S)-l-amino-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il]-2,3-dicloro-4 Jí-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida (Método 9) e o ácido carboxilico apropriado comercialmente disponível.
Exemplo 8 :_2,3-Dicloro-i\/-{ (IS, 2S) -1- [ (furan-2- ilcarbonil) amino] -2,3-di-hidro-li7-inden-2-il }-4ff-tieno [3,2-b]pirrole-5-carboxamida
Exemplo 9: 2,3-Dicloro-I\7- { (IS, 2S)-1-[ (furan-3- ilcarbonil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno[3, ΣΙ?] pirrole-5-carboxamida
Exemplo 10:_2,3-Dicloro-N-{ (IS,2S)-1-[ (3- tienilcarbonil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b] pirrole-5-carboxamida 134
Exemplo 11: 2,3-Dicloro-N-((15, 25)-1-{ [(5-nitrofuran-2- il)carbonil]amino} - 2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b] pirrole-5-carboxamida
Exemplo 12 :_2,3-Dicloro-Jf- { (IS, 25) -1- [ (piridin-3- ilcarbonil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-4ff-tieno[3,2-b] pirrole-5-carboxamida
Exemplo 13 :_N-[(1S,2S)-1-(Acriloilamino)-2,3-di-hidro- lfí-inden-2-il]-2, 3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida
Exemplo 14 ;_2,3-Dicloro-N-((IS, 2S) -1-{[(3- hidroxifenil)carbonil]amino}-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida
Exemplo 15 :_N-[ (IS,2S)-1-(Acetilamino)-2,3-di-hidro-lH- inden-2-il] -2,3-dicloro-4il-tieno [3,2 — jb] pirrole-5-carboxamida
Exemplo 16:_N- [(IS,2S)-1-[(2-Carboxiacetil)amino]-2,3- di-hidro-lil-inden-2-il] -2,3-dicloro-4il-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida 135
Εχ R RMN M/z 8 458 (M-H)" 9 b 458 (M-H)' 10 Α> 476 (M-H)" 11 jr\ ^C> NO; 503 (M-H)' 12 30 N 471 13 417 (M-H)' 14 V OH 484 15 ch3 1,87 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 8,34 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 12,36 (s, 1H) 16 ch2co2h 452 136
Exemplo 17 :_2,3-Dicloro-tf- ( (IS, 2S) -1- {[(dimetilamino)carbonil]amino}-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)-4fl-tieno [3,2 —Jb] pirrole-5-carboxamida
Foi adicionada uma solução de cloreto de dimetilcarbamoilo (54 mg, 0,5 mmol), em DCM (1 mL), a uma solução de N- [(15,25)-1-amino-2,3-di-hidro-lJí-inden-2-il] -2,3-dicloro-4ff-tieno [3, 2-b] pirrole-5-carboxamida (Método 9, 240 mg, 0,5 mmol) e Et3N (101 mg, 1,0 mmol) em DCM (4 mL) . A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, lavada com NaHCCh saturado (1 mL) , água (1 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 mL) e seca (MgSC^) . Os voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida para dar o composto em epigrafe (50 mg, 23%) como uma espuma. RMN de ΧΗ 2,81 (s, 6H), 2,83 5,33 (m, 437 . 1H) , 7,16 (m, 5H) , (m, 1H), 8,6 (d, 3,25 (m, 1H) , 4,61 (m, 1H) , 1H) , 12,37 (s, 1H) ; MS m/z 137
Exemplo 18: 2,3-Dicloro-ff- ((1S,2S)-l-{[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]amino}-2,3-di-hidro-lfl-inden-2-il)-4fl-tieno[3,2-b] pirrole-5-carboxamida
Foi adicionada uma solução de cloreto de carbonilo de 4-metil-l-piperazina (100 mg, 0,5 mmol) , em DCM (1 mL) , a uma solução de N-[(15,2S)-l-amino-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il ]-2,3-dicloro-4fí-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida (Método 9, 240 mg, 0,5 mmol) e Et3N (101 mg, 1,0 mmol) em DCM (4 mL). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, lavada com NaHCCb saturado (1 mL), água (1 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 mL) e seca (MgS04) . Os voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (110 mg, 45%) como uma espuma. MS m/z (Μ-ΗΓ 491.
Os seguintes exemplos foram preparados pelo método a seguir, utilizando o sal do ácido trifluoroacético de N- [ (IS, 2S) -l-amino-2,3-di-hidro-líí-inden-2-il] -2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida (Método 9) e o isocianato apropriado comercialmente disponível: foram dissolvidos, em THF seco (5 mL) , sal do ácido trifluoroacético de N-[(IS, 2S)-1-amino-2,3-di-hidro-líí-inden-2-il] -2,3-dicloro-4H-tieno [3, 2- 138 b] pirrole-5-carboxamida (0,5 mmol) e Et3N (1,0 mmol) , foi adicionado o isocianato apropriado (1,0 mmol) e a reacção agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Foi adicionado EtOAc (15 mL) e a mistura lavada com água (2x5 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (5 mL) , seca (MgSCL) e os voláteis removidos por evaporação sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como uma espuma.
Exemplo 19:_2,3-Dicloro-N- ((1S,2S) -1- {[(etilamino)carbonil]amino}-2,3-di-hidro-l.ff-inden-2-il)-4 H-tieno [3,2-Jb] pirrole-5-carboxamida
Exemplo 20:_2,3-Dicloro-W- ((1S,2S)-1-{[(prop-2-en-l- ilamino)carbonil]amino}-2,3-di-hidro-lfl-inden-2-il)-4H-tieno [3,2-Jb] pirrole-5-carboxamida
Exemplo 21: 2,3-Dicloro-M- [(IS,2S)-1-({[(3,5- dinitrofenil)amino]carbonil}amino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il]-4H-tieno [3,2-Jb] pirrole-5-carboxamida
139
Exemplo 22: 2,3-Dicloro-J?- [ (IS,25) -1- (formilamino) -2,3-di- hidro-lfl-inden-2-il] -4fl-tieno [3,2-Jb] pirrole-5-carboxamida
Foram dissolvidos, em DCM (5 mL) , sal do ácido trif luoroacético de N-[(IS,2S)-l-Amino-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il] -2,3-dicloro-4Jí-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida (Método 9, 240 mg, 0,5 mmol), ácido fórmico (50 yL, 1,4 mmol), DIPEA (174 yL, 1,0 mmol) e HOBT (67 mg, 0,5 mmol), agitados durante 5 min, adicionado EDCI (120 mg, 0,625 mmol) e a reacção agitada durante 1 h. Foram adicionados ácido fórmico (50 yL, 1,4 mmol) e EDCI (240 mg, 1,25 mmol), a reacção agitada durante 2 horas e os voláteis removidos por evaporação sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em EtOAc (20 mL) , lavado com água (2 x 10 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), seco (MgS04) e os voláteis removidos por evaporação sob 140 pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc:Hexano 2:1) para proporcionar o composto em epígrafe (180 mg, 97%) como uma espuma branca. RMN de 2,86 (dd, 1H) , 3,23 (dd, 1H) , 4, 6 (m, 1H) , 5,53 (m, 1H) , 7,12 (m, 2H), 7, 25 (m, 1H) , , 8,2 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 8, 63 (d, 1H), 12,36 (s, 1H); MS m/z 394.
Exemplo 23:_N- { (1R,2R) -1- [ ((3R) -3-Amino-3- carbamoilpropanoil)amino]-2,3-di-hidro-lfl-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno [3,2-Jb] pirrole-5-carboxamida
Foi dissolvida, em TFA (3 mL) , N- ( (15, 25)-1-{ [ (3.R)-3- (terc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoilpropanoil]amino}-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)-2,3-dicloro-4ff-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida (Exemplo 3; 290 mg, 0,5 mmol) e a reacção agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o material em bruto foi azeotropado com clorofórmio (3x5 mL) para proporcionar uma goma. A goma foi triturada com éter (5 mL) , o sólido recolhido por filtração, lavado com éter (2x5 mL) e seco para dar o sal trifluoroacetato do composto em epígrafe (27 0 mg, 91%) como um sólido amarelo. 141 RMN de ΧΗ 1,24 (m, 1H) , 2,72 (m, 1H), 2 , 90 cr & 1—1 3,26 (dd, 1H) , 4, 04 (m, 1H) , 4, 61 (m, 1H) , 5,50 (t, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 7,24 (m , 4H) , 7,55 (s, 1H), 7 ,74 (s, 1H), , 8, 06 (1, 3H), 8,66 (d, 1H) , 8, 72 (d, 1H), 12,36 (s, : 1H) ; MS m/z 502 (M+Na)+.
Exemplo 24: N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-Carboxi-3- hidroxipropanoil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida
Foi dissolvida, em TUF (2 mL) , 2,3-dicloro-iV- [ (IR, 2R)-1- ({ [ (4.R) -2,2-dimetil-5-oxo-l, 3-dioxolan-4-il] acetil}amino) -2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il] -4H-tieno [3,2 — Jb] pirrole-5-carboxamida (Exemplo 4; 200 mg, 0,4 mmole) , foram adicionados água (2 mL) e NaOH (100 mg) e a suspensão agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. Foi adicionado HC1 a 2 N até pH 1 e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 5 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e secas (MgS04) . O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com Et20, filtrado e seco, para dar o composto em epígrafe (133 mg, 69%) como um sólido castanho. 142 RMN de ΧΗ 2,45 (m obs, 2H) , 2,87 (dd, 1H) , 3,26 (dd obs, 1H) , 4,39 (m, 1H) , 4,57 (m, 1H) , 5,52 (t, 1H) , 7,18 (m, 5H) , 8,43 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 12,39 (s, 1H); MS m/z 483.
Exemplo 25 :_2,3-Dicloro-tf- { (1.R, 2R) -1- [(hidroxiacetil)amino-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida
Foi dissolvida, em THF (10 mL) , N-{ (IR,2R)-1-[ (2-
Acetoxiacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida (Exemplo 6; 632 mg, 1,36 mmol) , em seguida, foram adicionados MeOH (10 mL) e K2CO3 (100 mg) e a suspensão agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Foi adicionada água (50 mL) e a fase aquosa foi extraida com EtOAc (3 x 30 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e secas (MgS04) . O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida, o produto em bruto foi triturado (EtOAc: iso-hexano, 1:10), filtrado, lavado com iso- hexano (5 mL) e seco para dar 0 composto em epigrafe (428 mg, 74%) como um sólido branco. RMN de 1H 2,8 6 (dd, 1H) , 3,25 (dd obs, 1H) , 3, 89 (m, 2H) , 4,72 (m, 1H) , 5,39 (t, 1H) , 143 5,51 (t, 1H) , 7,17 (m, 5H) , 8,13 (d, 1H) , 8,59 (d, 1H) , 12,35 (s, 1H); MS m/z 424.
Exemplo 26:_2,3-Dicloro-tf- { (IS, 2S) -1- [ (metilsulfonil) amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida
Foram dissolvidos, em DCM (10 mL), e agitados durante aproximadamente 5 min, 5-carboxi-2,3-dicloro-4ff-tieno[3,2-jb]pirrole (Método 4, 236 mg, 1,0 mmol), N- [ (IS, 2S) -2-amino-2,3- di-hidro-lH-inden-l-il]metanossulfonamida (226 mg, 1,0 mmol), DIPEA (174 yL, 1,0 mmol) e HOBT (135 mg, 1,0 mmol). Foi adicionado EDCI (240 mg, 1,25 mmol) e a reacção agitada durante 20 horas. Os voláteis foram removidos por evaporação, adicionado EtOAc (25 mL) , a mistura lavada com água (2 x 10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e seca (MgS04) . Os voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (430 mg, 97%) como uma espuma. RMN de ΧΗ 2,83 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 4,57 (m, 1H) 4,95 (m, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,21-7,34 (m, 4H) , 7,87 (d, 1H) 8,66 (d, 1H) , 12,41 (s, 1H) ; MS m/z (M-H)" 442. 144
Exemplo 27: 2,3-Dicloro-N-{(1S,2S)-1-[metil(morfolin-4- ilacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-4fl-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida
Foram dissolvidos, em DCM, 2,3-dicloro-N-{(IR,2R)-1- [ (cloroacetil) (metil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida (Método 10, 100 mg, 0,22 mol) e morfolina (100 mg, 12,6 mmol), agitados à temperatura ambiente durante 20 horas e os voláteis removidos por evaporação sob pressão reduzida. Foi adicionado EtOAc (10 mL) e a mistura lavada com água (2x5 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (5 mL) , seca (MgS04) e os voláteis removidos por evaporação sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (60 mg, 54 %) como um pó de cor castanho amarelado. RMN de ΤΗ 2,36 (m, 4H) , 2, 74 (d, 3H) , 2,9-3,55 (m, 7H) , 4,8 (m, 1H) , 5, 96 (dd, 1H), 7,0 (m, 1H) , 7,09 (d, 1H) , 7,26 (m, 3H) , 8, 62 (dd, 1H) ; MS m/z 507. 145
Exemplo 28: N-{ (1R,2R) -1-[(2-Amino-2-oxoetil)amino]-2,3-di- hidro-lH-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida
Preparada de um modo semelhante ao Exemplo 29 utilizando N- { (IR,2R)-l-amino-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il-2-carboxamida (Método 8) e bromoacetamida. RMN de ΧΗ 2,69 (s, 1H) , 2,8 (dd, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 4,21 (m, 1H) , 4,44 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,23 (m, 3H) , 7,28 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 8,49 (d, 1H) , 12,36 (s, 1H)/ MS m/z (Μ-ΗΓ 422.
Exemplo 29: N-{(1R, 2R)-1-[(terc-Butoxicarbonilmetil)amino]- 2,3-di-hidro-lfl-inden-2-il}-2,3-dicloro-4fl-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida
146
Foram adicionados DlΡΕΑ (520 pL, 3,0 mmol) e bromoacetato de t-butilo (150 pL, 1,0 mmol) a uma solução de N- { (IR, 2R) -1 -amino-2,3-di-hidro-li/-inden-2-il} — 2,3-dicloro-4H-tieno [3,2-b]pirrol-5-il-2-carboxamida (Método 8, 479 mg, 1,0 mmol) em CH3CN (15 mL) . A suspensão resultante foi agitada a 60 °C durante aproximadamente 2 h. Após arrefecimento, os voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em EtOAc (20 mL) , lavado com água (2 x 20 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) e seco (MgS04) . Os voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (EtOAc:iso-hexano 1:1) para proporcionar o composto em epígrafe (100 mg, 21%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ 1,49 (s, 9H) , 1,87 (s 1, 1H) , 2,75 (dd, 1H) , 3,62 (d, 2H) , 3,65 (dd, 1H) , 4,15 (d, 1H) , 4,40 (m, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 7,25 (s, 2H) , 7,40 (d, 1H) , 9,80 (s, 1H) ; MS m/z 480 .
Exemplo 30: tf-[(l.R,2,R)-l-(Carboximetilaiiiino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il] -2,3-dicloro-4H-tieno [3,2 — Jb] pirrole-5-carboxamida
147
Foi dissolvida, em DCM (10 mL) , N-{ (IR, 2R)-l-[ (terc-butoxicarbonilmetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-2,3-dicloro-4 Jí-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida (Exemplo 29; 100 mg, 0,21 mmol) . Foi adicionado TFA (1 mL) e a reacção agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A evaporação sob pressão reduzida, co-evaporação com CHCI3 (2 x 10 mL) e secagem deu o composto em epígrafe (85 mg, 36%) como um pó branco. RMN de ΧΗ 2,71 (dd, 1H) , 3,16 (dd, 1H) , 3,29 (m, 2H) , 4,25 (m, 1H) , 4,39 (m, 1H) , 6,97 (m, 2H) , 7,08 (m, 3H) , 7,24 (m, 2H) , 7,48 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 11,62 (s, 1H); MS m/z (M-H)" 422.
Exemplo 31: N- { (IR, 2R) -1- [N-Acetil-N- (carboximetil) amino] -2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida
Foi adicionado TFA (1 mL) a uma solução de [acetil((IR, 2R)-2-{[(2,3-dicloro-4ff-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}—2,3— di-hidro-líí-inden-l-il) amino] acetato de 1,1-dimetiletilo (Método 18, 40 mg, 0,08 mmol) em DCM (5 mL) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Os voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe (35 mg, 94%) como um sólido branco. 148 RMN de XH 2,49 (s, 3H) , 2,97 (dd, 1H) , 3,20 (dd, 1H) , 3,90 (m, 2H) , 4,70 (m, 1H) , 5,50 (d, 1H) , 7,25 (m, 5H) , 8,60 (d, 1H) , 12,43 (s, 1H); MS m/z 466, 349.
Exemplo 32: N-{(IR,2R) -1-[Acetil(2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-di-hidro-lfl-inden-2-il} -2,3-dicloro-4fl-tieno [3,2-Jb] pirrole-5-carboxamida
Foi adicionado cloreto de acetilo (17 yL, 0,24 mmol) a uma solução de N-{(IR,2R)-1-[(2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il} - 2,3-dicloro-4Jí-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida (Exemplo 28, 100 mg, 0,24 mmol) em THF (10 mL) . A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Os voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida, o residuo dissolvido em EtOAc (50 mL) , lavado com água (2 x 10 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e seco (MgS04) . Os voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida e o residuo purificado por cromatografia em coluna (EtOAc:iso-hexano 1:2) para proporcionar o composto em epígrafe (50 mg, 45%) como um sólido branco. RMN de XH 2,49 (s, 3H) , 2,98 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,29 (s 1, 2H) , 4,0 (m, 2H) , 4,65 (m, 1H) , 5,70 (d, 1H) , 7,25 (m, 5H) , 8,30 (d, 1H) , 12,10 (s, 1H); MS m/z 487. 149
Exemplo 33:_N-{ (1R,2R) -1- [N- (Carboximetil) -N- (hidroxiacetil) amino]-2,3-di-hidro-lfl-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno [3,2-Jb] pirrole-5-carboxamida
OH
Foram adicionados carbonato de potássio (20 mg) e MeOH (1 mL) a uma solução de ácido [[ (acetiloxi)acetil] ((IR,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-di-hidro-lfí-inden-l-il) amino] acético (Método 19, 120 mg, 0,23 mmol) em THF (5 mL) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Os voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida, o residuo dissolvido em água e acidificada a pH 2,0 e, em seguida, extraído com EtOAc (3 x 10 mL) . Os voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe (110 mg, 100%) como um sólido branco. RMN de XH 3, 07 (dd, 1H) , 3, 18 (dd, 1H), 3,92 (d, 1H) , 4,35 (d 1H), 4,82 (m, 3H) , 5, 96 (d, 1H) , 7,25 (m, 5H) , 8, 67 (d, 1H) 12,40 (s, 1H) ; MS m/ z 482. 150 2-Cloro-Ν-[(1R,2R)-1-({[(2S)-5-oxotetra-
Exemplo 34: hidrofuran-2-il]carbonil}amino)-2,3-di-hidro-lfl-inden-2-il]-6H-tieno [2,3-Jb] pirrole-5-carboxamida
Foram adicionados, a uma suspensão de N-[(IR, 2R)-1-amino-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il]-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida (Método 21, 223 mg, 0,5 mmol) em DCM anidro (7 mL), DIPEA (180 pL, 1,05 mmol), HOBT (68 mg, 0,5 mmol), ácido (25)-5-oxotetra-hidrofuran-2-carboxílico (N° Reg. CAS: [21461-84-7], 0,5 mmol, 65 mg) e EDAC (120 mg, 0,63 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. Os voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida, o residuo dissolvido em EtOAc (5 mL), lavado com água (2x5 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e seco (MgS04) . Os voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida e o residuo triturado (EtOAc:Hexano, 1:10), recolhido por filtração, lavado com hexano (2x5 mL) e seco para dar o composto em epígrafe (112 mg, 56%) como um sólido castanho. RMN de ΧΗ 2,15 (m, 1H) , 2,43 (m, 3H) , 2,91 (dd, 1H) , 3,25 (dd, 1H) , 4,70 (m, 1H) , 4, 92 (m, 1H) , 5,46 (t, 1H) , 7,03 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7 ,18 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 8, 55 (d, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 11,85 (s, 1H) ; MS m/z 444, 446. 151
Os seguintes exemplos foram preparados por um processo semelhante ao do Exemplo 34 utilizando N-[(lí?,2í?)-l-amino-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il] -2-cloro-6H-tieno [2,3-jb]pirrole-5-carboxamida (Método 21) e o ácido carboxilico apropriado comercialmente disponível:
Exemplo 35:_2-Cloro-N-[(1R,2R)-1-(formilamino)-2,3-di- hidro-1H-inden-2-il]-6ff-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida
Exemplo 36: 2-Cloro-.W-{ (1.R, 2.R)-1-[ (metoxiacetil) amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-6H- tieno [2,3-Jb] pirrole-5-carboxamida
Exemplo 37 :_N- [ (1R,2R) -1- (Acetilamino) -2,3-di-hidro-lH- inden-2-il] -2-cloro-6H-tieno [2,3-Jb]pirrole-5-carboxamida
Exemplo 38: 2-Cloro-N-{(IR,2R)-1-[(3- metoxipropanoil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2il}-6H-tieno[2,3-Jb] pirrole-5-carboxamida
Exemplo 39:_N-{(1R,2R)-1-[(2-Acetoxiacetil)amino]-2,3- di-hidro-liir-inden-2-il} -2-cloro-6ff-tieno [2,3-Jb] pirrole-5-carboxamida
Exemplo 40: AT-((1K, 2K)-1-{ [ (3H)-3-(terc-
Butoxicarbonilamino)-3-carbamoilpropanoil]amino}-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il) -2-cloro-6H-tieno [2,3-Jb] pirrole-5-carboxamida 152 N-{(1R,2R)-1-[2-(terc-
Exemplo 41:
Butoxicarbonilamino)acetilamino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida
Exemplo 42: tf- { (1.R, 2R)-1-[ (2-Carbamoilacetil) amino] -2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida
Exemplo 56:_N-{(1R,2R)-1-[2-(terc-
Butoxicarbonil)acetilamino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida
Exemplo 57 :_2-Cloro-N- ((1R,2R)-1-{[3-hidroxi-2- (hidroximetil)propanoil]amino}-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida
153 Εχ R RMN M/z 35 Η (DMSO-de) 2,88 (dd, 1H) , 3,21 (dd, 358, 360 1H) , 4,58 (m, 1H) , 5,51 (t, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 7,18 (m , 5H) , 8,19 (s, 1H) , 8,53 (d , 2H) , 11, 82 (s, 1H) 36 CH2OMe (DMSO-de) 2,88 (dd, 1H) , 3,21 (dd, 404, 406 1H) , 3,30 (s, 3H) , 3,86 (m, 2H) , 4,71 (m, 1H) , 5,51 (t, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 7,15 (m, 5H) , 8,23 (d, 1H) , 8,50 (d, 1H) , 11, 82 (s 1, 1H) 37 Me (DMSO-de) 1,88 (s, 3H) , 2,84 (dd, 374, 376 1H) , 3,22 (dd, 1H) , 4,53 (m, 1H) , 5,44 (t, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 7, 17 (m, 5H) , 8,32 (d, 1H) , 8,51 (d, 1H) , 11,82 (s, 1H) ; 38 CH2CH2OMe (DMSO-de) 2,38 (m, 2H) , 2,84 (dd, 418, 420 1H) , 3,20 (m, 4H) , 3,55 (m, 2H) , 4,55 (m, 1H) , 5,47 (t, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 7,15 (m, 5H) , 8,33 (d, 1H) , 8,50 (d, 1H) , 11, 81 (s, 1H) 39 CH2OAc (DMSO-de) 2,07 (s, 3H) , 2,88 (dd, 432, 434 1H) , 3,23 (dd, 1H) , 4,51 (q, 2H) , 4, 62 (m, 1H) , 5,5C (t, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 7,18 (m, 5H) , 8,50 (t, 2H) , 11,81 (s, 1H) 154 (continuação)
Ex R RMN M/z 40 NHBoc 1 (DMSO-de) 1,37 (s, 9H) , 2,89 (dd, 568, 570 1H) , 3,05 (m, 2H) , 3,57 (m, 1H) , li 4,24 (m, 1H) , 5,53 (m, 1H) , 5,46 o (t, 1H), 6,70 (d, 1H) , 6, 98 (m, 2H) , 7,18 (m, 5H) , 8,28 (d, 1H) , 8,52 (d, 1H), 11, 82 (s, 1H) 41 CH2NHBOC - 511, 513 42 ch2c (0)nh2 (DMSO-de) 2,86 (dd, 1H) , 3, 07 (m, 417, 419 2H) , 3,23 (dd, 1H) , 4,55 (m, 1H) , 5,47 (m, 1H) , 6, 98 (s, 1H) , 7,0 (d, 1H), 7,19 (m, 5H) , 7,38 (s, 1H) , 8,49 (d, 1H) , 8,53 (d, 1H) , 11,82 (s, 1H) 56 CH2C02 tBu (DMSO-de) 1,36 (s, 9H) , 2,83 (m, 474, 476 1H) , 3,19 (m, 3H) , 4,57 (m, 1H) , 5,45 (t, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H), 7,20 (m, 4H) , 8,53 (t, 2H), 11,82 (s, 1H) 57 OH I (DMSO-de) 2,85 (dd, 1H) , 3,22 (dd, 433, 435 1H) , 3,45 (m, 1H) , 3,57 (m, 4H) , (M-H) - OH 1 1 4,51 (m, 3H) , 5,48 (m, 1H) , 7,0 (s, 1H), 7,18 (m, 5H) , 8,25 (d, 1H), 8,5 (d, 1H),11, 80 (s , 1H) 155 Ν-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-Amino-3-
Exemplo 43: carbamoilpropanoil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6.ff-tieno [2,3-Jb] pirrole-5-carboxamida
Foi dissolvida, em ácido trifluoroacético (4 mL), N- ( (IR, 2R) -1- { [ (3R) -3- (terc-butoxicarbonilamino) -3-carbamoilpropanoil]amino}-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il) -2-cloro-6fí-tieno [2,3-b] pirrole-5-carboxamida (Exemplo 40, 251 mg, 0,46 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o material em bruto foi azeotropado com clorofórmio (3x5 mL) para proporcionar uma goma. A goma foi triturada com éter (5 mL) , o sólido recolhido por filtração, lavado com éter (2x5 mL) e seco para dar o sal trif luoroacetato do composto em epígrafe (239 mg, 93%) como um sólido castanho. RMN de ΧΗ 2,75 (m, 2H) , 2,90 (dd, 1H) , 3,23 (dd, 1H) , 4,04 (m, 1H) , 4,59 (m, 1H) , 5, 50 (t, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 7,19 (m, 5H) , 7,54 (s, 1H), 7,74 (s, 1H) , 8 , 05 (s 1, 3H) , 8,56 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 11,83 (s, 1H) ; MS m/z 468, 469. 156
Exemplo 44: W-{(lR,2R)-l-[(Aminoacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il} -2-cloro-6H-tieno [2,3-2?] pirrole-5-carboxamida
HN
Foi dissolvida, em diclorometano (10 mL) , N- { (IR,2R)-1-[2-(terc-butoxicarbonilamino) acetilamino] -2,3-di-hidro-lJí-inden-2-il}-2-cloro-6i7-tieno [2,3-b] pirrole-5-carboxamida (Exemplo 41; 366 mg, 0,75 mmol) e foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 mL) e a reacção agitada à temperatura ambiente durante 7 horas. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o sólido em bruto foi azeotropado com clorofórmio (3x5 mL) , triturado com éter (5 mL) , recolhido por filtração, lavado com éter (2x5 mL) e seco para dar o sal trif luoroacetato do composto em epígrafe (200 mg, 53%) como um sólido castanho. RMN de ΧΗ 2,90 (dd , 1H) , 3,21 (m, 1H) , 3, 65 (m, 2H) , 4,59 (m 1H) , 5,51 (t, 1H) , 6, 99 (s, 1H), 7,19 (m, 5H) , 8,08 d, 3H) 8,58 (d, 1H), 8 ,84 (d, 1H) ; MS m/z 389, 391. 157
Exemplo 45: 2-Cloro-JÍ- [ (1K,2K) -1- ({ [ (2- hidroxietil)(fenilmetil)amino]acetil}amino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il] -6H-tieno [2,3-Jb] pirrole-5-carboxamida
Foi adicionado 2-(benzilamino)etanol (160 mg, 1,06 mmol) a uma solução de 2-cloro-N- { (IR, 2R)-1-[ (cloroacetil) amino] -2,3-di-hidro-lH-inden-2-il} -6H-tieno [2,3-£>] pirrole-5-carboxamida (Método 23; 216 mg, 0,53 mmol) e Et3N (500 pL, 3,60 mmol) em THF anidro (5 mL) e a reacção agitada durante, aproximadamente, 16 horas à temperatura ambiente, em seguida, por mais 16 h a 50 °C. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o residuo dissolvido em EtOAc (10 mL), lavado com H2O (2 x 10 mL) e seco (MgS04) . O solvente foi removido sob pressão reduzida, o residuo triturado (EtOAc:iso-hexano, 1:5), recolhido por filtração, lavado com iso-hexano (10 mL) e seco para dar o composto em epígrafe (100 mg, 36%) como um sólido castanho. RMN de 2,58 (t, 2H) , 2, 90 (dd, 1H), 3, .09 (dd, 2H) , 3,18 (dd 1H) , 3, 50 (dd, 2H) , 3, 68 (dd, 2H), 4,55 (t, 1H) , 4, 65 (m, 1H) 5,46 (t , 1H), 6 , 99 (s, 1H) , 7, r 04 (d, 1H), 7, 23 (m, 9H), 8,38 (d 1H), 8,53 (d, 1H), 11,81 (s, 1H); MS m/z 523, 525. 158
Os seguintes exemplos foram preparados pelo processo do Exemplo 45 utilizando 2-cloro-A/-{(IR,2R)-1-[(cloroacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il} -6H-tieno [2,3-£>] pirrole-5-carboxamida e a amina apropriada comercialmente disponível:
Exemplo 46:_2-Cloro-N-{{1R,2R)-1-[(morfolin-4- ilacetil)amino]-2,3-di-hidro-lfl-inden-2-il}-6fl-tieno[2,3-Jb] pirrole-5-carboxamida
Exemplo 47: 2-Cloro-M- ((1R,2R) -1- ({ [ (2- hidroxietil) (metil)amino]acetil} amino)-2,3-di-hidro-lfl-inden-2-il) -6fl-tieno[2,3-Jb]pirrole-5-carboxamida
Exemplo 48: N-((IR,2R)-1-({[Bis(2- hidroxietil)amino]acetil}amino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)-2-cloro-6fl-tieno [2,3-Jb] pirrole-5-carboxamida
Exemplo 49:_2-Cloro-iff- ((li?, 2R) -1- ({ [etil (2- hidroxietil)amino]acetil}amino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)-6H-tieno [2,3-2?] pirrole-5-carboxamida
Exemplo 50: 2-Cloro-N- ((1R,2R)-1-1({[(2,3-di- hidroxipropil) (metil) amino]acetil} amino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il) -6H-tieno[2,3-.b]pirrole-5-carboxamida 159 Ν-((1R,2R)-1-({[Bis(2-
Exemplo 51: hidroxipropil)amino]acetil}amino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)-2-cloro-6H-tieno [2,3-Jb] pirrole-5-carboxamida
Cl
160 (continuação)
Exemplo 52: N- { (1.R, 2R)-1-[ (2-Amino-2-oxoetil) amino] -2,3-di-hidro-lH-inden-2-il} -2-cloro-6H-tieno [2,3-Jb] pirrole-5-carboxamida
161
Foram aquecidos, num micro-ondas a 180 °C durante 3 min, sal do ácido trif luoroacético de N-{(l.R,2.R)-l-Ainino-2,3-di-hidro-líí-inden-2-il} -2-cloro-6H-tieno [2,3-b] pirrol-5-il) -2-carboxamida (Método 21, 225 mg, 0,5 mmol) , DIPEA (216 pL, 1,5 mmol) e bromoacetamida (70 mg, 0,5 mmol). Foi adicionado EtOAc (30 mL) e a mistura lavada com água (2 x 10 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) , seca (MgSCp) e evaporada. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc:MeOH 19:1) para proporcionar o composto em epígrafe (52 mg, 27%) como uma espuma branca. RMN de XH 2,68 (s, 1H), 2,79 (dd , 1H) , 3,24 (m, 3H) , 4,21 (m, 1H) , 4, 41 (m, 1H) , 7,02 (m, 2H) , 7,14 (s, 1H), 7,21 (m, 3H) , 7,28 (m , 1H), 7 ,36 (m, 1H) , 8 ,42 (d, 1H) , 11,83 (s, 1H) ; MS m/ z 389, 391.
Exemplo 53: N-{(IR,2R)-1-[(terc-Butoxicarbonilmetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il} -2-cloro-6H-tieno [2,3-Jb] pirrole-5-carboxamida
Foram adicionados DIPEA (350 pL, 2,0 mmol) e bromoacetato de t-butilo (90 pL, 0,7 mmol) a uma solução de N- { (IR, 2R)-1- 162 amino-2,3-di-hidro-líí-inden-2-il} -2-cloro-6H-tieno [2,3-b] pirrol-5-il)-2-carboxamida (Método 21, 300 mg, 0,7 mmol) em CH3CN (10 mL) . A suspensão resultante foi agitada a 60 °C durante aproximadamente 2 h. Após arrefecimento, os voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em EtOAc (10 mL) , lavado com água (2 x 10 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e seco (MgS04) . Os voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (EtOAc:iso-hexano 1:1) para proporcionar o composto em epígrafe (30 mg, 10%) como um sólido branco. RMN de XH 1,45 (s, 9H) , 2,11 (s 1, 1H) , 2,80 (dd, 1H) , 3,60 (m, 3H) , 4,27 (d, 1H) , 4,46 (m, 1H) , 6,8 (d, 2H) , 7,10 (d, 1H) , 7,30 (m, 4H), 11,35 (s, 1H); MS m/z 446, 448.
Exemplo 54: N-{(1R,2R)-1-(Carboximetilamino)-2,3-di-hidro- lH-inden-2-il} -2-cloro-6H-tieno [3,2-Jb] pirrole-5-carboxamida
Foi dissolvida, em DCM (5 mL) , N-{ (IR, 2R)-1-[ (terc-butoxicarbonilmetil)amino]-2,3-di-hidro-lff-inden-2-il}-2-cloro-6fí-tieno [2,3-b]pirrole-5-carboxamida (Exemplo 53, 100 mg, 0,22 mmol) . Foi adicionado TFA (1 mL) e a reacção agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A evaporação sob pressão reduzida, co-evaporação com CHCI3 (2 x 10 mL) e secagem deu o sal 163 do ácido trifluoroacético do composto em epígrafe (110 mg, 99%) como um pó cinzento. RMN de ΧΗ 3,1 (dd, 7,05 (s, \—1 7,2 1H) , 9, 73 (s, 2H) 388, 390. 1H) , 3,52 (dd, 1H), 4,2 (m, 2H) , 4,9 (m, 2H) (s, 1H) , 7,4 (m, 3H) , 7,7 (d, 1H) , 8,76 (d 12,02 (s, 1H) , 13,9 (s, 1H) ; MS m/z (M-H) "
Exemplo 58: 2-Cloro-Jf- { (IR, 2R) -1- [ (hidroxiacetil) amino] - 2,3-di-hidro-lH-inden-2-il} -6fl-tieno [2,3-Jb] pirrole-5-carboxamida
HN
Foi dissolvida, em THF (5 mL) , Λ7- { (IR, 2R)-1-[ (2- acetoxiacetil)amino]-2,3-di-hidro-lJí-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno [2,3-b] pirrole-5-carboxamida (Exemplo 39/ 393 mg, 0,92 mmol) , em seguida, foram adicionados MeOH (5 mL) e K2CO3 (50 mg) e a suspensão agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada água (10 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca (MgSCL) · O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida, o produto em bruto foi triturado (EtOAc:iso-hexano, 1:5), filtrado, lavado com iso-hexano (5 mL) e seco para dar o composto em epígrafe (257 mg, 72%) como um sólido branco. 164 RMN de XH 2,86 (dd, 1H), 3,23 (dd, \—1 3, 88 (dd , 2H), . 4,70 (m, 1H) , 5,39 (t, 1H) , 5,50 (t, 1H), 7,00 (s, 1H) , 7,18 (m, 5H) , 8,10 (d, 1H), 8 ,51 (d, 1H), 11 ,81 (s, 1H) ; MS m/ z 391, 393.
Exemplo 59: 2,3-Dicloro-N-{(lJ?,2J?/)-l-[(cloroacetil)amino]-2,3-di-hidro-lff-inden-2-il}-4fl-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida
Foi dissolvida, em diclorometano (30 mL) , N-[(IR,2R)-1-Amino-2,3-di-hidro-lA-inden-2-il ] -2,3-dicloro-4fl-tieno [3, 2-b] pirrole-5-carboxamida (Método 8, 602 mg, 1,6 mmol) , a esta, foi adicionada trietilamina (0,25 mL, 1,8 mmol) e cloreto de cloroacetilo (0,14 mL, 1,8 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, após o que foram adicionados trietilamina (0,25 mL, 1,8 mmol) e cloreto de cloroacetilo (0,14 mL, 1,8 mmol) antes de agitar durante 1 hora. Foi adicionada, à pasta resultante, água (15 mL) antes de filtrar para dar o produto em epígrafe (532 mg, 73%) como um sólido creme. RMN de 2,88 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 4,11 (s, 2H) , 4,63 (m, 1H) , 5,47 (t, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 8,63 (d, 1H), 8,73 (d, 1H) , 12,38 (s, 1H); MS m/z 442. 165
Exemplo 60: N-{(1R,2R) -1-[((35) -3-Amino-3- carboxipropanoil)amino]-2,3-di-hidro-lfl-inden-2-il}-2,3-dicloro-4fl-tieno [3,2-Jb] pirrole-5-carboxamida
Exemplo 60: N-{(1R,2R) -1-[((35) -3-Amino-3- Cl
2
Foi adicionada I\/-[ (IA, 2.R)-l-Amino-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida (Método 8, 350 mg, 0,73 mmol) a uma solução de éster alfa-t-butílico do ácido N-alfa-t-Boc-L-aspártico (232 mg, 0,80 mmol), 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (123 mg, 0,80 mmol), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (154 mg, 0,80 mmol), 4-metilmorf olina (0,18 mL, 1,6 mmol) em 17,17-dimetilformamida (20 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Os voláteis foram removidos por evaporação e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (20 mL) e água (10 mL) , as camadas foram separadas antes de lavagem com HC1 a 2 M, depois, com NaHC03 saturado. A evaporação proporcionou um sólido branco que foi re-dissolvido em diclorometano (5 mL) e ácido trifluoroacético (5 mL) , a solução foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. Os voláteis foram removidos por evaporação e o resíduo triturado com éter, recolhido por filtração, lavado com éter (2 x 10 mL) e seco para dar o composto em epígrafe (210 mg, 48%) como um sólido branco. 166 RMN de ΧΗ 2,85 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 3,94 (t, 1H) , 4,56 (m, 1H) , 5,45 (t, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 7,23 (m, 4H), 8,64 (d, 1H), 8,73 (d, 1H); MS m/z 481.
Os seguintes exemplos foram preparados de um modo semelhante ao do Exemplo 60 utilizando 77-[(lR,2R)-l-amino-2,3-di-hidro-lff-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-h]pirrole-5-carboxamida (Método 8) ou N- { (IR, 2R)-l-amino-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il} -2-cloro-6ff-tieno [2,3-b] pirrol-5-il) -2-carboxamida (Método 21) como o componente amina e o ácido carboxilico, protegido de modo apropriado, como material de partida, antes da desprotecção.
Exemplo 61: N-{(1R,2R)-1-[(2-Carboxiacetil)amino]-2,3-di- hidro-lH-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida
RMN de ΧΗ 2,84 (m, 1H), 3,25 (m, 3H) , 4,56 (m, 1H) , 5,47 (t, 1H), 7,11 (s, 452 . 1H) , 7,20 (m, 4H) , 8,59 (m, 1H) , 12,36 (s, 1H) ; MS m/z 167
Exemplo 62: N- { (IR, 2R)-1-[ (2-Carboxiacetil) amino] -2,3-di-hidro-lH-inden-2-il} -2-cloro-6H-tieno [3,2 — Jb] pirrole-5-carboxamida
Exemplo 63 :_N-{(1R,2R)-1-[((3S)-3-Amino-3- carboxipropanoil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida
R /
168
Exemplo 64 :_2,3-Dicloro-^- { (1 R,2R) -1- [ (metilsulfonil) amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b\pirrole-5-carboxamida
Foi dissolvido, em THF (4 mL) , sal trifluoroacetato da N-[(1R,2R)-l-amino-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il ]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida (Método 8, 223 mg, 0,5 mmol) e a solução arrefecida a 0 °C. Em seguida, foram adicionados EtsN (223 pL, 1,6 mmol), cloreto de metanossulf onilo (43 pL, 0,55 mmol) e a reacção foi agitada, a 0 °C, durante 5 min. Foi adicionado NaHC03 aquoso saturado (5 mL) , as fases separadas e a fase aquosa extraida com EtOAc (3 x 10 mL). As fracções orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (20 mL), secas (MgSCp) e o solvente removido sob pressão reduzida. O residuo foi submetido a purificação por HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar o composto em epígrafe (30 mg, 15%) como um sólido branco. RMN de 2,83 (dd, 1H), 2, 98 (s, 3H) , 3,22 (dd, 1H) , 4,55 (m 1H) , 4, 96 (t, 1H) , 7,01 (s , 1H) , 7,23 (m, 5H) , 7,87 (d, 1H) 8,57 (d, 1H) , 11,90 (s, 1H); MS m/ z 410, 412 . 169 Método 1 3-Cloro-5-metoxicarbonil-4H-tieno [3,2-b]pirrole
Foi diluída, em MeOH (5 mL) , uma solução metanólica de metóxido de sódio (28%) (5 mL, 25, 9 mmol) e foi arrefecida, a -25 °C, sob azoto. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de 4-cloro-2-tiofenocarboxaldeído (J Heterocyclic Chem, 1976, 13, 393/ 1,1 g, 7,5 mmol) e azidoacetato de metilo (3,0 g, 26,1 mmol) em MeOH (20 mL) mantendo a temperatura a -25 °C. Após completa adição, a solução foi deixada a aquecer até 5 °C durante um período de, aproximadamente, 16 horas. A solução foi adicionada a cloreto de amónio aquoso saturado (250 mL) e a mistura foi extraída utilizando DCM. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a 0 °C. O resíduo foi tomado em xileno (30 mL) e esta solução foi adicionada, gota a gota, a xileno (120 mL) ao refluxo. A solução foi aquecida ao refluxo durante 30 minutos antes de ser arrefecida e concentrada. O composto em epígrafe foi purificado por uma mistura de cristalização (EtOAc/iso-hexano) e cromatografia numa coluna Bond Elut eluindo com um solvente graduado de EtOAc a 5-50% em iso-hexano (640 mg, 40%). RMN (CDCI3) 9,1 (1H, 1), 7,1 (2H, s), 3,9 (3H, s); m/z 214,3. 170 Método 2 e 2a
Foram preparados os seguintes compostos pelo processo do Método 1 utilizando os materiais de partida apropriados. Método 2: 2,3-Dicloro-5-metoxicarbonil-4.H-tieno [3, ΣΙ?] pirrole Método 2a: 2-Cloro-5-metoxicarbonil-6H-tieno[2,3-b]pirrole Método Composto RMN (CDC13) M/z 21 9,2 (1H, 1), 7,0 (1H, s) , 3,9 (3H, s) 248,2 2a2 OMe d -co-c H 9,4-9,2 (1H, 1), 7,0 (1H, s), 6,9 (1H, s), 3,9 (3H, s) 214 1 Aldeido: documento DE 2814798 2 Aldeido: Gronowitz et al. Tetrahedron Vol.32 1976 p.1403 171 Método 3 5-Carboxi-3-cloro-4H-tieno [3,2-b] pirrole
0 3-cloro-5-metoxicarbonil-4H-tieno[3,2-b]pirrole (Método 1; 0,61 g, 2,83 mmol) foi tomado em MeOH (10 mL) e foi aquecido ao refluxo. Foi adicionado, em pequenas porções, durante 45 minutos, hidróxido de litio aquoso (2,0 M, 3,0 mL, 6,0 mmol). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 30 minutos antes de ser arrefecida e concentrada. Foi adicionada água (20 mL) e a solução foi neutralizada utilizando ácido clorídrico aquoso (2,0 M, 3,0 mL) . A solução foi extraída utilizando EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,57 g, 100%). RMN: 12,4 (1H, 1), 7,4 (1H, s), 7,0 (1H, s); m/z 200,3. Método 4 e 4a
Foram preparados os seguintes compostos pelo processo do Método 3, utilizando os Métodos 2 e 2a como materiais de partida. Método 4: 5-Carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole 172 Método 4a: 5-Carboxi-2-cloro-6Jí-tieno[2,3-b]pirrole Método Composto RMN M/z SM 4 Ήγ 7,0 (1H, s) 234,2 Método 2 4a c,-/DCV-i s H ° 12,6-12,7 (1H, b), 12,0-12,1 (1H, b) , 7,15 (1H, s), 6,9 (1H, s) 183 Método 2a Método 5
Cis-1-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonilamino]-2-hidroxiindano
O
HN
HO—
Foi dissolvido cis-l-amino-2-hidroxiindano (12,0 g, 80,5 iranol) em DCM (500 mL) e trietilamina (22,4 mL, 161 mmol) . Foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (22,0 g, 100 mmol) em DCM (50 mL) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, depois, evaporada. Foi adicionado EtOAc (200 mL) , a solução lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica com iso-hexano:EtOAc 4:1 como eluente 173 para dar o composto em epígrafe (17,9 g, 90%) como um sólido branco. RMN de XH 1,42 (s, 9H) , 2,78 (dd, 1H) , 3,00 (dd, 1H) , 4,40 (m 1H) , 4,85 (m, 1H) , 4,95 (m, 1H) , 6,30 (d, 1H) , 7,10 (m, 4H) . Método 6 rrans-2-Amino-l-[(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]indano
HN
Foi dissolvido cis-1-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonilamino]-2- hidroxi-indano (Método 5; 14,0 g, 56,2 mmol) em DCM (200 mL) e trietilamina (11,8 mL, 84,3 mmol). Foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (7,1 g, 61,9 mmol) dissolvido em DCM (20 mL) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi evaporada e adicionado EtOAc (250 mL) . Após lavagem com água e secagem sobre sulfato de magnésio, a solução orgânica foi evaporada para dar Cis-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]-2-metanossulfoniloxiindano (9,7 g, 98%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ 1,45 (s, 9H), 3,15 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 5,20 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,45 (d, 1H) .
Foi dissolvido cis-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]-2- metanossulfoniloxi-indano (18,1 g, 55,3 mmol) em 174 dimetilacetamida seco (100 mL) . Foi adicionada azida de sódio (5,4 g, 83,0 mmol) e a mistura aquecida, a 90 °C, durante 6 horas. A reacção foi arrefecida, diluida com acetato de etilo (150 mL) , lavada com água (6 x 200 mL) e seca sobre sulfato de magnésio. Foi adicionado Paládio a 10% em carbono activado e a mistura agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 24 horas. A filtração através de celite seguido de evaporação deu o composto em epígrafe (2,6 g, 98%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ: 1,45 (s, 9H) , 2,50 (dd, 1H) , 3,05 (dd, 1H) , 3,30 (m, 3H) , 4,55 (m, 1H) , 7,1 (m, 5H) . Método 7 2,3-Dicloro-5-(N-{ (IR,2R)-1-[N-(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-io>] pirrole
Foi agitado, em DCM (75 mL) , à temperatura ambiente durante 2 minutos, 5-carboxi-2,3-dicloro-4ff-tieno[3,2-b]pirrole (Método 4; 2,36 g, 10,0 mmol), trans-2-amino-l-{N-[(1,1- dimetiletoxi)]carbonilamino}indano (Método 6/ 2,5 g, 10,0 mmol), DIPEA (1,7 mL, 10,0 mmol) e HOBT (1,35 g, 10,0 mmol). Foi adicionado EDCI (2,4 g, 12,5 mmol) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, tempo durante o qual o 175 produto precipitou. A reacção foi filtrada, lavada com DCM (2 x 25 mL) e seca para dar o composto em epígrafe (3,7 g, 80%) como um pó verde claro. RMN de 1R 1,40 (s, 9H), 2,81 (dd, 1H) , 3,20 (dd, 1H) , 4,55 (m 1H) , 5,15 (m, 1H) , 7,15 (m, 5H) , 7,35 (d, 1H) , 8,55 (d, 1H) 12,36 (s largo, 1H); m/z 463,7/465,7. Método 8 N-[(1R, 2R)-l-Amino-2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il ]-2,3-dicloro-4ff-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida
Foi dissolvido, em DCM (75 mL) , 2,3-dicloro-5-(77-{1-[ (1,1- dimetiletoxi)carbonilamino]indan-2-il}carbamoil)-4ff-tieno[3,2— b]pirrole (Método 7; 3,7 g, 7,9 mmol) . Foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A reacção foi filtrada e o sólido isolado lavado com DCM para dar o sal do ácido trif luoroacético do composto em epígrafe (3,1 g, 82%) como um pó verde claro. RMN de 1 H 3, 05 (dd, 1H) , 3,42 (d, 1H), 4,7 (m, 2H) , 7,20 (d, 1H) , 7,35 (m, r 3H) , 7,55 (d, 1H) , 8,60 (s largo, 3H), 8,80 (d, 1H) , 12,5 (s largo, 1H) . 176 Método 9 N- [ (IS, 2S) -l-Amino-2,3-di-hidro-li7-inden-2-il ] -2,3-dicloro-4H-tieno [3,2-jb] pirrole-5-carboxamida
0 composto em epígrafe foi preparado de um modo análogo ao do Método 8. RMN de 1 H 3, 05 (dd, 1H) , 3,42 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 7,20 (d, 1H) 7,35 (m, r 3H) , 7,55 (d, 1H) , 8,60 (s largo, 3H), 8,80 (d, 1H) 12,5 (s largo, 1H) . Método 10 2,3-Dicloro-N-{ (lR,2.R)-l-[(cloroacetil) (metil) amino] -2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-d]pirrole-5-carboxamida
177
Foi dissolvida, em DCM (5 mL) , 2,3-dicloro-N-[ (1.R, 2.R)-1- (me ti lamino) -2,3-di-hidro-lH-inden-2-il ] -4fí-tieno[3,2-jb]pirrole-5-carboxamida (Método 11; 300 mg, 0,79 mmol) e adicionados trietilamina (167 pL, 1,2 mmol), cloreto de cloroacetilo (73 pL, 0,9 mmol) e a reacção agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Os voláteis foram removidos por evaporação, sob pressão reduzida, e adicionado EtOAc (15 mL) . A mistura foi lavada com água (10 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) , seca (MgS04) e os voláteis foram removidos por evaporação, sob pressão reduzida, para dar o composto em epigrafe (310 mg, 86%) como uma espuma castanho claro. RMN de 2,73 (d, 3H), 2,98 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,82 (m, 1H) , 5,77 (dd, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 7,28 (m, 3H) , 8,65 (m, 1H); MS m/z 456. Método 11 2,3-Dicloro-A/- [ (1-R, 2.R) -1- (metilamino) -2,3-di-hidro-lH-inden-2-il] - 4fí-tieno[3,2-jb] pirrole-5-carboxamida
Foi dissolvido, em DCM (20 mL) , ((lf?,2í?)-2-{[(2,3-dicloro- 4fí-tieno[3,2-Jb]pirrol-5-il)carbonil] amino} - 2,3-di-hidro-lí/-inden-l-il)metilcarbamato de terc-butilo (Método 12; 900 mg, 1,87 mmol), adicionado TFA (2 mL) e a reacção agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Os voláteis foram removidos 178 por evaporação, sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia de troca iónica (MeOH:Água 1:1, depois, MeOH:Água:NH4OH 1:1:0,05) para proporcionar, após evaporação, o composto em epígrafe (300 mg, 32%) como um pó branco sujo. RMN de 1H 2,75 (s, 3H) , 3, 01 (dd, 1H) , 3,49 (dd, 1H) , 4,75 (m 1H) , 4,86 (m, 1H) , 7,11 (d, 1H) , 7,35 (m, 3H) , 7,58 (d, 1H) 8,74 (d, 1H), 9,04 (m, 1H), 12 ,37 (s, 1H); MS m/z 380. Método 12 ( (IR, 2R) -2- { [ (2,3-Dicloro-4fí-tieno [3,2-£>] pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-di-hidro-lfí-inden-l-il)metilcarbamato de terc-butilo
Foram dissolvidos, em DCM (10 mL) , 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole (Método 4, 472 mg, 2,0 mmol), [(1R,2R)~2- amino-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)metilcarbamato de terc-butilo (Método 13; 524 mg, 2,0 mmol), DIPEA (348 yL, 2,0 mmol), HOBT (270 mg, 2,0 mmol) e EDCI (480 mg, 2,5 mmol) e agitados à temperatura ambiente durante 20 horas. Os voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em EtOAc (50 mL) , lavado com água (3 x 25 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) e seco (MgS04) . Os voláteis foram removidos por evaporação sob pressão 179 reduzida para dar o composto em epígrafe (900 mg, 93%) como uma espuma castanha claro. RMN de ΧΗ 1,29 (m, 9H) , 2,66 (s, 3H) , 2,9-3,25 (m, 2H) , 4,8 (m 1H), 5,64 (m, 1H), 6,23-7,34 (m, 4H), 8,65 (m, 1H); MS m/z 480. Método 13 [(IR, 2R)-2-Amino-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il ]metilcarbamato de terc-butilo
/
Foi aquecido, a 90 °C durante 7 horas, metanossulfonato de (IR, 2S) -1- [(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-ilo (Método 14; 3,0 g, 8,8 mmol) e azida de sódio (2,3 g, 35,2 mmol) em DMA seco (30 mL). A reacção foi arrefecida e adicionado acetato de etilo (100 mL). A mistura foi lavada com água (6 x 25 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca (MgS04) . Foi adicionado Paládio a 10% em carbono (400 mg) à solução orgânica, a qual foi agitada sob atmosfera de hidrogénio durante 4 h, filtrada através Celite e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc e depois DCM:MeOH 9:1) para proporcionar o composto em epígrafe (1,2 g, 55%) como um óleo castanho claro. 180 RMN de ΧΗ 1,45 (m, 9H) , 2,6 (s, 3H) , 2,8 (m, 1H) , 3,3 (m, 1H) , 4,45 (m, 1H), 5,55 (dd, 1H), 7,26 (m, 4H); MS m/z 264. Método 14
Metanossulfonato de (IR,2S)-1-[(terc-butoxicarbonil) (metil) amino] -2,3-di-hidro-l-H-inden-2-ilo /
-N
boc-
Foi dissolvido, em THF seco (40 mL) a 10 °C, [(IR,2S)-2- hidroxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]metilcarbamato de terc-butilo (Método 15; 3,0 g, 11,4 mmol) . Foi adicionada uma solução de cloreto de metanossulfonilo (1,44 g, 12,55 mmol) em THF seco (10 mL) , a reacção deixada a aquecer até temperatura ambiente e agitada durante 30 min. Os voláteis foram removidos por evaporação, sob pressão reduzida, e adicionado acetato de etilo (100 mL) . A mistura foi lavada com água (2 x 50 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e a fase orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e evaporada. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc:Hexano) para proporcionar o composto em epigrafe (3,1 g, 80%) como um xarope incolor. RMN de ΧΗ 1,46 (s, 9H), 2,61 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,32 (m, 1H) , 5,45 (m, 1H) , 5,68 (m, 1H) , 7,28 (m, 4H) ; MS m/z 342 . 181 Método 15 [ (1-R, 2S) -2-Hidroxi-2,3-di-hidro-lJJ-inden-l-i1]metilcarbamato de terc-butilo boc
/ N HO·
Foi dissolvido, em metanol (50 mL), metil[(IR,25)-2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]carbamato de terc-butilo (Método 16; 4,0 g, 11,5 mmol), adicionado ácido 4-toluenossulfónico e a reacção agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionado NaHC03 saturado (50 mL), água (100 mL) , foi adicionado acetato de etilo (100 mL) e a mistura agitada durante 30 min. A fase orgânica foi separada, lavada com água (50 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca (MgS04) . Os voláteis foram removidos por evaporação, sob pressão reduzida, para dar o composto em epigrafe (3,0 g, 99%) como um óleo. RMN de XH 1,45 (s, 9H) , 2,6 (s, 3H) , 2,75 (m, 1H) , 3,05 (m, 1H) , 4,5 (m, 1H) , 5,05 (m, 1H) , 5,34 (m, 1H) , 7,03-7,3 (m, 4H) . 182 Método 16
Metil [ (1-R, 2S) -2- (tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi) -2,3-di-hidro-lU-inden-l-il ] carbamato de terc-butilo
/
Foi dissolvido, em DMA seco (25 mL) , a 5 °C, [ (1F, 25)-2- (tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il] carbamato de terc-butilo (Método 17/ 4,0 g, 12,0 mmol) . Foi adicionado hidreto de sódio a 60% (575 mg, 14,4 mmol), a reacção agitada a 5 °C durante 30 min, deixada a aquecer até à temperatura ambiente e aquecida por mais 30 min. Foi adicionado iodeto de metilo (896 yL, 14,4 mmol) e a reacção agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reacção foi vertida em água (100 mL) e extraída com acetato de etilo (2 x 50 mL) . Os extractos orgânicos foram lavados com água (6 x 25 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e secos (MgS04) . Os voláteis foram removidos por evaporação, sob pressão reduzida, para dar o composto em epígrafe (4,1 g, 97%) como um óleo. RMN de 1,4-1,9 (m, 6H) , 1,5 (s, 9H) , 2,7 (dd, 3H) , 2,85-3,3 (m, 2H) , 3,5 (m, 1H) , 3,7-4,0 (m, 1H) , 4,6-4,9 (m, 2H) , 5,5-5,85 (m, 1H), 7,2 (s, 4H) . 183 Método 17 [ (1-R, 2S) -2- (Tetra-hidro-2fí-piran-2-iloxi) -2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]carbamato de terc-butilo
Foram dissolvidos, em DCM (50 mL), [(IR,25)-2-hidroxi-2,3- di-hidro-lH-inden-l-il]carbamato de terc-butilo (Método 15, 7,0 g, 28,1 mmol) e 3,4-di-hidro-2H-pirano (4,7 g, 56,2 mmol) . Foi adicionado sal de piridinio do ácido 4-toluenossulfónico (100 mg) e a reacção agitada, durante 4 horas, à temperatura ambiente. A reacção foi diluída com acetato de etilo (100 mL) , lavada com água (2 x 50 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seca (MgS04) . Os voláteis foram removidos por evaporação, sob pressão reduzida, para dar o composto em epígrafe (8,9 g, 95%) como um óleo. RMN de XH 1,25-1,85 (m, 6H) , 1,45 (s, 9H), 2,85-3,1 (m, 2H), 3,4 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 4,35-5,1 (m, 3H) , 6,8 (dd, 1H) , 7,2 (s, 1H) . 184 Método 18 [Acetil ( (IR, 2R) -2- { [ (2,3-dicloro-4H-tieno [3,2-b] pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)amino]acetato de 1,1-dimetiletilo
Foi adicionado cloreto de acetilo (7 yL, 0,1 mmol) a uma solução de N-{(l.R,2.R)-l-[(terc-butoxicarbonilmetil)amino]-2,3-di-hidro-lff-inden-2-il}-2,3-dicloro-4ff-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida (Exemplo 29, 50 mg, 0,1 mmol) em THF (5 mL) . A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Os voláteis foram removidos por evaporação, sob pressão reduzida, o residuo dissolvido em EtOAc (5 mL) , lavado com água (2x5 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e seco (MgS04) . Os voláteis foram removidos por evaporação, sob pressão reduzida, e o residuo purificado por cromatografia em coluna (EtOAc:iso-hexano 1:1) para proporcionar o composto em epígrafe (168 mg, 76%) como um sólido branco. RMN de XH 1,40 (s, 9H) , 2,75 (dd, 1H) , 3, 42 (m, . 2H) , 3,60 (dd 1H) , 3,90 (s, 3H) , • 4, 15 (d, 1H) , 4,45 (m, 1H) , 6,83 (d, 1H) 7,20 (m, 4H), 7 ,70 (d, 1H), 9, 70 (s , 1H); : MS m/ z 522. 185 Método 19 Ácido_[ [ (acetiloxi)acetil] ( (1.R, 2.R) -2- { [ (2,3-dicloro-4H- tieno [3,2-b] pirrol-5-il) carbonil] amino } -2,3-di-hidro-li7-inden-l-il)amino]acético
Foi adicionado TFA (3 mL) a uma solução de [[ (acetiloxi)acetil] ((IR,2R)-2-{ [ (2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-jbJpirrol-5-il) carbonil] amino } -2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)amino]acetato de 1,1-dimetiletilo (Método 20, 130 mg, 0,25 mmol) em DCM (10 mL) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Os voláteis foram removidos por evaporação, sob pressão reduzida, para proporcionar o composto em epigrafe (130 mg, 99%) como um sólido branco. RMN de 2,20 (s, 3H) , 2,78 (dd, 1H) , 3,32 (dd, 1H) , 3, 97 (m 2H) , 4,35 (d, 1H) , 4, 68 (m, 2H) , 4,90 (d, 1H) , 6, 42 (d, 1H) 6, 83 (s, 1H), 7 , 25 (m, 4H), 11 , 14 (s, 1H); MS m/ z 524 . 186 Método 20 [[(Acetiloxi)acetil] ((IR,2R)-2-{ [ (2,3-dicloro-4fí-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino} - 2, 3-di-hidro-lH-inden-l-il)amino]acetato de 1,1-dimetiletilo
Foram adicionados ácido acetoxiacético (34 mg, 0,3 mmol) e DMTMM (81 mg, 0,3 mmol) a uma solução de N- { (IR, 2R)-1-[ (terc-butoxicarbonilmetil)amino]-2,3-di-hidro-lií-inden-2-il}-2,3-dicloro-4Jí-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida (Exemplo 29, 140 mg, 0,3 mmol) em THF (10 mL) . A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 7 h. Os voláteis foram removidos por evaporação, sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em EtOAc (10 mL) , lavado com água (2x5 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e seco (MgS04) . Os voláteis foram removidos por evaporação, sob pressão reduzida, para proporcionar o composto em epígrafe (145 mg, 83%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ 1,45 (s, 9H), 2,10 (s, 3H) , 2,75 (dd, 1H) , 3,50 (m 3H) , 3, 90 (m, 2H) , . 4,15 (d, 1H) , 4,50 (m, 1H) , 6,83 (s, 1H) 7,20 (m, 4H), 7 ,70 (d, 1H), 9, 70 (s , 1H) ; MS m/z 580. 187 Método 21 N- [(IR,2R)-l-Amino-2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il ]-2-cloro-6H-tieno[ 2,3-b]pirrole-5-carboxamida
Foi suspendido, em DCM (200 mL) , ( (IR, 2R) -2-{ [ (2-cloro-6íí- tieno [2,3-jb]pirrol-5-il) carbonil] amino} -2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)carbamato de terc-butilo (Método 22, 10,6 g, 24,5 inmol) , adicionado TFA (20 mL) e a reacção agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Os voláteis foram removidos por evaporação, sob pressão reduzida, e o resíduo triturado com DCM (50 mL) , em seguida, filtrado e seco para dar o composto em epígrafe (10,9 g, 100%) como o sal do ácido trifluoroacético. RMN de ΧΗ 3,03 (dd, 1H) , 3,38 (dd, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 7,06 (d, 1H) , 7,17 (s, 1H), 7,35 (m, 3H) , 7,55 (m, 1H) , 8,55 (s, 3H) , 8,68 (d, 1H) , 11,9 (s, 1H) ; MS m/z (M-NH3)+ 315, 317. 188 Método 22 ( (1-R, 2R) -2 - { [ (2-Cloro-6fí-tieno [2,3-£>] pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)carbamato de terc-butilo
Foram dissolvidos, em DCM (200 mL) , 2-cloro-5-carboxi-6H-tieno[3,2-b]pirrole (Método 4a, 5,0 g, 25,0 mmol), trans-2-amino-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]indano (Método 6, 6,25 g, 25,0 mmol), DIPEA (4,35 mL, 25,0 mmol) e HOBT (3,4 g, 25.0 mmol) e agitados durante 5 min. Foi adicionado EDCI (6,0 g, 31.0 mmol), a reacção agitada durante 24 horas e evaporada sob pressão reduzida. Foi adicionado EtOAc (150 mL) e a mistura filtrada, lavada com água (2 x 200 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL), seca (MgS04) e os voláteis removidos por evaporação, sob pressão reduzida, para dar o composto em epígrafe (10,6 g, 98%) como um sólido castanho. RMN de 1R 1,38 (s, 9H), 2,81 (dd, 1H) , 3,17 (dd, 1H) , 4,56 (m 1H) , 5,14 (m, 1H), 7,01 (s, 1H) , 7,16 (m, 5H) , 7,32 (d, 1H) 8,47 (d, 1H), 11,82 (s, 1H). 189 Método 23 2-Cloro-N-{(IR,2R)-1-[(cloroacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il }-6i7-tieno [2,3-d] pirrole-5-carboxamida
O
HN
Foi adicionada EtaN (3 mL, 21,6 mmol) a uma suspensão de N- [(1R,2R)-l-amino-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il ]-2-cloro-6H-tieno [2,3-b] pirrole-5-carboxamida (Método 21, 3,11 g, 6,98 mmol) em diclorometano anidro (55 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. A suspensão foi arrefecida a -78 °C e foi adicionado cloreto de cloroacetilo (611 yL, 7,68 mmol) e a reacção foi aquecida a 0 °C e agitada a esta temperatura durante 3 horas. Foi adicionado NaHCC>3 (50 mL) , as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com THF (2 x 50 mL) . As fracções orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) , secas (MgSCh) e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado (THF:iso-hexano, 1:5), recolhido por filtração, lavado com Hexano (20 mL) e seco para dar o composto em epígrafe (1,92 mg, 68%) como um sólido castanho. RMN de ΧΗ 2,88 (dd, 1H) , 3,24 (dd, 1H) , 4,11 (dd, 2H) , 4,61 (m, 1H) , 5,46 (t, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 7,20 (m, 5H) , 8,55 (d, 2H) 8,73 (d, 1H), 11,84 (s, 1H); MS m/z 408, 410.
Lisboa, 17 de Janeiro de 2007 190

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES Composto de fórmula (1)
    (R1)n em que: Z é CH ou azoto; R4 e R5 em conjunto são -S-C (R6) =C (R7) - ou -C (R7) =C (R6) -S - ; um de R6 e R7 é cloro e o outro é hidrogénio, ou R6 e R7 são cloro; A é fenileno ou heteroarileno; n é 0, 1 ou 2; R1 é independentemente seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, carboxilo, carbamoílo, iV-alquilcarbamoí I0C1-4, N, N- (alquilCi-4) 2carbamoílo, sul f amor lo, N-alquilCi-4Sulf amor lo, N, N- (alquilCi-4) 2sulf amor lo, -S (0) balquiloCi-4 (em que b é 0, 1 ou 2), alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4, alcoxiloCi-4, alcanoí I0C1-4, alcanoiloxiloCi-4, 1 hidroxialquiloCi-4, fluorometilo, dif luorometilo, trifluorometilo e trifluorometoxilo; ou, quando n é 2, os dois grupos R1, em conjunto com os átomos de carbono de A aos quais estão ligados, podem formar um anel de 4 a 7 membros contendo, de um modo opcional, 1 ou 2 heteroátomos independentemente seleccionados de 0, S e N, e estando opcionalmente substituído por um ou dois grupos metilo; ré 1 ou 2; e quando r é 1, o grupo
    é um substituinte no carbono (2) e quando r é 2 (formando assim um anel de seis membros) o mesmo grupo é um substituinte no carbono (2) ou no carbono (3); Y é -NR2R3 ou -0R3; R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcanoiloCi-4, carbamoilo, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos hidroxilo), cianoalquilo (C1-4) , heterociclilo, arilo, alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8] , -COR8, -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2) e grupos das fórmulas B e B' : 2
    em que y é 0 ou 1, t é 0, 1, 2 ou 3 e u é 1 ou 2/ com a condição de que o grupo hidroxilo não seja um substituinte no carbono do anel adjacente ao oxigénio do anel; ou em que NR2R3 pode formar um anel de 4 a 7 membros, saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo, de um modo opcional, 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente seleccionados de N, 0 e S, em que qualquer -CH2- pode estar opcionalmente substituído por -C(=0)-, e qualquer átomo de N ou S pode ser opcionalmente oxidado para formar um N-óxido ou grupo SO ou SO2, respectivamente, e em que o anel está opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de halo, ciano, alquiloCi-4, hidroxilo, alcoxiloCi-4 e alquilCi-4S (0) b_ (em que b é 0, 1 ou 2); R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alcoxiloCi-4, cianoalquilo (C1-4) , aminoalquilo (C1-4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi-4, hidroxilo, hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , -C02alquiloCi-4f arilo 3 arilalquilo (C1-4) ] , e di-haloalquilo (Ci_4) , hidroxialquilo (C1-4) 1 alcoxiCi-4alcoxiloCi-4í haloalquilo (C1-4) , tri-haloalquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , alcoxiCi-4alquiloCi-4, hidroxialcoxiloCi-4, acetais cíclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo, arilo, heterociclilo, (heterociclil) alquiloCi-4, cicloalquiloC3_7 (opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos hidroxilo, alquiloCi-4 ou -C (0) OalquiloCi-4) , alcanoíI0C1-4, alquilCi^S (0) b_ (em que b é 0, 1 ou 2) , cicloalquilC3_6S (0) b- (em Pue b é 0, 1 ou 2) , arilS(0)b-(em que b é 0, 1 ou 2) , heterociclilS (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2), benzilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2) , alquilCi_4S (O) calquilo (C1-4) (em que c é 0, 1 ou 2), -N (OH) CHO, -C(=N-OH)NH2, -C (=N-OH) NHalquiloCi-4, -C (=N-OH)N (alquilCi-4) 2/ -C (=N-OH)NHcicloalquiloC3-6, -C(=N-OH)N(cicloalquilC3-6)2, -COCOOR9, -C (O) N (R9) (R10) , -NHC (O) R9, -C (0)NHS02 (alquiloCi-4) , -NHS02R9, (R9) (R10)NSO2-, -COCH2OR11, (R9) (R10)N- e -COOR9, -CH2OR9, -ch2coor9, -CH2OCOR9, -CH2CH (C02R9) OH, -CH2C (0)NR9R1q, - (CH2)„CH(NR9R10)CO2R9' (em que w é 1, 2 ou 3) e - (CH2)„CH(NR9R10)CO(NR9'R10') (em que w é 1, 2 ou 3) ; R9, R9,, R10 e R10, são independentemente seleccionados de hidrogénio, hidroxilo, alquiloCi-4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13) , alceniloC2-4/ cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo), cianoalquilo (C1-4) , tri-haloalquilo, arilo, heterociclilo, heterociclil (alquiloCi-4) e -C (=0) Oalquilo (C1-4) : ou 4 R9 e R10, em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, e/ou R9' e R10' em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros em que o anel está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, ciano, carbonilo, alcoxiloCi-4 e heterociclilo; ou o anel pode estar opcionalmente substituído em dois carbonos adjacentes por -0-CH2-0- para formar um acetal cíclico em que um ou ambos os hidrogénios do grupo -0-CH2-0- podem estar substituídos por um metilo; R13 é seleccionado de halo, tri-halometilo e alcoxiloCi-4 ; R11 é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-4 e hidroxialquiloCi-4; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; com a condição de que o composto de fórmula (1) não seja: i) 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1,1- dimetiletoxi)carbonilamino]indan-2-il}carbamoil)-4 H-tieno[3,2-b]pirrole; ii) 5-[N- (l-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole; iii) 5- [Λ7- (l-acetamidoindan-2-il) carbamoil] -2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole; 5 iv) 2,3-dicloro-5-{N- [1-(metanossulfonamido)indan-2-il] carbamoil} -4H-tieno- [3,2 — jb] pirrole; v) 2,3-dicloro-5-{N-[l-(metilamino)indan-2-il ] carbamoil }-4íí-tieno[3,2-jb]pirrole; vi) 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilacetamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrole; vii) 2,3-dicloro-5-[N-(l-hidroxi-indan-2-il)carbamoil]-4i7-tieno[3,2-b]pirrole; viii) 2-cloro-5-[N- (l-hidroxi-indan-2-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrole; ix) 2,3-dicloro-5-[N- (6-fluoro-l-hidroxi-indan-2-il) carbamoil] - 4fí-tieno [3,2-b] pirrole; x) 2,3-dicloro-5-[N- (l-metoxi-indan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrole; xi) 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidronaft-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrole.
  2. 2. Composto de fórmula (1), como reivindicado na reivindicação 1, em que: R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, hidroxilo, alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8] , cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos hidroxilo), cianoalquilo (C1-4) , fenilo, morfolino, 6 morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo e 1,2,4-oxadiazolilo, tetra-hidrotiopiranilo, 1-oxotetra-hidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetra-hidrotiopiranilo, -COR8 e -SO^R8 (em que b é 0, 1 ou 2) ; R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alcoxiCi-4alcoxiloCi_4, hidroxialcoxiloCi_4, alquiloCi-4, aminoalquilo (C1-4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi-4, hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , -C02alquiloCi-4, arilo e arilalquilo (Ci_4) ] , alceniloC2-4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por -C (O) OalquiloCi-4) , acetais cíclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo, haloalquilo (C1-4) , di-haloalquilo (C1-4) , tri-haloalquilo (C1-4) , hidroxialquilo (C1-4) , di-hidroxialquilo (C1-4) , cianoalquilo (Ci_4) , heterociclilo, heterociclilalquiloCi_4, arilo, alquilCi-4S (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilC3-6S (O) b_ (em que b é 0, 1 ou 2), arilS(0)b- (em Φ-16 b é 0, 1 ou 2), heterociclilS(0)b- (em que b é 0, 1 ou 2), benzilS(0)b-(em que b é 0, 1 ou 2), alquilCi-4S (O) calquilo (C1-4) (em 7 que c é Ο, 1 ou 2), -CH2CH (NR9R10) CO (NR9'R10') , -CH2OR9, (R9) (R10) N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C (O) N (R9) (R10) , -CH2CH (C02R9) OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH (NR9R10) C02R9' e -CH2OCOR9; R9, R9<, R10 e R10’ são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 R13) , cicloalquiloC3_7 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo) , -C(=0)OtBu, alceniloC2-4, cianoalquilo (C1-4) e fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano); ou R9 e R10, em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, e/ou R9, e R10, em conjunto com o azoto aos quais estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros em que o anel está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, ciano, carbonilo e alcoxiloCi-4; ou o anel pode estar opcionalmente substituído em dois carbonos adjacentes por -0-CH2-0- para formar um acetal cíclico em que um ou ambos dos hidrogénios do grupo -0-CH2-0-podem ser substituídos por um metilo; R13 é seleccionado de halo, tri-halometilo e alcoxiloCi-4 ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto de fórmula (1), como reivindicado na reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que: R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8] , -COR8 e -SObR8 (em que b é 0, 1 ou 2) ; R8 é independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alquiloCi-4, aminoalquilo (Ci_4) [opcionalmente substituído no azoto por 1 ou 2 grupos seleccionados de alquiloCi-4, hidroxialquilo (Ci_4) , di-hidroxialquilo (Ci-4) , -C02alquiloCi-4, fenilo e arilalquilo (C1-4) ] , alceniloC2-4, cicloalquiloC3-7 (opcionalmente substituído por -C (O) OalquiloCi-4) , acetais cíclicos de 5 e 6 membros e seus derivados mono- e di-metilo, haloalquilo (Ci_4) , tri-haloalquilo (Ci_4) , hidroxialquilo (Ci_4) , di-hidroxialquilo (Ci-4) , cianoalquilo (C1-4) r furilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), morfolino, furilalquilo (Ci_4) (em que o furilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), tienilalquilo (Ci_4) (em que o tienilo está opcionalmente substituído no carbono por 1 ou 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetra- hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, 1-oxo-tetra- hidrotiopiranilo, tetra-hidrotienilo, fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos 9 seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo e alquiloCi-4) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquilCi-4S (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2), cicloalquilC3-6S (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2) , arilS (O) b_ (em que b é 0, 1 ou 2), heterociclilS (O) b- (em que b é 0, 1 ou 2), -CH2CH (NR9R10) CO (NR9'r10' ) , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C (O)N(R9) (R10) , -CH2CH(C02R9)0H, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' e -CH2OCOR9; R9, R9', R10 e R10, são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4 (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo) , alceniloC2-4 e fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo e ciano); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que Y é NR2R3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que Y é OR3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 10 7 . Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R4 e R5, em conjunto, são -C(R7) =C (R6)-S-; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 8. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que A é fenileno, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 9. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que A é heteroarileno, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 10 . Composto como reivindicado em qualquer das reivindicações anteriores, em que Z é CH, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 11. Composto de fórmula (1), como reivindicado em qualquer das reivindicações anteriores, que é um composto de fórmula (1B) :
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Composto da fórmula (1), como reivindicado na reivindicação 1, que é qualquer um de: 11 12 . 2.3- dicloro-W- [ (1.R, 2R) -1- (formilamino) -2,3-di-hidro-lH-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-N- ((IR,2R)-1-{[(metiloxi)acetil]amino}- 2.3- di-hidro-lH-inden-2-il) -4ff-tieno [3,2 —jb] pirrole-5-carboxamida; N- ((15,25)-1-{ [ (3R) -3- (terc-butoxicarbonilamino) - 3-carbamoilpropanoil]amino}-2,3-di-hidro-15-inden-2-il) 2.3- dicloro-4H-tieno [3,2-£>] pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-W- [ (1.R, 2R) -1- ({ [ (4í?) -2,2-dimetil-5-oxo- 1.3- dioxolan-4-il]acetil}amino)-2,3-di-hidro-lH-inden 2-il] -4H-tieno [3,2 — Jb] pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-I\/- { (1R, 2R) -1- [ (3-metoxipropanoil) amino] - 2.3- di-hidro-lJí-inden-2-il} -4H-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida; IV- { (IR, 2R) -1- [ (2-acetoxiacetil) amino] -2,3-di-hidro-lH inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; N- { (1R,2R)-1-[(2-carbamoilacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-N-{ (IR,2R)-1-[(trifluoroacetil)amino]-2,3 di-hidro-lH-inden-2-il} - 4íí-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida; 12 2.3- di cl oro-Aí-{ (15,25)-1-[(furan-2-ilcarbonil)amino]- 2.3- di-hidro-lJí-inden-2-il }-4H-tieno[3,2-jb]pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-Aí- { (15, 25)-1- [ (furan-3-ilcarbonil)amino]- 2.3- di-hidro-lfí-inden-2-il }-4H-tieno[3,2-jb]pirrole-5-carboxamida; 2.3- di cloro-Aí-{ (15, 25)-1-[ (3-tienilcarbonil)amino]- 2.3- di-hidro-lJí-inden-2-il }-4H-tieno[3,2-jb]pirrole-5-carboxamida; 2.3- di cloro-Aí-( (15, 25)-1-{ [ (5-nitrofuran-2- il)carbonil]amino}-2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il)-4H-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida; 2.3- di cloro- Aí- { (15, 2 5) -1- [ (piridin-3- ilcarbonil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno [3, 2-£>] pirrole-5-carboxamida; Aí- [ (15, 25) -1- (acriloilamino) -2,3-di-hidro-lH-inden-2-il] -2,3-dicloro-4íA-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-AÍ-( (15,25)-1-( [ (3- hidroxifenil)carbonil]amino}-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; Aí- [ (15, 25) -1- (acetilamino) -2,3-di-hidro-lH-inden-2-il] -2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; 13 Ν- [ (15, 25) -1- [ (2-carboxiacetil) amino] -2,3-di-hidro-líí inden-2-il] -2,3-dicloro-4H-tieno [3,2-£>] pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-N-((15, 25) —1 — { [(dimetilamino)carbonil]amino}-2,3-di-hidro-lH-inden 2-il) -4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-Aí-((15, 25) -1-{ [ (4-metilpiperazin-l-il)carbonil]amino}-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il) -4H-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-Aí-((15,25)-1-{[(etilamino)carbonil]amino} 2.3- di-hidro-lfí-inden-2-il) -4H-tieno[3,2-jb]pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-N-((15,25)-1-{[(prop-2-en-l- ilamino)carbonil]amino}-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)-4Jí-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-N- [ (15,25) -1- ({ [ (3,5- dinitrofenil) amino] carbonil}amino) -2,3-di-hidro-líí-inden-2-il ] - 4fí-tieno[3,2-b)] pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-N-[ (15,25)-1-(formilamino)-2,3-di-hidro-líí-inden-2-il] -4í/-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida; N- { (IR,2R)-1-[ ((3R)-3-amino-3- carbamoilpropanoil) amino] -2,3-di-hidro-lí/-inden-2-il} 2.3- dicloro-4fí-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; 14 Ν-{(1R, 2R)-1-[((3R)-3-carboxi-3- hidroxipropanoil)amino]-2,3-di-hidro-lff-inden-2-il}- 2.3- dicloro-4fl-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-W-{ (IR,2R)-1-[(hidroxiacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-N-{ (15, 25)-1-[ (metilsulfonil)amino]-2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il }-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; 2.3- άίο1θΓθ-Λ/·-{ (15,25)-l-[metil(morfolin-4-ilacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; N-{(1R,2R)-1-[(2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida/ N- { (1R,2R)-1-[(terc-butoxicarbonilmetil)amino]-2,3-di-hidro-líí-inden-2-il} - 2,3-dicloro-4íí-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida; N- [(IR,2R)-1-(carboximetilamino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il] -2,3-dicloro-4íí-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida; N- { (lí?, 2R) -1- [N-acetil-N- (carboximetil) amino] -2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il} - 2,3-dicloro-4H-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida; 15 Ν-{(1R, 2R)-1-[acetil(2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-2,3-dicloro-4ff-tieno[3,2-b] pirrole-5-carboxamida; N- { (1R,2R)-1-[N-(carboximetil)-N- (hidroxiacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-2,3-άίο1θΓθ-4Η-1:ίθηο[3,2-£>] pirrole-5-carboxamida; 2-cloro-N- [(1R,2R)-1-({[(2S)-5-oxotetra-hidrofuran-2-il]carbonil}amino)-2,3-di-hidro-lfl-inden-2-il] -6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; 2-cloro-N- [(1R,2R)-1-(formilamino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; 2-cloro-N-{ (IR, 2R)-1-[(metoxiacetil)amino]-2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il} -6H-tieno [2,3-b] pirrole-5-carboxamida; N-[(1R,2R)-1-(acetilamino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il ] -2-cloro -6i7-tieno [2,3-b] pirrole-5-carboxamida; 2-cloro-N-{(IR,2R)-1-[(3-metoxipropanoil)amino]-2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il }-6H-tieno [2,3-b]pirrole-5-carboxamida; N-{(IR,2R)-1-[(2-acetoxiacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; 16 Ν-((13,23)-1-{[(33)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoilpropanoil ] amino } -2,3-di-hidro-l Jí-inden-2-il) 2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; N-{(13,23)-1-[2-(terc- butoxicarbonilamino)acetilamino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il} - 2-cloro-6H-tieno [2,3 —jb] pirrole-5-carboxamida; N-{(IR,2R)-1-[(2-carbamoilacetil)amino]-2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il} - 2-cloro-6íí-tieno [2,3 —jb] pirrole-5-carboxamida; N-{(IR,2R)-1-[2-(terc-butoxicarbonil)acetilamino]-2,3 di-hidro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; 2-cloro-N- ((1R,2R)-1-{[3-hidroxi-2- (hidroximetil)propanoil]amino}-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; N-{ (IR, 2R)-1-[((3R)-3-amino-3- carbamoilpropanoil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il} 2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; N- { (13, 23) -1- [ (aminoacetil) amino] -2,3-di-hidro-lJí-inden-2-il }-2-cloro-63-tieno [2,3-jb]pirrole-5-carboxamida; 2-cloro-N- [(13,23)-1-({ [(2- hidroxietil)(fenilmetil)amino]acetil}amino)-2,3-di- 17 hidro-lH-inden-2-il] -6H-tieno [2,3 — Jb] pirrole-5-carboxamida; 2-cloro-W-{(IR,2R)-1-[(morfolin-4-ilacetil)amino]-2,3 di-hidro-lH-inden-2-il}-6ff-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; 2-cloro-N- ((1R,2R)-1~({[(2- hidroxietil)(metil)amino]acetil}amino)-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; N-((1R,2R)-1-({[bis(2-hidroxietil)amino]acetil}amino) 2,3-di-hidro-lJí-inden-2-il) -2-cloro-6H-tieno [2,3-b] pirrole-5-carboxamida; 2-cloro-N- ((IR,2R)-1-({ [etil (2- hidroxietil)amino]acetil}amino)-2,3-di-hidro-lH-inden 2-il) - 6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; 2-cloro-N-((IR,2R)-1-({[(2,3-di- hidroxipropil)(metil)amino]acetil}amino)-2,3-di-hidro ltf-inden-2-il) -6í/-tieno [2,3 — jb] pirrole-5-carboxamida; N-((1R,2R)-1-({ [bis (2- hidroxipropil) amino] acetil} amino) -2,3-di-hidro-lJí-inden-2-il) -2-cloro-6íí-tieno [2,3 — jb] pirrole-5-carboxamida; N-{(IR,2R)-1-[(2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; 18 Ν-{ (IR, 2R)-1-[(terc-butoxicarbonilmetil)amino]-2,3-di hidro-lH-inden-2-il }-2-cloro-6H-tieno [2,3-b]pirrole-5 carboxamida; N-{ (1R, 2R) -1- (carboximetilamino) -2,3-di-hidro-lJí-inden-2-il }-2-cloro-6Jí-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; 2-cloro-N-{(IR,2R)-1-[(hidroxiacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrole-5-carboxamida; 2.3- dicloro-W-{{1R,2R)-1-[(cloroacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; N- { (IR,2R)-1-[((3S)-3-amino-3-carboxipropanoil)amino] 2.3- di-hidro-lH-inden-2-il} - 2,3-dicloro-4Jí-tieno [3,2-b] pirrole-5-carboxamida; N- { (IR,2R)-1-[(2-carboxiacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; N-{(IR,2R)-1-[(2-carboxiacetil)amino]-2,3-di-hidro-lH inden-2-il} -2-cloro-6/í-tieno [ 3, 2-b] pirrole-5-carboxamida; N-{(IR,2R)-1-[((3S)-3-amino-3-carboxipropanoil)amino] 2.3- di-hidro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[3,2-b] pirrole-5-carboxamida; 19 2,3-dicloro-N- { (lí?, 2R) -1- [ (metilsulfonil) amino] -2,3-di-hidro-lff-inden-2-il}-4ff-tieno[3,2-b]pirrole-5-carboxamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 13. Composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  7. 14. Composto da fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para utilização como um medicamento.
  8. 15. Composto da fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para utilização como um medicamento no tratamento de diabetes do tipo 2, resistência à insulina, sindrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca ou obesidade num animal de sangue quente, tal como um homem.
  9. 16. Utilização de um composto da fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de diabetes do tipo 2, resistência à insulina, sindrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca ou obesidade num animal de sangue quente, tal como um homem. 20
  10. 17. Utilização de um composto da fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de diabetes do tipo 2 num animal de sangue quente, tal como um homem.
  11. 18. Processo para a preparação de um composto de fórmula (1), como reivindicado na reivindicação 1, em que o processo compreende: a) a reacção de um ácido da fórmula (2):
    ou um seu derivado activado; com uma amina de fórmula (3) :
    e em seguida, se necessário: i) conversão de um composto da fórmula (1) noutro composto da fórmula (1); 21 ii) remoção de quaisquer grupos protectores; iii) formação de um sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 17 de Janeiro de 2007 22
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0222912D0 (en) 2002-10-03 2002-11-13 Astrazeneca Ab Novel process and intermediates
GB0222909D0 (en) 2002-10-03 2002-11-13 Astrazeneca Ab Novel process and intermediates
JP4630267B2 (ja) * 2002-12-25 2011-02-09 第一三共株式会社 ジアミン誘導体
WO2004058715A1 (ja) 2002-12-25 2004-07-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ジアミン誘導体
GB0318463D0 (en) * 2003-08-07 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0319759D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL380887A1 (pl) 2003-12-29 2007-04-02 Sepracor Inc. Pirolowe i pirazolowe inhibitory DAAO
US7226942B2 (en) 2004-11-15 2007-06-05 Bristol-Myers Squibb Company 2-amino-4-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
WO2006053274A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Bristol-Myers Squibb Company 2-amino-1-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
WO2006055435A1 (en) 2004-11-15 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company 2-aminonaphthalene derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
US7365061B2 (en) 2004-11-15 2008-04-29 Bristol-Myers Squibb Company 2-Amino-3-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
TWI281231B (en) * 2004-12-20 2007-05-11 Hynix Semiconductor Inc Method for forming storage node of capacitor in semiconductor device
CA2636275C (en) 2006-01-06 2013-02-12 Sepracor Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
AU2007205114B2 (en) 2006-01-06 2012-11-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
AU2007233041B2 (en) 2006-03-31 2013-05-02 Sepracor Inc. Preparation of chiral amides and amines
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
AU2008259841B2 (en) 2007-05-31 2015-02-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE200740C (pt)
US3706810A (en) 1970-09-15 1972-12-19 American Cyanamid Co N-morpholinoalkyl-thieno(3,2-b)pyrrole-5-carboxamides
US4720503A (en) 1985-08-02 1988-01-19 Merck & Co., Inc. N-substituted fused-heterocyclic carboxamide derivatives as dual cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors
US4668769A (en) 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
US4599198A (en) 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
FR2601368B1 (fr) 1986-07-08 1989-04-07 Synthelabo Derives de nitrofuranne, leur preparation et leur application en therapeutique.
DE3629545A1 (de) 1986-08-30 1988-03-10 Bayer Ag Dihydropyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4751231A (en) 1987-09-16 1988-06-14 Merck & Co., Inc. Substituted thieno[2,3-b]pyrrole-5-sulfonamides as antiglaucoma agents
JPH04179949A (ja) 1990-11-15 1992-06-26 Fuji Photo Film Co Ltd 新規な色素形成カプラーおよび該カプラーを用いたハロゲン化銀カラー写真感光材料
CA2137832C (en) 1992-06-12 2000-09-26 Dennis J. Hoover Inhibitors of angiotensin i chymase(s) including human heart chymase
ES2081747B1 (es) * 1993-09-07 1997-01-16 Esteve Labor Dr Amidas derivadas de tienopirroles, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
JP4128615B2 (ja) 1994-03-09 2008-07-30 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ピペリジン及びピロリジン
US5863903A (en) 1994-03-09 1999-01-26 Novo Nordisk A/S Use of hydroxy alkyl piperidine and pyrrolidine compounds to treat diabetes
FR2723739B1 (fr) 1994-08-19 1997-02-14 Sanofi Sa Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
DE4445968A1 (de) 1994-12-22 1996-06-27 Bayer Ag Verwendung von Sulfonylguanazinen
PT832065E (pt) 1995-06-06 2002-02-28 Pfizer N-(indole-2-carbonil)-glicinamidas e seus derivados como agentes antidiabeticos
DK0832066T3 (da) 1995-06-06 2001-11-19 Pfizer Substituerede N-(indol-2-carbonyl)amider og derivater som glycogenphosphorylaseinhibitorer
CA2224062C (en) 1995-06-06 2001-09-04 Pfizer Limited Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
CN1202105A (zh) 1995-09-08 1998-12-16 诺沃挪第克公司 2－烷基吡咯烷化合物
AU2090897A (en) 1996-02-29 1997-09-16 Mikael Bols Hydroxyhexahydropyridazines
EP0914322A1 (en) 1996-05-27 1999-05-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New indolyl and benzofuranyl carboxamides as inhibitors of nitric oxide production
US5952322A (en) * 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
JP2001505585A (ja) 1996-12-16 2001-04-24 藤沢薬品工業株式会社 新規アミド化合物およびそれらの一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての用途
EP0973738A1 (en) 1997-03-07 2000-01-26 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
IL132170A0 (en) 1997-05-06 2001-03-19 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds
UA57811C2 (uk) 1997-11-21 2003-07-15 Пфайзер Продактс Інк. Фармацевтична композиція, що містить інгібітор альдозоредуктази та інгібітор глікогенфосфорилази (варіанти), комплект, який її включає, та способи лікування ссавців зі станом інсулінорезистентності
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US5998463A (en) * 1998-02-27 1999-12-07 Pfizer Inc Glycogen phosphorylase inhibitors
EP0978279A1 (en) 1998-08-07 2000-02-09 Pfizer Products Inc. Inhibitors of human glycogen phosphorylase
WO2000042213A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 The Research Foundation Of State University Of New York A novel method for designing protein kinase inhibitors
EP1150674A1 (en) 1999-02-12 2001-11-07 Novo Nordisk A/S Use of pyrrolidine derivatives for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of obesity or appetite regulation
JP3795305B2 (ja) 1999-07-19 2006-07-12 田辺製薬株式会社 医薬組成物
US6043091A (en) 1999-07-19 2000-03-28 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of liver glycogen phosphorylase expression
AU7404700A (en) 1999-09-29 2001-04-30 Novo Nordisk A/S Novel aromatic compounds
DE60007592T2 (de) * 1999-09-30 2004-09-16 Pfizer Products Inc., Groton Bicyclische Pyrrolylamide als Glycogenphosphorylase-Inhibitoren
SE9903998D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
CA2389685C (fr) 1999-11-05 2011-07-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R) Nouveaux composes heterocycliques et leur application a titre de medicaments
DK1741446T3 (da) 2000-01-21 2008-06-02 Novartis Pharma Ag Kombinationer indeholdende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler
CO5271699A1 (es) 2000-01-24 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para el tratamiento de cardiomiopatia utilizando inhibidores de la glucogeno fosforilasa
US6555569B2 (en) 2000-03-07 2003-04-29 Pfizer Inc. Use of heteroaryl substituted N-(indole-2-carbonyl-) amides for treatment of infection
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
AR027656A1 (es) 2000-03-16 2003-04-09 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la glucogeno-fosforilasa
AR028253A1 (es) 2000-03-16 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Inhibidores de la glucogeno fosforilasa
EP1136071A3 (en) 2000-03-22 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Use of glycogen phosphorylase inhibitors
EP1145717B1 (en) 2000-04-13 2004-05-12 Pfizer Products Inc. Synergistic effect of glyburide and milrinone
YU91002A (sh) 2000-06-09 2006-05-25 Aventis Pharma Deutschland Derivati acilfenil-karbamida, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena kao leka
US20020013334A1 (en) 2000-06-15 2002-01-31 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
US20020028826A1 (en) 2000-06-15 2002-03-07 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
IL144507A0 (en) 2000-07-31 2002-05-23 Pfizer Prod Inc Use of glycogen phosphorylase inhibitors to inhibit tumor growth
GB0021831D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2001288110A1 (en) 2000-09-27 2002-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Spiro compounds
HU227197B1 (en) 2000-10-24 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU2001296013A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Shionogi And Co., Ltd. Pgd2 receptor antagonistic pharmaceutical compositions
US20030147866A1 (en) 2001-04-04 2003-08-07 Nicolette Charles A. Novel BGP compounds for therapy and diagnosis and methods for using same
PE20021091A1 (es) 2001-05-25 2003-02-04 Aventis Pharma Gmbh Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion
AU2002308706A1 (en) 2001-06-01 2002-12-16 Eli Lilly And Company Glp-1 formulations with protracted time action
EP1452526A1 (en) 2001-10-29 2004-09-01 Japan Tobacco Inc. Indole compound and medicinal use thereof
CA2468159A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 4-aminoquinoline compounds
MXPA03000966A (es) 2002-02-28 2003-09-04 Pfizer Prod Inc Agentes antidiabeticos.
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003227360A1 (en) 2002-04-25 2003-11-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives or salts thereof
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
GB0222912D0 (en) 2002-10-03 2002-11-13 Astrazeneca Ab Novel process and intermediates
GB0222909D0 (en) 2002-10-03 2002-11-13 Astrazeneca Ab Novel process and intermediates
BR0316099A (pt) 2002-11-07 2005-09-27 Pfizer Prod Inc Agentes antidiabéticos
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
JP2004196702A (ja) 2002-12-18 2004-07-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド誘導体又はその塩
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
MXPA05011176A (es) 2003-04-17 2005-12-14 Pfizer Prod Inc Derivados de carboxamida como agentes antidiabeticos.
EP1633709A1 (en) 2003-04-30 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Anti-diabetic agents
WO2004113345A1 (ja) 2003-06-20 2004-12-29 Japan Tobacco Inc. 縮合ピロール化合物及びその医薬用途
GB0318463D0 (en) 2003-08-07 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0318464D0 (en) 2003-08-07 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0319690D0 (en) 2003-08-22 2003-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0319759D0 (en) 2003-08-22 2003-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005020986A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Astrazeneca Ab Heterocyclic amide derivatives which posses glycogen phosphorylase inhibitory activity
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