TW200306176A

TW200306176A - Chemical compounds

Info

Publication number: TW200306176A
Application number: TW092104655A
Authority: TW
Inventors: Stuart Norman Lile Bennett; Iain Simpson; Paul Robert Owen Whittamore
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2002-03-06
Filing date: 2003-03-05
Publication date: 2003-11-16
Also published as: ATE346072T1; US20050131052A1; US7122567B2; DE60309849T2; ES2276092T3; GB0205170D0; PT1483271E; BR0308145A; EP1483271B1; NZ534684A; KR20040091101A; PL372772A1; DE60309849D1; CN1307183C; RU2004125145A; NO20044033L; CA2477125A1; EP1483271A1; MXPA04008611A; DK1483271T3

Description

200306176 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明··發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） [技術領域] 本發明係有關雜環族醯胺衍生物、其醫藥上可接受之錄及其於活體内可水解之酯。此等雜環族醯胺具有糖原鱗酸化酶抑制活性，因此具有用於治療糖原磷酸化酶活性增高相關疾病之價值，如此可用於溫血動物例如人類之治療方法。本發明亦係關於製造該等雜環族醯胺衍生物之方法、含有該等化合物之醫藥組合物以及使用該等化合物用於製造藥物，及抑制溫血動物如人類之糖原磷酸化酶活性之用途。 [先前技術] 肝臟為調節血糖吸收後狀態之主要器官。如此雖然肝臟於促成餐後血糖濃度貢獻扮演的角色較小，但肝臟對血漿葡萄糖外生來源之反應是維持血糖正常的關键要項。肝臟葡萄糖輸出（HGO)增高於第二型糖尿病病人維持升高之空腹血漿葡萄糖（FPG)濃度扮演重要角色；特別帶有FPG> 140毫克/ 分升（7.8 mM)病人。（Weyer等人，（1999)，臨床研究期刊1〇4:787-794; Clore & Blackgard (1994)，糖尿病 43: 256_262; De Fronzo，R.A·，等人 (1992)糖尿病照護 15;318-355;Reaven，G.M.(1995)糖尿病學 38;3-13)。由於目前口服抗糖尿病療法無法將FPG濃度降至正常無糖尿病範圍，且因FPG(以及glycHbAlc)濃度升高為大血管病 (Charies，M.A.等人（1996)刺胳針 348, 1657-1658; Coutinho，M.等人（1999) 糖尿病照護22; 233-240; Shaw，J.E.等人（2000)糖尿病照護23, 34-39)以及微小血管病（DCCT研究群（1993)新英格蘭醫藥期刊329; 977-986) 200306176 (2) 發明說明續頁二者之風險因子；FPG濃度升高之降低以及正常化仍然為第二型糖尿病的主要治療目標。曾經估計空腹隔夜後，74% HGO係衍生自糖原分解，而其餘HGO係衍生自糖質新生前驅物（Hellerstein等人（1997)美國生理學期刊，272: E163)。糖原磷酸化酶為藉糖原分解葡萄糖-1-磷酸因而於肝臟以及於其它組織如肌肉及神經元組織產生葡萄糖的關键酵素。肝臟糖原磷酸化酶活性於糖尿病動物模式升高，包括 db/db 小鼠及 fa/fa 大鼠（Aiston S 等人（2000)糖尿病學 43, 589-597)。使用氯啕哚抑制劑（CP91149及CP320626)抑制肝臟糖原磷酸化酶顯示可於肝細胞降低升糖素刺激糖原分解及葡萄糖輸出 (Hoover 等人（1998)醫藥化學期刊 41，2934-8; Martin 等人（1998) PNAS 95, 1776-81)。此外，db/db及ob/ob小鼠使用此等化合物處理後，血漿葡萄糖濃度係以劑量相關方式降低。於無及有另一種糖原磷酸化酶抑制劑Bay K 3401存在下，於有意識犬使用升糖素挑釁之研究，也顯示糖原磷酸化酶抑制劑於血循環升糖素濃度升高時，例如於第一型及第二型糖尿病時可能有用。於Bay R 3401存在下，升糖素挑釁後肝臟葡萄糖輸出及動脈血漿葡萄糖顯著降低（Shiota等人（1997) 美國生理學期刊，273:E868)。本發明之雜環族Ϊ&胺具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此預期可用於治療第二型糖尿病、胰島素阻抗、X症候群、血中胰島素濃度過高、血中升糖素濃度過高、心臟缺血及肥胖，特別第二型糖尿病。 200306176 (3) 發明說明續頁 [發明内容] 根據本發明之一方面，提供一種式（1)化合物：

其中： Z為CH或氮； R4 及 R5 共同為-S-C(R6)=C(R7)-或-C(R7)=C(R6>S-; R6及R7獨立係選自氫、鹵原子、硝基、氰基、羥基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、胺基甲醯基、CM烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、烷氧基及CM烷醯基； A為伸苯基或伸雜芳基； η為0、1或2 ; R1獨立係選自鹵原子、硝基、氰基、羥基、羧基、胺基甲醯基、N-CM烷基胺基甲醯基、N，N-(CM烷基）2胺基甲醯基、胺基磺醯基、N-CM烷基胺基磺醯基、N，N-(CM烷♦基）2胺基磺醯基、-SCCObCw烷基（其中b為0、1或2)、CM烷基、C2_4烯基、 C2_4玦基、匕4烷氧基、^4烷醯基、CN4烷醯基氧基、羥基CM 烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基以及三氟甲氧基；或當η為2時兩個R1基連同其附接之A之碳原子共通形成一個4至7員環，其選擇性含有1或2個獨立選自Ο、S及N之雜原子，及其選擇性地經1或2個甲基取代； r為1或2 ;以及當r為1時， -10- 200306176 發明說明續頁 (4) 基團為碳（2)之取代基以及當r為2 (因而形成一個六員環）時，該基團為碳（2)或碳（3)之取代基； Y 為-NR2R3 或-OR3 ; R2及R3獨立係選自氫、羥基、CM烷氧基、CM烷醯基、胺基甲醯基、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、氰基（CM) 烷基、雜環基、芳基、CM烷基[選擇性地經1或2個R8基取代]、-COR8、-SObR8(其中b為0、1或2)以及式B及B’基團： —(CH2)t

鄰於環氧之環碳的取代基；或其中NR2R3可形成一個選擇性地含有1、2或3個獨立選自N、 Ο及S之額外雜原子之4至7員飽和、部分飽和或未飽和環，其中任一個-CHr可選擇性地經-C(=0)-置換，以及任一個N或S 原子可選擇性地經氧化而獨立形成N-氧化物或SO或S02基，以及其中該環選擇性地經一或二個獨立選自鹵原子、氰基、CM烷基、羥基、烷氧基及CM烷基S(0)b-(其中b或0、1或 2 )之取代基取代； R8獨立係選自氫、羥基、CM烷基、C2_4烯基、CM烷氧基、 -11 - 200306176 (5) 發明說明續頁氰基CM烷基、胺基（Ci_4)烷基[選擇性地於氮經1或2個選自Cl_4 燒基、羥基、羥基（Cl_4)烷基、二羥基（Cm)烷基、-C02CM烷基、芳基及芳基（CM)烷基之基團取代]、鹵（Cm)烷基、二鹵（Cl 4) 统基、三鹵（CM)烷基、羥基（CM)烷基、二羥基（CM)烷基、cM 烷氧基CM烷氧基、Cl_4烷氧基CM烷基、羥基CM烷氧基、5—, 及6-員環狀縮醛及其一-甲基及二-甲基衍生物、芳基、雜環基、（雜環基）CM烷基、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基、CM烷基或-C(0)QCM烷基取代）、CM烷醯基、CM烷基鲁 S(〇V(其中b為0、1或2)、C3-6環烷基S(0)b·(其中b為0、1或2)、芳基S(0)b-(其中b為0、1或2)、雜環基S(0)b-(其中b為0、1或2) 、苄基S(0)b-(其中b為0、1或2)、CM烷基S(0)c(CM)烷基（其中c 為 0、1 或 2)、-N(OH)CHO、-C(=N-OH)NH2、-C(=N_OH)NHCM 烷基、 -C(=N-OH)N(CM 烷基）2、-C(=N-OH)NHC3_6 環烷基、-C(=N-OH)N(C3_6 環烷基）2、-COCOOR9、_C(0)N(R9)(R1G)、_NHC(0)R9、-C(0)NHS02(CM 烷基）、 -NHS02R9、（R9)(R10)NSOr、-COCH2ORu、（R9)(R10)N-及-COOR9 ; -CH2OR9、 -CH2COOR9 ^ -CH2OCOR9 > ^CH^R^OH ^ -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΚν0 > -(^^CHCNR^^R9, φ (其中〜為1、2或 3)、-(CH2)WCH(NR9R10)CO(NR9’R1()’)（其中 w為卜 2 或 3) ; % R9、R9’、R1G及R1G’各自獨立選自氫、羥基、烷基（選擇性 ’ 地經1或2個R13取代）、C2_4錦τ基、C3_7環烷基（選擇性地經1或2 個輕基取代）、氰基（Ci_4)淀基、三鹵燒基、芳基、雜環基、雜環基（Ci-4烷基）、-C(=0)〇(Ci-4)淀基；或 R9及R1G與其附接之氮’及/或r9’及r1G’與其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地與碳經1或2個獨立 -12- 200306176 (6) 發明說明續頁選自酮基、羥基、羧基、鹵原子、硝基、氰基、羰基、CM 烷氧基及雜環基之取代基取代；或該環可選擇性地於兩個毗鄰碳經-0-CHr0-取代而形成一個環狀縮醛，其中-0-CHr0-基團之一或二個氫原子可由一個甲基置換； R13係選自鹵原子、三i甲基及CM烷氧基； R11獨立係選自氫、CM烷基及羥基CM烷基；或其醫藥上可接受之鹽或前驅藥；

但式（1)化合物非為： i) 2,3-二氯-5-(N- {1- [N-(l，l-二甲基乙氧基）羰基胺基]四氫茚-2-基}胺基甲醯基）-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； ii) 5- [N-(l-胺基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-2,3-二氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； iii) 5-[Ν-(1-乙醯胺基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-2,3-二氯-4H-嘍吩并[3,2-b]吡咯；

iv) 2,3-二氯-5- {N- [1-(甲烷磺醯胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯基} -4H-噻吩并[3,2_b]吡咯； v) 2,3-二氯-5- { N- [1-(甲基胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯基}-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； vi) 2,3-二氯-5- {N- [1-(甲基乙醯胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯基} -4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； vii) 2,3-二氯-5·[Ν-(1-羥基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-4H·噻吩并[3,2-b]吡咯； viii) 2-氯-5- [N-(l- #基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-6H-碟吩并 [2,3-bp比口各； -13- 200306176 ⑺ 發明說明續頁 ix) 2,3-二氯-5- [N-(6-氟-1-羥基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； X) 2,3-二氯-5-[Ν-(1-甲氧基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； xi) 2,3-二氯-5-[Ν-(1-羥基-1，2,3,4-四氫萘-2-基）胺基甲醯基]-4H_ 邊吩并[3,2-b]被哈。根據本發明之另一方面，提供一種式⑴化合物：其中z

(R1)n

Z為CH或氮； R4 及 R5 共同為-S-C(R6)=C(R7)-或-C(R7)=C(R6)-S-; R6及R7獨立係選自氫、鹵原子、硝基、氰基、羥基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺基甲基、親基、胺基續基、膽基、Ck燒基、C2_6埽基 4 、C2-6決基、Ci_6 fe氧基、Ci_6 酿基、Ci_6虎酿基氧基、N-(Ci_6 烷基）胺基、n，n-(c!_6烷基）2胺基、CV6烷醯基胺基、NKCk烷基）胺基甲醯基、Ν，Ν-(<^_6烷基）2胺基甲醯基、C^6烷基S(〇)a其中a 為0至2、CV6烷氧基羰基、Cm烷氧基羰基胺基、Ν-((^_6烷基）胺基磺醯基、Ν,Ν-γ^烷基）2胺基磺醯基、CV6烷基磺醯胺基及Ci_6烷基磺醯基烷基）胺基； A為伸苯基或伸雜芳基； η為0、1或2 ; -14- 200306176 ⑻ 發明說明續頁其中R1獨立係選自氫、鹵原子、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基甲醯基、N-CM烷基胺基甲醯基、N，N-(CM烷基）2 胺基甲醯基、胺基磺醯基、N-Cm烷基胺基磺醯基、Ν，Ν-((^4 燒基）2胺基續酸基、亞續醯基、續基、CM燒基、C2_4婦基、 C24決基' cM烷氧基、CM烷醯基、C14烷醯氧基、N-(CM烷基）> 胺基、n，n-(cU4烷基）2胺基、羥基CM烷基、氟甲基、二氟甲

V 基、三氟甲基、三氟甲氧基、cM烷氧基；以及 R1為式A’或A” ： | 一 (CH2)p |V-〇s 〇Ϋ^(〇Η)χ 0 (A) -CH2CH(0H)(CH2)uC02H (A，）其中x為0或1、p為0、1、2或3及s為1或2 ;但羥基非為毗鄰環氧之環碳的取代基； r為1或2 ;以及當r為1時，

基團為碳⑺之取代基以及當r為2 (因而形成一個六員環）時，該基團為碳（2)或碳（3)之取代基； Y 為-NR2R3 或-OR3 ; R2及R3獨立係選自氫、羥基、CM烷基（選擇性地經1或2個羥基取代，但當有兩個羥基時，其非為同一個碳之取代基）、 C5_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代，但當有兩個羥基時，其非為同一個碳之取代基）、氰基（CM)烷基、4- 丁交酯基、5-戊交醋基、四氫硫p比喃基、1-酮基四氫硫p比喃基、 -15- 200306176 (9) I發明說明續頁 1，1-二酮基四氫硫吡喃基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、CM烷基[經1或2個R8基取代（但當有兩個R8基時，兩個R8基非為同一個碳之取代基）]、-COR8、-SObR8(其中b為 0、1或2)以及式B及B，基團：一 (CH2)t ( )u " 〇X[|><l(OH)y ^ ° (B) -CH2CH(0H)(CH2)uC02H (B?) (其中y為0或1、t為0、1、2或3及u為1或2;但羥基非為毗 · 鄰環氧之環碳的取代基）； {其中R8獨立係選自氫、羥基、Cl_4烷氧基CM烷氧基、羥基Cw烷氧基、2,2-二甲基-i，3-二氧戊環-4-基、雜環基（選擇性地於碳或氮經1或2個選自氫、硝基、||原子、氰基、羥基及CM燒基之基團取代）、（雜環基）c1-4燒基、（其中該雜環基選擇性地於碳或氮經1或2個選自氫、硝基、i原子、氰基、羥基及CM烷基之基團取代）、芳基（選擇性地經1或2個選自硝基、鹵原子、氰基、羥基及cM烷基之基團取代）、cM ^ 烷基、C2·4晞基、環（C3·8)烷基、cM烷氧基、氰基（cM)烷基、胺基（CM)燒基[選擇性地於氮經1或2個選自氫、CM^基、輕 · 基、羥基（cM)烷基、二羥基（Cm)烷基、芳基及芳基（Cm)烷基，之基團取代]' CM烷基S(0)c(CM)烷基（其中C為〇、i或2)、 -N(OH)CHO、-CH2CH(C02R9)N(R9R10)、-CH2OR9、（R9)(R10)N-、-C00R9 及 -CH2COOR9、-CH2CONR9R10、-(CH2)uCH(NR9R10)CO2R9(其中 u為 i、2或 3) · [其中R9及R1G獨立係選自氫、羥基、CM烷基（選擇性地經i 或2個羥基取代，但當有兩個羥基時，其非為同一個硬之 -16- 200306176 發明說明續頁 (ίο) 取代基）、C5_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代，但當有兩個羥基時，其非為同一個碳之取代基）、C2_4烯基、氰基 (CM)烷基、4- 丁交酯基、5-戊交酯基、四氫硫吡喃基、：l·酮基四氫硫吡喃基、1，1-二酮基四氫硫吡喃基、2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4·基、芳基（選擇性地經1或2個選自氫、硝基、鹵，原子、羥基及CM烷基之取代基取代）以及經R13取代之CM烷

V 基； (其中R13係選自羥基、Cm烷氧基、雜環基、CM烷醯基、 _ CM 烷基 S(0)d(其中 d 為 0、1 或 2)1、-N(OH)CHO、（Ru)(R12)NCO-、 (Rn)(R12)NS02_、-COCH2ORn及（RU)(R12)N-; {其中R11及R12獨立係選自氫、CM烷基、CM烷氧基、羥基 CM烷基、CM烷基S(0)e(其中e為0、1或2)});以及 R9及R1G可與其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地與碳經1或2個選自下列之取代基取代：酮基、經基、複基、原子、硝基、亞硝基、氰基、異氰基、胺基、N-CM烷基胺基、N,N-(CM)2烷基胺基、羰基、磺基、CM φ 烷氧基、雜環基、Ci_4烷醯基、CM烷基S(0)f(CM)烷基（其中f 為 0、1 或 2)、-N(OH)CHO、（RU)(R12)NC〇-、（Ru)(R12)NSOr、-COCH2ORu、秦 (Rn)(Rl2)N-；，其中R11及R12定義如前]}; 但當R1為式A，或A”基團時，則R2及R3未含式B或B’基團，以及當R2或R3為式B或B’時，則R1未含式A’或A”基團，故式（1) 化合物只含有A’、A”、B及B’中之一者；或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯； -17- 200306176 (11) 發明說明續頁但式（1)化合物非為： i) 2,3-二氯-5-(Ν-{1-[Ν-(1，1-二甲基乙氧基）羰基胺基]四氫茚-2-基}胺基甲醯基）-4Η-噻吩并[3,2-b]吡咯； ii) 5- [N-(l-胺基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-2,3-二氯-4H-噻吩并[3,2七]吡咯；， iii) 5- [N-(l-乙S盛胺基四氮印-2-基）胺基甲S盈基]-2,3_二氯-4H- v 遠吩并[3,2-b] p比洛； iv) 2,3-二氯-5- {N- [1-(曱烷磺醯胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯鲁基} -4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； v) 2,3-二氯-5-{Ν-[1-(甲基胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯基}-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； vi) 2,3-二氯-5-{Ν-[1-(甲基乙醯胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯基} -4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； vii) 2,3--一鼠-5- [N-(l-喪基四鼠印-2-基）胺基甲驗基]-4H- p塞吩并[3,2-b]吡咯； viii) 2-氯-5- [N-(l-輕基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-6H·邊吩并 · [2,3-b]峨口各； ix) 2,3--一鼠-5- [N-(6-氣-1-經基四氮印-2-基）胺基甲驢基]-4H_ 遽吩并[3,2-b]吡咯；， X) 2,3-二氯-5-[Ν-(1-甲氧基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯； xi) 2,3-二氯-5-[Ν-(1-羥基-1，2,3,4-四氫莕-2-基）胺基甲醯基卜4H-噻吩并[3,2-b]吡咯。須了解當A為伸雜芳基時，接合A環至哌啶酮環之橋頭原 -18- 200306176 發明說明續頁 (12) 子可為雜原子。因此例如

之定義，當A為伸雜芳基時涵蓋結構式

須了解於R3、R9及R1G (定義如前文或後文所述）之烷基或環烷基之選擇性取代允許兩個羥基取代基取代於該烷基或環烷基時，或一個羥基取代基以及第二個取代基藉雜原子键聯時（例如烷氧基），則此二取代基非為烷基或環烷基之同一個碳原子的取代基。另一方面，本發明係有關如前文定義之式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽。另一方面，本發明係有關如前文定義之式（1)化合物或其前驅藥。式（1)化合物之前驅藥例如為式（1)化合物之活體内可水解酯。因此於另一方面，本發明係關於如前文定義之式（1)化合物或其於活體内可水解之酯。須了解某些如前文定義之式（1)化合物由於一個或多個非對稱碳原子而可以旋光形式或外消旋形式存在，本發明之定義包括具有糖原磷酸化酶抑制活性之此種旋光形式或外消旋形式。旋光形式之合成可藉業界眾所周知之有機化學 -19- 200306176 發明說明續頁 (13) 標準技術進行，例如由旋光性起始物料合成、或由外消旋形式藉光學分割進行。同理，前述活性可使用後述標準實驗室技術評比。於本發明，須了解式（1)化合物或其鹽具有互變異構現象，於本說明書之通式圖式之表示可能之互變異構形中之一。須了解本發明涵蓋任一種具有糖原磷酸化酶抑制活性之互變異構形，而非僅限於通式圖式利用之任一種互變異構形。本說明書之通式圖式只代表可能之互變異構形之一，須了解本說明書涵蓋所繪出化合物之全部可能之互變異構形，而非僅於此處以圖解形式顯示之該等互變異構形。也須了解某些式（1)化合物及其鹽可呈溶劑媒合形式以及非溶劑媒合形式例如水合物形式存在。也須了解本發明涵蓋全部此等具有糖原磷酸化酶抑制活性之溶劑媒合形式。也須了解某些式（1)化合物具有多形性，本發明涵蓋全部此等具有糖原磷酸化酶抑制活性之形式。本發明係關於如前文定義之式（1)化合物及其鹽。醫藥組合物使用之鹽為醫藥上可接受之鹽，但其它鹽類也可用於製造式（1)化合物及其醫藥上可接受之鹽。本發明之醫藥上可接受之鹽例如包括如前文定義之式⑴化合物之酸加成鹽，該化合物之鹼性足夠形成此種鹽。此種酸加成鹽包括例如與可獲得醫藥上可接受之陰離子之無機酸或有機酸生成之鹽，例如與卣化氫（特別氫氯酸或氫溴酸，其中以氫氯酸為特佳）或與硫酸或磷酸、或與三氟乙酸、擰檬酸或順丁晞二酸生成之鹽。適當鹽類包括氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸 -20- 200306176 (14) 發明說明續頁鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、擰檬酸鹽、順丁晞二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、乳酸鹽及酒石酸鹽。此外，若式（1)化合物為足夠酸性，則可與可獲得醫藥上可接受之陽離子之無機鹼或有機鹼生成醫藥上可接受之鹽。此等與無機鹼或有機鹼，生成之鹽包括例如驗金屬鹽如納鹽或卸鹽、驗土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽、銨鹽；或例如與甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、嗎啉、或參-(2-羥基乙基）胺生成之鹽。修本發明化合物可呈前驅藥形式投藥，前驅藥於人體或動物體内分解而生成本發明化合物。前驅藥可用於變更或改良親代化合物之物理性質及/或藥力學方面，當親代化合物含有可被衍生而生成前驅藥之適當基團或取代基時可形成前驅藥。前驅藥例如包括本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之活體内可水解之酯。各種形式之前驅藥為業界已知例如參考： a) 前驅藥設計，H. Bundgaard編輯（阿塞維爾（Elsevier, 1985)以及酶 · 學方法，第42期，309-396頁，K. Widder等人編輯（學術出版社，1985 ); ， b) 藥物設計及發展教科書，Krogsgaard-Larsen及H. Bundgaard編輯，，第5章「前驅藥之設計與應用」，作者H. Bundgaard，113-191頁 (1991)； c) H.Bundgaard，先進藥物遞送综論，皂1-38 (1992); d) H· Bundgaard等人，製藥科學期刊，22,285 (1988);以及 e) N.Kakeya 等人，化學製藥公報，12, 692(1984)。 -21 - 200306176 (15) 發明說明續頁含羧基或羥基之式（1)化合物之活體内可水解之酯例如為於人體或動物體内可裂解而產生親代酸或醇之醫藥上可接受之酯。適當羧基之醫藥上可接受之酯包括CV6烷氧甲基酯如甲氧甲基酯、CV6烷醯氧甲基酯如異戊醯氧甲基酯、酞酯、c3_8 環烷氧羰基氧基烷基酯如1-環己基羰基氧基乙基酯；1，3_ 二氧一晞戊環-2-酮基甲基酯如5-甲基-1，3-二氧一烯戊環-2-酮基甲基酯以及（^_6烷氧羰基氧基乙基酯如1-甲氧羰基氧基乙基酯，且可形成於本發明化合物之任一個羧基。羥基之適當醫藥上可接受之酯包括無機酯如磷酸酯（包括磷醯胺酸環狀酯）以及α -醯氧基烷基醚及相關化合物，其由於活體内酯水解分解而獲得親代羥基。α -醯氧基烷基醚例如包括乙醯氧基甲氧基以及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。羥基之活體内可水解之酯生成基之選擇包括C^o烷醯基例如乙醯基；苯甲醯基；苯乙醯基；經取代之苯甲醯基及苯乙醯基、CMG烷氧基羰基（獲得烷基碳酸酯）例如乙氧基羰基；二-(CM)烷基胺基甲醯基及N-(二-(CM)烷基胺基乙基）-N-(CM)烷基胺基甲醯基（獲得胺基甲酸酯）；二-(CM)烷基胺基乙醯基以及羧基乙醯基。苯乙醯基及苯甲醯基之環取代基例如包括胺基甲基、（CM)烷基胺基甲基以及二-((CM)烷基）胺基甲基以及由環氮原子透過亞甲基鍵聯基键聯至苯甲醯基環之3-位置或4-位置之嗎啉基或哌畊基。其它感興趣之活體内可水解之酯包括例如#¢:(0)0((^6)烷基-CO-，其中RA為例如苄氧基-(CM)烷基或苯基。此種酯之苯基之適當取代基包括例如4- -22- 200306176 ⑽ I發明說明續頁 (CM)哌畊基-(CM)烷基、哌畊基-(CM)烷基及嗎啉基-(CM)烷基。本說明書中，「烷基」一詞包括直鏈及分支鏈烷基。但述及各別烷基如「丙基」則只特別指直鏈基團，以及述及各別分支鏈烷基如第三丁基則特別只指分支鏈基團。例如「C!_4 烷基」包括甲基、乙基、丙基、異丙基及第三丁基；以及以及「Ci_6烷基」例如包括「CM烷基」之範例，以及另外包括戊基、2,3-二甲基丙基、3-甲基丁基及己基。類似慣用法也適用於其它總稱，例如「C2_4晞基」包括乙婦基、丙烯基及1-丙缔基；以及「C2_6烯基」例如包括「C2_4晞基」之範例以及額外包括1- 丁烯基、2- 丁晞基、3- 丁晞基、2-甲基丁 -2-晞基、 3-甲基丁小烯基、1-戊晞基、3-戊烯基及4-己晞基。「C2_4炔基」例如包括乙炔基、1-丙炔基及2-丙決基；而「C2_6炔基」例如包括「C2_4炔基」範例以及另外包括3- 丁块基、2-戊炔基及1-甲基戊-2-炔基。「羥基CM烷基」一詞包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基異丙基以及羥基丁基。「羥基乙基」一詞包括卜羥基乙基及2-羥基乙基。「羥基丙基」包括1-羥基丙基、2-羥基丙基及3-羥基丙基及類似習慣用法應用於如羥基丁基等詞。「二羥基CM烷基」一詞包括二羥基乙基、二羥基丙基、二羥基異丙基及二羥基丁基。「二羥基丙基」一詞包括1，2-二羥基丙基及1，3-二#呈基丙基。類似之慣用法應用於例如二經基異丙基及二羥基丁基等詞。「鹵原子」一詞表示氟、氯、溴及碘。「二鹵CM烷基」一詞包括二氟甲基及二氟氯甲基。「三鹵CM烷基」一詞包括三 -23 - 200306176 (17) 發明說明續頁氟甲基。「5-員及6-員環狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生物」例如包括： 1,3-二氧戊環-4-基、2-甲基-1，3-二氧戊環斗基、2,2-二甲基-1，3-二氧戊環斗基；2,2-二甲基-1，3-二呤烷-4-基；2,2-二甲基-1,3-二吟烷-5-基；1，3-二吟烷-2-基。「CM烷氧基」例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。「CV6烷氧基」例如包括「CM烷氧基」之範例以及額外包括丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及1，2-(甲基）2丙氧基。「CM 燒S盡基」例如包括甲酿基、乙酿基及丙酸基。「Ck院醯基」例如包括「Ci_4虎縫基」範例以及另外包括丁醯基、戊酿基、己醯基及1，2-(甲基）2丙氧基。「CM烷醯氧基」例如為甲醯氧基、乙醯氧基及丙醯氧基。「Ci_6烷醯氧基」例如包括「CM烷醯氧基」之範例以及另外包括丁醯氧基、戊醯氧基、己醯氧基及1，2-(曱基）2丙醯氧基。「N-(CM烷基）胺基」例如包括甲基胺基及乙基胺基。「N-(Ci_6烷基）胺基」例如包括「N-(CM烷基）胺基」範例以及另外包括戊基胺基、己基胺基及3-甲基丁基胺基。「N，N-(CM烷基）2胺基」例如包括N，N-(甲基）2胺基、 N，N-(乙基）2胺基及N-乙基-N-甲基胺基。「N，N-(CN6燒基）2胺基」例如包括「Ν，Ν-((^_4烷基）2胺基」範例以及另外包括N-甲基-N-戊基胺基以及Ν，Ν-(戊基）2胺基。「N-(CM烷基）胺基甲醯基」例如為甲基胺基甲醯基及乙基胺基甲醯基。「N-(Ci_6烷基）胺基甲醯基」例如為「N-(CM烷基）胺基甲醯基」之範例以及另外包括戊基胺基甲醯基、己基胺基甲醯基及1，2-(甲基）2丙基胺 -24- 200306176 發明說明續頁基甲醯基。「Ν，Ν-((^_4烷基）2胺基甲醯基」例如為Ν,Ν-(甲基）2胺基甲醯基、Ν，Ν-(乙基）2胺基甲醯基及Ν-甲基-Ν-乙基胺基甲醯基。「Ν，Ν-((^_6烷基）2胺基甲醯基」例如為「N，N-(CM烷基）2胺基甲醯基」之範例以及另外包括N，N_(戊基）2胺基甲醯基、N-甲基-N-戊基胺基甲醯基及N-乙基-N-己基胺基甲醯基。「N-(Cm 烷基）胺基磺醯基」例如為N-(甲基）胺基磺醯基及N-(乙基）胺基磺醯基。烷基）胺基磺醯基」例如為「N-(CM烷基）胺基磺醯基」之範例以及另外包括N-戊基-胺基磺醯基、N-己基胺基磺醯基及1，2-(甲基）2丙基胺基磺醯基。「N，N-(CM烷基）2 胺基磺醯基」例如為「N，N_(甲基）2胺基磺醯基」、「N，N-(乙基）2 胺基磺醯基」及N-甲基-N-乙基胺基磺醯基。「N，N-(Ci_6烷基）2 胺基磺醯基」例如為「Ν，Ν-((^_4烷基）2胺基磺醯基」範例以及另外包括Ν，Ν-(戊基）2胺基磺醯基、Ν-甲基-Ν-戊基胺基磺醯基及Ν-乙基-Ν-己基胺基續酿基。「氰基（CM)烷基」例如包括氰基甲基、氰基乙基及氰基丙基。「C5_7環烷基」例如包括環戊基、環己基及環庚基。「C3_8 環烷基」及「C3_7環烷基」例如包括「C5_7環烷基」、環丙基、環丁基及環辛基。「C3_6環烷基」例如包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。「胺基Ci_4貌基」例如包括胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基異丙基及胺基丁基。「胺基乙基」一詞包括1-胺基乙基及2-胺基乙基。「胺基丙基」一詞包括1-胺基丙基、2-胺基丙基及3-胺基丙基以及類似慣用語也適用於例如胺基乙基及胺基丁基。 -25- 200306176 發明說明續頁 (19) 「CM烷氧基<^_4烷氧基」例如包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、及甲氧基乙氧基。「羥基CM烷氧基」例如為羥基乙氧基及羥基丙氧基。「羥基丙氧基」例如為1-羥基丙氧基、2-羥基丙氧基及3-羥基丙氧基。「CM烷基S(0)b(其中b為0、1或2)」、「CM烷基S(0)c(其中c為0 . 至2)」、「CM烷基S(0)d(其中d為0至2)」、「CM烷基S(0)e(其中e為 0至2)」以及「CM烷基S(〇)f (其中f為0至2)」例如獨立包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、甲燒亞橫酿基、乙燒亞績縫基、 · 丙燒亞續酿基、甲燒續酿基、乙燒橫si基、丙燒》續醯基及異丙燒橫基。「C3_6環烷基S(0)b(其中b為0、1或2)」例如包括環丙硫基、環丙基亞磺醯基、環丙基磺醯基、環丁硫基、環丁基亞磺醯基、環丁基磺醯基、環戊硫基、環戊基亞磺醯基及環戊基續si基。「芳基S(0)b (其中b為0、1或2)」例如包括苯硫基、苯基亞績S盛基及苯基續驗基。「爷基S(0)b (其中b為0、1或2)」例如包括芊硫基、芊基亞磺醯基及芊基磺醯基。「雜環基S(0)b (其中b為0、1或2)」例如包括p比淀基硫基、ρ比淀基亞橫SS基、 ‘ 叶匕p定基績驢基、味吐基硫基、味峻基亞橫醯基、味峻基橫 -ϊΐ基、墙淀基硫基、喊岐基亞橫醯基、喊淀基續醯基、旅淀基硫基、旅呢基亞橫SS基以及旅呢基續驗基。「Ci_6燒氧談基」例如包括甲氧談基、乙氧黢基、正-以及第三-丁氧羰基。「Cw烷氧羰基胺基」例如包括甲氧羰基胺基、乙氧羰基胺基、正-及第三-丁氧羰基胺基。「Ci_6烷基磺 -26- 200306176 (20) 發明說明續頁醯基-NKC^烷基）胺基」例如包括甲基磺醯基-N-甲基乙基磺醯基-N-甲基胺基、及丙基磺醯基_N-乙基胺3 基續酿胺基」例如包括甲基續酿胺基、乙基續酿丙基橫醒胺基。「Ci_6'M fi篮胺基」例如包括甲醯胺基、基及丙醯胺基。此處選擇性取代基係選自「0、1、2或3」個基團，此定義包括全部選自特定基團之一，或取代基係選基團之二或多組。類似慣例也適用於選自「0、1或團以及「1或2個」基團之取代基。「雜環基」為含5至7個原子，其中1、2、3或4個環選自氮、硫或氧之飽和、部分飽和或未飽和選擇性代之單環系環，除非另行規定否則係以碳或氮键聯 ch2•基可選擇性地以-C(O)-置換，以及一個環原子可地被氧化形成S-氧化物。「雜環基」一詞之範例及適括嗎淋、嗎琳基、喊P定、旅P定基、P比淀基、P比喃基基、咪唑基、4唑基、噻吩基、二氧戊環基、噻二喊p井基、異p塞峻p定基、三峻基、四峻基、P比洛淀基 4 p定酮基、5-異崎峻酮基、硫嗎琳、ρ比嘻淋基、高、3,5-二氧雜喊淀基、3-酮基p比峻琳-5-基、四氫ρ比喃氫硫p比喃基、1-酮基四氫硫p比喃基、1，1-二酮基四氫基、。密p定基、p比喷基、塔p井基、ρ比哇基、ρ比峻ρ林基峻基、4-酮基p比淀基、2-酮基p比洛淀基、4-酮基喧咬咬喃基、p塞吩基、崎吐基及崎二吨基。「雜環基」之適當範例為嗎啉、嗎啉基、哌啶、哌胺基、胺基及乙醯胺須了解自特定 2」個基原子係地經取，其中_ 選擇性當值包、P比嘻峻基、、2_ 口咢旅畊基基、四硫p比喃、異噚啶基、淀基、 -27- 200306176 (21) 發明說明續頁 P比淀基、P比喃基、4 P各基、咪峻基、邊峻基、遠吩基、4 二峻基、旅p井基、異p塞峻p定基、1，3,4-三峻基、四峻基、ρ比哈淀基、硫嗎淋基、批p各淋基、南旅喷基、3,5-二氧雜喊口定基、13密淀基、峨p井基、塔 '"井基、1f7比吐基、p比峻17林基、異4 11圭基、4-酮基ρ比淀基、2-酮基p比嘻淀基、4-酮基ρ塞吐淀基、吱喃基、喧吩基、4唑基、1，3,4-吟二唑基及1，2,4-崎二唑基。「雜環基」較佳例如為噚唑基、1，3,4-哼二唑基、1，2,4-哼二峻基、四也基、ρ塞嗤基、遠二哇基、吡淀基、咪唑基、吱喃基、屬吩基、嗎琳基、墙淀基、ρ井基、塔喷基、ρ比峻基、ρ比峻琳基及喊ρ井基。「雜環基」作為飽和環或部分飽和環之選擇性取代基之適當範例為1、2或3個獨立選自鹵原子、氰基、羥基、CM烷基、CM烷氧基及CM烷基S(0)b(其中b為0、1或2)之取代基。「雜環基」作為飽和環或部分飽和環之適當取代基進一步例如為1、2或3個獨立選自氟、氯、氰基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基及甲基磺醯基之取代基。「雜環基」作為未飽和環之適當選擇性取代基為1、2或3 個獨立選自鹵原子、氰基、硝基、胺基、羥基、CM烷基、 CM烷氧基、CM烷基S(0)b(其中b為0、1或2)、N-(CM烷基）胺基及N，N-(CM烷基）2胺基之取代基。「雜環基」作為未飽和環之進一步適當選擇性取代基例如為1、2或3個獨立選自氟、氯、氰基、硝基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基及甲基磺醯基之取代基。 -28- 200306176 (22) 發明說明續頁「（雜環基）CM烷基」例如為嗎啉甲基、嗎啉乙基、嗎啉基甲基、嗎淋基乙基、I p定甲基、喊淀乙基、旅淀基甲基、旅淀基乙基、咪峻基甲基、咪峻基乙基、17号峻基甲基、17号唑基乙基、1，3,4^号二唑基甲基、1，2,4-呤二唑基甲基、1，2,4〃号二唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、（噻吩基）甲基、（嘧吩基）乙基、吡畊基甲基、吡畊基乙基、喊畊基甲基及喊畊基乙基。「芳基」例如為選擇性地經取代之苯基及萘基。「芳基（Ci_4) '坑基」例如為+基、苯乙基、蕃基甲基及奈基乙基。「芳基」之適當選擇性取代基為1、2或3個獨立選自鹵原子、氰基、硝基、胺基、羥基、烷基、CM烷氧基、CM 烷基S(0)b(其中b為0、1或2)、N-(CM烷基）胺基及N，N-(CM烷基）2 胺基之取代基。芳基之其它適當選擇性取代基為1、2或3個獨立選自氟、氯、氰基、硝基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基及甲基磺醯基之取代基。「伸雜芳基」為雜芳基之二價基團。雜芳基為含5至7個原子之單環芳基，其中1、2、3或4個環原子係選自氮、硫或氧。伸雜芳基例如為伸崎吐基、伸吟二峻基、伸p比淀基、伸喊淀基、伸咪峻基、伸三峻基、伸四嗤基、伸p比畊基、伸塔畊基、伸p比嘻基、伸屬吩基及伸吱喃基。除非另行定義，否則雜芳基之適當選擇性取代基為1、2 或3個獨立選自iS原子、氰基、硝基、胺基、羥基、CM烷 -29- 200306176 發明說明續頁 (23) 基、Cm烷氧基、CM烷基S(0)b (其中b為0、1或2)、N-(CM烷基）胺基及N，N-(CM烷基）2胺基之取代基。「雜芳基」之其它適當選擇性取代基為1、2或3個獨立選自氟、氯、氰基、硝基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基及甲基磺醯基之取代基。 A、Y、R1、R4、R5、r及η之較佳值如後。此等值可用於前文及後文之任何定義、申請專利範圍、方面或具體實施例之適用之處。本發明之一具體實施例提供式（1)化合物，另一具體實施例提供式⑴化合物之醫藥上可接受之鹽，又另一具體實施例提供式（1)化合物之活體内可水解之酯以及又另一具體實施例提供式（1)化合物之活體内可水解之酯之醫藥可接受性祿〇 J3XL. 式（1)化合物之活體内可水解之酯之特例為其中Υ包含含有羧基之基團之式（1)化合物之酯。適當酯為前文對羧基說明之酯。於本發明之一方面，提供一種如前文說明之式（1)化合物，其中Ζ為CH。於本發明之另一方面，Ζ為氮。於本發明之一方面，提供一種如前文說明之式（1)化合物，其中R4及R5共同形成-S-C(R6)=C(R7)-。於本發明之另一方面，R4及R5共同形成-C(R>C(R6)-S-。於本發明之又一方面，R6及R7獨立係選自氫、鹵原子或q_6 烷基。 -30- 200306176 (24) 發明說_續頁較佳R6及R7獨立係選自氫、氯、溴或甲基。特別R6及R7獨立係選自氫或氯。特佳R6及R7之一為氯。一具體實施例中，R6及R7之一為氯而另一為氫。另一具體實施例中，R6及R7皆為氯。，本發明之一方面A為伸苯基。本發明之另一方面A為伸雜芳基。較佳A係選自伸苯基、伸p比淀基、伸喃淀基、伸ρ比洛基、伸咪也基、伸三峻基、伸四TT坐基、伸4峻基、伸4二吐基、伸遠吩基及伸吱喃基。一具體實施例中，當A為伸雜芳基時有個氮於橋頭位置。另一具體實施例中，當A為伸雜芳基時，該雜原子非於橋頭位置。須了解較佳（較為穩定）之橋頭位置顯示如下：

Y

(R1)n 於本發明之一方面，η為0或1。於一方面，較佳η為1。 ’ 於另一方面較佳η為0。 · 當η為2以及兩個R1基連同其附接之Α之碳原子共同形成一個選擇性地含有1或2個獨立選自Ο、S及N之雜原子之4至7 員環，較佳此種環為含兩個Ο原子之5或6員環（例如環狀縮醛）。當兩個R1基共同形成此種環狀縮醛時，較佳未經取代。最佳兩個R1基共同形成··ααι2-ο基團。 -31 - 200306176 發明說明續頁於本發明之另一方面，R1係選自鹵原子、硝基、氰基、羥基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及CM烷氧基。於又一方面，R1係選自鹵原子、硝基、氰基、羥基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-S(0)bCM烷基（其中b為0、1或 2)、CM烷基及CM烷氧基。 · 又一方面，R1係選自鹵原子、硝基、氰基、羥基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-S(0)bMe(其中b為0、1或2)、甲基及甲氧基。 _ 於又一方面R1為CM烷基、。較佳R1係選自鹵原子及CU4烷氧基。另一具體實施例中，較佳R1係選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基及-0-CHr0-基。於本發明之一方面，r為1且當r為1時，

基團為碳（2)之取代基，故r為1時之範例為：

於本發明另之一方面，r為2且當r為2時，

基團為碳（2)之取代基，故r為2時之範例為：

-32- 200306176 (26) 發明說明續頁於本發明之一方面，r為2且當r為2時，

R4 R5 基團為碳（3)之取代基，故r為2時之範例為：

Y

於本發明之一方面，Y為-NR2R3。於本發明之另一方面Y為-OR3。 R2及R3作為雜環基之適當值為嗎啉、嗎啉基、哌啶、哌淀基、峨淀基、p比喃基、p各基、咪峻基、魂u坐基、p塞吩基、魂二σ坐基、旅p井基、異遽嗤淀基、1，3,4-三嗤基、四嗤基、p比洛淀基、硫嗎琳基、p比洛琳基、高旅ρ井基、3,5-二氧雜旅p定基、續症基、p比1(7井基、塔p井基、吨峻基、说峻琳基、異吟唆基、4-酮基被淀基、2-酮基峨洛淀基、4-酮基魂嗤淀基、吱喃基、遠吩基、4吐基、1，3,4-崎二吐基及1，2,4-吟二峻基、四氫硫吡喃基、1-酮基四氫硫峨喃基、1，1-二酮基四氫硫吡喃基。 R2及R3作為雜環基之更適當值為吡啶基、嘧啶基及咪唑基。 R2及R3作為雜環基之其它適當值為四氫硫吡喃基、1-酮基四氫硫吡喃基、1，1-二酮基四氫硫吡喃基。於本發明之一方面，R2及R3獨立係選自如前述式B及B’基團。 200306176 (27) 發明說明續頁於本發明 < —方面，R2及R3獨立係選自氫、羥基、Gy燒基[選擇性地經1或2個R8基取代]、c3_7環烷基（選擇性地經i 或2個羥基取代）、氰基（cM)烷基、苯基、嗎啉、嗎啉基、辰疋喊P疋基、p比啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、嘍嗅基塞刀基 P塞一嗤基、味畊基、異屬峻淀基、1，3,4-三哇基、四唑基、吡咯啶基、硫嗎啉基、吡咯啉基、高哌畊基 3,5 号辰井基、一 p定基、p比ρ井基、塔p井基、p比峻基、吨唑啉基、異啰唑基、4_酮基吡啶基、2_酮基吡咯啶基、‘酮基P塞味咬基、吱喃基、噻吩基、噚唑基、1,3,4-吟二唑基及 1，2,4-号一吐基、四氫硫吡喃基、i_酮基四氫硫吡喃基、1山一嗣基四氮硫峨喃基、-COR8及-S〇bR8(其中b為0、1或2); R獨互係選自氫、輕基、c“4燒氧基、cM燒氧基cM垸基、Ci4 烷氧基cM烷氧基、羥基烷氧基、Q·4烷基、胺基（Cy烷基 [選擇性地於氮經1或2個選自Cl4烷基、羥基（Cl_4)垸基、二^ 基（CM)烷基、_c〇2CM烷基、芳基及芳基（Cm)烷基之基團取代] 、c2_4婦基、c3.7環烷基（選擇性地經_c(〇)〇Ci_4烷基取代）、5•員及6-員裱狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生物、鹵（cy烷基、一鹵（CM)燒基、三鹵（Ci_4)烷基、羥基（Cm)烷基、二羥基％ 4) 烷基、氰基（CM)烷基、雜環基、雜環基cl 4烷基、芳基、、 ^1-4 燒基S(0)b-(其中b為0、i或2)、c36環烷基s(〇)tr(其中b為〇、i 或2)、芳基S(0)b-(其中1)為〇、1或2)、雜環基s(〇)b-(其中b為〇、1或2)、爷基s(0)b-(其中μ 〇、1或2)、Cm烷基S(0)c(CM)烷基 (其中 c為〇、1 或 2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9，R1()，）、-CH2OR9、（r9)(r1())n-、-COOR9、-CHfOOR9、-C(0)N(R9)(R10)、-CH2CH(C02R9)0H、-CH2CONR9R10 -34· 200306176 (28) 發明說明續頁、-CH2CH(NR9R1())C02R9’ 及-CH2OCOR9 ; R9、R9’、R1G及R1G’獨立係選自氫、CM烷基（選擇性地經1或2個 R13取代）、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、-C(=0)〇tBu 、C2_4烯基、氰基（CM)烷基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、齒原子、羥基及氰基之基團取代）；或 R9及R1G連同其附接之氮、及/或R9’及R1G’連同其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地於碳經1或2個獨立選自酮基、羥基、羧基、鹵原子、硝基、氰基、羰基及CM烷氧基之取代基取代；或該環可選擇性地於兩個毗鄰碳經-0-CH2-0-取代而形成一個環狀縮醛，其中-0-CHr0-基團之一或二個氫可以甲基置換； R13係選自鹵原子、三鹵甲基及（^_4烷氧基。於本發明之又一方面，R2及R3獨立係選自氫、CM烷基[選擇性地經1或2個R8基取代]、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、-COR8及-SObR8 (其中b為0、1或2); R8獨立係選自氫、羥基、烷氧基、CM烷氧基CM烷基、CM 烷氧基CM烷氧基、羥基CM烷氧基、CM烷基、胺基（CM)烷基 [選擇性地於氮經1或2個選自CM烷基、羥基（CM)烷基、二羥基（CM)烷基、-C02CM烷基、芳基及芳基（CM)烷基之基團取代] 、C2_4晞基、C3_7環烷基（選擇性地經-C(0)0CM烷基取代）、5-員及6-員環狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生物、鹵（CM)烷基、二鹵（Ci_4)烷基、三鹵（CM)烷基、羥基（CM)烷基、二羥基（CM) 烷基、氰基（CM)烷基、呋喃基（選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、嘧吩基（選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、嗎啉基 (29) 200306176 發明說明續頁、呋喃基（cM)烷基（其中呋喃基選擇性地於碳經工或2個硝基取代）、噻吩基（cM)烷基（其中噻吩基選擇性地於碳經1或2 個硝基取代）、啊二唆基、四峻基、咪峻基”比：淀基、喊淀基K基、四氯咬喃基、四氯p比喃基、㈣基四氫硫吡喃基、四氫噻吩基、苯基（選擇性地經丨或2個選自硝基、函原子、氰基、羥基及Cm烷基之基團取代）、吡畊基、哌呼基、4-甲基哌_、Cm^s(〇v(其中b4〇、。環燒，基S(0)b-(其中b為0、1或2)、芳基s(〇)“其中〇、}或2卜雜春環基S(0)b-(其中b為0、1或2)、苄基s(0)b-(其中b為0、；1或2)、 CM 烷基 S(0)c(CM)烷基（其中 c為〇、1或 2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9，R10，）

' -CH2OR9 ^ (R9)(R10)N- ^ -COOR9 - -CH2COOR9 - -C(0)N(R9)(Rl°) ' -CH2CH(C02R9)0H 、-ch2conrV°、-CH2CH(NR9R1g)C02R9’ 及-ch2ocor9 ; R9、R9’、R1G及R1G’獨立係選自氫、CM烷基（選擇性地經1或2 個R13取代）、-CCOXyBu、C2.4婦基、氰基（CM)烷基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、li原子、羥基及氰基之基團取代） ;或鲁 R9及R10連同其附接之氮、及/或R9’及R10’連同其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地於碳經1或2個 ‘ 獨立選自酮基、羥基、羧基、鹵原子、硝基、氰基、羰基 A 及CM烷氧基之取代基取代；或該環可選擇性地於雨個她鄰碳經-0-CHr0-取代而形成一個環狀縮醛，其中-〇-CHr〇-基團之一或二個氫可以甲基置換； R13係選自鹵原子、三鹵甲基及cw烷氧基。於本發明之另一方面，R2及R3獨立係選自氫、CM烷基[選 -36- 200306176 (30) 發明說明續頁擇性地經1或2個R8基取代]、-COR8及-SObR8(其中b為〇、2); R8獨立係選自氫、羥基、CM燒氧基、CM烷氧基cM烷基、cM 烷基、胺基（CM)烷基[選擇性地於氮經1或2個選自q 4院基、羥基（CM)烷基、二羥基（CM)烷基、-C〇2CM烷基、苯基及芳基 (CM)基之基團取代]、Cm晞基、C；3_7環燒基（選擇性地經 -C(0)0CM烷基取代）、5-員及6-員環狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生物、鹵（cM)烷基、三鹵（cM)烷基、羥基（Cm)烷基、二基（Cm)燒基、氰基（Cm)燒基、吱喃基（選擇性地於破經1或 2個硝基取代）、隹吩基（選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、嗎啉、呋喃基（CM)烷基（其中呋喃基選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、p塞吩基（C!-4)燒基（其中遠吩基選擇性地於碳經1 或2個硝基取代）、1，2,4-0号二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、^酮基四氫硫p比喃基、四氫屬吩基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、鹵原子來基、經基及Cl_4坑基之基團取代）、p比p井基、喊畊基、4-甲基哌畊、Gy烷基S(〇)b-(其中b為〇、1或2)、〇6環燒基S(0)b_(其中b為0、1或2)、芳基S(0)b-(其中b為〇、；^2)、雜環基 S(0)b-(其中 b為 0、1或 2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9，R10，）、-CH2OR9、 (R9)(R1G)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-c(0)n(r9)(r,、-ch2ch(co2r9)oh、 -CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9,及-CH2OCOR9 ; R9、R9’、R1G及R1G’獨立係選自氫、CM烷基（選擇性地經1或2 個喪基取代）、C2_4晞基及苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、鹵原子、經基及氰基之基團取代）。於一方面，R9及R1G之一為氫，而另一係選自雜環基及雜 -37- 200306176 發明說明續頁 (31) 環基（CM)烷基。R9或R1G作為雜環基及雜環基（CM)烷基時較佳係選自嘮唑基、1，3,4-哼二唑基、1，2,4-崎二唑基、四唑基、遠峻基、p塞二峻基、p比淀基、咪峻基、吱喃基、喧吩基、嗎淋、P密P定基、？比p井基、塔p井基、P比峻基、P比岭琳基、咬畊基、嗎啉甲基、嗎啉乙基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、 · 喊淀甲基、喊淀乙基、旅淀基甲基、旅淀基乙基、四氫硫， p比喃基、1-酮基四氫硫吡喃基、1，1-二酮基四氫硫吡喃基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、崎唑基甲基、崎唑基乙基、鲁 1，3,4-吟二唑基曱基、1，2,4-呤二唑基甲基、1，2,4-呤二唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、 (噻吩基）甲基、（嘧吩基）乙基、吡畊基甲基、吡畊基乙基、哌畊基甲基及哌畊基乙基；其中雜環系環於任一個可取代之原子選擇性地經1、2或3個獨立選自i原子、氰基、羥基、CU4烷基、CM烷氧基及CM 烷基S(0)b (其中b為0、1或2)之取代基取代；以及此外，當雜環基環為雜芳基環時，額外適當選擇性取代基係選自硝基 · 、胺基、N-(CM)烷基胺基及N，N-(CM烷基）2胺基；及/或其中任一個雜環族環選擇性地經氧化，故-CHr基經-C(O)-置換；及/ ‘ 或環硫原子經氧化而形成S-硫化物。 · 於本發明之另一方面，R2係選自氫、乙醯基或CM烷基。於本發明之又一方面，Y為NR2R3以及NR2R3形成一個選擇性地含有1、2或3個額外獨立選自N、Ο及S之雜原子之4員至7員飽和、部分飽和或未飽和環，其中任一個-CHr可選擇性地經-C(=0)-置換，以及任一個N或S原子可選擇性地經氧 -38- 200306176 (32) 發明說明續頁化而獨立形成N氧化物或SO或S02基，以及其中該環選擇性地經1或2個獨立選自i原子、氰基、cM烷基、經基、cM 烷氧基及CM烷基S(0)b-(其中b為0、1或2)之取代基取代。 NR2R3作為一個4員至7員環之適當值為嗎啉、2,5-二酮基嗎 P林、峰淀基、P比哈淀基、被峻基、P比P各基、咪峻基、旅喷基及硫嗎淋基。於本發明之又另一方面，R3係選自氫、1，3-二羥基異丙基、U-二羥基丙基、氰基甲基、三氟甲基羰基、羧基乙醯基、羧基甲基、甲醯基、乙醯基、胺基甲醯基乙醯基、胺基甲醯基甲基、甲氧基乙醯基、甲氧基丙醯基、乙醯氧基乙廳：基、甲燒續ί&基、氯甲基續S盛基、三氣甲基續驢基、嗎啉基甲基羰基、呋喃基羰基、噻吩基羰基、硝基呋喃基羰基、N，N-二甲基胺基甲醯基、4-甲基哌畊羰基、N-乙基胺基甲醯基、N-丙烯基胺基甲醯基、N-二硝基苯基胺基甲醯基、吡啶基羰基、四氫呋喃-2-酮-5-基羰基、羥基苯基羰基、丙晞醯基、2-(第三丁氧基羰基）甲基羰基、胺基乙醯基、1-胺基小羧基丙醯基、氯乙醯基、羥基乙醯基、胺基甲醯基乙醯基、胺基甲醯基甲基、甲氧基乙醯基、甲氧基丙醯基、乙醯氧基乙醯基、羥基哌啶基胺基乙醯基、經基吡咯啶基胺基乙醯基、N-甲基-N-羥基乙基胺基乙醯基、N-芊基-N-羥基乙基胺基乙醯基、N-(2,3-二羥基丙基）-N-甲基胺基乙醯基、N，N-貳（羥基乙基）胺基乙醯基、N，N-貳（羥基丙基）胺基乙驗基、（1-胺基-1-談基胺基）乙基談基、1_輕基-1-複基乙基羰基、第三丁氧基羰基甲基、1，3-二羥基異丙-2-基羰基、：l· -39- 200306176 (33) 發明說明續頁 (第三丁氧基羰基胺基）-1-(胺基甲醯基）丙醯基、N-乙基-N-(2-羥基乙基）胺基乙醯基、噻吩基甲基、四唑基甲基、[2-(乙氧基羰基）環丙基]甲基、N-(第三丁氧基羰基）胺基乙醯基以及 N-(胺基羰基）-N-(第三丁氧基羰基）胺基乙醯基。於本發明之又另一方面，R3係選自三氟甲基羰基、羧基乙醯基、甲醯基、乙醯基、甲烷磺醯基、嗎啉基甲基羰基、呋喃基羰基、噻吩基羰基、硝基呋喃基羰基、N，N-二甲基胺基甲醯基、4-甲基哌畊羰基、N-乙基胺基甲醯基、N-丙烯基胺基甲醯基、N-二硝基苯基胺基甲醯基、吡啶基羰基、四氫呋喃-2-酮-5-基羰基、羥基苯基羰基、丙婦醯基、 2-(第三丁氧羰基）甲基羰基、胺基乙醯基、1-胺基-1-羧基丙驢基、氯乙驢基、經基乙酿基、胺基甲驢基乙酿基、胺基甲醯基甲基、甲氧基乙醯基、甲氧基丙醯基、乙醯氧基乙醯基、N-甲基-N-羥基乙基胺基乙醯基、N-苄基-N-羥基乙基胺基乙醯基、N-(2,3-二羥基丙基）-N-甲基胺基乙醯基、N，N-貳 (羥基乙基）胺基乙醯基、N，N-貳（羥基丙基）胺基乙醯基、（1-胺基-1-羰基胺基）乙基羰基、1-羥基-1-羧基乙基羰基、第三丁氧基羰基甲基、1,3-二羥基異丙-2-基羰基、1_(第三丁氧羰基胺基）-1-(胺基曱醯基）丙醯基以及N-乙基-N-(2-羥基乙基）胺基乙醯基。一類較佳化合物為式（1)化合物，其中： Z 為 CH ; R4 及 R5 共同為-S-C(R6)二C(R7)-; R6為鹵原子或氫； -40- 200306176 (34) 發明說明續頁 R7為鹵原子或氫； A為伸苯基； η為0、1或2 ; R1獨立係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me以及（當η為2時）亞甲基二氧基； r為1或2 ; Y 為-NR2R3 或-OR3 ; R2及R3獨立係選自氫、CM烷基[選擇性地經1或2個R8基取代]、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、苯基、嗎啉、嗎琳基、I P定、p瓜淀基、P比咬基、P比喃基、p比嘻基、咪唆基、遽哇基、違吩基、4二咬基、旅畊基、異遠吐啶基、1，3,4-三峻基、四唆基、p比洛淀基、硫嗎p林基、？比p各淋基、高旅喷基、3,5-二崎喊p井基、癌p定基、4 p井基、塔p井基、叶匕σ圭基、p比吐琳基、異1:7号峻基、4-酮基？比p定基、2-酮基p比洛淀基、4-酮基ρ塞峻淀基、咬喃基、ρ塞吩基、崎唆基、 1，3,4^号二也基及1，2,4-吟二峻基、四氫硫吡喃基、1-酮基四氫硫吡喃基、1,1-二酮基四氫硫吡喃基、-COR8及-SObR8 (其中b為 0、1或 2); R8獨立係選自氫、羥基、0^_4烷氧基、CM烷氧基CM烷基、 CM烷氧基CM烷氧基、羥基CM烷氧基、CM烷基、胺基（CM) 烷基[選擇性地於氮經1或2個選自CM烷基、羥基（CM)烷基、二羥基（CM)烷基、-C02CM烷‘基、芳基及芳基（CM)烷基之基團取代]、c2_4晞基、c3_7環烷基（選擇性地經-c(o)ocM烷基取代） 200306176 (35) 發明說明續頁、5-員及6-員環狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生物、鹵（Cl-4) 烷基、二iS (Cm)烷基 '三齒（Cl·4)烷基、羥基（Cl_4)烷基、二羥基（CM)烷基、氰基（Ci_4)烷基、雜環基、雜環基Cl·4烷基、万基、CM烷基S(〇V(其中0、1或2)、C3-6環燒基8(0)1?-(其中b 為0、1或2)、芳基S(〇)b-(其中b為0、1或2)、雜環基S(〇V(其中b為0、1或2)、芊基S(〇V(其中b為0、1或2)、Cm疏基 s(o)c(cM)烷基（其中 c為〇、1 或 2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’）、 -CH2OR9、（r9)(r1())n-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(0)N(R9)(R1G)、-ch2ch(co2r9)oh 、-CH2CONR9R1()、-CH2CH(NR9R1G)C02R9’ 及-ch2ocor9 ; R9、R9’、R1G及R1G’獨立係選自氫、Cm烷基（選擇性地經1或 2個R13取代）、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、 -CCOptBu、C2_4晞基、氰基（CM)烷基、苯基（選擇性地經1或2 個選自硝基、函原子、羥基及氰基之基團取代）；或 R9及R1G連同其附接之氮、及/或R9’及R1(r連同其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地於碳經1或2個獨立選自酮基、羥基、羧基、鹵原子、硝基、氰基、羰基及CM烷氧基之取代基取代；或該環可選擇性地於兩個毗鄰破經-0-CH2-0-取代而形成一個環狀縮醛，其中_〇_cHrO-基團之一或二個氫可以甲基置換； R13係選自鹵原子、三鹵甲基及（^_4烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯；但式（1)化合物非為： i) 2,3-二氯-5-(N- {1- [N-(l，l-二甲基乙氧基）羰基胺基]四氫茚_ 2-基}胺基甲醯基）_4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯； -42- 200306176 (36) 發明說明續頁 ii) 5- [N-(l-胺基四氫葬-2-基）胺基甲醯基]-2,3-二氯-4H-噻吩并[3,2七]吡咯； iii) 5- [N-(l-乙醯胺基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-2,3-二氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； iv) 2,3-二氯-5- {N- [1-(甲烷磺醯胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯基} -4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； v) 2,3-二氯-5- { N- [1-(甲基胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯基}-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； vi) 2,3-二氯-5-{Ν-[1-(甲基乙醯胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯基} -4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； vii) 2,3-二氯-5-[Ν-(1-羥基四氫節-2-基）胺基甲醯基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； viii) 2,3· 一氣-5- [N-(6-氣-1-經基四氮印-2-基）胺基甲酸基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； ix) 2,3-二氯-5-[Ν-(1-甲氧基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯； X) 2,3-二氯-5-[Ν-(1-羥基_1，2,3,4_四氫莕-2-基）胺基甲醯基]-4H-p塞吩并[3,2-b]峨p各。另一類較佳化合物為式⑴化合物，其中： Z 為 CH ; R4 及 R5 共同為 C(R7)=C(R6)-S-; R6為氯； R7為氫； A為伸苯基； -43 - 200306176 發明說明續頁 (37) η為0、1或2 ; R1獨立係選自函原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me以及（當η為2時）亞甲基二氧基； r為1或2 ; Y 為-NR2R3 或-OR3 ; R2及R3獨立係選自氫、CM烷基[選擇性地經1或2個R8基取代]、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、苯基、嗎啉、嗎琳基、喊咬、旅p定基、p比咬基、峨喃基、p比洛基、味吐基、魂峻基、碟吩基、違二峻基、旅喷基、異ρ塞嗤p定基、1，3,4-三吐基、四吐基、？比p各淀基、硫嗎琳基、？比哈淋基、高旅p井基、3,5-二崎喊p井基、墙p定基、？比p井基、塔1^井基、 p比η坐基、p比峻琳基、異崎α坐基、4-酮基峨ρ定基、2-酮基口比洛淀基、4-酮基遽峻淀基、吱喃基、ρ塞吩基、崎峻基、 1，3,4-4二峻基及1，2,4-崎二峻基、四氫硫吡喃基、1-酮基四氫硫吡喃基、U-二酮基四氫硫吡喃基、-COR8及-SObR8(其中b為 0、1或 2); R8獨立係選自氫、羥基、CM烷氧基、CM烷氧基CM烷基、 CM烷氧基CM烷氧基、羥基CM烷氧基、CM烷基、胺基（CM) 烷基[選擇性地於氮經1或2個選自CM烷基、羥基（CM)烷基、二羥基（CM)烷基、-C02CM烷基、芳基及芳基（CM)烷基之基團取代]、c2_4烯基、c3_7環烷基（選擇性地經-c(o)ocM烷基取代）、5-員及6-員環狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生物、鹵（CM) 烷基、二鹵（CM)烷基、三鹵（CM)烷基、羥基（CM)烷基、二羥 -44 - 200306176 (38) 發明說明續頁基（CM)燒基、氰基（Ci-4)燒基、雜環基、雜環基Cl_4燒基、芳基、CM烷基S(〇)b-(其中b為〇、1或2)、C3_6環燒基S(0)b-(其中b 為0、1或2)、芳基S(0)b-(其中b為0、1或2)、雜環基S(0)b-(其中b為0、1或2)、苄基S(0)b-(其中b為0、1或2)、CM烷基 S(〇)c(CM)烷基（其中 c 為 0、1 或 2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R1()’）、， -CH2OR9、（R9)(R1G)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-c(o)n(r9)(r1g)、-ch2ch(co2r9)oh · 、-CH2CONR9R1G、-CH2CH(NR9R1())C02R9’ 及-CH2OCOR9 ; R9、R9’、R1G及R1G’獨立係選自氫、CM烷基（選擇性地經1或春 2個R13取代）、c3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、 ^C(=0)0lBu ^ C2_4晞基、氰基（CM)烷基、苯基（選擇性地經1或2 個選自硝基、鹵原子、羥基及氰基之基團取代）；或 R9及R1G連同其附接之氮、及/或R9’及R10’連同其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地於碳經1或2個獨立選自酮基、輕基、竣基、自原子、硝基、氰基、黢基及Cm燒氧基之取代基取代；或該環可選擇性地於兩個0比鄰碳經-o-CHra取代而形成一個環狀縮醛，其中-acHro-基團馨之一或二個氫可以甲基置換；

Rb係選自鹵原子、三齒甲基及CM燒氧基；或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯； ·' 但式（1)化合物非為： i) 2-氯-5-[Ν-(1-羥基四氫茚_2_基）胺基甲醯基]-6H-噻吩并[2,3-b] p比洛；另一類較佳化合物為式（1)化合物，其中： Z 為 CH ; -45 - 200306176 (39) 發明說明續頁 R4 及 R5 共同為-S-C(R6)=C(R7)-; R6為氯； R7為氫或氯； A為伸苯基； η為0、1或2 ; R1獨立係選自i原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me以及（當η為2時）亞甲基二氧基； r為1或2 ; Y 為 _NR2R3 ; R2及R3獨立係選自氫、CM烷基[選擇性地經1或2個R8基取代]、-COR8 及-SObR8 (其中 b為 0、1 或 2); R8獨立係選自氫、羥基、匕4烷氧基、烷氧基CM烷基、 CM烷氧基CM烷氧基、羥基CM烷氧基、CM烷基、胺基（CM) 烷基[選擇性地於氮經1或2個選自CM烷基、羥基（CM)烷基、二羥基（CM)烷基、-C02CM烷基、芳基及芳基（CM)烷基之基團取代]、c2_4烯基、c3_7環烷基（選擇性地經-c(o)ocM烷基取代）、5-員及6-員環狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生物、鹵（CM) 烷基、二鹵（CM)烷基、三鹵（CM)烷基、羥基（CM)烷基、二羥基（CM)烷基、氰基（CM)烷基、呋喃基（選擇性地於碳經1或2 個硝基取代）、噻吩基（選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、嗎啉基、呋喃基（CM)烷基（其中呋喃基選擇性地於碳經1或2 個硝基取代）、噻吩基（CM)烷基（其中噻吩基選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、1，2,4-崎二唑基、四唑基、咪唑基、吡 -46- 200306176 (40) 發明說明續頁洛咬基、味淀基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、^ 酮基四氫硫说喃基、四氫噻吩基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、鹵原子、氰基、羥基及Cm烷基之基團取代）、吡畊基、哌畊基、4-甲基哌_基、Cm烷基s(〇v(其中〇、 1或2)、C3_6環k基S(0)b-(其中b為〇、1或2)、芳基s(〇)b-(其中b . 為0、1或2)、雜環基S(0)b-(其中b為0、1或2)、爷基s(〇)b-(其中b為0、1或2)、C1-4燒基S(0)c(CM) fe基（其中（^為〇、1或2)、 .CH2CH(NR9R10)CO(NR9，R1()，) ^ -CH2OR9 > (R9)(R10)N- ^ -COOR9 > -CH2COOR9 > · -C(0)N(R9)(R10) " -CH2CH(C02R9)0H - -CH2CONR9R10 - -CH2CH(NR9R10)CO2R9 及-ch2ocor9 ; R9、R9’、R1G及R1G’獨立係選自氫、d.4烷基（選擇性地經i或 2個R13取代）、-(：(=0)0加、C2_4缔基、氰基（cM)烷基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、鹵原子、羥基及氰基之基團取代）； R13係選自鹵原子、三鹵甲基及CM烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯；馨但式（1)化合物非為： i) 2,3-二氯-5-(N-{1-[N-(l，l-二甲基乙氧基）鍰基胺基]四氫莽-2- ’ 基}胺基甲S盛基）-4H-p塞吩并[3,2_b] p比略； - ii) 5-[Ν-(1-胺基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]_2,3-二氯-4H-噻吩并 [3,2-b]吡咯； iii) 5- [N-(l-乙醯胺基四氫茚：基）胺基甲醯基]-2,3-二氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； iv) 2,3-二氯-5- { N- [1-(甲烷磺醯胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯基}- - 47- 200306176 發明說明續頁 (41) 4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； v) 2,3-二氯-5-{ N-[1-(甲基胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯基}-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； vi) 2,3-二氯-5- { N- [1-(甲基乙醯胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯基}-4H·噻吩并[3,2-b]吡咯。另一類較佳化合物為式⑴化合物，其中： Z 為 CH ; R4 及 R5 共同為-S-C(R6)=C(R7)-; R6為氫或鹵原子； R7為氫或鹵原子； A為伸苯基； η為0、1或2 ; R1獨立係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me以及（當η為2時）亞甲基二氧基； r為1或2 ; Y 為-OR3 ; R3係選自氫、CM烷基[選擇性地經1或2個R8基取代]、 -COR8 及-SObR8 (其中 b為 0、1 或 2); 其中R8獨立係選自氫、羥基、CM烷氧基、CM烷氧基<^_4烷基、CM烷氧基CM烷氧基、羥基CM烷氧基、CM烷基、胺基 (CM)烷基[選擇性地於氮經1或2個選自CM烷基、羥基（CM)烷基、二羥基（CM)烷基、-C02CM烷基、芳基及芳基（CM)烷基之基團取代]、c2_4晞基、c3_7環烷基（選擇性地經-c(o)ocM烷基 200306176 (42) 發明說明續頁取代）、5-員及6-員環狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生物、鹵（CM)烷基、二鹵（CM)烷基、三鹵（Ci-4)燒基、羥基（Cm)烷基、二羥基（CM)烷基、氰基（Cm)烷基、吱喃基（選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、嘍吩基（選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、嗎啉基、呋喃基（CM)烷基（其中呋喃基選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、噻吩基（cm)烷基（其中噻吩基選擇性地於唆經1或2個硝基取代）、I，2,4-号二峻基、四唑基、咪唑基、吡咯啶基、哌啶基、毗啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-酮基四氫硫吡喃基、四氫噻吩基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、齒原子、氰基、羥基及CM烷基之基團取代）、吡畊基、喊畊基、4- f基哌畊基、CU4烷基s(〇)b_ (其中b為0、1或2)、c3_6環烷基S(〇)b-(其中b為0、1或2)、芳基 S(〇)b-(其中b為0、1或2)、雜環基S(0)b-(其中b為〇、1或2)、芊基S(0)b-(其中b為〇、1或2)、Cm烷基S(0)c(CM)烷基（其中〇為〇、 1 或 2)、-CH2CH⑽V0)c〇㈣9’R10’)、-CH2OR9、(R9)(R1〇)N-、切 > -C(0)N(R9)(R10) ^ -CH2CH(C02R9)0H ' -CH2CONR9R10 ' -CH2CH(NR9R10)CO2R9, 及-ch2ocor9 ; R9、R9’、R1G及rig’獨立係選自氫、d.4烷基（選擇性地經1或 2個R13取代）、_q=〇ptBu、c2_4烯基、氰基（cM)烷基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、_原子、羥基及氰基之基團取代）； R13係選自鹵原予、三鹵甲基及cM烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯；但式⑴化合物非為： -49- 200306176 (43) I發明說明續頁 i) 2,3-二氯-5-[Ν-(1-羥基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-4H-噻吩并 [3,2七]吡咯； ii) 2?3~ -一鼠-5- [N-(6-氣-1-經基四氮印-2-基）胺基甲醒基]-4H-p塞吩并[3,2-b]p比咯； iii) 2,3--一氣-5- [N-(l_甲氧基四氮印-2-基）胺基甲酿基]-4H-p塞吩 * 并[3,2-b]吡咯；， 2,3-二氯-5-[Ν-(1-羥基-1，2,3,4-四氫莕_2_基）胺基甲醯基]-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯。 _ 又一類較佳化合物為式（1)化合物，其中： Z 為 CH ; R4 及 R5 共同為-C(R7)=C(R6)-S-; R6為鹵原子； R7為氫； A為伸苯基； η為0、1或2 ; R1獨立係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲 _ 基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me以及（當η為2時）亞甲基二氧基； · r為1或2 ; 、 Y 為-NR2R3 ; R2及R3獨立係選自氫、Cm烷基[選擇性地經1或2個R8基取代]、-COR8 及-SObR8 (其中 b為 0、1或 2); R8獨立係選自氫、羥基、CM烷氧基、CM烷氧基CM烷基、

Ci_4 fe氧基Ci_4燒乳基、起基Cm坑氧基、Ci_4燒基、胺基（Ci_4) -50- (44) 200306176 發明說明續買

燒基[選擇性地於氮經丨或2個選自Cm規基、輕基（Cm)燒基、二羥基（CM)燒基、完基、芳基及芳基心)燒基之基團耳代]Cw婦基C3·7 %烷基（選擇性地經_c(〇)〇c^烷基取代） :5_員及“環狀縮酸及其—甲基及二甲基衍生物、齒(Ci4) 烷基、二鹵(cM)烷基、z自(Ci 4)烷基、#基(C1_4)烷基、二羥基(Ci-4)烷基、氰基(CM)烷基、呋喃基(選擇性地於碳經i或2 個硝基取代）、噻吩基（選擇性地於碳經i或2個硝基取代）、嗎啉基、呋喃基（Cm)烷基（其中呋喃基選擇性地於碳經丨或2 個硝基取代）、噻吩基（Cm)烷基（其中噻吩基選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、u，4_呤二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、μ 酮基四氫硫吡喃基、四氫噻吩基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、鹵原子、氰基、羥基及cM烷基之基團取代）、吡畊基、哌畊基、4-甲基哌畊基、c1-4烷基s(0)b-(其中b為〇、

1或2)、C3_6環燒基S(0)b-(其中b為〇、1或2)、芳基S(0)b-(其中b 為0、1或2)、雜環基S(0)b_ (其中b為0、1或2)、爷基S(0)b-(其中b為0、1或2)、CM烷基S(0)c(CM)烷基（其中c為0、1或2)、 -CH2CH(NR9R1())CO(NR9’R1()’）、-CH2OR9、（R9)(R1())N-、-COOR9、-CH2COOR9、 -c(o)n(r9)(r1g)、-ch2ch(co2r9)oh、-ch2conr9r10、-ch2ch(nr9r1C))co2r9’ 及-ch2ocor9 ; R9、R9’、R1G及R1G’獨立係選自氫、CM烷基（選擇性地經1或 2個R13取代）、-0(=0)0^11、C2.4晞基、氰基（CM)烷基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、自原子、羥基及氰基之基團取代）； -51 - 200306176 (45) 發明說明續頁 R13係選自ι4原子、三鹵甲基及CM烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。另一類較佳化合物為式（1)化合物，其中·· Z 為 CH ; R4 及 R5 共同為-C(R7)二C(R6)-S-; R6為氫或鹵原子； R7為氫或鹵原子； A為伸苯基； η為0、1或2 ; R1獨立係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、_SOMe、-S02Me以及（當η為2時）亞甲基二氧基； r為1或2 ; Y 為-OR3 ; R3係選自氫、CM烷基[選擇性地經1或2個R8基取代]、 -COR8 及-SObR8(其中 b為 0、1 或 2); R8獨立係選自氫、羥基、CM烷氧基、烷氧基CM烷基、 CM烷氧基CM烷氧基、羥基CM烷氧基、CM烷基、胺基（CM) 烷基[選擇性地於氮經1或2個選自CM烷基、羥基（CM)烷基、二羥基（CM)烷基、-C02CM烷基、芳基及芳基（CM)烷基之基團取代]、c2_4晞基、c3_7環烷基（選擇性地經-c(o)ocM烷基取代）、5-員及6-員環狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生物、鹵（CM) 烷基、二鹵（CM)烷基、三鹵（CM)烷基、羥基（CM)烷基、二羥基（CM)烷基、氰基（CM)烷基、呋喃基（選擇性地於碳經1或2 200306176 (46) 發明說明續頁個硝基取代）、嘧吩基（選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、嗎琳基、唉喃基（Cm)燒基（其中唉喃基選擇性地於碳經1或2 個硝基取代）、嘧吩基（Cm)烷基（其中噻吩基選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、1，2,4-呤二唑基、四唑基、咪唑基、叶匕咯症基、旅症基、p比咬基、四氫吱喃基、四氫吡喃基、丨· · 酮基四氫硫吡喃基、四氫噻吩基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、鹵原子、氰基、經基及Cm燒基之基團取代）、吡畊基、哌畊基、4-甲基哌畊基、Cl.4烷基S(0)b-(其中b為〇、 _ 1或2)、（：3_6環烷基S(0)b-(其中b為〇、1或2)、芳基S(0)b-(其中b 為0、1或2)、雜環基S(0)b-(其中b為0、1或2)、苄基s(0)b-(其中b為0、1或2)、CM烷基S(0)c(CM)烷基（其中c為0、1或2)、 -CH2CH(NR9R1G)CO(NR9’R1G’）、-CH2OR9、（R9)(R1G)N-、-COOR9、-CH2COOR9、 -C(0)N(R9)(R1G)、-ch2ch(co2r9)oh、-CH2CONR9R1G、-ch2ch(nr9r1())co2r9，及-ch2ocor9 ; R、R 、R及R G獨互係選自氫、CM燒基（選擇性地經i或 2個R13取代）、、C2_4婦基、氰基（cM)烷基、苯基（選 φ 擇性地經1或2個選自硝基、鹵原子、羥基及氰基之基團取代）； · 或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯；，但式（1)化合物非為： 2-氯-5-[N-(l-羥基四氫茚-2-基）胺基甲醯基卜6H-噻吩并[2,3-b]吡 p各。又一類較佳化合物為式（1)化合物，其中·· Z 為 CH ; -53- 200306176 (47) 發明說明續頁 R4 及 R5 共同為-C(R7)=C(R6)-S-; R6為鹵原子； R7為氫； A為伸苯基； η為0 ; 4 1; Υ 為-NR2R3 ; R2為氫或CM烷基； R3係選自烷基[選擇性地經1或2個R8基取代]、-COR8及 -SObR8 (其中 b為 0、1或 2); R8獨立係選自氫、羥基、CM烷氧基、CM烷氧基CM烷基、 C14烷基、胺基（CM)烷基[選擇性地於氮經1或2個選自CM烷基、羥基（CM)烷基、二羥基（CM)烷基、-C02CM烷基、苯基及芳基（CM)烷基之基團取代]、C2_4晞基、C3_7環烷基（選擇性地經-C(0)0CM烷基取代）、5-員及6-員環狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生物、鹵（CM)烷基、三鹵（CM)烷基、羥基（CM)烷基、二羥基（CM)烷基、氰基（CM)烷基、呋喃基（選擇性地於碳經1 或2個硝基取代）、噻吩基（選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、嗎啉基、呋喃基（CM)烷基（其中呋喃基選擇性地於碳經1 或2個硝基取代）、噻吩基（CM)烷基（其中噻吩基選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、1，2,4-噚二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯啶基、喊啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-酮基四氫硫吡喃基、四氫噻吩基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、i原子、氰基、羥基及cM烷基之基團取代）、吡畊 -54- 200306176 發明說明續頁基、哌畊基、4_甲基哌畊基、Cm烷基S(0)b-(其中b為〇、i或2) 、C3_6環烷基S(0)b_(其中b4〇、u2)、芳基s(〇)b_(其中u〇、丄或 2)、雜環基 s(〇)b-(其中 b為〇、1 或 2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9，R10，）、 -CH2OR9、（R9)(R1g)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-c(o)n(r9)(r1g)、-ch2ch(co2r9)oh 、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’ 及-CH2OCOR9 ; R9、R9’、R1G及R⑼獨立係選自氫、CM烷基（選擇性地經1或 2個羥基取代）、c2-4烯基、及苯基（選擇性地經丨或2個選自硝基、li原子、羥基及氰基之基團取代）；或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。又一類較佳化合物為式（1)化合物，其中： Z 為 CH ; R4 及 R5 共同為-S-C(R6)C(R7)-; R6為鹵原子； R為風；

A為伸苯基； η為0 ; r為1 ; Y 為-NR2R3 ; R為風或Cm坑基， R3係選自CM烷基[選擇性地經1或2個R8基取代]、-COR8及 _S〇bR8(其中 b為 0、1 或 2); R8獨立係選自氫、羥基、^4烷氧基、CM烷氧基CM1基、 CM烷基、胺基（C14)烷基[選擇性地於氮經1或2個選自燒基、經基（CM)燒基、二經基（ci-4)燒基、-C〇2Cm燒基、苯基及 -55- 200306176 (49) 發明說明續頁芳基（CM)烷基之基團取代]、Cw烯基、C3·7環烷基（選擇性地經-C(0)0Cm烷基取代）、5-員及6-員環狀縮醛及其_甲某及一甲基衍生物、鹵（Cl-4)燒基、二函（cM)燒基、羥基（C )产其、二羥基（CM)烷基、氰基（Cm)烷基、呋喃基（選擇性地於碳經i 或2個硝基取代）、4吩基（選擇性地於碳經1或2個硝基取代）. 、嗎啉基、呋喃基（cm)燒基（其中吱喃基選擇性地於緩經i 或2個硝基取代）、噻吩基（Cm)垸基（其中噻吩基選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、1，2,4_崎二唑基、四唑基、味峻基、籲吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫峨喃基、 1-酮基四氫硫吡喃基、四氫噻吩基、苯基（選擇性地經i或2 個選自硝基、画原子、氰基、羥基及烷基之基團取代）、吡畊基、哌畊基、4-甲基哌畊基、CM烷基s(〇)b-(其中b為〇、1或2)、C3-6環权基S(〇)b-(其中b為0、1或2)、芳基s(〇)b-(其中b為0、1或2)、雜環基S(0)b-(其中b為〇、1或2)、 -CH2CH(NR9R1G)CO(NR9’R1G )、-CH2OR9、（R9)(R1G)N-、-COOR9、-ch2coor9、 -c(o)n(r9)(r10)、_ch2ch(co2r9)oh、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9， φ 及-CH2OCOR9 ; R9、R9’、R1G及R1G’獨立係選自氫、CM烷基（選擇性地經1或 · 2個經基取代）、C2.4烯基、及苯基（選擇性地經1或2個選自 · 硝基、ii原子、經基及氰基之基團取代）；或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯；但式（1)化合物非為： 1) 2,3-二氯-5-(Ν_{1-[Ν-(1，1·二甲基乙氧基）羰基胺基]四氫茚-2-基}胺基甲醯基）-4Η-噻吩并[3,2-b]吡咯； -56- 200306176 (50) I發明說明續頁 ii) 5-[Ν-(1-胺基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-2,3-二氯-4H-噻吩并 [3,2-b]外 1: 口各； iii) 5- [N-(l-乙醯胺基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-2,3-二氯4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯； h〇 2,3-二氯-5- { N- [1-(甲烷磺醯胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯基} ·， 4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； · v) 2,3-二氯-5- { N- [1-(甲基胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯基} -4H- 噻吩并[3,2-b]吡咯；鲁 vi) 2,3-二氯-5-{Ν-[1-(甲基乙醯胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯基}-4H-嘍吩并[3,2七]吡咯。一類較佳化合物為式（1)化合物，其中·· Z為氮； R4 及 R5 共同為-S-C(R6)二C(R7)-; R6為鹵原子或氫； R7為鹵原子或氫； A為伸苯基； _ η為0、1或2 ; R1獨立係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲 ~ 基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me以 · 及（當η為2時）亞甲基二氧基； r為1或2 ; Y 為-NR2R3 或-OR3 ; R2及R3獨立係選自氫、CM烷基[選擇性地經1或2個R8基取代]、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、苯基、嗎啉 -57- (51) 200306176 發明說明續頁鬲林基瓜哫 '哌哫基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪坐基t坐基、喧吩基、p塞二嗤基…辰呼基、異。塞。坐淀基 ^ 四嗤基、p比P各淀基、硫嗎琳基、p比洛琳基同辰井基、3,5-二呤哌畊基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、比坐土比坐啉基、異噚唑基、4-酮基吡啶基、2-酮基吡咯啶基、4-酮基噻嗤唉基、呋喃基、嘍吩基、呤咬基、 1，3,4-可一唑基及丨，2,4_噚二唑基、四氫硫吡喃基、1·酮基四氫硯吡喃基、1山二酮基四氫硫吡喃基、七⑽及_s〇bR8(其中b為 0、1 或 2); R8獨/係選自氫、輕基' Cm燒氧基、Cm燒氧基Cm燒基、 cw完氧基cM燒氧基、羥基Cm燒氧基、u完基、胺基心）烷基[選擇性地於氮經1或2個選自CM燒基、羥基（Cm)燒基、二姓基（cM)fe基、<〇Α·4燒基、芳基及芳基d烷基之基團取代]、Q·4烯基、Cp環烷基（選擇性地經-c(〇)〇Ci4烷基取代）、5-員及6-員環狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生物、齒（cy k基一函（cm)燒基、三鹵（ce烷基、羥基（Cl 4)烷基、二羥基（CM) k基、氰基（Ci j烷基、雜環基、雜環基Cm烷基、芳基、cM烷基s(o)b-(其中b為〇、i或2)、c36環烷基s(0)tr(其中b 為0、1或2)、芳基s(〇V(其中b為〇、1或2)、雜環基S(0)b-(其中b為0、1或2)、芊基S(0)b-(其中b為0、1或2)、CM烷基 S(0)c(CM)烷基（其中 c為 0、1 或 2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’ R10’）、 -CH2OR9 ' (R9)(Rl0)N- ^ -COOR9 ^ -CH2COOR9 ^ -C(0)N(R9)(R10) ^ -CH2CH(C02R9)0H 、·<：Η2(：ΟΜ19ί11()、-CH2CH(NR9R1G)C02R9’ 及-CH2OCOR9 ; R9、R9’、R1G及R1G’獨立係選自氫、CM烷基（選擇性地經1或 -58- 200306176 (52) 發明說明續頁 2個R13取代）、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、 -CCOpbu、C2_4烯基、氰基（CM)烷基、苯基（選擇性地經1或2 個選自硝基、鹵原子、羥基及氰基之基團取代）；或 R9及R1G連同其附接之氮、及/或R9’及R1G’連同其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地於碳經1或2個獨立選自酮基、羥基、羧基、鹵原子、硝基、氰基、羰基及烷氧基之取代基取代；或該環可選擇性地於兩個毗鄰碳經-0-CHr0-取代而形成一個環狀縮醛，其中-0-CHr0-基團之一或二個氫可以甲基置換； R13係選自鹵原子、三自甲基及CM烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯；但式（1)化合物非為： i) 2,3-二氯-5-(Ν-{1-[Ν-(1，1-二甲基乙氧基）羰基胺基]四氫茚-2-基}胺基甲醯基）-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； ii) 5-[Ν-(1-胺基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-2,3-二氯-4H-噻吩并 [3,2七]口比嘻； iii) 5-[Ν-(1-乙醯胺基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-2,3-二氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； iv) 2,3-二氯-5- { N- [1-(甲烷磺醯胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯基}-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； v) 2,3-二氯-5- { N- [1-(甲基胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯基} -4H-噻吩并P，2-b]吡咯； vi) 2,3-二氯-5- {N- [1-(甲基乙醯胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯基卜 4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； -59- 200306176 (53) I發明說明續頁 vii) 2,3-二氯-5-[Ν-(1-羥基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-4H_噻吩并 [3,2-b]吡咯； viii) 2,3-二氯-5-[N-(6-氟-1-羥基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯； ix) 2,3-二氯-5-[Ν-(1-甲氧基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-4H-嘧吩，并[3,2-b]吡咯；， X) 2,3-二氯羥基-1，2,3,4-四氫萘-2-基）胺基甲醯基]-4H- 噻吩并[3,2-b]吡咯。 _ 另一類較佳化合物為式（1)化合物，其中： Z為氮； R4 及 R5 共同為-C(R7)二C(R6)-S-; R6為氯； R7為氫； A為伸苯基； η為0、1或2 ; R1獨立係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲鲁基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me以及（當η為2時）亞甲基二氧基； ’ r為1或2 ; * Y 為-NR2R3 或-OR3 ; R2及R3獨立係選自氫、CM烷基[選擇性地經1或2個R8基取代]、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、苯基、嗎啉、嗎p林基、喊淀、旅淀基、被淀基、p比喃基、吨p各基、咪 17坐基、p塞也基、p塞吩基、p塞二吐基、旅p井基、異魂峻p定基 -60- (54) 200306176 發明說明續頁、1，3,4-三唑基、四唑基、吡咯啶基、硫嗎啉基、吡咯啉基同辰井基、3,5-二3哌畊基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、吡唑基、吡唑啉基、異呤唑基、4-酮基吡啶基、2_酮基吡口走基屯嗣基遽嗤淀基、吱喃基、喧吩基、崎峻基、 "咢坐基及I，2,4-号二峻基、四氫硫p比喃基、卜酮基四氫· 儿！：南基一酮基四氫硫吡喃基、-COR8及_s〇bR8(其中b為 0、1 或 2); ' R8獨/係選自氫、羥基、烷氧基、CM烷氧基Cm烷基、_ CW充氧基cw充氧基、輕基Cm燒氧基、h燒基、胺基（cy 烷基[選擇性地於氮經丨或2個選自Cm烷基、羥基烷基、二羥基（Cl·4)烷基、_C〇2Ci-4烷基、芳基及芳基（CM)烷基之基團取代]、Cw晞基、Cp環烷基（選擇性地經_c(〇)〇Ci_4烷基取代）、5-員及6-員環狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生物、鹵（Ci 4) 燒基、二S (cM)烷基、三鹵（Cm)烷基、羥基（Cm)烷基、二羥基（Cm)虎基、氰基（Cm)烷基、雜環基、雜環基cM烷基、芳基、CM燒基S(0)b-(其中b為〇 ' i或2)、（^6環烷基s(〇)b-(其中b · 為〇、1或2)、芳基S(0)b-(其中b為0、1或2)、雜環基S(0)b-(其中b為0、1或2)、芊基S(0)b-(其中b為0、1或2) ' CM烷基 ♦ S(〇)c(CM)烷基（其中 c為〇、1 或 2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’）、 · -CH2OR9 ^ (R9)(Rl0)N- ^ -COOR9 ^ -CH2COOR9 > -C(0)N(R9)(R10) > -CH2CH(C02R9)〇H 、-CH2CONR9R1g、-ch2ch(nr9r10)co2r9’ 及-ch2ocor9 ; R9、R9’、R1G及R1(r獨立係選自氫、CM烷基（選擇性地經1或 2個R13取代）、c3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、 -C(二0)〇tBu、C2_4晞基、氰基（CM)烷基、苯基（選擇性地經1或2 -61 - 200306176 (55) 發明說明續頁個選自硝基、ii原子、羥基及氰基之基團取代）；或 R9及R1G連同其附接之氮、及/或R9’及R1(r連同其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地於碳經1或2個獨立選自酮基、羥基、羧基、i原子、硝基、氰基、羰基及CM烷氧基之取代基取代；或該環可選擇性地於兩個毗鄰碳經-0-CH2-0-取代而形成一個環狀縮醛，其中-0-CHr0-基團之一或二個氫可以甲基置換； R13係選自鹵原子、三鹵甲基及（^_4烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯；但式（1)化合物非為： ii) 2-氯-5-[Ν-(1-羥基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-6H-噻吩并[2,3-b]峨洛。另一類較佳化合物為式⑴化合物，其中： Z為氮； R4 及 R5 共同為-S-C(R6)=C(R7)-; R6為氯； R7為氫或氯； A為伸苯基； η為0、1或2 ; R1獨立係選自iS原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、_S02Me以及（當η為2時）亞甲基二氧基； r為1或2 ; Y 為-NR2R3 ; (56) 200306176 發明說明續頁 μ燒基[選擇性地經1或2個R8基取

R2及R3獨立係選自氫、C 2個羥基取代）、-COR8及基、CM烷氧基cM烷基、代]、C；3_7環燒基（選擇性地經1或 -SObR8(其中 b為 0、1或 2); R8獨立係選自氫、輕基、C〗·4境氧 CM烷基、胺基（Cm) CM fe氧基Cm燒氧基、羥基C!·4境氧基燒基[選擇性地於氮經丨或2個選自Cm烷基、羥基（^)燒基、二羥基（CM)烷基、-C〇2CM烷基、芳基及芳基（Cy烷基之基團取代]C2·4晞基、C3_7環煶基（選擇性地經_c(〇)〇Ci_4烷基取代）、5-員及6-員壤狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生物、鹵（Ci 4) 烷基、二齒（CJ烷基、三函（Cm)烷基、羥基（Gy烷基、二羥基（CM)烷基、氰基（CM)烷基、呋喃基（選擇性地於碳經1或2 個硝基取代）、噻吩基（選擇性地於碳經丨或2個硝基取代）、嗎啉基、呋喃基（CM)烷基（其中呋喃基選擇性地於碳經i或2 個硝基取代）、嘧吩基（cM)烷基（其中噻吩基選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、1，2,4-呤二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、μ 酮基四氫硫吡喃基、四氫噻吩基、苯基（選擇性地經丨或2個選自硝基、||原子、氰基、羥基及CM烷基之基團取代）、吡畊基、哌畊基、4-甲基哌畊、cM烷基S(0)b-(其中b為0、1 或2)、C3-6環烷基S(0)b-(其中b為〇、1或2)、芳基S(0)b-(其中b 為0、1或2)、雜環基S(0)b_ (其中b為0、1或2)、苄基S(0)b-(其中b為0、1或2)、CM烷基S(0)c(CM)烷基（其中c為〇、1或2)、 -CH2CH(NR9R1Q)CO(NR9’R1(r)、-CH2OR9、（R9)(R1G)N-、-COOR9、-CH2COOR9、 -c(o)n(r9)(r10)、-ch2ch(co2r9)oh、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’ -63- 200306176 (57) 發明說明續頁及-CH2OCOR9 ; R9、R9’、R1G及R1G’獨立係選自氫、Cm烷基（選擇性地經1或 2個R13取代）、、C2_4婦基、氰基（CM)烷基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、鹵原子、羥基及氰基之基團取代）； R13係選自（S原子、三齒甲基及烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。另一類較佳化合物為式（1)化合物，其中： Z為氮； R4 及 R5 共同為-S-C(R6)=C(R7)-; R6為氫或鹵原子； R7為氫或鹵原子； A為伸苯基； η為0、1或2 ; R1獨立係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me以及（當η為2時）亞甲基二氧基； r為1或2 ; Y 為-OR3 ; R3係選自氫、CM烷基[選擇性地經1或2個R8基取代]、C3_7 環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、-COR8及-SObR8 (其中b 為0、1或2); R8獨立係選自氫、羥基、CM烷氧基、CM烷氧基CM烷基、 CM烷氧基CM烷氧基、羥基C14烷氧基、CM烷基、胺基（CM) -64- 200306176 (58) 發明説明續頁烷基[選擇性地於氮經1或2個選自cM烷基、羥基（Ci4)烷基、二羥基（CM)燒基、-C〇2CM健基、芳基及芳基（Ci 4)烷基之基團取代]、Cw烯基、Cp環烷基（選擇性地經-c(0)0Cm烷基取代）、5-員及6-員環狀縮酸及其一甲基及二甲基衍生物、鹵（Ci 4) 燒基、二鹵（ci-4)燒基、二鹵（CM)燒基、經基（cM)燒基、二經基（C〗·4)悦基、篆基（Cm)燒基、吱喃基（選擇性地於竣經1或2 個硝基取代）、嘧吩基（選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、嗎啉基、呋喃基（CM)烷基（其中呋喃基選擇性地於碳經1或2 個硝基取代）、噻吩基（CM)烷基（其中噻吩基選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、1，2,4-号二峻基、四处基、咪^坐基、p比哈淀基、旅淀基、峨淀基、四氫啥喃基、四氫ρ比喃基、μ 酮基四氫硫吡喃基、四氫噻吩基、苯基（選擇性地經丨或2個選自硝基、鹵原子、氰基、羥基及CM烷基之基團取代）、吡畊基、哌畊基、4-甲基哌畊、Cl_4烷基S(0)b-(其中b為0、1 或2)、C3_6環烷基S(0)b_ (其中b為〇、1或2)、芳基S(0)b-(其中b 為0、1或2)、雜環基S(0)b-(其中b為0、1或2)、芊基S(0)b-(其中b為0、1或2)、CM烷基S(0)c(CM)烷基（其中c為0、1或2)、 -CH2CH(NR9R1G)CO(NR9’R1G )、-CH2OR9、（R9)(R1G)N-、-COOR9、-CH2COOR9、 -c(o)n(r9)(r1g)、-ch2ch(co2r9)oh、-CH2CONR9R1G、-ch2ch(nr9r1g)co2r9’ 及-ch2ocor9 ; R9、R9’、R1G及R1G’獨立係選自氫、CM烷基（選擇性地經1或 2個R13取代）、-CC-OptBu、C2_4烯基、氰基（CM)烷基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、鹵原子、羥基及氰基之基團取代）； -65- 200306176 (59) 發明說明續頁 R13係選自iS原子、三iS甲基及CM烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。又一類較佳化合物為式（1)化合物，其中： Z為氮； R4 及 R5 共同為-C(R7)=C(R6)-S-; R6為鹵原子； R7為氫； A為伸苯基； η為0、1或2 ; R1獨立係選自li原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me以及（當η為2時）亞甲基二氧基； r為1或2 ; Y 為-NR2R3 ; R2及R3獨立係選自氫、烷基[選擇性地經1或2個R8基取代]、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、-COR8及 -SObR8 (其中 b為 0、1或 2); R8獨立係選自氫、羥基、CM烷氧基、CM烷氧基CM烷基、 CM烷氧基CM烷氧基、羥基CM烷氧基、CM烷基、胺基（CM) 烷基[選擇性地於氮經1或2個選自CM烷基、羥基（CM)烷基、二羥基（CM)烷基、-C02CM烷基、芳基及芳基（CM)烷基之基團取代]、c2_4烯基、c3_7環烷基（選擇性地經-c(o)ocM烷基取代）、5-員及6_員環狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生物、鹵（Q_4) 烷基 '二鹵（Cm)烷基、三鹵（CM)烷基、羥基（CM)烷基、二羥 -66- 200306176 (60) 發明說明續頁基（CM) fe基、氣基（CM)坑基、咬喃基（選擇性地於碳經1或$ 個硝基取代）、屬吩基（選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、嗎啉基、呋喃基（cw)烷基（其中呋喃基選擇性地於碳經i或2 個硝基取代）、噻吩基（CM)烷基（其中噻吩基選擇性地於碳 . 經1或2個硝基取代）、l，2,4-今二嗤基、四唑基、咪π坐基、峨 λ 咯啶基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、丨_ , 酮基四氫硫吡喃基、四氫嘧吩基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、鹵原子、氰基、羥基及CM烷基之基團取代）、鲁吡畊基、哌呼基、4-甲基哌畊、CM烷基S(0)b-(其中b為〇、工或2)、C3_6環烷基S(0)b-(其中b為0、1或2)、芳基s(0)b-(其中b 為0、1或2)、雜環基S(0)b-(其中b為0、1或2)、芊基S(0)b-(其中b為0、1或2)、CM烷基S(0)c(CM)烷基（其中c為0、1或2)、 -CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’）、-CH2OR9、（R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、 -c(o)n(r9)(r1(>)、-ch2ch(co2r9)oh、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’ 及-ch2ocor9 ; R9、R9’、R1G及R1G’獨立係選自氫、Cm烷基（選擇性地經1或籲 2個R13取代）、<(=0)0$11、C2_4烯基、氰基（CM)烷基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、画原子、羥基及氰基之基團取代）； R13係選自函原子、三i甲基及〇1_4烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。另一類較佳化合物為式⑴化合物，其中： z為鼠， R4 及 R5 共同為-C(R7)=C(R6)-S-; -67- 200306176 (61) 發明說明續頁 R6為氫或鹵原子； R7為氫或鹵原子； A為伸苯基； η為0、1或2 ; R1獨立係選自i原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me以及（當η為2時）亞甲基二氧基； r為1或2 ; Y 為-OR3 ; R3係選自氫、CM烷基[選擇性地經1或2個R8基取代]、 -COR8 及-SObR8 (其中 b為 0、1或 2); R8獨立係選自氫、羥基、CM烷氧基、CM烷氧基CM烷基、 CM烷氧基CM烷氧基、羥基CM烷氧基、CM烷基、胺基（CM) 烷基[選擇性地於氮經1或2個選自CM烷基、羥基（CM)烷基、二羥基（CM)烷基、-C02CM烷基、芳基及芳基（CM)烷基之基團取代]、c2_4婦基、c3_7環烷基（選擇性地經-c(o)ocM烷基取代）、5-員及6-員環狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生物、鹵（CM) 烷基、二鹵（CM)烷基、三鹵（CM)烷基、羥基（CM)烷基、二羥基（CM)烷基、氰基（CM)烷基、呋喃基（選擇性地於碳經1或2 個硝基取代）、噻吩基（選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、嗎啉基、呋喃基（CM)烷基（其中呋喃基選擇性地於碳經1或2 個硝基取代）、嘧吩基（CM)烷基（其中噻吩基選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、1，2,4-噚二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯啶基、旅啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1- -68- 200306176 (62) 發明說明續頁酮基四氫硫吡喃基、四氫噻吩基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、齒原子、氰基、羥基及CM烷基之基團取代）、吡啼基、哌畊基、4-甲基哌畊、cM烷基S(0)b-(其中b為0、1 或2)、環燒基S(0)b-(其中b為0、1或2)、芳基S(〇V (其中b 為0、1或2)、雜環基S(0)b-(其中b為0、1或2)、爷基S(0)b-(其 " 中b為0、1或2)、CM烷基s(0)c(CM)烷基（其中c為0、1或2)、 * -CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’）、-CH2〇R9、（R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、 -c(o)n(r9)(r1(})、-ch2ch(co2r9)〇h、-ch2conr9r10、_ch2ch(nr9r10)co2r9’ 籲及-CH2OCOR9 ; R9、R9’、R1G及R1G’獨立係選自氳、CM烷基（選擇性地經1或 2個R13取代）、-CpOptBu、c2_4晞基、氰基（CM)烷基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、函原子、羥基及氰基之基團取代）； R13係選自鹵原子、三鹵甲基及CM烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。另一類較佳化合物為式⑴化合物，其中： _ z為氮；弟 R4 及 R5 共同為-C(R7)C(R6)-S-; R6為鹵原子； _ R7為氫； A為伸苯基； η為〇 ; r為1 ; Y 為-nr2r3 ; -69- 200306176 (63) 發明說明續頁 R2為氫或CM烷基； R3係選自烷基[選擇性地經1或2個R8基取代；|、-C〇R8及 -SObR8 (其中 b為 0、1或 2); R8獨立係選自氫、羥基、〔“烷氧基、CM烷氧基Cl_4烷基、， CM燒基、胺基（CM)燒基[選擇性地於氮經1或2個選自cM燒，、基、輕基（CM)燒基、二經基（CM)垸基、-C02CM垸基、苯基及 · 芳基（Cm)燒基之基團取代]、C2_4晞基、C3-7環燒基（選擇性地經-C(0)0Ci_4燒基取代）、5-員及6-員環狀縮酸及其一甲基及二 _ 甲基衍生物、鹵（CM)燒基、三鹵（CM)垸基、經基（cM)燒基、二羥基（CM)烷基、氰基（CM)烷基、呋喃基（選擇性地於碳經i 或2個硝基取代）、噻吩基（選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、嗎啉基、呋喃基（CM)烷基（其中呋喃基選擇性地於碳經i 或2個硝基取代）、噻吩基（cM)烷基（其中噻吩基選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、i，2,4-呤二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、μ 酮基四氫硯吡喃基、四氫噻吩基、苯基（選擇性地經丨或2個選鲁自硝基、i原子、氰基、羥基及Cm烷基之基團取代）、吡畊基、哌畊基、4-甲基哌畊、cM烷基s(〇)b-(其中b為〇、1或2) 、C3_6環烷基S(0)b-(其中b為0、1或2)、芳基s(〇v(其中b為〇、， 1 或 2)、雜環基 S(0)b-(其中 b為〇、1 或 2)、_CH2CH(NR9R1〇)C〇(NR9，R1〇，）

^ -CH2OR ^ (R)(R10)N- > -COOR9 > .CH2COOR9 > .C(0)N(R9)(R10) > -CH2CH(C02R9)0H 、-CH2CONR9R1G、-CH2CH(NR9R1())C02R9’ 及 _ch2ocor9 ; R、R 、R1G及R1G獨立係選自氫、C"烷基（選擇性地經i或 2個羥基取代）、CM晞基、及苯基（選擇性地經1或2個選自 -70- 200306176 (64) 發明說明續頁硝基、i原子、羥基及氰基之基團取代）；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。另一類較佳化合物為式（1)化合物，其中： Z為氮， R4 及 R5 共同為-S-C(R6)=C(R7)-; R6為鹵原子； R7為氫； A為伸苯基； η為0 ; 4 1; Υ 為-NR2R3 ; R2為氫或CM烷基； R3係選自CM烷基[選擇性地經1或2個R8基取代]、-COR8及 -SObR8 (其中 b為 0、1或 2); R8獨立係選自氫、羥基、CM烷氧基、CM烷氧基CM烷基、 CM烷基、胺基（CM)烷基[選擇性地於氮經1或2個選自CM烷基、羥基（CM)烷基、二羥基（CM)烷基、-C02CM烷基、苯基及芳基（CM)烷基之基團取代]、C2_4烯基、C3_7環烷基（選擇性地經-C(0)0CM烷基取代）、5-員及6-員環狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生物、鹵（CM)烷基、三鹵（CM)烷基、羥基（CM)烷基、二羥基（CM)烷基、氰基（CM)烷基、呋喃基（選擇性地於碳經1 或2個硝基取代）、嘧吩基（選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、嗎琳基、吱喃基（CM)烷基（其中吱喃基選擇性地於竣經1 或2個硝基取代）、嘧吩基（CM)烷基（其中嘧吩基選擇性地於 200306176 (65) 發明說明續頁碳經1或2個硝基取代）、ι，2,4-噚二唑基、四唑基、咪峻基、吡咯啶基、喊啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、卜酮基四氫硫吡喃基、四氫噻吩基、苯基（選擇性地經丨或2個選自硝基、鹵原子、氰基、羥基及Cl_4烷基之基團取代）、吡畊 ‘ 基、哌畊基、4-甲基哌畊、Cm烷基S(0)b-(其中b為〇、丄或2) _ . 、C3_6環燒基S(〇V (其中b為〇、1或2)、芳基s(0)b-(其中b為0、1 或 2)、雜環基 s(0)b-(其中 b為 0、1 或 2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’） ^ -CH2OR9 ' (R9)(R10)N- ^ -COOR9 ^ -CH2COOR9 > -C(0)N(R9)(R10) ^ -CH2CH(C02R9)0H ® ^ -CH2CONR9R10 > -CH2CH(NR9R10) co2r9, ^ -CH2OCOR9 ; R9、R9’、R1G及R1(r獨立係選自氫、CM烷基（選擇性地經1或 2個羥基取代）、c2_4晞基、及苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、鹵原子、羥基及氰基之基團取代）；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。本發明之又一較佳方面提供一種式（1A)化合物：

其中Z為CH ; R4 及 R5 共同為-S_c(R6)=C(R7)-或-C(R7)二C(R6)-S-; R為氫或画原子； R7為氲或鹵原子； A為伸苯基； η為〇、1或2 ; -72- 200306176 (66) 發明說明續頁 R1獨立係選自i原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me以及（當η為2時）亞甲基二氧基； Υ 為-NR2R3 或 OR3 ; · R2為氫或CM烷基； R3係選自CM烷基[經1或2個R8基取代]、-COR8及_s〇bR8 (其中 · b為 0、1 或 2); R8獨立係選自氫、羥基、CM烷氧基、cM烷氧基cM烷基、_ CM fe基、胺基（cM)燒基[選擇性地於氮經1或2個選自Ci 4燒基务基（Ci-4)、丨元基、一每基（Cl-4) fe基、_C〇2C1-4、j：完基、苯基及芳基（CM)燒基之基團取代]、C2·4烯基、C3·7環烷基（選擇性地經-C(0)0CM烷基取代）、5-員及6-員環狀縮醛及其一曱基及二甲基衍生物、鹵（cM)烷基、三鹵（Cm)烷基、羥基（Ci 4)烷基、二羥基（CM)烷基、氰基（cM)烷基、呋喃基（選擇性地於碳經i 或2個硝基取代）、嘧吩基（選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、嗎啉、呋喃基（Cm)烷基（其中呋喃基選擇性地於碳經i或2 ^ 個硝基取代）、噻吩基（Cm)烷基（其中噻吩基選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、m吟二唑基、四唑基、咪唑基、吡-咯哫基、哌哫基、吡啶基、四氫呋喃基、四氲吡喃基、卜酮，基四氫硫吡喃基、四氫嘧吩基、苯基（選擇性地經丨或2個選自硝基、_原子、氰基、羥基及烷基之基團取代）、吡畊基、哌畊基、4-甲基哌畊、烷基S(〇)b-(其中b為〇、1或2) r C3-6衣烷基S(〇V (其中b4〇、1或2)、芳基s(〇)b-(其中b為〇、1 或 2)、雜％基 S(〇)b_(其中 ^ 〇、丄或 2)、偶ch(nr9r1〇)⑺(nr9，r1〇) -73- 200306176 (67) 發明說明續頁 > -CH2OR9 ^ (R9)(R1〇)N- ^ -COOR9 ^ -CH2COOR9 ^ -C(0)N(R9)(R10) ^ -CH2CH(C02R9)0H 、-CH2CONR9R1g、-CH2CH(NR9R1G)C02R9’ 及-ch2ocor9 ; R9、R9’、R1G及R1G’獨立係選自氫、CM烷基（選擇性地經1或 2個R13取代）、C2_4晞基、以及苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、鹵原子、羥基及氰基之基團取代）；或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之i旨。又一類較佳化合物為式⑴化合物，其中： Z 為 CH ; R4 及 R5 共同為各C(R6)=C(R7)-或-C(R7)=C(R6)-S-; R6為氫或鹵原子； R7為氫或鹵原子； A為伸雜芳基； η為〇、1或2 ; R1獨立係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、_SMe、-SOMe、_S02Me以及（當η為2時）亞甲基二氧基； _ r為1或2 ; Y 為-NR2R3 或-OR3 ; - R2及R3獨立係選自氫、CM烷基[選擇性地經1或2個R8基取 ’ 代]、Cw環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、苯基、嗎啉、嗎啉基、哌啶、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、喊畊基、異噻唑啶基、1，3,4-三唑基、四唑基、吡咯啶基、硫嗎啉基、吡咯啉基、高哌畊基、3,5-二崎哌畊基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、 -74- (68) 200306176 發明說明續頁比坐基吡峡P林基、井4唑基、4-酮基吡啶基、2-酮基吡咯哫基、4-酮基噻唑啶基、呋喃基、噻吩基、咩唑基、 1，3,4-噚二唑基及丨，2,4-噚二唑基、四氫硫吡喃基、丨_酮基四氫奴吡喃基、U-二酮基四氫硫吡喃基、-以^及—so#8 (其中_^^為 0、1或 2); R8獨/係選自氫、羥基、Cm燒氧基、CM燒氧基充基、 cM烷氧基CM烷氧基、羥基Cm烷氧基、充基、胺基似燒基[選擇性地於氮經丨或2個選自C1_4烷基、羥基（C1_4)燒基、二羥基（CM)烷基、-C〇2Cl_4烷基、芳基及芳基（Cy烷基之基團取代]、C2_4晞基、C3·7環烷基（選擇性地經_c(〇)〇CM烷基取代）、5-員及6-員環狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生物、函（Ci 4) 烷基、二鹵（CM)烷基、三鹵（Ci 4)烷基、羥基（Cm)烷基、二羥基（cM)燒基、氰基（cy烷基、雜環基、雜環基烷基 '芳基、CM烷基S(0)b-(其中b為〇、1或2)、C36環烷基s(〇)b_(其中b 為0、1或2)、芳基S(0)b-(其中b為〇、1或2)、雜環基S(0)b-(其中b為0、1或2)、苄基S(0)b-(其中b為0、1或2)、Cm烷基 SCOMCJ 烷基（其中 c為 0、1 或 2)、-CH2CH(NR9R10)C〇(NR9, R〗0’）、 -CH2OR9、（R9)(R1G)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-c(o)n(r9)(r1g)、_ch2ch(co2r9)oh 、-ch2conr9r1()、-ch2ch(nr9r1())co2r9’ 及-ch2ocor9 ; R9、R9’、R1G及R1(r獨立係選自氫、CM烷基（選擇性地經1或 2個R13取代）、c3_7環烷基（選擇性地經1或2個輕基取代）、 -C(〇)〇tBlI、C2_4晞基、氰基（CM)烷基、苯基（選擇性地經1或2 個選自硝基、i原子、羥基及氰基之基團取代）；或 R9及R1G連同其附接之氮、及/或R9’及R1G’連同其附接之氮共 -75- 200306176 (69) 發明說明續頁同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地於碳經1或2個獨立選自i同基、經基、叛基、i原子、硝基、氰基、談基及CM烷氧基之取代基取代；或該環可選擇性地於兩個毗鄰碳經-o-ch2-o-取代而形成一個環狀縮醛，其中-o-ch2-o-基團之一或二個氫可以甲基置換； R13係選自鹵原子、三齒甲基及CM烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。一類較佳化合物為式（1)化合物，其中： Z 為 CH ; R4 及 R5 共同為-S-C(R6)=C(R7)-; R6為氫或鹵原子； R7為氫或鹵原子； A為伸苯基； η為1或2 ; R1獨立係選自氫、lS原子、氰基、硝基、羥基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、CM烷氧基以及R1為式A’或A” ·· 一 (ch2)p

(A) -CH2CH(0H)(CH2)uC02H (A，) 其中x為0或1、p為0、1、2或3及s為1或2;但羥基非為毗鄰環氧之環碳的取代基； r為1或2 ; Y 為-NR2R3 或-OR3 ; R2及R3獨立係選自氫、羥基C14烷基（選擇性地經1或2個羥 -76- 200306176 (70) 發明說明續頁基取代’但當有兩個羥基時，兩個羥基非為同一個碳的取代基）、Cw環燒基（選擇性地經1或2個輕基取代，但當有兩個羥基時，兩個羥基非為同一個碳的取代基）、氰基（CM)烷基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟曱基羰基、Cm烷基 · [經1或2個R8基取代（但當有兩個R8基時，其非為同一個碳· · 之取代基）]、-COR8及-SObR8(其中b為〇、1或2); , {其中R8獨立係選自氫、羥基、呋喃基（選擇性地於碳經1 或2個硝基取代）、，塞吩基（選擇性地於碳經丨或2個硝基取代）鲁馬林吱喃基（Ci_4)燒基（其中吱喃基選擇性地於碳經1或2 個硝基取代）、噻吩基（Cm)烷基（其中嘧吩基選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、U，4-吟二唑基、四唑基、咪唑基、叶匕咯哫基、哌哫基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、丨_酮基四氫硯吡喃基、四氫噻吩基、嗎啉、吡啶基、苯基（選擇性地經 1或2個選自硝基、齒原子、氰基、羥基及ci 4烷基之基團取代）、吡畊基、哌畊基、4-甲基哌畊基、cM烷基、C2_4烯基、環（C3·8)烷基、cM烷氧基、氰基（Ci 4)烷基、胺基（Ci 4)烷基鲁 (選擇性地於氮經1或2個選自氫、Cm烷基、羥基、羥基（Cm) 、坑基、二幾基（Cm)烷基、芳基及芳基（Cm)烷基之基團取代）、Cl_4坑基 S(〇)c(cM)烷基（其中 c為〇、1或 2)、-CH2CH(C02R9)N(R9R1()) ’ 、-CH2OR9、（R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、·CHzCONRQr10、以及 -CH2CH2CH(NR9R10) co2r9 ； [其中R9及R1G獨立係選自氫、CM烷基（選擇性地經1或2個羥基取代，但當有兩個羥基時，其非為同一個碳之取代基）、C5_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代，但當有兩個羥 -77- 200306176 發明說明續頁 (71) 基時，其非為同一個碳之取代基）、c2_4烯基、氰基（CM)烷基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、鹵原子、羥基及氰基之基團取代）以及經R13取代之CM烷基； (其中R13係選自CM烷氧基、呋喃基（選擇性地於碳經1或2 個硝基取代）、嘍吩基（選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、嗎啉、呋喃基（Cm)烷基（其中呋喃基選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、嘧吩基（CM)烷基（其中噻吩基選擇性地於碳經1 或2個硝基取代）、1，2,4-哼二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯啶基、旅啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-酮基四氫硫吡喃基、四氫嘧吩基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、鹵原子、氰基、羥基及CM烷基之基團取代）、吡畊基、哌畊基、CM烷基S(0)d(CM)烷基（其中d為0、1或2));以及 R9及R1G可與其附接之氮共同形成一個4-員至6-員環，此處該環選擇性地於碳經1或2個選自下列之取代基取代：酮基、羥基、羧基、鹵原子、硝基、亞硝基、氰基、異氰基、胺基、N-Cm烷基胺基、Ν，Ν-(<^_4)2烷基胺基、羰基、磺基、CV4 烷氧基、雜環基、CM烷醯基及CM烷基S(0)f(CM)烷基（其中f 為 0、1 或 2)]}; 或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯；但式（1)化合物非為： i) 2,3-二氯-5-(Ν-{ΜΝ-(1，1-二甲基乙氧基）羰基胺基]四氫茚-2-基}胺基甲醯基）_4H-嘧吩并|；3,2-b]吡咯； ii) 5-[Ν-(1-胺基四氫茚·2-基）胺基甲醯基]-2,3-二氯-4H-嘧吩并 [3,2-b] 口比口各； -78- 200306176 (72) 發明說明續頁 iii) 5-[Ν-(1-乙醯胺基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-2,3-二氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； iv) 2,3-二氯-5- { N- [1-(甲烷磺醯胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯基}-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯； v) 2,3-二氯-5- { N- [1-(甲基胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯基} -4H-口塞吩并[3,2-b] p比洛；

vi) 2,3-二氯-5- { N- [1-(甲基乙醯胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯基}-4H〇塞吩并[3,2-b]吡咯； vii) 2,3--—鼠-5- [N-(l-經基四鼠印_2_基）胺基甲8盛基]-4H-p塞吩并 [3,2-b]吡咯； viii) 2,3--一鼠-5- [Ν-(6-氣-1-經基四氮印-2-基）胺基甲驗基]-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯； ix) 2,3-二鼠-5- [N-(l-甲乳基四鼠印_2_基）胺基甲S盛基]-4H-p塞吩并[3,2-b]吡咯； X) 2,3-二氯-5-[Ν-(1-羥基-1，2,3,4-四氫莕-2-基）胺基甲醯基]-4H- 嘧吩并[3,2-b]吡咯。鲁另一類較佳化合物為式（1)化合物，其中： Z 為 CH ; * R4 及 R5 共同為-C(R7)=C(R6)-S-; ‘ R6為氯； R7為氫； A為伸苯基； η為1或2， R1獨立係選自氫、齒原子、氰基、硝基、羥基、氟甲基 -79- 200306176 (73) 發明說明續頁、二氟甲基、三氟甲基、CM烷氧基以及R1為式A’或A” ： —(CH2)p [V-()s 〇Ϋ^(ΟΗ)χ 0 (A) -CH2CH(0H)(CH2)uC02H (A’） ^ 其中x為0或1、p為0、1、2或3及s為1或2;但羥基非為毗鄰，n 環氧之環碳的取代基；， r為1或2 ; Y 為-NR2R3 或-OR3 ; 籲 R2及R3獨立係選自氫、CM烷基（選擇性地經1或2個羥基取代，但當有兩個羥基時，兩個羥基非為同一個碳的取代基）、C5_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代，但當有兩個羥基時，兩個羥基非為同一個碳的取代基）、氰基（CM)烷基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、CM烷基[經1 或2個R8基取代（但當有兩個R8基時，其非為同一個碳之取代基）]、-COR8 及-SObR8(其中 b為 0、1 或 2); {其中R8獨立係選自氫、羥基、呋喃基（選擇性地於碳經1 籲或2個硝基取代）、嘍吩基（選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、嗎啉、呋喃基（CM)烷基（其中呋喃基選擇性地於碳經1或2 * 個硝基取代）、嘍吩基（CM)烷基（其中嘍吩基選擇性地於碳 ’ 經1或2個硝基取代）、1，2,4-呤二唑基、四唑基、咪唑基、吡口各淀基、喊p定基、四氯咬喃基、四氯峨喃基、1-嗣基四氯硫吡喃基、四氫嘧吩基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、鹵原子、氰基、羥基及CM烷基之基團取代）、吡畊基、哌畊基、CM烷基、c2_4烯基、環（c3_8)烷基、CM烷氧基、氰基 -80- 200306176 (74) 發明說明續頁 (CM)烷基、胺基（CM)烷基（選擇性地於氮經1或2個選自氫、 CM烷基、羥基、羥基（CM)烷基、二羥基（CM)烷基、芳基及芳基（CM)烷基之基團取代）、CM烷基S(0)c(CM)烷基（其中c為0 、1 或 2)、-ch2ch(co2r9)n(r9r1C))、-CH2OR9、（R9)(R10)N-、-COOR9 以 ' 及-CH2COOR9、-CH2CONR9R10、-CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9 ; 、· [其中R9及R1G獨立係選自氫、Ci_4烷基（選擇性地經1或2個 · 羥基取代，但當有兩個羥基時，其非為同一個碳之取代基）、C5_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代，但當有兩個羥 ® 基時，其非為同一個碳之取代基）、c2_4烯基、氰基（CM)烷基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、鹵原子、羥基及氰基之基團取代）以及經R13取代之Cm烷基； (其中R13係選自CM烷氧基、呋喃基（選擇性地於碳經1或2 個硝基取代）、噻吩基（選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、嗎琳、吱喃基（CM)烷基（其中呋喃基選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、噻吩基（CM)烷基（其中噻吩基選擇性地於碳經1 或2個硝基取代）、1，2,4-崎二吐基、四峻基、咪峻基、p比咯 β 口定基、旅淀基、四氫吱喃基、四氫峨喃基、四氫硫ρ比喃基、四氫嘧吩基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、#原子、氰基、羥基及CM烷基之基團取代）、吡畊基、哌畊基、 ’ Cm烷基S(0)d(CM)烷基（其中d為0、1或2));以及

R9及R1G可與其附接之氮共同形成一個4-員至6-員環，此處該環選擇性地於碳經1或2個選自下列之取代基取代：酮基、羥基、羧基、齒原子、硝基、亞硝基、氰基、異氰基、胺基、N-CM烷基胺基、N，N-(CM)2烷基胺基、羰基、磺基、CM -81 - 200306176 (75) 發明說明續頁烷氧基、雜環基、CM烷醯基及CM烷基S(0)f(CM)烷基（其中f 為 0、1 或 2)]}; 或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯；但式（1)化合物非為： ^ i) 2-氯-5-[Ν-(1-羥基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-6H-噻吩并[2,3- b] ρ比口各。 < 本發明之另一方面，較佳本發明化合物為下列任一者·· 2.3- 二氯-N-[(lR，2R)-l-(甲醯基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-噻吩 ® 并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-((1R，2R)-1- {[(甲氧基）乙醯基]胺基} -2,3-二氫-1H-茚-2-基）_4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5_羧醯胺； N-((lS，2S)-l-{[(3(R)-3-(第三丁氧羰基胺基）各胺基甲醯基丙醯基] 胺基} -2,3-二氫-1H-茚-2-基）-2,3-二氫-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5_羧醯胺； 2.3- 二氯-N-[(lR，2R)-l-({[(4R)-2,2-二甲基-5-酮基-1，3-二氧戊環-4-基] 乙醯基}胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-嘍吩并[3,2-b]吡咯-5-羧 · 醯胺； 2.3- 二氯-N-{(1R，2R)小[(3-甲氧基丙醯基）胺基]_2,3-二氫-1H-茚-2- 基} -4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； * N-{(lR，2R)-l-[(2-乙醯氧基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-2,3-一·鼠-4H-喧吩并[3,2-b] ?比p各-5-梭驗胺，协{(111，2及)小[(2-胺基甲醯基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-111-茚-2_基}- 2.3- 二氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2,3_ 二氯-N- {(1R，2R)-1-[(三氟乙醯基）胺基]·2,3_ 二氫-1H-茚-2-基}- -82- 200306176 (76) 發明說明續頁 4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-{(1S，2S)-H(呋喃-2-基羰基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-{(lS,2S)-l-[(呋喃-3-基羰基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}- ^ 4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺；，· 2.3- 二氯-N-{(lS，2S)-l-[(3-噻吩基羰基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基卜. 4H-嘍吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-((lS，2S)-l-{[(5-硝基呋喃-2-基）羰基]胺基}-2,3-二氫-1H- · 雖_2一基）-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯 _N-{(lS，2S)-l-[(吡啶-3-基羰基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-嘍吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； N-[(lS，2S)-l-(丙晞醯胺基）-2,3-二氫-111_茚-2-基]_2,3_ 二氯 _4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-((lS，2S)-l-{[(3-羥苯基）羰基]胺基}-2,3-二氫-1H-茚-2·基）-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； N-[(1S，2S)_1-(乙醯基胺基）-2,3-二氫-1H·茚-2·基]-2,3-二氯-4H-噻吩· 并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； N-[(1S52S)小[(2-羧基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2,3·二氯-· 4Η-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； Λ 2.3- 二氯-N-((1S，2S)-1- {[(二甲基胺基）羰基]胺基} -2,3-二氫-1Η-茚-2-基）-4Η-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-((1S，2S)-1- {[(4-甲基哌畊-1-基）羰基]胺基} -2,3-二氫-1H-茚-2-基）-4H-嘍吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2,3_ 二氯-N-((1S，2S)-1- {[(乙基胺基）羰基]胺基} -2,3-二氫-1H-茚-2- -83- 200306176 (77) 發明說明續頁基）-4H-4吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-((1S，2S)-1- {[(丙-2-烯-1-基胺基）羰基]胺基} -2,3-二氫-1H-茚-2-基）-4H-嘧吩并[3,2七]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N- [(lS，2S)-l-({[(3,5-二硝基苯基）胺基]羰基}胺基）-2,3-二，氫-1H-茚-2-基]-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺；，. 2.3- 二氯-N-[(1S，2S)-1-(甲醯胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并. [3,2-b]吡咯-5-羧醯胺；斗{(111，2幻-1-[((311)-3-胺基-3-胺基甲醯基丙醯基）胺基]-2,3-二氫-鲁 1H-茚-2-基} -2,3-二氯-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺；斗{(11152幻-1-[((311)-3-羧基_3-羥基丙醯基）胺基]-2,3-二氫_111-茚-2-基}-2,3-二氯-4H-嘍吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-{(1R，2R)-1_[(羥基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-嘍吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N- {(1S，2S)小[(甲基磺醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-嘧吩并[3,2七]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N- {(1S，2S)-1-[甲基（嗎啉-4-基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H- φ 茚-2-基} 噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； N_ {(1R，2R)-1- [(2-胺基-2_ 酉同基乙基）胺基]-2,3-二氯-1H-葬-2-基} -2,3-一·氣-4H-魂吩并[3,2-b]说p各-5-竣酿胺， N-{(lR，2R)-l-[(第三丁氧羰基甲基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}- 2.3- 二氯-4H-嘍吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； N-[(lR，2R)-l-(致基甲基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2,3-二氯-4H-噻吩并P，2-b]吡咯-5-羧醯胺； N-{(1R，2R)-1-[N-乙醯基-N-(羧基甲基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}- -84- 200306176 發明說明續頁 (78) 2,3-二氯-4H-嘧吩并[3,2七]吡咯-5-羧醯胺； N-{(1R，2R)-1-[乙酿基（2-胺基-2-酮基乙基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基} -2,3-二氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； N-{(1R，2R)-1-[N-(羧基甲基）-N-(羥基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚- 、 2-基}-2,3-二氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； -· 2-氯-N- [(lR，2R)-l-({[(2S)-5-酮基四氫呋喃-2-基]羰基}胺基）-2,3-二-氫-1H-茚-2-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N- [(lR，2R)-l-(甲醯基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-6H-噻吩并· P，3-b]吡咯-5-複醯胺； 2-氯{(1R，2R)小[(甲氧基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醛胺； N-[(lR，2R)-l-(乙醯基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-氯-6H-噻吩并 [2,3七]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N- {(1R，2R)-1- [ (3-甲氧基丙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-6H-ρ塞吩并[2,3-b]p比嘻-5-棱S盈胺， N-{(lR，2R)-l-[(2-乙醯氧基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基卜2- # 鼠-6H- ρ塞吩并[2,3-b] ?比p各-5-竣醒胺， N-((lS，2S)-l-{[(2(S)-2-(第三丁氧羰基胺基）-2-胺基甲醯基乙醯基]· 月备基} _2,3-.*氮-1H-印-2-基）-2-鼠-6H-p塞吩并[2,3-b] ?比p各-5-複S盈胺， N- {(1S，2S)-1_ [(2-(第三丁氧羰基胺基）乙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基} -2-氯-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺；怍{(111，2以)小[(2-胺基甲醯基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1沁茚-2-基}-2-氯-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； N- {(1R，2R)-1- [2-(第三丁氧羰基）乙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}- -85- 200306176 (79) 發明說明續頁 2-氯-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-((1R，2R)-1- {[3-羥基-2-(羥基甲基）丙醯基]胺基} -2,3-二氫-1H-茚-2-基）-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； N-{(lR，2R)-l-[((3R)-3_胺基-3-胺基甲醯基丙醯基）胺基]·2,3-二氫- ' 1Η-莽-2-基} -2-氯-6Η-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； ~ ‘ N- {(1R，2R)-1-[(胺基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基} -2·氯-6H-. 噻吩并[2,3七]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-[(lR，2R)-l-({[(2-羥基乙基）（苯基甲基）胺基]乙醯基}胺基）-鲁 2.3- 二氫-1H·茚-2-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-{(1R，2R)-1_[(嗎啉-4-基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-嘍吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-((lR，2R)-l-({[(2-羥基乙基）（甲基）胺基]乙醯基}胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基）-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； N_((lR，2R)-l-({[貳（2-羥基乙基）胺基]乙醯基}胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基）-2-氯-6H-嘧吩并[2,3七]吡咯_5_羧醯胺； 2-氯-N_((lR，2R)-l-({[乙基（2-羥基乙基）胺基]乙醯基}胺基）-2,3-二 0 氫-1H-茚-2-基）-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-((lR，2R)-l-({[(2>二羥基丙基）（甲基）胺基]乙醯基}胺基）-* 2.3- 二氫-1H-茚-2-基）-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； ** N-((lR，2R)-l-({[貳（2-羥基丙基）胺基]乙醯基}胺基）-2,3-二氫-1H- 茚-2-基）-2-氯-6H-嘧吩并[2,3七]吡咯-5-羧醯胺； N- {(1R，2R)-1- [(2-胺基-2-酮基乙基）胺基]_2,3-二氫-1H-莽-2-基} -2-氯-6H-嘧吩并[2,3_b]吡咯-5-羧醯胺； N- {(1R，2R)-1-[(第三丁氧羰基甲基）胺基]-2,3_二氫-1H-茚-2-基} -2- -86- 200306176 (80) I發明說明續頁氯-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； N- {(lR,2R)-l-(羧基甲基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基} _ 2-氯-6H-噻吩并（3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N- {(1R，2R)-1-[(羥基乙醯基）胺基]_2> 二氫-1H-茚-2-基} -6H-嘍吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-{(1R，2R)-1-[(氯乙醯基）胺基]-2,3_ 二氫-1H-茚-2-基}-4H-嘧吩并P，2-b]吡咯-5-羧醯胺；沁{(111，211)小[((38)-3-胺基-3-羧基丙醯基）胺基]-2,3-二氫-11^茚-2-基} -2,3-二氯-4H-嘧吩并（3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； N-{(lR，2R)-l-[(2-羧基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚 _2_基}-2,3-二氯_4H_噻吩并（3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； N_ {(1R，2R)-1- [(2-羧基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H_ 茚-2-基} -2-氯-6H-嘧吩并（3,2七]吡咯-5-羧醯胺；乂{(111，211)小[((38)-3-胺基-3-羧基丙醯基）胺基]-2,3-二氫-111-茚-2-基} -2-氣-6H-p塞吩并（3,2-b] ?比哈-5-棱驗胺， 2.3- 二氯-N- {(1R，2R)小[(甲基磺醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-嘧吩并[3,2七]吡咯-5-羧醯胺；或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。本發明之又另一方面，本發明之更佳化合物為下列任一者： 2-氯-N- {(1R，2R)_1·[(羥基乙醯基）胺基]_2,3_ 二氫-1H-茚-2-基} -6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 1{(111，211)小[(2-胺基-2-酮基乙基）胺基卜253-二氫-1^1-茚_2-基}-2,3-二氯-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； -87- 200306176 (81) 發明說明續頁 2.3- 二氯-N-{(1R，2R)小[(羥基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-[(lR，2R)-l-(甲醯基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺；或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。本發明之另一方面提供一種製備式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯之方法，該方法（其中A 、Y、R1、R1 2 3、R5、r及η除非另行載明否則定義如式⑴）包含： a)式（2)酸：

以及隨後若有所需： i) 將式（1)化合物轉成另一種式（1)化合物； ii) 去除任何保護基； iii) 形成醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。前述反應之特定反應條件如後。方法a) 式⑺酸及式（3)胺可於適當偶合劑存在下共同偶合。可使用業界已知之標準胜肽偶合劑作為適當偶合劑，或例如羰基二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）甲二醯亞胺

-88- 1 2 或其活性衍生物與式（3)胺反應： 3

Y 200306176 (82) 發明說明續頁鹽酸鹽（EDCI)及二環己基-甲二醯亞胺（DCCI)，選擇性地於催化劑如1-經基苯并三峻、二甲基胺基p比淀或4-p比洛p定并p比啶存在下，選擇性地於鹼如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶或2,6-二烷基吡啶類如2,6-二甲基吡啶或2,6-二第三丁基吡啶存在下。適當溶劑包括二曱基乙醯胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃及二甲基甲醯胺。偶合反應可方便地於-40°C至40 °C範圍之溫度進行。

適當活化酸衍生物包括酿函類如酿氯類及活性酯類如五氟苯基酯類。此等類型化合物與胺之反應為業界眾所周知，例如可於驗如前述驗存在下，以及於適當溶劑如前述溶劑進行。反應可方便地於-40°C至40°C範圍之溫度進行。式⑺化合物，此處Z為CH可根據反應圖1製備： ii)二甲苯，△

反應圖1 式（2a)化合物為市售化合物、或為已知化合物、或可經由業界已知方法製備。式（2)化合物，其中X為氮可由式⑷化合物製備： R4 V-N、 I )=〇 R5 Η (4) 其製備方法係經由首先使用鹵化劑如磷醯氯或磷醯溴，於 -89- 200306176 發明說明續頁 (83) 惰性有機溶劑如二氯甲烷’於周圍溫度至回流之溫度範圍，將酮基轉成氯或溴（例如參考核酸化學，1991，4, 24-6);然後使用氰化物鹽例如氰化鉀，於惰性有機溶劑如甲苯、苯或二甲苯，選擇性地於催化劑如18-冠-6存在下，使用氰化物基置換氯基或溴基（例如參考雜環化學期刊2000, 37⑴,119-126);以及最後，使用例如水性酸如水性鹽酸，水解氰基成為羧基（例如參考製藥化學公報，1986, 34(9), 3635-43)，將氰基水解成為羧基而製備。另外，式（2)化合物其中X為氮之製備方法，可經由式⑷

化合物與（Cl3CCO)2〇及cl3CC02H，於氯化鎂存在下使用ci3CC02H 作為溶劑反應，生成式（5)化合物·· R4

N^N I y—cci3 (5) 以及然後例如使用水性氫氧化鈉，於周圍溫度至回流之溫度範圍，水解式（5)化合物製備（例如參考雜環化學期刊， 1980, 17(2)，381-2)。式⑷化合物可由式⑹及⑺化合物，使用克提爾司重排反應（Curtius rearrangement)已知之條件製備（四面體 1999, 55, 6167):

式⑻及（9)化合物： -90- 200306176 (84) R4 R5

〇H

發明說明續買 W (9) 或製獨乂轉變成為式⑹及⑺化合物。此種轉變可自發進行，可使用酸或鹼誘生轉變。式⑻及（9)化合物可經由將羧基導入式（1〇)或（11)化合物而備： R4 R5

NHP1

(10) (11) 其中P，為胺基保護基，例如丁氧羰基。幾基被導入式（1〇)或（11)化合物，導入方式係經由烷基鐘反應劑（如正丁基鋰），於惰性有機溶劑如THF，於低溫例如於-10°C至-78°C範圍之溫度反應；以及然後形成適當式⑻或（9) 化合物，形成方式係經由

a) 所得化合物與二氧化碳反應；或 b) 所得化合物與DMF於-10°C之周圍溫度之溫度範圍反應，生成對應醛，使用標準反應劑氧化醛成為羧基，獲得式（8) 或⑼化合物。式（10)及（11)化合物可由式（12)及（13)化合物製備··

_ (12) (12) 該製法係使用對克提爾司反應已知之反應條件進行。 -91 - 200306176 (85) I發明說明續頁式（12)及（13)化合物可經由使用標準氧化劑（如錳酸鉀或過碘酸鈉）氧化對應醛而製備。式（12)或（13)化合物之醛前驅物可使用業界已知標準技術製備。例如多種式（12)或（13)化合物可經由將適當R6及R7導入適當式（14)或（15)化合物而製備：

CHO ⑽ (15) 例如當R6及R7皆為氯時，式（14)或（15)化合物可使用氯化劑例如氯，於氯化鋁或氯化鐵（III)存在下，於惰性有機氯化溶劑 (如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷）而被氯化；接著使用水性鹼如水性氫氧化鈉處理。一氯化化合物可以相同方式製造。式（2b)化合物也可如反應圖2所述製備：

(17) (2b) 反應圖2 式（10)化合物轉成式（16)化合物可經由導引之原位鋰化反應進行（有機化學期刊，2001年，66期，3662-3670頁），該鋰化例如係使用正丁基鋰以及（CHO)N(烷基）2進行。式（10)化合物之保護基P’須為本反應之適當導引基，保護基P’例如可為 -C02tBu。式（16)化合物與LCH2C02R (此處L為離去基）反應，根據標準方法使用其它P”基（例如-CO烷基）置換保護基P’，獲得式（17)化合物。此種化合物可使用鹼例如碳酸鉀或甲氧化 -92- 200306176 (86) 發明說明續頁鋼環化。式（3)化合物此處Y為OR3為商業可得、或為已知、或可經由業界已知方法製備。當Y為NR2R3時，式（3)胺可根據反應圖3製備：

NaN3/二甲基乙醯胺

反應圖3 式（3a)化合物為商業可得或為已知化合物或可經由業界已知方法製備。例如始於式⑷第一級胺類（其中R為Η或適當保護基），R1及/或R2之一或二者可經由醯化（例如與乙醯氧基乙酸及1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基-甲二醯亞胺鹽酸鹽 (EDAC)反應）、烷化、還原烷化、磺化或相關處理而導入，接著於適當時藉0-脫去保護。另外，R1及/或R2中之一或二者可經由還原、氧化、水解（例如將乙醯氧基轉成羥基）、親核置換、醯胺化處理或相關處理、或此等處理的組合修改如此先前被導入的官能基，接著於適當時藉〇-脫保護。須了解此種修改包括將一種式（1)化合物轉成另一種式（1)化合物之修改。 -93 - 200306176 (87) I發明說明續頁

Y R0i-® (4) V h(R1)n •丨 H°0 X^V(R1). (3a) H(R1)n R〇+ A H Or—O 式（3)胺類另外可經由將對製備式（3a)化合物所述方法應用至式（20)化合物獲得，式（5)化合物中W為NH2或帶有一或二個適當保護基之氮原子。

(20) 式（3)化合物此處r = 1，以及其中A為伸雜芳基可由經過適當官能化之環燒基稠合雜環而製備。例如當A為p比淀時，

式（3b)及式（3c)化合物可由對應吡啶酮區域異構物，根據反應圖4而製備：

-94- 200306176 (88) 發明說明績頁

Fmoc-CI, NaHC03 u 水性二嘮烷步驟3

MsO

MsCI, Et3N, DCM _~：- HN 步騾5 I

fmoc

NaBH4, EtOH ，一~：一-：~ HN 步驟4 I

fmoc

NaN3，DMF 步驟 6

H2-Pd/Cf EtOH (Boc)2〇步驟7

反應圖4 步驟1係對參考文獻（日本公開Tokkyo Koho, 1995, 14. JP 07070136) 已知化合物進行。步驟2、3、4、5、6、7及8係使用業界已

知標準技術進行。須了解溴吡啶酮異構物（21a、21b及21c)

(21a) (21b) (21c) 可利用反應圖4所述手段轉化成對應（3)雜環系版本。溴吡啶酮可由對應吡啶酮藉業界已知之標準技術製備。吡啶酮 (22a、22b及22c)為參考文獻已知、或可經由業界已知方法製備0 -95 « 200306176

(22a) (22b) (22c) 前文說明且顯示於反應圖4之方法也可應用於其它含有多 * 於一個氮之六員雜環。 -* 須了解以類似方式，其中A為含有一個橋頭氮之伸雜芳 . 基之式（3)化合物，其可由合宜經適當官能化之環烷基稠合雜環製備。 · 須了解前述用於形成且修改Y作為NW之處理同樣也可應用於偶合至式⑺酸之前製造式（3)化合物、或應用至此種偶合反應之產物。須了解本發明化合物之多種環取代基之某些取代基例如 R1可經由標準芳香族取代反應導入，或於前述方法前或恰在前述方法後藉習知官能基改性而產生，且就此含括於本發明之方法方面。此種方法可將一種式（1)化合物轉成另一種式（1)化合物。此種反應及改性包括例如利用芳香族取代 Φ 反應導入取代基、取代基之還原、取代基之烷化以及取代齡基之氧化。供此等程序使用之反應劑及反應條件為化學界眾所周知。芳香族取代反應之特例包括使用硝酸導入硝基 ’ ，使用例如醯基齒及路易士酸（例如三氯化鋁）於福立葉克拉福特條件下導入驢基；使用基鹵及路易士酸（例如三氯化鋁）於福立葉克拉福特條件下導入烷基；以及導入自基。改性之特例包括例如藉催化氫化使用鎳催化劑或使用鐵於鹽酸存在下藉加熱而將硝基還原成為胺基；將烷硫基氧化 -96- 200306176 (90) 成為纪亞橫酉歷也須了解於物之任何敏感法為熟諳技藝 (例如參考T.W. ，1991 年）。如則於此處所述胺基或烷基醯基、烷氧羰芳基甲氧羰基基之脫去保護醯基如燒醯基屬氫氧化物如醯基如第三丁酸或三氟乙酸基例如可經由經由使用路易級胺基之其它用烷基胺如二經基之適當芳醯基如苯甲保護條件必然坑S盈基或芳醯氧化鋰或氫氧發明說明續頁基或烷磺醯基。此處所述若干反應，可能需要/期望保護化合基團。需要或期望保護之例以及適當保護方人士已知。習知保護基可根據標準規範使用 Green，有機合成保護基，約翰威力父子公司此若反應物包括胺基、羧基或羥基等基團，若干反應需要保護該基團。胺基之適當保護基為例如醯基如烷醯基如乙基如甲氧羰基、乙氧羰基或第三丁氧羰基、如苄氧羰基或芳醯基如苯甲醯基。前述保護條件須隨著保護基之選擇而改變。如此例如或燒氧談基或芳驢基，可經由使用驗如驗金氫氧化麵或氫氧化鈉水解而被去除。另外，氧羰基例如可使用適當酸如鹽酸、硫酸或磷處理而被去除；以及芳基甲氧羰基如苄氧羰使用催化劑如鈀/碳藉氫化處理而被去除，或士酸如參（三氟乙酸）硼處理而被去除。第一適當保護基例如為苯胺甲醯基，其可例如使甲基胺基丙基胺或使用肼處理而被去除。保護基例如為醯基，例如燒驢基如乙醯基、醯基或芳基甲基如芊基。前述保護基之脫去隨著保護基之選擇而改變。如此例如醯基如基可經由使用適當鹼如鹼金屬氫氧化物如氫化鈉水解而被去除。另外，芳基甲基如苄基 -97- (91) 200306176 發明說明續頁例如可經由以催化劑如鈀/碳氫化而被去除。羧基之適當保護基為例如酯化基如甲基或乙某i π 签具可經由使用鹼如氫氧化鈉而被去除；或例如第三丁基龙^Γ 7 τ J例如經由使用酸如有機酸如三氟乙酸處理而被去除；式&』 ^ -乂例如苄基其可經由使用催化劑如鈀/碳氫化而被去除。保護基可於合成之任何方便階段使用化學界黑邮小所周知之習知技術而被去除。式⑴化合物製備中之某些中間物為新穎且構成本發明、另一方面。如前述，本發明定義之化合物具有糖原磷酸化酶抑制、性。此種性質例如可使用後文陳述之程序評級。檢定分析化合物活性如EP 0 846 464 A2所述，係經由測定化合物於粹原水解方向之抑制效果、葡萄糖-1-磷酸轉成糖原且釋放出無機磷酸之抑制效果而測定。反應係於96孔微孔板格式以 100微升容積進行。因無機磷酸形成造成之光密度變化係藉 (Nordlie R.C.及 Arion W.J·，酶學方法，1966, 619-625) —般方法於會驗室系統（Labsystems) iEMS讀取器MF於620奈米測定。反應係於 50 mM HEPES [N-(2-羥基乙基哌畊N，-(2-乙烷磺酸）；4-(2-羥基乙基）哌畊-1-乙烷磺酸）]、2.5 mM氯化鎂、2.25 mM乙二醇-貳胺基乙基醚）N，N，N’，N’-四乙酸、1〇〇 mM氯化鉀、2 mM D-(+)_葡萄糖pH 7.2、含0.5 mM二硫赤絲醇、檢定分析緩衝液帶有毫克III型糖原、〇·15微克得自兔肌肉之糖原磷酸化酶α (GP0 及0.5 mM葡萄糖-1-磷酸。GPa係於帶有III型糖原2.5毫克亳升-1 -98- 200306176 (92) 發明說明續頁之檢定分析緩衝液内預先培養30分鐘。40微升酶溶液添加至25微升檢定分析緩衝液，反應係始於添加25微升2 mM葡萄糖-1_磷酸。欲試驗化合物係於10微升10% DMSO於檢定分析緩衝液準備，終濃度為1% DMSO於檢定分析。GPa之未經抑制活性係於10微升10% DMSO於檢定分析緩衝液存在下測定；最大抑制係於30 μ M CP320626 (Hoover等人（1998)醫藥化學期刊 41，2934-8; Martin 等人（1998) PNAS 95, 1776-81)存在下測定。反應於 30分鐘後藉添加50微升酸性鉬酸銨溶液而中止，該酸性鉬酸銨為12微克毫升-1於3.48%硫酸帶有1%硫酸月桂酯鈉及10微克毫升_1抗壞血酸。於室溫經30分鐘後測定於620奈米之吸光率。檢定分析係於抑制劑試驗濃度為10 μΜ或100 μΜ進行。於此等濃度之一或二者驗證顯著抑制之化合物可進一步使用一定範圍之抑制劑試驗濃度測定IC5G (預測可抑制酶反應達 50%之濃度）進行評級。活性之計算如後：- %抑制=(1-(化合物OD620-完全受抑制之OD620)/(未經抑制率 OD620 -完全受抑制之OD620)) * 100。 OD620二於620奈米之光密度。本發明化合物之典型IC5G值當於前述檢定分析測定時係於 100 μΜ至1奈米之範圍。化合物活性另外係經由測定化合物對糖原分解之抑制效果決定，由糖原製造葡萄糖-1-磷酸係藉多酶偶合檢定分析監測，述於ΕΡ 0 846 464 Α2 Pesce等人之概略方法（Pesce，Μ Α， -99- 200306176 (93) 發明說明續頁

Bodourian，S H，Harris，R C，及 Nicholson，J F (1977)臨床化學 23，1171-1717) 。反應係以384孔微孔板格式以50微升容積進行。因輔因子 NAD轉成NADH造成之螢光變化係於提肯（Tecan)超多功能微孔板讀取器於340奈米激光、465奈米發光測定。反應係於檢定分析緩衝溶液進行，包含50 mM HEPES、3.5 mM磷酸二氫鉀、 2.5 mM氯化鎂、2.5 mM乙二醇-貳（b-胺基乙基醚）N，N，N’，N’ -四乙酸、100 mM氯化鉀、8 mM D-(+)-葡萄糖pH 7.2、含0.5 mM二硫赤絲醇。人重組肝糖原磷酸化酶a (hrl GPa) 20奈米於檢定分析緩衝液與6.25 mM NAD、1.25毫克第III型糖原濃度於1.25毫克毫升^ 反應劑緩衝液共同培養30分鐘時間。偶合酶亦即磷酸葡萄

糖變位酶及葡萄糖-6-磷酸去氫酶（西革瑪（Sigma))係於反應劑緩衝液製備，終濃度為每孔0.25單位。20微升hrl GPa溶液添加至10微升化合物溶液，反應係始於添加20微升偶合酶溶液。試驗化合物係於10微升5% DMSO於檢定分析緩衝液製備，終濃度為1% DMSO於檢定分析。GPa之未經抑制活性係於10微升5% DMSO於檢定分析緩衝液存在下測定，最大抑制活性係於5毫克毫升胃1 N-乙基順丁晞二醯亞胺存在下測定。於30°C經6小時後，相對螢光單位（RFUs)係於340奈米激光、 465奈米發光測定。檢定分析係於10 μΜ或100 μΜ之抑制劑試驗濃度進行。於兩種濃度之一或之二具有顯著抑制之化合物可進一步使用瘳一定範圍之抑制劑試驗濃度評比，俾測定IC5〇，亦即預測可抑制酶反應達50%之濃度。活性計算如後： -100- 200306176 (94) 發明說明續頁 %抑制二（1-(化合物RFUs-完全受抑制 RFUs -完全受抑制之RFUs)) * 100。本發明化合物於前述檢定分析試驗時之典型IC5G值係於1〇〇 μΜ至1奈米之範圍。例如發現實施例μ具有ic5G = 4.5微米。大鼠肝細胞係藉膠原酶灌流技術Seglen之概略方法（p 〇 Seglen ’細胞生物學方法（1976) 13 29-83)分離。細胞於那可龍（Nunci〇n) 6孔培養孔板於DMEM (杜別可改性鷹氏培養基）培養4至6小時’培養基含南ί辰度:葡萄糖含10%胎牛血清、NEaa (非必需胺基酸）、麩胺青黴素/鏈黴素（（100單位/1〇〇微克}/毫升）。然後肝細胞於不含胎牛血清但含1〇囊胰島素及1〇囊得沙美沙松（dexamethasone)之DMEM溶液培養。經18_20小時培養後開始會駟，洗滌細胞，加入克亨氏（Krebs-Henseleit)碳酸氫鹽緩衝液含 2.5 mM氯化鈣及1%明$。加入試驗化合物，5分鐘後細胞使用/⑽糖素„於抓，95%氧/5%二氧化碳培養齡鐘後私出克亨氏溶液’且測定克亨氏溶液之葡萄糖濃度。根據本發明之又一方面，提寸、+ 、 ^ 搜晋樂組合物，包含如則又疋義之式⑴化合物或其醫藥可皮妒、^ 育木上J ^文又鹽或其活體内午之S日結合醫藥可接受性稀釋劑或載劑。本發明組成物可呈適合口服使用劑” 硬或軟π # u , (如錠劑、口含錠、戋耘te丨^ , 礼硬劑、可分散散劑 ^权，丨】、糖漿劑或酏劑），局部使 ^077 型（例如乳膏劑、軟同户丨/级膠劑或水性或油性溶液劑或辩洋藥南I刑"丨， /予硬劑），供吸入投木川』（例如細分散劑或液態噴霧劑如呈知八此上仪吹入投藥劑型（例王、、、田刀政劑）或供腸道外投藥劑型 j 土（例如呈無菌水性或油 -101 . 200306176 (95) 發明說明續頁性靜脈、皮下、肌肉或肌肉投藥用溶液劑，或呈直腸投藥用栓劑）。本發明組成物可使用業界眾所周知之習知製藥賦形劑藉習知程序獲得。如此口服用組成物含有例如一或多種著色劑、甜味劑、橋味劑及/或保藏劑。

錠劑調配劑之適當醫藥上可接受之賦形劑包括例如惰性稀釋劑如乳糖、碳酸鋼、磷酸#5、或碳酸#5 ;造粒及崩散劑如玉米澱粉或藻蛋白酸；黏結劑如澱粉；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；保藏劑如對-羥基苯甲酸乙酯或丙酯 :及抗氧化劑如抗壞血酸。錠劑調配劑可未經包衣或經包衣，來修改其崩散、及隨後活性成分於胃腸道之吸收，或改良其穩定性及/或外觀，任一種情況下係使用習知包衣劑及業界眾所周知之包衣程序為之。

口服組成物可呈硬明膠膠囊，其中活性成分混合惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；或呈軟明膠膠囊，其中活性成分混合水或油如花生油、液體石壤或橄彳覽油。水性懸浮液劑通常含有呈細粉狀形式之活性成分連同一或多種懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻蛋白酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、西黃蓍膠及阿拉伯膠；分散或濕潤劑如卵磷脂或環氧烷與脂肪酸之縮合產物（如聚氧伸乙基硬脂酸酯）、或環氧乙燒與長鏈脂肪· 醇之縮合產物（如十七伸乙基氧基鯨蠟醇）、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯的縮合產物（如聚氧伸乙基山梨糖醇一油酸酯）、或環氧乙烷與長鏈脂肪醇之縮合產物 -102- 200306176 (96) 發明說明續頁 (如十七伸乙基氧基鯨蠟醇）、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯的縮合產物（如聚氧伸乙基山梨糖醇一油酸酯）、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之部分酯之縮合產物（如聚伸乙基聚山梨糖醇一油酸酯）。水性懸浮液劑也含有一或多種保藏劑（如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯）、 * 抗氧化劑（如抗壞血酸）、著色劑、矯味劑或甜味劑（如蔗糖 . 、糖精或阿斯巴甜。油性懸浮液劑之調配方式係經活性成分懸浮於植物油（如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油）或懸浮於礦油（如液體石躐）調配。油性懸浮液劑也含有增稠劑如蜂犧、硬石鐵或鯨堪醇。甜味劑為可添加如前文列舉之甜味劑及橋味劑來提供可口之口服製劑。此等組成物可藉添加抗氧化劑如抗壞血酸保藏。適合藉加水而製備水性懸浮液劑之可分散散劑及粒劑通常含有活性成分連同分散或濕潤劑、懸浮液劑及一或多種保藏劑。適當分散或濕潤劑及懸浮液劑例如為前文所述。也可含有其它賦形劑如甜味劑、矯味劑及著色劑。本發明之醫藥組合物可呈水包油型乳液劑。油相為植物油如橄彳覽油或花生油或礦油如液體石犧或任一者之混合物。適當乳化劑例如為天然樹膠如阿拉伯膠或西黃蓍膠、天然磷脂如大豆磷脂、卵磷脂、衍生自脂肪酸與己糖醇酐之酯或部分酯（例如聚山梨糖醇一油酸酯）以及該部分酯與環氧乙烷之縮合產物（如聚氧伸乙基聚山梨糖醇一油酸酯）。乳液劑也含有甜味劑、矯味劑及保藏劑。

-103 - 200306176 (97) 發明說明續頁糖漿劑及酏劑可與甜味劑（如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖）共同調配，也可含有軟化劑、保藏劑、矯味劑及/或著色劑。醫藥組合物可呈無菌注射用水性或油性懸浮液劑，該劑型可根據已知程序使用一或多種前述適當分散或濕潤劑及懸浮液劑調配。無菌注射用製劑也可呈於無毒注射可接受之稀釋劑或溶劑之無菌注射用溶液劑或懸浮液劑，例如於 1，3- 丁二醇之溶液。吸入投藥用組成物可呈習知加壓噴霧劑，裝配成可將活性成分呈含細分固體或液體小滴之噴霧劑配送。習知噴霧劑推進劑如揮發性氟化烴類或烴類也可使用，噴霧劑裝置可方便地裝備成可配送定量活性成分。有關調配之進一步資訊，讀者可參考理解醫藥化學，第5 卷，第25.2章，（Corwin Hansch ;編輯委員會主席）派嘉蒙 (Pergamon)出版社，1990 年。組合一或多種賦形劑而製造單一劑型之活性成分用量當然係依據接受治療之宿主及特定投藥途徑改變。例如人類口服投藥用調配物通常含有0.5毫克至2克活性成分混料適當且方便用量之賦形劑，其占總組成物約5至約98%重量比。單位劑型通常含有約1毫克至約500毫克活性成分。有關投藥途徑及劑量之進一步資訊，讀者可參考理解醫藥化學，第5卷，第25.3章，（Corwin Hansch ;編輯委員會主席）派嘉蒙出版社，1990年。式（1)化合物通常係以動物每平方米體表面積為5-5000毫克 200306176 (98) 發明說明續頁亦即約0.1-100毫克/千克範圍之單位劑量投予溫血動物，如此通常可提供治療有效劑量。單位劑型如鉸劑或膠囊劑通常含有例如1_250毫克活性成分。較佳採用每日劑量1-50毫克/ 千克之範圍。但每日劑量必然隨接受治療的宿主、特定投藥途徑及接受處理的病情嚴重程度改變。如此最理想劑量係由治療特定病人的臨床醫師決定。

此處所述糖原磷酸化酶活性之抑制可呈單獨治療施用，或除了本發明之主題之外可施用一或多種其它物質及/或治療。此種組合治療可利用同時、循序或分開投予各別治療成分達成。同時治療可採用單一錠劑或分開錠劑。例如糖尿病化學治療包括下列治療大類： 1) 胰島素及胰島素類似物； 2) 胰島素分泌類似物包括黃酿脲類（如葛立班克拉米得 (glibenclamide)、葛立皮賽得（glipizide))及餐食葡萄糖調節劑 (例如瑞巾白里耐得（repaglinide)、奈特里耐得（nateglinide));

3) 胰島素敏化劑，包括PPARg激動劑（如皮歐葛立塔松 (pioglitazone)及羅絲葛立塔松（rosiglitazone)); 4) 肝臟葡萄糖輸出劑（如美福敏（metformin))。 5) 設計用來減少腸道吸收葡萄糖藥劑（例如阿卡博（acarbose)); 6) 設計用來治療長期血糖過高併發症藥劑； 7) 抗肥胖劑（例如絲布它敏（sibutramine)及歐立斯塔（orlistat)); 8) 抗血脂異常劑如HMG-CoA還原酶抑制劑（史塔丁類（statins) 如帕法史塔丁（pravastatin)) ; PPARa激動劑（如法巴特類 (fibrates)例如吉費伯茲（gemfibrozil));膽酸隔離劑（消膽胺）； -105 - 200306176 (99) 發明說明續頁膽固醇吸收抑制劑（植物固醇類、合成抑制劑）；膽酸吸收抑制劑（IBATi)及菸鹼酸及類似物（菸鹼及緩慢釋放調配物）；

9) 抗高血壓劑如β阻斷劑（例如阿特諾龍（atenolol)、因地羅 (inderal)) ; ACE抑制劑（如里司諾普（lisinopril));妈拮抗劑（如尼費帝平（nifedipine));升壓素受體拮抗劑（如坎德沙丹 (candesartan)) ; α拮抗劑及利尿劑（如來適泄（fbrosemide)、班塞瑞德（benzthiazide)); 10) 止血調節劑（如抗血栓劑、纖維蛋白分解活化劑及抗血小板劑）；凝血酶拮抗劑；Xa因子抑制劑；Vila因子抑制劑）；抗血小板劑（如阿斯匹靈（aspirin)、可羅皮德吉 (clopidogrel));抗凝血劑（肝素及低分子量類似物、水蛭素）及殺鼠靈；以及 11麻發炎劑如非類固醇抗炎藥（如阿斯匹靈）及類固醇抗炎劑（如可體松（cortisone))。根據本發明之又一方面，提供如前文定義之式⑴化合物 ® 或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯用於溫血動物如人類之治療方法。根據本發明之另一方面提供一種如前文定義之式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯用作為藥物。根據本發明之另一方面提供一種如前文定義之式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯用作為藥物，用於溫血動物如人類治療第二型糖尿病、胰島素阻抗 -106- 200306176 (100) 發明說明續頁、X症候群、高胰島素血症、血中升糖素過高、心臟缺血或肥胖。根據本發明之另一方面提供一種如前文定義之式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯用於製造藥物之用途，該藥物可用於溫血動物如人類治療第二型糖尿病、胰島素阻抗、X症候群、高胰島素血症、血中升糖素過高、心臟缺血或肥胖。

根據本發明此種另一方面，提供一種如前文定義之式（1) 化合物或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯用於製造藥物之用途，該藥物係用於溫血動物如人類治療第二型糖尿病。根據本發明此一方面之又一特性，提供一種於需要此種治療之溫血動物如人類產生糖原磷酸化酶抑制功效之方法，包含對該動物投予有效量之式（1)化合物。

根據本發明此一方面之又一特性，提供一種於需要此種治療之溫血動物如人類治療第二型糖尿病、胰島素阻抗、 X症候群、高膜島素血症、血中升糖素過高、心臟缺血或肥胖之方法，包含對該動物投予有效量之式（1)化合物。根據本發明此一方面之又一特性，提供一種於需要此種治療之溫血動物如人類治療第二型糖尿病之方法，包含對該動物投予有效量之式（1)化合物。如前述，特定細胞增生病之治療性或預防性處理所需劑量必然隨接受治療的宿主、投藥途徑及接受治療的疾病嚴重程度改變。單位劑量例如於1-100毫克/千克且較佳1-50毫 -107- 200306176 (101) 發明說明續頁克/千克之範圍。除了治療性藥物之用途外，式⑴化合物及其醫藥上可接受之鹽也 < 用作為藥理工具用於試管試驗及活體試驗系統之發展之擦準化，供評估細胞週期活性抑制劑用於實驗室動物（如貓、犬、兔、猴、大鼠及小鼠）之效果作為新穎治療劑研究的一部刀前述其它醫藥組合物、製程、方法、用途及藥物製造特色，也適用此處所述本發明之其它及較佳具體實施例。 [實施方式] 現在將藉下列非限制性實施例舉例說明本發明，其中除非另行陳述否則： (i) 溫度係以攝氏度數（°C)表示；操作係於室溫或周圍溫度亦即於18-25°C之溫度亦即惰性氣體氣氛如氬氣下進行； (ii) 有機溶液係以無水硫酸鎂脫水；溶劑之蒸發去除係使用至多6〇t之浴溫，使用旋轉蒸發器減壓（600-4000巴斯卡；4.5-3〇亳米汞拄）下進行； (iii) 層析術表示於碎膠之急速層析術；薄層層析術（TLC)係於矽膠板進行；述及邦伊路特（Bond Ε_管柱時表示含10克或20 克或50克40微米粒徑之氧化碎之管柱’氧化碎含於60毫升拖棄式注射器内且由多孔孤所支持’以商品名（「麥加邦伊路特（Mega Bond Elut)」為商標）得自凡銳恩（Varian)公司’美國加州哈博市）；述及生物塔積（Biotage)卡ϋ表示含KP-SIL氧化矽、6〇微米、32-63 mM粒徑卡® ’生物塔積公司戴絲（Dyax)分公 200306176 (102) I發明說明續頁司供應，美國維吉尼亞州22902，夏洛特維爾，雅芳路之1500 ; (iv)通常反應過程係藉TLC追蹤，反應時間僅供舉例說明之用； (v) 產率僅供說明之用而非必然係由製程發展獲得；若需更多材料可重複製備； · (vi) 當列舉時NMR資料為主要診斷用質子之δ值，以相對於四 · 甲基矽烷（TMS)作為内部標準品以（ppm)表示，除非另行指示否貝I係使用過氘二甲亞颯（DMSO- δ6)於300 MHz測定，其它溶 ^ 劑（含括於内文時）包括氘化氯仿CDC13 ; (vii) 化學符號具有尋常定義；使用SI單位及符號； (viii) 減壓係以絕對壓力，巴斯卡（Pa)表示；升壓係以錶計壓力以巴表示； (ix)溶劑比係以容積：容積（v/v)表示； ⑻質譜（MS)係使用電子能70電子伏特於化學游離（CI)模式使用直接曝光探針進行；此處指示的游離係藉電子衝擊（EI)、快速原子撞擊（FAB)或電噴霧（ESP)進行；數值係以m/z表示；通常只報告指示親代質量的離子，除非另行陳述，否則引述之數值為（M-H)_ ; (xi)使用下列縮寫： SM 起始物料 EtOAc 乙酸乙酯 MeOH 甲醇 EtOH 乙醇， DCM _ — 氯甲烷 -109- 200306176 (103) 發明說明續頁 HOBT 1-羥基苯并三唑； DIPEA 二異丙基乙基胺； EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）甲二醯亞胺鹽酸鹽； Et20 乙酸； THF 四氫吱喃； DMF Ν,Ν-二甲基甲醯胺； HATU 〇(7_氮雜苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’ 四甲基六氟轉酸脲4翁 EDAC 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基-甲二醯亞胺鹽酸鹽 TFA 三氟乙酸 DMTMM 4-(4,6)·二甲氧基-1，3,5·三畊-2-基）-4-曱基氯化嗎淋鏘 DMA N，N-二甲基乙醯胺

實施例1 : 2,3-二氯-N-「(1R,2RVM甲醯基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基1 -4H-嘧吩并「3,2-bl吡咯-5-羧醯胺

诈[(1艮211)-1-胺基-2,3-二氫-1沁茚-2-基]-2,3-二氯-411-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺三氟乙酸鹽（方法8，240毫克，0.5毫莫耳），甲酸（50微升，1.4毫莫耳），DIPEA (174微升，1.0毫莫耳）及 -110- 200306176 ^104) 發明說明續頁 HOBT (67毫克，0.5毫莫耳）溶解於DCM (5毫升），攪捽5分鐘；加入EDCI (120毫克，0.625毫莫耳），反應攪拌1小時。加入甲酸（50微升’ 1.4毫莫耳）及EDCI (240毫克，1.25毫莫耳）’反應攪拌2小時，於減壓下藉蒸發去除揮發物。殘餘物溶解於乙酸乙酯（20毫升），以水（2 X 1〇毫升）、鹽水（10毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂），於減壓下蒸發去除揮發物。殘餘物藉管柱 · 層析術（2 : 1乙酸乙酯：己烷）純化，獲得標題化合物（175毫克，89%)，呈白色泡沫體。着巾 NMR 2.86 (dd，1H)，3.23 (dd5 1H)，4.6 (m，1H)，5.53 (m，1H)，7.12 (m，2HX 7.25 (m， 1H)，8.2 (s，1H)，8.55 (d，1H)，8.63 (d，1HX 12.36 (s，1H); MS m/z 394。實施_例2 : 2,3-二氯-NAIIURVM「（甲氲某）乙醯某1胺基卜2.3-二 A--ΙΗί.-2-基）-4H-嚷吩并〖3.2-bl p比哈-5-勒疏脖

DIPEA (180微升，1·〇5毫莫耳）、Η〇Βτ (68毫克，〇 5毫莫耳），甲氧基乙酸（0.5毫莫耳，38微升）及EDAC(120毫克，0.63毫莫耳）添加至N- [(1R，2R)-1-胺基_2,3_二氫-1H-茚-2-基卜2,3-二氯-4H-噻吩并[3,2七]峨洛-5-叛Si胺（方法8，240毫克，〇·5毫莫耳）於無水 DCM (7毫升）之懸浮液。反應於周圍溫度攪拌約16小時。於減C下藉备％去除揮發物’殘餘物溶解於乙酸乙醋（1〇毫升），以水（2 X 1〇毫升）、鹽水（10毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂）。於減壓下藉蒸發去除揮發物，殘餘物於矽膠藉急速管柱層析 -111 - 200306176 (105) 發明說明續買術（1 : 1乙酸乙醋：異己燒）純化；於減壓下藉蒸發去除溶劑及脫水’獲得標題化合物（44亳克，20% )，呈白色固體。 W 4 N嫩 2.88 (dd，1H)，3.26 (dd，1H)，3.87 (dd，2H)，4.73 (m，1H)，5.51 (t，1H)，7.17 (m，5H)，8.26 (d，1H)，8.59 (d，1H)，12.36 (s，1H); MS m/z 439。下列實施例係藉類似實施例2之方法使用N-[(1R，2R)小胺基_ 2,3- —氫-1H-印-2-基]-2,3- 一氯p塞吩并[3,2-b] p比17各-5-竣驢胺 (方法8)及適當市售羧酸而製備：實施例_3 ·· 第三丁氣羱某胺基w脖某甲醯基丙酸基 1 胺基..二氫基）_2.3_ 二氣 _4η· p塞吩并[~3,2-bl 吡咯-5- #醯胺實施例4:2,3-^^氯-队『(1!1.21^1-((「(410-2,2-二甲篡-5-酮基-1.3-二氧戊環-4-基乙酿基}胺某V2>二氤-1H-茚-2-某1-4H-禮吩并「3,2-bl 吡咯-5- #醯胺貫施例5 · 2,3--一亂((1R.2RV1- Γ (3-甲氣基丙酉盡某）胺基卜2,3-二― 氫-1H-茚-2-基卜4H-嘍吩并『3.2-bl吡咯-5-# 脖

實施例6 : N-{(1R，2RM-IY2-乙醯氣基乙醯某、胺某1-2J-二氫印-2-基} -2,3- —氣-4H-嗤吩并|3,2七1卩比p各-5-讀驢胺 f施例7 ·♦ N-{(1R,2RV1_『(2-胺基甲醯基乙醯某、胺基1-2.3-二氮_二 1H-茹-2-基卜2J:二氯-4H-4吩并l~3,2-bl吡咯-5-#醯胺 f施例55 ·· 2,3-二氯·Ν“(112ΙΐνΜ(三氟乙醯某、胺基卜2,3-二氮」 1Η-誃-2-基}-4Η-嘧吩并[3.2-bl吡咯-5·羧醯胺

-112- 200306176 (106) 發明說明續頁實施例 R NMR M/z 3 NHBoc Λ^Λ^νη2 0 (DMSO-d6) 1.37 (s, 9H), 2.89 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.46 (t, 1H), 6.68 (d, lH)t 6.97 (s, 1H), 7.17 (m, 6H), 8.31 (d, 1H), 578 4 *今 0 523 5 CH2CH2OMe (DMSO-d6) 2.33 (m, 2H), 2.84 (dd, 1H), 3.28 (s, 3H)3.24 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 5,47 (t, 1H), 7.17 (m, 5H), 8.35 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 12.36 (s, 1H) 452 1 CH2OAC - 466 7 CH2C(0)NH2 (DMSO-d6) 2.86 (dd, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.22 (m, 4H), 131 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 12.35 (s, 1H); 451 55 cf3 - 462 下列實施例係藉類似實施例2之方法使用N-[(1S，2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-和-2-基]-2,3-二氯-4H-魂吩并[3,2-b] p比哈·5_獲酿胺 (方法9)及適當市售羧酸而製備。眘施例j-· 21二氯-Ν-{(.1S，2SH_-『(_咬喃-2-基凝某）胺基1-2,3-二氣-基雀2分并f3,2-bl吡咯-5-羧醯胺 f 施1-1{(18，益)：1：.[[吱喃-3-基羱基）胺某1-2,3-二|[.-基丄ι4Η-ϋ并「3,2七1吡咯-5-羧醯胺眘施例1 · 13_二乳_N-f(lS，2Sj：_l-『(3-4吩某幾某）胺基1 _2·3-二氤_ j ff-節_2-基吩并「3,2七1吡略-5-羧醯胺宜施AJLLLl^r二._皇-N-((1S，路H_- {M-硝基呋喃·2-某、羰某胺基卜 200306176 (107) 發明說明續頁 2,3-二氢-1H-茚-2-基V4H-遠吩并「3,2-bl吡咯-5-羧醯胺實施例12 : 2J-二氣-N-U1S：2S)-M卜比啶-3-基羰基）胺基1-2,3-二氤-1H-茚-2-基ί-4Η-遠吩并「3,2七1吡咯-5-#醯胺實施例 13 : N-「(1S，2SV1_(丙烯醯胺基二氪·1Η-茚-2-基 1-2J-二氯-4Η-嘧吩并f3,2-bl吡咯-5-羧醯胺實施例14 : 2.3-二氯-N-aiS，2SVl- 羥笨基）羰基1胺基二氤-1H-茚-2-基塞吩并l~3,2-bl吡咯-5-#醯胺實施例15 : N-IT1S.2SV1彳乙醯基胺基）-2,3-二氫-1H-益-2-基1-2J-二氣-4H-4吩并「3,2-bl吡咯-5-羧醯胺實施例16 ·· N-「nS,2SH-『(2-羧基乙醯基）胺基1-2,3-二氪-1H-茚-2-基1 -2,3-二氯-4H-4吩并「3,2-bl吡咯-5-羧醯胺

實施例 R NMR M/z 8 458 (M-H)· 9 458 (M-H)* 10 476 (M-HX 11 503 (M册 12 Ό 471 114. 200306176

(108) 發明說明續頁 13 屬 417 (M-H)· 14 xp OH 484 15 1.87 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 8.34 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 12.36 (s, 1H) 16 "CH2C〇5i - 452 實UU7 : 二氯-N-(aS，2SVl- {「（二甲基胺基）羰基1胺基卜2,3- 二氬...-1圧茚>4H_4吩并f3,2-bl吡咯_5-羧醯胺於 N-[(1S，2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2,3-二氯-4H-嘧吩并 [3,2-b]吡咯-5-羧醯胺（方法9，240毫克，0.5毫莫耳）及三乙基胺 (101毫克’ 1.0亳莫耳）於DCM (4毫升）之溶液内加入二甲基胺基甲醯氯（54毫克，0.5毫莫耳）於DCM (1毫升）。反應於周圍溫度攪拌2小時，以飽和碳酸氫鈉（1毫升）、水（1毫升）、鹽水 (1毫升）洗滌及脫水（硫酸鎂）。於減壓下藉蒸發去除揮發物 ’獲得標題化合物（50毫克，23% )，呈泡沫體。它 NMR 2.81 (s，6H)，2.83 (m，1H)，3.25 (m，1H)，4.61 (m，1H)，5.33 (m，1H)，7.16 (m， 5H)，8·6 (d，1H)，12.37 (s，1H); MS m/z 437。實—施一例」8 : 2,3-二氯-N-(aS,2SVl-m4-甲基哌畊H、羰基 2,3-二氫-1H-印-2-基）_4H-p塞吩并「3,2-bl峨洛-5-勒醯胺 -115- 200306176

發明說明續頁於 N-[(1S，2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-莽-2-基]-2,3-二氯-4H-噻吩并 [3,2-b]吡咯-5-羧醯胺（方法9，240毫克，0.5毫莫耳）及三乙基胺 (101毫克，1.0毫莫耳）於DCM (4毫升）之溶液内加入4-甲基-1-哌畊羰基氯（100毫克，0.5毫莫耳）於DCM (1毫升）之溶液。反應於周圍溫度攪拌2小時，以飽和碳酸氫鈉（1毫升）、水（1毫升）、鹽水（1毫升）洗滌及脫水（硫酸鎂）。於減壓下藉蒸發去除揮發物，獲得標題化合物（110毫克，45%)，呈泡沫體。 MS m/z (M-H)_ 49 卜下歹J實施例係藉下述方法，使用N-[(1S，2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-莽-2-基]-2,3-二氯-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺三氟乙酸鹽（方法9)及適當市異氰酸鹽製備：N- [(1S，2S)-1-胺基_2,3_二氫· 1H-雖-2-基]-2,3·二氯-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺三氟乙酸鹽（0.5毫莫耳）及三乙基胺（1.0毫莫耳）溶解於無水THF (5毫升），加入適當異氰酸酯（1.0毫莫耳），反應於周圍溫度攪拌20 小時。加入乙酸乙酉旨（15毫升），混合物以水（2 X 5毫升）、鹽水（5毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂），及於減壓下藉蒸發去除揮發物，獲得標題化合物，呈泡沫體。實施例19 : 2,3-二氯-N-((lS，2SV；l· {「（乙基胺基）羰基1胺基} -2,3-二氫-1H-茚-2-基V4H-嘧吩并「3,2七1吡咯-5-羧醯胺實施例20 : 二氯-N-((1S，2SV1- U(丙-2-烯小基胺基）羰基1胺基卜 200306176 (110) 發明說明續頁 2,3-二氫-1H-茚-2-基V4H-嘧吩并l~3,2-bl吡咯-5_#醯胺實施例21 : 2,3-二氯-N-f(lS，2SVl-ma5-二硝基笨基）胺基1羰基1 胺基V2,3-二氢-1H-茚-2-基1-4H-4吩并「3,2-bl吡咯-5-讀醯胺

實施例 R M/z 19 ch2ch3 437/439 20 449/451 21 V no2 364/366 (-C7H3N3O5) 實施例22 : 2,3-二氯-N-「(1S，2SVM甲醯胺基）_2,3_二氫-1H-茚-2-基卜 4H-P塞吩并「3,2七1吡咯-5-羧醯胺

1^-[(18,28)-1-胺基-2,3-二氫-111-25-2-基]-2,3-二氯-411-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺三氟乙酸鹽（方法9，240毫克，0.5毫莫耳），甲酸（50微升，1.4毫莫耳），DIPEA (174微升，1.0毫莫耳）及 HOBT (67毫克，0.5毫莫耳）溶解於DCM (5毫升），攪拌5分鐘，加入EDCI (120毫克，0.625毫莫耳），反應攪拌1小時。加入甲酸（50微升，1.4毫莫耳）及EDCI (240毫克，1.25毫莫耳），反應攪掉2小時，於減壓下藉蒸發去除揮發物。殘餘物溶解於 -117- 200306176 (111) 發明說明續頁乙fe乙酉曰（20毫升），以水（2 χ 1〇毫升）、鹽水（1〇毫升）洗務，脫水（硫酸鎂）’於減壓下藉蒸發去除揮發物。殘餘物藉管柱層析術（2 ·· 1乙酸乙酯：己烷）純化，獲得標題化合物（18〇毫克，97%)，呈白色泡沫體。巾 NMR 2.86 (dd，1H)，3.23 (dd，1H)，4_6 (m，1H)，5.53 (m，1H)，7.12 (m，2H)，7.25 (m， 1H)，8.2 (s，1H)，8.55 (d，1H)，8·63 (d，1H)，12.36 (s5 1H); MS m/z 394。實施....性..红-:.^(风2卟1-^〇^1^_^1_胺基甲醯某丙醯某 2^3-二羞二1.H-茚-2-基卜2,3·二氯吩并「32七1吡咯-5- # _胺

胺基} -2,3_二氫-1H-茚-2·基）-2,3-二氫-4H-屬吩并[3,2-b] p比洛-5-幾驢胺（實施例3 ; 290毫克，0.5毫莫耳）溶解於三氟乙酸（3毫升） ’反應於周圍溫度揽摔1小時。於減壓下藉蒸發去除揮發物，粗產物與氯仿（3 X 5毫升）共沸蒸餾獲得膠狀物。膠狀物使用醚（5毫升）濕磨，過濾收集固體，以醚（2 X 5毫升）洗滌及脫水獲得標題化合物之三氟乙酸鹽（270毫克，91%)，呈黃色固體。巾 NMR 1.24 (m，1H)，2.72 (m，1H)，2.90 (dd，1H)，3.26 (dd，1H)，4.04 (m，1H)，4·61 (m， 1H)，5.50 (t，1H)，7.12 (s，1H)，7.24 (m，4H)，7.55 (s，1H)，7.74 (s，1H)，8·06 (br，3H)，8.66 (d，1H)，8.72 (d，1H)，12.36 (s，1H); MS m/z 502 (M+Na)+。 f施例24 : N-UlR,2RM-「a3RV3-羧基-3-羥基丙醯甚、胺基1-2,3-二 -118- 200306176 (112) 發明說明續頁氫-1H-茚-2-基H3-二氯-4H-嘧吩并[~3.2小1毗呔-5-#醯胺

2,3-二氯-从[(111，211)-1-({[(4幻-2,2-二甲基-5-酮基-1，3-二氧戊環-4- 基]乙醯基}胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2·基]-4H·噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺（實施例4 ; 200毫克，0.4毫莫耳）溶解於THF (2毫升）及水（2毫升），加入氫氧化鈉（1〇〇毫克），懸浮液於周圍溫度攪拌48小時。加入2N鹽酸至pH 1，水相以乙酸乙酯（3 X 5毫升）萃取。合併有機相以水（10毫升）、鹽水（10毫升）洗滌及脫水 (硫酸鎂）。於減壓下藉蒸發去除溶劑，殘餘物使用乙醚濕磨，過濾及脫水獲得標題化合物（133毫克，69%)，呈褐色固體。 NMR 2.45 (obs m? 2H)9 2.87 (dd? 1H)5 3.26 (obs dd9 1H)? 4.39 (m5 1H)? 4.57 (m? 1H)? 5.52 (t，1H)，7.18 (m，5H)，8.43 (d，1H)，6.63 (d，1H)，12.39 (s，1H); MS m/z 483。實施例25 : 2,3-二氯-N-U1R，2RVM(羥基乙醯基）胺某1-2J-二氫-1H-蘇-2-基1-4H-嘧吩并[3,2-bl吡咯-5-羧醯胺

N-{(lR，2R)-l-[(2-乙醯氧基乙醯基）胺基]_2,3-二氫-1H-茚-2-基} 200306176 發明説明續頁 (113) 2,3-二氯_4H_噻吩并[3>化比咯-5-羧醯胺（實施例6 ;成毫克: 1.36毫莫耳）溶解於THF (1〇毫升）’然後加入甲醇（1〇也升）# 酸鉀_毫克），懸浮液於周圍溫度攪拌16小時。加水（50毫 /α γ 30臺升）萃取。臺克有機相& # (2》升），水相以乙酸乙酯（3 X州毛开）卒取毛兄Μ ^ 50毫升）、鹽水（50毫开）洗滌及脫水（硫鉍鎂）。杰減震下a 蒸發去除溶劑，粗產物經濕磨（乙酸乙酯：異己烷，1 : 1〇)，過濾，以異己烷（5毫升）洗滌及脫水，獲得標題化合物（428 毫克，74%)，呈白色固體。 W NMR 2.86 (dd, 1Η)，3.25 (obs dd，1Η)，3.89 (m，2Η)，4.72 (m，1Η)，5.39 (t，1Η)，5·51 (t，lH)，7.17 (m，5H)，8.13 (d，1H)，8.59 (d，1H)，12.35 (s，1H); MS m/z 424。實施例 26 ·· 2.3-二蠢.-N-i(lS，2S)-l- i (甲基確醯基）胺某 1-2二^^ 1H-茚-2-基丨-4H-嘧吩并「3,2-bl吡_略-5-羧醯胺

5-羧基-2,3-二氯·4Η-噻吩并[3,2七]吡咯（方法4，236毫克毫莫耳），N-[(1S，2S)-2-胺基_2,3_二氫视雖+基]甲烷磺醯胺毫克，1.0毫莫耳）’ DIPEA (174微升’ 1〇毫莫耳）及腦丁仏克，L0毫莫W溶解於DCM(10毫升），及授掉約5分鐘。 EDCI(240毫克，毫莫耳）’反應攪拌2〇小時。藉蒸發- 揮發物，加入乙酞乙酯（25毫升），混合物、口初以水（2 X 1〇毫升鹽水（10毫升）洗滌及脫水（硫酸鎂）。於竑厭τ _ 、藏堡下藉蒸發去丨發物’獲得標題化合物(43。毫克’ 97%)，呈泡沫體。 -120- 200306176 (114) 發明說明續頁 W NMR 2.83 (m，1H)，2.99 (s，3H)，3.23 (m，1H)，4.57 (m，1H)，4.95 (m，1H)，7.13 (s， 1H)，7.21-7.34 (m，4H)，7.87 (d，1H)，8·66 (d，1H)，12.41 (s，1H); MS m/z (M-H)- 442。實施-姓_2.7.: —2_，_3-—A.,,童{(I^H j甲某（嗎4 -4-基乙醯某）胺基卜 2,3-二 UH-莽基[-|~3>2_blp比咯-5_ 讀醯胺

2,3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(氯乙酿基）（曱基）胺基卜2,3-二氫-1H-茚-2-基MH-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺（方法1〇，1〇〇毫克，0.22莫耳）及嗎啉（100毫克，12.6毫莫耳）溶解於二氯甲烷，於周圍溫度攪拌20小時’於減壓下藉蒸發去除揮發物。加入乙酸乙酯（10毫升），混合物以水（2 X 5毫升）、鹽水（5毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂），於減壓下藉蒸發去除揮發物，獲得標題化合物（60毫克，54% )，呈米色粉末。 lH NMR 2.36 (m? 4H)5 2.74 (d? 3H)5 2.9-3.55 (m? 7H)5 4.8 (m9 1H), 5.96 (dd9 1H)? 7.0 (m5 1H)，7.09 (d，1H)，7.26 (m，3H)，8.62 (dd，1H); MS m/z 507。實施例28:乂（(1艮2!0-1-『(7-胺基-2-酮某乙某）胺基丄茚-2-基}-2,3-二氯-4Η-4吩并f3,2-bl吡咯_5-羧醯胺_

以類似實施例29之方式使用N-{(1R，2R)-1-胺基-2,3-二氫-1Η-節- (115) 200306176 發明說明續頁 2-基} -2,3-二氯-4H- p塞吩并η 2七1说吹s jr· L，…吡各冰基1羧醯胺（方法8)及溴乙醯胺製備。 lH NMR 2.69 (s5 1H)5 2.8 (dd? 1H)? 3.16 (m? 2H)? 3 24 r , Λ (m，ih)，4.21 (m5 1H)，4.44 (m， lH), 7.03 (s，1H)，7.12 (s，1H)5 7.23 (m，3HX 7.28 (s lm 7 0 lH), 7.37 (s9 1H)? 8.49 (d5 1H)5 12.36 (s9 1H); MS m/z (M-H)' 422 〇某）胺某二氣 _m_ 空二2_-基 J -2ϋ—1-4H-嘍·務醯胺

毫莫耳）添加至N-{(1R，2RH-胺基_2,3_二氫_肝莽_2_基}_2,3_二氯_ 4Η-喳吩并[3,2-b]吡咯-5-基-2-羧醯胺（方法8，479毫克，ι〇毫莫耳）於乙腈（15毫升）之溶液。所得懸浮液於6屹約攪拌2小時。冷卻時，於減壓下藉蒸發去除揮發物，殘餘物溶解於乙酸乙酿（20毫升）’以水（2 X 20毫升）、鹽水（2〇毫升）洗滌及脫水（硫酸鎂）°於減磨下藉蒸發去除揮發物，殘餘物藉管柱層析術（乙酸乙酯：異己烷1 : 1)純化，獲得標題化合物（1〇〇毫克，21%)，呈白色固體。

1H NMR 1.49 (s，9H)，1.87 (brs，1H)，2.75 (dd，1H)，3.62 (d，2H)，3.65 (dd5 1H)，4.15 (d， 1H)，4.40 (m，1H)，6.82 (s，1H)，7.10 (d，1H)，7·25 (s，2H)，7.40 (d，1H)，9.80 (s，1H); MS m/z 480 0 氤-1H-茚

實施例30 : N-「nR,2RVM羧基甲基胺某V2.3-二 -122- 200306176 (116) 發明說明續頁一—氯.-4H-p塞吩是「3,2_bl吡咯-5-#醯胺

N- {(1R，2R)-1-[(第三丁氧羰基甲基）胺基卜2,3-二氫-1H-茚-2-基}-2,3-二氯-4H-噻吩并[3,2七]吡咯-5-羧醯胺（實施例29 ; 100毫克， 0.21毫莫耳）溶解於二氯甲烷（1〇毫升）。加入三氟乙酸（1毫升），反應於周圍溫度攪拌6小時。於減壓下蒸發，與氯仿（2 X 10毫升）共同蒸發及脫水，獲得標題化合物（85毫克，36%)，呈白色粉末。巾 NMR 2.71 (dd，1H)，3.16 (dd，1H)，3.29 (m，2H)，4.25 (m5 1H), 4.39 (m，1H)，6·97 (m， 2H)5 7.08 (m5 3H)9 7.24 (m? 2H)? 7.48 (d? 1H)? 8.63 (d5 1H), 11.62 (s9 1H); MS m/z (ΜΗ)' 422 ° f施例31 : N-U1IURVMN-乙醯基-N彳斿某甲基）胺某1-2,3-二氤-_1H-印-2-基} -2,3-二亂-4H-p塞吩并f3,2-b"| 口比洛-5-教驢胺

三氟乙酸（1毫升）添加至[乙醯基（（lR，2R)-2- {[(2,3-二氫-4H- 4 吩并[3,2-b] p比咯-5-基）羰基]胺基} -2,3-二氫-1H-茚-1-基）胺基]乙酸1，1-二甲基乙酯（方法18，40毫克，〇_〇8毫莫耳）於二氯甲境 (5毫升）之溶液，反應於周圍溫度攪拌1小時。於減壓下藉 200306176 (117) 發明說明續頁蒸發去除揮發物，獲得標題化合物（35毫克，94%)，呈白色固體。巾 NMR 2.49 (s，3H)，2.97 (dd，1H)，3.20 (dd，1H)，3.90 (m，2H)，4·70 (m5 1H)，5.50 (d， 1H)，7.25 (m5 5H)，8.60 (d，1H)，12.43 (s，1H); MS m/z 466, 349。 ’ f 例，32 : N- {(111，211)二1^|^嬸基（2-胺某-2-酮基乙基）胺基1-2.3- · 士氫-2-基嘧吩并 |~3,2-bl 吡咯-5_ 羧醯胺_

乙醯氯（17微升，0.24亳莫耳）添加至{(ικ，2κ)-：μ [(2-胺基冬酮基乙基）胺基]-2,3-二氫-1H·茚-2-基}-2,3-二氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡洛-5-叛醯胺（實施例28，1〇〇毫克，〇·24毫莫耳）於THF (10毫升）之溶液。反應於周圍溫度攪拌1小時。於減壓下藉蒸發去除揮發物’殘餘物溶解於乙酸乙酯（5〇毫升），以水（2 χ 10毫升）、鹽水（10毫升）洗滌及脫水（硫酸鍰）。於減壓下藉蒸發鲁去除揮發物，殘餘物藉管柱層析術（乙酸乙酯：異己烷丨：2) 純化，獲得標題化合物（50毫克，45% )，呈白色固體。 4 NMR 2.49 (s5 3Η)，2.98 (dd，1Η)，3.20 (dd，1Η)，3.29 (brs，2Η)，4.0 (m，2Η)，4.65 (m， 1H)，5.70 (d5 1H)，7.25 (m5 5H)，8·30 (d，1H)，12.10 (s，1H); MS m/z 487。 f施例33 ·· N-UlR.2RVMN-nt^_g基VN彳與基乙醯某、胺某卜7卜 ;氫-1H-茚-2-某K2.3-二氮-4H-魂吩并[3,2-bl吡咯-5-淼醯fe -124- 200306176 (118)

發明說明續頁碳酸鉀（20毫克）及甲醇（1毫升）添加至[[(乙醯氧基）乙醯基] ((lR，2R)-2- {[(2,3-二氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-基）羰基]胺基卜2,3-二氫-1H-茚-1-基）胺基]乙酸（方法19，120毫克，0.23毫莫耳）於 THF (5毫升）之溶液，反應於周圍溫度攪拌24小時。於減壓下藉蒸發去除揮發物，殘餘物溶解於水，酸化至pH 2.0，然後萃取入乙酸乙酯（3 X 10毫升）。於減壓下藉蒸發去除揮發物，獲得標題化合物（110毫克，100%)，呈白色固體。 'H NMR 3.07 (dd5 1H)5 3.18 (dd9 1H)? 3.92 (d? 1H)? 4.35 (d9 1H)? 4.82 (m? 3H)5 5.96 (d5 1H)，7.25 (m，5H)，8.67 (d，1H)，12.40 (s，1H); MS m/z 482。實施例34 : 2-氯-N- f(lR,2RVl-((「(2SV5-酮某四氫咭喃-2-基1羰基i胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基 1-6Η〇塞吩并「2,3-bl 吡咯-5-# Si 賒

DIPEA (180微升’ 1.05毫莫耳），HOBT (68毫克，〇.5毫莫耳）， (2S)-5-酮基四氫吱喃_2·叛酸（CAS登錄號碼：[21461-84-7]，0.5毫莫耳’ 65毫克）及EDAC (120耄克，0.63亳莫耳）添加至N_ [(iR，2r)_ 1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-氯-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酿胺（方法21，223毫克，0.5毫莫耳）於無水二氯甲烷（7毫升）之懸浮液。反應於周圍溫度約授摔16小時。於減壓下夢蒸發^ 200306176 (119) 發明說明續頁去除揮發物，殘餘物溶解於乙酸乙酯（5毫升），以水（2 X 5毫升）、鹽水（1〇毫升）洗滌及脫水（硫酸鎂）。於減壓下藉蒸發去除揮發物，殘餘物經濕磨（乙酸乙酯：己烷，1 : 1〇)，藉過爐、收集’以己烷（2 x 5毫升）洗滌及脫水，獲得標題化合物 (112毫克，56%)，呈褐色固體。 lHNMR2.15 (m5 1H)? 2.43 (m? 3H)5 2.91 (dd5 1H)5 3.25 (dd9 1H)5 4.70 (m5 1H)5 4.92 (m5 1H)，5.46 (t5 1H)，7.03 (s5 1H)，7.13 (m，1H)，7_18 (s，1H)，7.25 (m，3H)，8.55 (d，1H)， 8·75 (s，1H)，11.85 (s，1H); MS m/z 444, 446。下列實施例係藉類似實施例34之方法，使用队[(1R，2R)小胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-氯-6H-噻吩并[2,3七]吡咯-5-羧醯胺（方法21)及適當市售羧酸製備： ^2,3-二氫-1H- gp -2- 氯 _N-『(1R,2RVM 甲直 r23-b1^k ^ -5·# m 氯基⑷_二氣麗 1^2-基丄ϋ噻吩并『2,3-bl吡 t旅例】7 : N-IY1R2RV1-(乙醯i胺其、” 卜 ^

姐屢吩并「2.3七1吡咯-5-羧醯！ ϋ..例 38 ·· 2-氪 _N-mR,2RVl-1H 斗沒基）胺某1 -21- 二gp -2-某} -6H-魂吩并『2,3-b]j^^ c -Λ 、施例 39 : N-U1R.2RV1-IT2-乙斗 ^ 二 i.-m- _印_ -2-基} -2-氯-6H-碟吩并djj P比堂施例 40 : N-aiS.2S)-l-n(2(SV2£j 三丁於，基基 1 胺某 H3-二氫| 咯-5- #醯胺 —丁胺基甲醯噻吩并[2.3-bl 毗 -126- (120) 200306176 發明說明續頁 i...施例41 :..N-{ns，2SH-Q2：Lg三丁氣羰基胺基^^胺基卜2,3-二皇_-1Η-茚-2-基卜2-氯-6H：：；^分并[2,3_bl吡咯罝」&例42:_泳{(1!1，211)-1-_£(^_^-甲_醯基乙醯基丄1：基1_2,3_二氤_ 坦二茚_2-基}冬氯-6H-嚓^^ 〇bl吡咯-5·羧醯

U例56· : N-{(1R，2R)-1-X^第三丁氣羰基）乙s复』^基·-二氤_ J1L茚-2-基} -2-氯-6H-碟兔jf f2,3_bi吡咯_5_藉醯^ i施例.57 · 2-氣并((lR^R^J^p-#呈基-2-(#呈基甲基丄否酿基胺基卜 2J：·—風.-1H- $ -_2-基）-6H-。塞吩并「2,3-b"|p比洛-5-#

貫施例 R NMR M/z 35 Η (DMSO-d6) 2.88 (dd，1H)，3.21 (dd，1H)，4·58 (m, 1H)，5.51 (t，lH)，7.00 (s，1H)，7·18 (m，5H)，8.19 (s， 1H), 8.53 (d ,2H), 11.82 (s, 1H) 358, 360 36 CH2OMe (DMSO-c^) 2.88 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 4.71 (m ,1H), 5.51 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (m, 5H), 8.23 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 11.82 (brs, 1H) 404, 406 37 Me (DMSO-de) 1.88 (s, 3H), 2.84 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 4.53 (m, 1H), 5.44 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.17 (m, 5H), 8.32 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 11.82 (s, 1H); 374,376 38 CH2CH2OMe (DMSO-d^) 2.38 (m, 2H), 2.84 (dd, 1H), 3.20 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.47 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.15 (m, 5H), 8.33 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 11.81 (s, 1H) 418,420

-127- 200306176 (121) 發明說明續頁 39 CH2OAc (DMSO-d6) 2.07 (s, 3H), 2.88 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 4.51 (q, 2H), 4.62 (m, 1H), 5.50 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.18 (m, 5H), 8.50 (t, 2H), 11.81 (s, 1H) 432, 434 40 NHBoc 0 (DMSO-de) 1.37 (s, 9H), 2.89 (dd, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.46 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.18 (m, 5H), 8.28 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 11.82 (s, 1H) 568, 570 41 CH2NHBoc - 511,513 42 CH2C(0)NH2 (DMSO-d6) 2.86 (dd, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.23 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.19 (m, 5H), 7.38 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 11.82 (s, 1H). 417,419 56 CH2C〇2®U (DMSO-d6) 1.36 (s, 9H), 2.83 (m, 1H), 3.19 (m, 3H), 4.57 (m, 1H), 5.45 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 8.53 (t, 2H), 11.82 (s, 1H) 474, 476 57 1 i i (DMSO-d6) 2.85 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 4.51 (m, 3H), 5.48 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.18 (m, 5H), 8.25 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 11.80 (s, 1H) 433,/05 (M-H)* 實施例43 : N- U1R,2RVM(T3RV3-胺基-3-胺基甲醯基丙醯基）胺基卜

2.3-二氫-1H-茚-2-基卜2-氯-6H-遠吩并「2,3-bh比咯-5- #醯胺

N-((1S，2S)-1- {[(2(S)-2-(第三丁氧後基胺基）-2-胺基甲醯基乙醯基] 胺基} -2,3-二氫-1H-茚-2-基）-2-氯-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺 (實施例40，251毫克，0.46毫莫耳）溶解於三氟乙酸（4毫升），及於周圍溫度攪拌24小時。於減壓下藉蒸發去除揮發物， -128- 200306176 (122) 發明說明續頁粗產物與氯仿（3 X 5毫升）共沸蒸餾獲得膠狀物。膠狀物使用醚（5毫升）濕磨，固體藉過濾收集，以醚（2 X 5毫升）洗滌及脫水，獲得標題化合物之三氟乙酸鹽（239毫克，93%)，呈褐色固體。 W NMR 2.75 (m，2H)，2.90 (dd，1H)，3_23 (dd，1H)，4.04 (m，1H)，4.59 (m，1H)，5.50 (t， 1H)? 7.00 (s5 1H)? 7.19 (m5 5H)5 7.54 (s5 1H), 7.74 (s5 1H), 8.05 (br s, 3H), 8.56 (d5 1H)9 8.70 (d，1H)，11.83 (s，1H); MS m/z 468, 469。實施例44 : N-UlR.2RVl-「i胺基乙醯某）胺基异...氫-1H-茚-2_基}-2-氯-6H- 4吩并「2.3-bl吡咯-5-羧醯胺

HN

pH2 1{(18,28)小[(2-(第三丁氧羰基胺基）乙醯胺基]-2,3-二氫-1私雖-2-基} -2-氯-6H- p塞吩并[2,3-b] p比咯-5-叛醯胺（實施例41 ; 366毫克，〇·75毫莫耳）溶解於二氯曱烷（10毫升），加入三氟乙酸 _ (0.5毫升），反應於周圍溫度攪拌7小時。於減壓下藉蒸發去除揮發物，粗產物固體與氯仿（3 X 5毫升）共滞蒸餘，使用醚（5毫升）濕磨，藉過濾收集，以醚（2 X 5毫升）洗滌及脫水，獲得標題化合物之三氟乙酸鹽（200毫克，53%)，呈褐色固體〇巾 NMR 2.90 (dd，1Η)，3.21 (m，1Η)，3.65 (m，2Η)，4.59 (m，1Η)，5.51 (t，1Η)，6.99 (s， 1H)，7.19 (m，5H)，8·08 (br，3H)，8.58 (d，1H)，8.84 (d，1H); MS m/z 389, 39卜實施例45:2-着.-诈[(111，210小(（「(2-羥某乙基）（笨基甲某）胺某1乙 -129- 200306176 (123) 發明說明續頁産基 V2,3-二氫并「2J-bl 吡咯-5-# 醯

2-(苄基胺基）乙醇（160毫克，1.06毫莫耳）添加至2_氯-N_ {(1R，2R)-1-[(氯乙酿基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚 _2_基}·6Η〇塞吩并[2,3_ b]吡咯-5-羧醯胺（方法23，216毫克，0.53毫莫耳）及三乙基胺 (500微升，3.60毫莫耳）於無水THF (5毫升）之溶液，反應於室溫約撥拌16小時，然後於50°C又攪拌16小時。於減壓下藉蒸發去除揮發物，殘餘物溶解於乙酸乙酯（1〇毫升），以水（2 x 10毫升）洗滌及脫水（硫酸鎂）。於減壓下去除溶劑，殘餘物經濕磨（乙酸乙酯：異己烷1 : 5)，藉過濾收集，以異己烷（10 毫升）洗滌及脫水，獲得標題化合物（1〇〇毫克，36%)，呈褐色固體。 !H NMR 2.58 (t? 2H)? 2.90 (dd? 1H), 3.09 (dd? 2U\ 3.18 (dd? 1H)? 3.50 (dd? 2H)? 3.68 (dd? 2H)，4.55 (t，1H)，4.65 (m，1H)，5.46 (t5 1H)，6.99 (s，1H)，7·04 (d，1H)，7.23 (m，9H)，8.38 (d，1H)，8·53 (d，1H)，11.81 (s，1H); MS m/z 523, 525。下列貫施例係藉實施例45之方法使用2-氯善{(1R，2R)小[(氯乙醯基）胺基]·2,3-二氫]H_茚_2_基卜6沁噻吩并[2,3七]吡咯冬羧醯胺及適當市售胺製備： ϋ例46 · 2-乳木斗基乙醯某、胺暮1 -2.3-二氢- 200306176 (124) 發明說明續頁實施例47」—2二氯基乙基甲基）胺基1乙醯某^ 胺基）-mi -1H-茚-2_基吩并队3七1吡咯_5•羧醯胺實旅例乙基）胺基1乙醯基}胺某V2J-二氫莽_:2·基）_2_氯-6H-屋^并dbl吡咯-5-羧醯胺實爽魁』-9-_:-2-氯县((1氏2化)-1£{1^_^(2-羥基乙基）胺某1乙_疾} 胺—基—幽-—士_氳-1H-茚-2-基座-噻吩并旧彻匕咯_5-羚醯脖 f — 德—趾50 : 2-氣-N-((1R，2RV1-(X[(^二羥基丙基）（甲某）脖基1乙醯基」胺基1:_2,3-二氫=1Η-茚-2-某V6H-嘧吩并Qbl吡咯-5- # Bfe胺實_.癌例51 .: N-((1R，2RV1-({「|C (2-羱某丙基）胺基1乙醯某}胺篡m ;_氫-1H-茚-2-基）-2-氯-6H-嘧吩并丨2J-K|吡咯-5-羧醯胺

V HN

實施例 R NMR M/z 46 〇 (DMS0-d6) 2.42 (m ,4H), 2.97 (m, 3H), 3.19 (dd, 1H), 3.55 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 5.44 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.14 (m, 4H), 8.13 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 11.80 (brs, 1H) 459,461 47 UH (DMS0-d6) 2.21 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 3.03 (dd, 2H), 3.21 (dd, 1H), 3.44 (m, 2H), 4.43 (t, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.49 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.19 (m, 5H), 8.25 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 11.81 (s, 1H) 447,449 48 /—OH n^/^oh (DMSO-d6) 2.59 (m, 4H), 2.91 (dd, 1H), 3.17 (m, 3H), 3.43 (m, 4H), 4.23 (t, 2H), 4.62 (m, 1H), 5.47 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.18 (m, 5H), 8.34 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 11.81 (brs, 1H) 477,479

-131 - 200306176 (125) 發明說明續頁 49 Oh (DMS0-d6) 0.92 (t, 3H), 2.54 (m, 4H), 2.90 (dd, 1H), 3.07 (dd, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 4.45 (t, 1H), 4.63 (m, 1H), 5.46 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.16 (m ,5H), 8.25 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 11.80 (s, 1H) 461,463 50 i Γ〇Η (DMS0-d6) 2.22 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.99 (m, 3H), 3.25 (obs m, 3H), 3.56 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.50 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.17 (m, 5H), 8.34 (d, 1H), 8.51 (m, 1H), 11.80 (s, 1H) 477, 479 51 ^L-oh (DMSO-dd) 0.96 (m, 6H), 2.35 (m, 4H), 2.88 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.67 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.47 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.17 (m, 5H), 8.69 8.49 (m, 2H)，11.77 (s，1H) 505, 507

實施例52 ·· N-丨aR,2RVM(2-胺基-2-酮基乙基）胺基1-2,3-二氫-ΙΗ-茚-2-基^2-氣-6H- 4吩并「2,3-bl毗咯-5-羧醯胺

N- {(1R,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基} -2-氯-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基）-2-羧醯胺三氟乙酸鹽（方法21，225毫克，0.5毫莫耳），DIPEA (216微升，1.5毫莫耳）及溴乙醯胺（70毫克，0.5毫莫耳）於微波爐於180°C加熱3分鐘。加入乙酸乙酯（30毫升），混合物以水（2 X 10毫升）、鹽水（10毫升）洗滌’脫水（硫酸鎂）及蒸發。殘餘物藉管柱層析術（乙酸乙酯··甲醇19 : 1)純化獲得標題化合物（52毫克，27%)，呈白色泡沫體。 4 NMR 2.68 (s，1H)，2.79 (dd，1H)，3.24 (m，3H)，4.21 (m，1H)，4.41 (m，1H)，7.02 (m， -132- (126) 200306176 發明說明續頁 1H)，8.42 (d5 1H)，1U3 (s，1H); 2H)，7.14 (s，1H)，7.21 (m，3H)，7.28 (m，1H), 7.36 (m MSm/z389,39 卜實施例 53 ·· N- {(1_R，2RM二[(竽一丁备、u 基）胺基 1 茚-2-基阳-噻蘿胺

丁酯（90微升，〇 7 毫莫耳）添加至Ν- {(1R，2R)小胺基_2,3_二氫-ιη_茚丨基卜^氯_阳_ 嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-基>2-羧醯胺（方法21，3〇〇毫克，〇·7亳莫耳）於乙腈（ίο毫升）之溶液。所得懸浮液於6〇1約攪拌2小時。冷卻時，於減壓下藉蒸發去除揮發物，殘餘物溶解於乙酸乙醋（10毫升），以水（2 X 1〇毫升）、鹽水（1〇毫升）洗滌及脫水（硫酸鎂）°於減壓下藉蒸發去除揮發物，殘餘物藉管柱層析術（乙酸乙酯··異己烷1 : 1)純化，獲得標題化合物（3〇毫克，10%)，呈白色固體。 4 NMR 1.45 (s，9Η)，2.11 (br s，1Η)，2.80 (dd，1Η)，3.60 (m，3Η)，4.27 (d，1Η)，4.46 (m， 1H)，6.8 (d，2H)，7.10 (d，1H)，7.30 (m，4H)，11.35 (s，1H); MS m/z 446, 448。實施例54 : N-mrL2RVl-(羧基甲某胺基V2,3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯·6Η-嘧吩并（3,2-bV比咯-5-#醯胺

-133 - 200306176 (127) 發明說明續頁 N- {(1R，2R)-1-[(第三丁氧羰基甲基）胺基]_2,3_二氫-1H-茚-2_基}-2-氯-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯_5-羧醯胺（實施例53，100毫克，0.22 毫莫耳）溶解於二氯甲烷（5毫升）。加入三氟乙酸（1毫升），反應於周圍溫度攪拌20小時。於減壓下蒸發，與氯仿（2 X 10 毫升）共同蒸發及脫水，獲取標題化合物之三氟乙酸鹽（110 毫克，99% )，呈灰色粉末。巾 NMR 3.1 (dd，1H)，3.52 (dd，1H)，4.2 (m，2H)，4.9 (m，2H)，7.05 (s，1H)，7.2 (s，1H)， 7.4 (m，3H)，7.7 (d, 1HX 8.76 (d，1H)，9.73 (s，2H)，12.02 (s，1H)，13.9 (s，1H); MS m/z (M-H)- 388, 390。實施例58 : 2-氯-N-U1R,2RV1-K羥基乙醯基）胺基1-2,3-二氫-1H-茚-2·基卜6H-嘧吩并f2,3-bl吡咯-5-羧醯胺

N- {(1R，2R)-1- [(2-乙醯氧基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺（實施例39 ; 393毫克，0.92 毫莫耳）溶解於THF (5毫升），然後加入甲醇（5毫升）及碳酸鉀 (50毫克），懸浮液於周圍溫度攪拌4小時。加水（10毫升），水相以乙酸乙酯（3 X 10毫升）萃取。合併有機相以水（5毫升）、鹽水（50毫升）洗滌及脫水（硫酸鎂）。於減壓下藉蒸發去除溶劑，粗產物經濕磨（乙酸乙酯：異己烷1 : 5)，過濾，以異己烷（5毫升）洗滌及脫水，獲得標題化合物（257毫克，72% )，呈白色固體。 200306176 (128) 發明說明續頁 4 NMR 2.86 (dd，1H)，3.23 (dd，1H)，3·88 (dd，2H)，4.70 (m，1H)，5.39 (t，1H)，5.50 (t， 1H)，7.00 (s，1H)，7.18 (m，5H)，8.10 (d，1H)，8.51 (d，1H)，11.81 (s，1H); MS m/z 391， 393。實施例 59 : 2,3-二氣-N-{(lR，2RVl-「〔f,乙醯基）胺基 1-2,3-二氤-1H- 印-2-基卜4H- 口塞吩并f3,2-bl p比口各-5-接B盛月安

N](1R，2R)_1-胺基-2,3-二氫-1H-茚务基]-2,3-二氯-4H-噻吩并[3,2, b]吡咯-5-羧醯胺（方法8，602毫克，ι.6毫莫耳）溶解於二氯甲烷（30毫升），於其中加入三乙基胺（0 25毫升，18毫莫耳）及氯乙醯氯（0.14耄升’ 1.8耄莫耳）。溶液於周圍溫度攪掉％小時’隨後加入三乙基胺（0.25毫升，u毫莫耳）及氯乙酶氯 (0.14毫升’ 1.8毫莫耳）’接奢攪拌1小時。所得料裝内加水 (15毫升）隨後過濾’獲得標題產物（532毫克，73%)，呈乳酉备色固體。 H NMR 2.88 (m，1H)，3.25 (m，1H)，4.11 (s，2H)，4.63 (m，1H)，5.47 (t，1H)，7 13 (m 2H)，7.23 (m，3H)，8.63 (d，1H)，8.73 (d，1H)，12.38 (s，1H); MS m/z 442。 _實—迤.例60:小..{(1艮2肸1_「（（3啦：胺^1：：羧基丙醯某）胺氫.-111-茚_2-—基.}-2,3-二氯-411-4,免_^〇2七）吡咯_5_羧醯月^

Cl * 135 - 200306176 (129) 發明說明續頁 N_ [(1R，2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2,3-二氯 _4H_ 噻吩并[3,2_ b]吡咯-5-羧醯胺（方法8，350毫克’ 0·73毫莫耳）添加至Ν_ α + Boc-L-天冬酸α -第三丁酯（232毫克，0·80毫莫耳），1_羥基苯并三唑一水合物（123毫克，0.80毫莫耳）’ ^乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）甲二醯亞胺鹽酸鹽（154毫克’ 0·8〇毫莫耳），夂甲基嗎啉（0.18毫升，1.6毫莫耳）於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（20毫升）之溶液。混合物於周圍溫度攪拌16小時。藉蒸發去除揮發物，殘餘物溶解於乙酸乙酯（20毫升）及水㈤毫升），分離各層，隨後以2Μ鹽酸然後以飽和碳酸氫鈉洗滌。蒸發獲得白色固，固體再度溶解於二氯甲烷（5毫升）及三氟乙酸（5毫升），溶液於周圍溫度攪拌2小時。藉蒸發去除揮發物，殘餘物& 醚濕磨，藉過濾收集，以醚（2 X 10毫升）洗滌及脫水，_得標題化合物（210毫克，48%)，呈白色固體。它 NMR 2.85 (m，2Η)，3.25 (m，2Η)，3.94 (t，1Η)，4.56 (m，1Η)，5.45 (t 1Η) 7 11 (s 1Η) 7·23 (m，4H)，8·64 (d，1H)，8.73 (d，1H); MS m/z 48卜 ’ ’

-136- 200306176 (130) 發明說明續頁巾 NMR 2.84 (m5 1H)，3.25 (m5 3H)，4.56 (m，1H)，5.47 (t5 1H)，7.11 (s，1H)，7.20 (m， 4H)，8.59 (m，1H)，12.36 (s，1H); MS m/z 452。實施例62 : N-UlR.2RVl-iY2-羧基乙醯基）胺基1-2.3-二氪-1H-雖-2- 基} -2-氯-6H- 口塞吩并（3,2-b~l 口比嘻-5- #衾商&胲1 實施例63 : N-UlR,2RVMa3S)-3-胺基-3-#基丙醯基）胺基卜2,3-二氮-1H-茚_2_基卜2-氯-6H〇塞吩并（3.2-bV比咯-5-羧醯胺 β

Η ην"

實施例 R ^NMR m/z 62 uOH 2.84 (m, lH), 3.17 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 547 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.15 (st 1H), 7.20 (m, 4H), 8.53 (t, 2H)? 11.82 (s, 1H), 12.42 (s, 1H) 419,421 63 OH VV^NH2 2.64 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 4.00 (t, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.45 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.23 (m, 4H), 8.53 (d, 1H), 8.71 (d, 1H) 447,449 f施例64 : 2,3-二氯-N-((1R,2RVM (曱基碏醯基）胺基1-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-4Η·嘧吩并「3,2七1吡咯-5-#醯胺

N-[(1R，2R)-1-胺基-2,3-二氫-1Η-茚-2-基]-2,3-二氯-4Η-噻吩并[3,2- b]吡咯-5-羧醯胺三氟乙酸鹽（方法8，223毫克，0.5毫莫耳）溶 -137- 200306176 (131) 發明說明續頁解於THF (4毫升），溶液冷卻至0°C。加入三乙基胺（223微升， 1.6毫莫耳），然後加入甲烷磺醯氯（43微升，0.55毫莫耳），反應於0°C攪拌5分鐘。加入飽和水性碳酸氫鈉（5毫升），分離各相，水相以乙酸乙酯（3 X 10毫升）萃取。合併有機相以水 (20毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂）及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉反相製備性HPLC純化，獲得標題化合物（30毫克，15%)，呈白色固體。 lH NMR 2.83 (dd9 1H)? 2.98 (s9 3H)? 3.22 (dd? 1H)? 4.55 (m? 1H)? 4.96 (t9 1H)? 7.01 (s? 1H)，7_23 (m5 5H)，7.87 (d，1H)，8.57 (d，1H)，11.90 (s，1H); MS m/z 410, 412。方法1 3-氯-5-甲氣羰基-4H-嘧吩并「3:bl吡咯

甲醇性甲氧化鈉溶液（28%)(5毫升，25.9毫莫耳）以甲醇（5毫升）稀釋，於氮下冷卻至-25°C。逐滴加入4-氯-2-嘍吩羧醛（雜環化學期刊，1976, 13, 393 ; 1.1克，7.5毫莫耳）及疊氮基乙酸甲酯（3.0克，26·1毫莫耳）於甲醇（20毫升）之溶液，溫度維持於-25 °C。添加完成時，讓溶液以約16小時時間溫熱至5°C。溶液添加至飽和水性氯化銨（250毫升），混合物以二氯甲烷萃取。合併有機層於0°C濃縮。殘餘物攝取於二甲苯（30毫升），溶液逐滴添加至回流中之二甲苯（120毫升）。溶液回流加熱 30分鐘，隨後經冷卻及濃縮。標題化合物藉結晶混合物（乙酸乙酯/異己烷）以及於邦伊路特（Bond Elut)管柱使用5-50%乙酸乙酯於異己烷之梯度溶劑層析純化（640毫克，40%)。NMR 200306176 (132) 發明說明續頁 (CDC13) 9·1 (1H，br)，7.1 (2H，s)，3.9 (3H，s); m/z 214.3。方法2及2a 下列化合物係藉方法1之製程，使用適當起始物料製備方法2 : 2,3_二氣-5-甲氣羰基-4H-嘧吩并l~3,2-bl吡咯方法2a : 2-氯-5-甲氣羰基-6H-嘧吩并f2,3-bl吡咯方法 4匕合物 NMR (CDC13) M/z 21 H 0 9.2 (1H, br), 7.0 (1H, s), 3.9 (3H, s) 248.2 2a2 9.4-9.2 (1H, br), 7.0 (1H, s), 6.9(1H, s), 3.9 (3H, s) 214 1 醛：DE 2814798

2醛：Gronowitz等人，四面體，第32期，1976年，1403頁。方法3 5-#基-3-氯-4H-嘧吩并f3.2-bl吡咯

3·鼠-5-甲氧談基-4H- p塞吩并[3,2-b] ?比洛（方法1 ; 0.61克，2 83 毫莫耳）攝取於甲醇（10毫升），回流加熱。以45分鐘時間分成數份加入水性氲氧化鋰（2.0 Μ，3.0毫升，6.0毫莫耳）。混合物回流加熱30分鐘，隨後冷卻及濃縮。加水（20毫升），溶液使用水性鹽酸（2.0 Μ，3.0毫升）中和。溶液使用乙酸乙酿萃取，合併有機層經濃縮，獲得標題化合物呈黃色固體（〇.57克，100%)。NMR: 12.4 (1Η，br)，7.4 (1Η，s)，7·0 (1Η，s); m/z 200.3。 -139- 200306176 (133) 發明說明續頁方法4及4a 下列化合物係藉方法3之製程，使用方法2及2a作為起始物料而製備。方法4 : 5-羧基_2,3_二氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯方法4a : 5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯方法 4匕合物 NMR M/z SM 4 7.0 (1H, s) 234.2 方法2 4a ci-OCVT 12.6-12.7(lH，b)，12‘0- 183 方法2a 飞Ί 12.1 (1H, b), 7.15 (1H, s)，6.9 (1H，s) 方法5

順基胺基1-2-羥基四齡莽

順小胺基-2-喪基四氫茚（丨2.〇克，80.5毫莫耳）溶解於二氯甲烷（500毫升）及三乙基胺（22.4毫升，161毫莫耳）。加入二碳酸二第三丁酯（22.0克’ 1〇〇毫莫耳）於二氯甲烷（5〇毫升），混合物於室溫攪拌20小時然後蒸發。加入乙酸乙酯（2〇〇毫升），落液以水洗條’以硫酸鎂脫水及蒸發。粗產物於矽膠以4 : i 異己fe ·乙酸乙酿作為洗提劑藉層析術純化，獲得標題化合物（17.9克，90%)，呈白色固體。 lU NMR 1.42 (s? 9H)? 2.78 (dd5 1H)? 3.00 (dd5 1H)? 4.40 (m? 1H)? 4.85 (m? 1H), 4.95 (m? -140- 200306176 (134) 發明說明續頁 1H)，6.30 (d，1H)，7.10 (m，4H)。方法6 反-2-胺基-1-ITU-二甲基乙氣基）羰基胺基1四氪茚

HN H2N 順-1-[(1，1_二甲基乙氧基）羰基胺基]-2-羥基四氫茚（方法5 ; 14.0克，56.2毫莫耳）溶解於二氯曱烷（200毫升）及三乙基胺 (11.8毫升，84.3毫莫耳）。加入甲烷磺醯氯（7_1克，61.9毫莫耳）溶解於二氯甲烷（20毫升），混合物於室溫攪拌3小時。混合物經蒸發及加入乙酸乙酯（250毫升）。以水洗滌及以硫酸鎂脫水後，有機溶液經蒸發獲得順小[(U-二甲基乙氧基）羰基胺基]-2-甲烷磺醯氧基四氫茚（9.7克，98%)，呈白色固體。 4 NMR 1.45 (s，9H)，3.15 (m5 2H)，3.18 (s，3H)，5.20 (m，1H)，5.35 (m，1H)，7.15 (m， 4H), 7.45 (d，1H)。

順-1- [(1，1·二甲基乙氧基）羰基胺基]-2-甲烷磺醯氧基四氫茚 (18.1克，55.3毫莫耳）溶解於無水二甲基乙醯胺（100毫升）。加入疊氮化鈉（5.4克，83.0毫荚耳）_，混合物加熱至90°C歷6小時。反應經冷卻，以乙酸乙S旨（150毫升）稀釋，以水（6 X 200毫升）洗滌及以硫酸鎂脫水。加入10%鈀/活性碳，混合物於氫氣氣氛下攪拌24小時。經西莱特（Celite)過濾，接著蒸發，獲得標題化合物（2.6克，98%)，呈白色固體。 4 NMR 1.45 (s，9H)，2.50 (dd，1H)，3.05 (dd，1H)，3.30 (m5 3H)，4.55 (m，1H)，7.1 (m5 5H)。 -141 - 200306176 (135) 發明說明續頁方法7 2,3-二氯.{(1R，2坦:1二[N-dJ-二甲基乙攀某）蕤基胺基"I四氫茚-2-基丨胺基甲醯基V4H-嘧吩并|~3,2-blp边p各

5_羧基-2,3-二氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯（方法4 ; 2.36克，10.〇毫莫耳）’反_2_胺基-1- [(1山二甲基乙氧基）羰基胺基]四氫茚（方鲁法6 ’ 2.5克’ 10.0毫旲耳）’ DIPEA (1.7毫升，10.0毫莫耳）及hobt (1.35克’ 10.0當旲耳）於一鼠甲烧* (75晕升）於室溫擅;拌2分鐘。加入EDCI (2·4克’ 12.5愛莫耳）’混合物於室溫彳覺拌2〇小時，攪拌期間產物沉澱。反應經過濾，以二氯甲烷（2 χ 25毫升）洗滌及脫水，獲得標題化合物（3.7克，80%)，呈灰綠色粉末。巾 NMR 1.40 (s，9Η)，2.81 (dd，1Η)，3.20 (dd，1Η)，4.55 (m，1Η)，5.15 (m，m)5 715 (m 5H)，7.35 (d，1H)，8.55 (d，1H)，12·36 (寬 s，1H); m/z 463.7/465.7。方法8 N_ f(lR，2R)-l-月安基-2,3_ 二 A -1H_ 雖-2-基 1 _2,3- ^—乱分并[3.2 b] 吡洛-5-複醯胺

2,3-二氯-5-(1{(1民211)-1-[1^(1，1-二甲基乙氧基）羰基胺基]四氮茚-2-基}胺基甲醯基）-4H-嘍吩并|；3,2-b]吡咯（方法7 ; 3.7克，7 9 毫莫耳）溶解於二氯曱烷（75毫升）。加入三氟乙酸（1〇毫升）， -142- 200306176 (136) 發明說明續頁混合物於室溫攪拌24小時。反應經過濾，分離的固體以二氯甲烷洗滌，獲得標題化合物之三氟乙酸鹽（3.1克，82%)，呈灰綠色粉末。 !H NMR 3.05 (dd9 1H)? 3.42 (d9 1H)? 4.7 (m? 2H), 7.20 (d9 1H)? 7.35 (m, 3H)? 7.55 (d? 1H)，8.60 (寬 s，3H)，8.80 (d，1H)，12.5 (寬 s5 1H)。方法9 N-「(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2·基卜2,3_ 二氯 _4H-嘧吩并 f3,2-bl 口比洛-5-複醯胺1

標題化合物係以類似方法8之方式製備。 NMR 3.05 (dd? 1H)9 3.42 (d? 1H)? 4.7 (m? 2H)? 7.20 (d? 1H)? 7.35 (m? 3H)? 7.55 (d9 1H)，8.60 (寬 s，3H)，8.80 (d，1H)，12.5 (寬 s，1H)。方法10 2,3-二氯-N-miURVM(氣乙醯基U甲基）胺基卜2,3-二氫-1H-茚-2-基卜4H-達吩并f3,2-bl吡咯-5-羧醯胺

2,3-二氯-N-[(lR，2R)-l-(甲基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3,2七]吡咯-5-羧醯胺（方法11 ; 300毫克，0.79毫莫耳）及三乙基胺（167微升，1.2毫莫耳）溶解於二氯甲烷（5毫升），加入氯 200306176 (137) 發明說明續頁乙醯氯（73微升，〇·9毫莫耳），反應於周圍溫度攪拌2小時。於減壓下藉蒸發去除揮發物及加入乙酸乙酯（15亳升）。混合物以水（10毫升）、鹽水（10毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂）及於減壓下藉蒸發去除揮發物，獲得標題化合物（310毫克，86%) . ，呈灰褐色泡沫體。 . W NMR 2.73 (d，3Η)，2.98 (m，1Η)，3.24 (m，1Η)，4.45 (m5 2Η)，4.82 (m，1Η)，5,77 (dd， 1H)，7.05 (m，2H)，7.28 (m，3H)，8.65 (m，1H); MS m/z 456。方法11 2,3-二氣 _N-l_(lR.2RVl-i 甲基胺基 V2,3-二氫-1H-茚-2-基『3,2-bl吡咯·5-#醯胺

((1R,2R>2- {[(2,3-二氯-4Η-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-基）羰基]胺基卜 2,3-二氫-1H-茚-1-基）甲基胺基甲酸第三丁酯（方法12 ; 900毫克，1.87毫莫耳）溶解於二氯甲烷（20毫升），加入三乙基胺（2 φ 毫升），反應於周圍溫度攪拌1小時。於減壓下藉蒸發去除揮發物，殘餘物藉離子交換層析術（甲醇：水1 : 1，然後甲醇：水··氫氧化銨1 ·· 1 : 0.05)純化，於蒸發後獲得標題化合物（300毫克，32%毫莫耳），呈灰白色粉末。巾 NMR 2.75 (s, 3H)，3.01 (dd，1H)，3.49 (dd，1H)，4.75 (m5 1H)，4·86 (m，1H)，7.11 (d， 1H)，7.35 (m，3H)，7.58 (d，1H)，8.74 (d，1H)，9.04 (m，1H)，12.37 (s，1H); MS m/z 380。方法12 二.氯二4H-噻吩并f3.2-bl吡咯-5-基）羰基1胺某」 -144- (138) 200306176 發明說明續頁二基-)甲安某酸第

基_2,3-二氯-4H”塞吩并[3,2外比咯（方法4，472毫克，2.0 毛莫耳）[(1R，2R>2-膝[2,3-二氯册印心基]甲基胺基甲酸第

一丁 ^ (方法13，汹晕克，2·0毫莫耳），DIPEA (348微升，2.0毫莫耳）H0BT (270笔克，2.0毫莫耳）及EDCI (48〇毫克，2 5毫莫耳：^解於一氯甲烷（1〇亳升）’於周圍溫度攪拌Μ小時。於減壓下藉条發去除揮發物，殘餘物溶解於乙酸乙酯（5〇毫升）以水（3 X 25笔升）、鹽水（25毫升）洗滌及脫水（硫酸鎂）。於減壓下藉条發去除揮發物，獲得標題化合物（9〇〇毫克，93%) ，呈灰褐色泡沫體。 lH NMR 1.29 (m? 9H)5 2.66 (s, 3H)? 2.9-3.25 (m? 2H)? 4.8 (m9 1H), 5.64 (m9 1H)9 6.23- 7.34 (m，4H)，8.65 (m5 1H); MS m/z 480。方法13 · [(1R，2RV2-胺基-2,3-二氯-1H-茹-1-基1甲某胺基甲酸第三丁酯

(1R，2S)-1-[(第三丁氧羰基）（甲基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基甲烷磺酸酯（方法14 ; 3.0克，8.8毫莫耳）及疊氮化鈉（2.3克，35.2 毫莫耳）於無水DMA (30毫升）加熱至90°C歷7小時。反應經冷卻及加入乙酸乙酯（1〇〇毫升）。混合物以水（6 X 25毫升）、鹽水（50毫升）洗滌及脫水（硫酸鎂）。10%鈀/碳（400毫克）添加至 -145 - 200306176 (139) 發明說明續頁有機溶液，有機溶液於氫氣氣氛下攪拌4小時，經西萊特過濾及蒸發。殘餘物藉管柱層析術（乙酸乙酯然後二氯甲烷：甲醇9 : 1)純化，獲得標題化合物（1.2克，55%)呈灰褐色油。 W NMR 1_45 (m，9H)，2.6 (s，3H)，2.8 (m，1H)，3.3 (m，1H)，4.45 (m，1H)，5.55 (dd，1H)， 7.26 (m，4H); MS m/z 264。方法14 (1R,2S)-M(第三丁氧羰基甲基）胺基1-2.3-二氤-1H-茚-2,基甲烷磺酸酉旨

[(lR，2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚小基]甲基胺基甲酸第三丁酉旨 (方法15; 3.0克，11.4毫莫耳）於l〇°C溶解於無水THF(40毫升）。加入甲烷磺醯氯（1.44克，12.55毫莫耳）於無水THF (10毫升）之溶液，讓反應溫熱至周圍溫度及攪拌30分鐘。於減壓下藉蒸發去除揮發物，加入乙酸乙酯（100毫升）。混合物以水（2 X Φ 50毫升）、鹽水（50毫升）洗滌，有機相經脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發。殘餘物藉管柱層析術（乙酸乙酯：己垸）純化，獲得標題化合物（3.1克，80%)，呈無色糖漿狀物。 1HNMR 1.46 (s，9H)，2.61 (s，3H)，3.12 (m，1H)，3.18 (s，3H)，3.32 (m，1H)，5.45 (m，1H)， 5.68 (m，1H)，7.28 (m5 4H); MS m/z 342。方法15 「(lIUS)-2-羥某-2.3-二氫-1H-茚小基1甲某胺基甲酸第三丁酉旨 -146- 200306176 (140)

發明說明續頁甲基[(lR，2S)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基）-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯（方法16 ; 4.0克，11.5毫莫耳）溶解於甲醇（50 毫升），加入4-甲苯橫酸，反應於周圍溫度攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鋼（50毫升），加水（100毫升）及加入乙酸乙醋 (100毫升），混合物攪拌30分鐘。有機相經分離，以水（50毫升）、鹽水（50毫升）洗滌及脫水（硫酸鎂）。於減壓下藉蒸發去除揮發物，獲得標題化合物（3.0克，99%)，呈油。 W NMR 1.45 (s，9H)，2.6 (s5 3H)，2·75 (m5 1H)，3.05 (m，1H)，4.5 (m，1H)，5.05 (m，1H)， 5.34 (m，1H)，7.03-7.3 (m，4H)。方法16 甲基「(1IUSV2-(四氫-2H_说喃-2-基氣基V2J-二氫-1H-莽-1-基1胺基甲酸第三丁酯

[(lR，2S)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基）-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯（方法17 ; 4.0克，12.0毫莫耳）於5°C溶解於無水 DMA (25毫升）。加入60%氫化鈉（575毫克，14.4毫莫耳），反應於5°C攪拌30分鐘，讓其溫熱至周圍溫度及又攪拌30分鐘。加入甲基碘（896微升，14.4毫莫耳），反應於周圍溫度攪拌3 小時。反應倒入水（100毫升）及以乙酸乙§旨（2 X 50毫升）萃取。 200306176 發明說明續頁 (141) 有機萃取物以水（6 X 25毫升）、鹽水（50毫升）洗滌及脫水（硫酸鎂）。於減壓下藉蒸發去除揮發物，獲得標題化合物（4.1 克，97%)，呈油。巾 NMR 1.4-1.9 (m，6H)，1·5 (s，9H)，2.7 (dd，3H)，2.85-3.3 (m，2H)，3.5 (m，1H)，3.7-4.0 (m，1H)，4.6-4.9 (m，2H)，5.5-5.85 (m，1H)，7.2 (s，4H)。方法17 [Y1R，2SV2彳四氫-2沁吡喃-2-基氫某V2.3-二氤-m-莽小某1胺基甲酸第三丁酯 boc-^

[(lR，2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚小基]甲基胺基甲酸第三丁酯 (方法15，7.0克，28.1毫莫耳）及3,4-二氫-2H-吡喃（4·7克，56·2毫莫耳）落解於二氯甲燒（50晕升）。加入4-甲苯磺酸外I:淀鑌鹽 (100毫克），反應於周圍溫度攪拌4小時。反應以乙酸乙酯 (100毫升）稀釋，以水（2 X 50毫升）、鹽水（5〇毫补）洗滌及脫水 (硫酸鍰）。於減壓下藉蒸發去除揮發物，獲得標題化合物 (8.9 克，95%)，呈油。 4 NMR 1.25-1.85 (m，6Η)，1.45 (s，9Η)，2.85-3.1 (m，2Η)，3.4 (m，1Η)，3.8 (m，1Η)， 4.35-5.1 (m，3H)，6.8 (dd，1H)，7.2 (s，1H)。方法18 f 乙_ 基（（lR，2R)-2-{[(H二氫-4ϋ：魂吩并 p,2-b~| ρ比鸣:二墓）数基 1 胺基} 二i, -1H-茚-1-基）胺某丄^酸u•二甲其Λ酿 -148- 200306176 (142)

發明說明續頁乙醯氯（7微升’ 〇_1毫莫耳）添加至N_ {(1R，2R)小[(第三丁氧羰一基甲基）胺基]-2,3-一氫_1H-茚_2_基}-2,3_二氯-4H-P塞吩并[3,2-b]p比咯-5-羧醯胺（實施例29，50亳克，（U毫莫耳）於THF (5毫升）之溶液。反應於周圍溫度攪拌1小時。於減壓下藉蒸發去除鲁揮散物，以餘物/谷解於乙酸乙酉旨（5毫升），以水（2 x 5毫升）、鹽水（10毫升）洗滌及脫水（硫酸鎂）。及於減壓下藉蒸發去除揮發物’殘餘物藉管柱層析術（乙酸乙酯：異己烷丨：丨）純化，獲得標題化合物（168毫克，76%)，呈白色固體。 !H NMR 1.40 (s5 9H)? 2.75 (dd5 1H)? 3.42 (m? 2H)5 3.60 (dd? 1H)5 3.90 (s? 3H)5 4.15 (d9 1H)，4.45 (m，1H)，6.83 (d，1H)，7.20 (m，4H)，7.70 (d，1H)，9.70 (s，1H); MS m/z 522。方法19 『『（乙醯氣某）乙醯基l(nR.2RV2-m2.3·二氣-4H-嘧吩并「3.2-bl吡咯-· 5-基）羰基1胺基卜2,3-二i. -1H-茚小某）胺基1乙酸

三氟乙酸（3毫升）添加至[[(乙醯氧基）乙醯基]((lR，2R)-2-{[(2,3-二氯-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5·基）羰基]胺基} -2,3-二氫-1H-茚-1-基）胺基]乙酸U-二甲基乙酯（方法20，130毫克，0.25毫 -149- 200306176 (143) 發明說明續頁莫耳）於二氯甲烷（10毫升）之溶液，反應於周圍溫度攪拌2小時。於減壓下藉蒸發去除揮發物，獲得標題化合物（13〇毫克，99%)，呈白色固體。 Ή NMR 2.20 (s, 3Η), 2.78 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.68 (m, 2H)，4.90 (d，1H), 6.42 (d，1H), 6.83 (s, 1H)，7.25 (m, 4H), 11.14 (s，1H); MS m/z 524。方法20 111心醯氧基）乙二氪-4H4 鳖并「32_bl 毗咯 _ i基）氣基1胺基} -2:3·二氫-1H-茚-1-某）胺某1乙釀i 二甲某乙酯

乙醯氧乙酸（34毫克，0.3毫莫耳）及DMTMM (81毫克，0.3毫莫耳）添加至N- {(1R，2R)-1-[(第三丁氧羰基甲基）胺基]_2,3_二氫_ 1H-印-2-基} _2,3_二氯-4H·嘧吩并[3,2七]吡咯-5-羧醯胺（實施例29 ’ 140耄克’ 0.3毫莫耳）於THF (10毫升）之溶液。反應於周圍溫度攪拌7小時。於減壓下藉蒸發去除揮發物，殘餘物溶解於乙酸乙酯（10毫升），以水（2 χ 5毫升）、鹽水（1〇毫升）洗滌及脫水（硫酸鍰）。於減壓下藉蒸發去除揮發物，獲得標題化合物（145毫克，83%)，呈白色固體。 4 NMR 1.45 (s，9Η)，2.10 (s，3Η)，2.75 (dd，1Η)，3.50 (m，3Η)，3.90 (m5 2Η)，4.15 (d， 1H)，4·50 (m，1H)，6.83 (s，1H)，7.20 (m5 4H)，7.70 (d，1H)，9.70 (s，1H); MS m/z 580。方法21 -150- 200306176 (144) 發明說明續頁 N-f(lR，2RVl-胺基-2,3-二 A -1H-印-2-基 1-2-氣-6H-歧吩并 Obi 外匕咯-5-羧醯胺

((lR，2R)-2_ {[(2-氯-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基）羰基]胺基} -2,3-二氫-1H-茚小基）胺基甲酸第三丁酯（方法22，10.6克，24.5毫莫耳）懸浮於二氯甲烷（200毫升），加入三氟乙酸（20毫升），反應於周圍溫度攪拌20小時。於減壓下藉蒸發去除揮發物，殘餘物使用二氯甲烷（50毫升）濕磨，然後過濾及脫水，獲得標題化合物（10·9克，100%)呈三氟乙酸鹽。 4 NMR 3.03 (dd5 1Η)，3.38 (dd，lH)，4.7 (m，2Η)，7.06 (d，1Η)，7.17 (s，1Η)，7.35 (m， 3H)，7·55 (m，1H), 8.55 (s，3H)，8.68 (d，1H)，11.9 (s，1H); MS m/z (M-NH3)+ 315, 317。方法22 qiR,2RV2- 氯-6H-噻吩并「2,3-bl 吡咯 _5-某）羰基 1 胺基 U3-二氤-1H-茚小基）胺基甲酸第三丁酯

2-氯-5-複基-6H-遠吩并[3,2-b]吡哈（方法4a，5.0克，25.0毫莫耳），反-2-胺基小[(1，1-二甲基乙氧基）羰基胺基]四氫茚（方法

6，6·25 克，25·0 毫莫耳），DIPEA (4.35 毫升，25.0 毫莫耳）及 H0BT (3.4克，25.0毫莫耳）溶解於二氯甲烷（2〇〇亳升）及攪拌5分鐘。加入EDCI (6.0克’ 31.0毫莫耳），反應攪拌24小時，於減壓下 200306176 發明說明續頁 (145) 蒸發。加入乙酸乙酯（150亳升），混合物經過濾，以水（2 x 200 毫升）、鹽水（200毫升）洗條，脫水（硫酸鍰）’及於減壓下藉蒸發去除揮發物，獲得標題化合物（1〇.6克’ 98%)，呈褐色固體。 ’ 巾 NMR 1.38 (s，9H)，2·81 (dd，1H)，3.17 (dd5 1H)，4.56 (m，1H)，5.14 (m，1H)，7.01 (s， * 1H)，7.16 (m5 5H)，7.32 (d，1H)，8.47 (d5 1H)，11.82 (s，1H)。方法23 2-氯-N- mR.2RVl-「（氣)胺某卜2,3·二氫·1Η·茹-2-某卜6H-嘧· 吩并「2.3-bl毗咯-5-羧S氩1 )^c,

Η

w 三乙基胺（3毫升，21.6亳莫耳^添加至N_[(1R，2R)小胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-氯-6H-嘍吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺（方法21， 3.11克，6.98毫莫耳）於無水二氯甲烷（55毫升）之懸浮液，於室溫攪拌5分鐘。懸浮液冷卻至_78°C，加入氯乙醯氯（611微升鲁，7.68毫莫耳），反應溫熱至叱及於此溫度攪拌3小時。加入碳酸氫鈉（50毫升），分離各相，水相以thF(2 X 50毫升）萃取。合併有機萃取部分以水（1〇〇毫升），脫水（硫酸鎂），於減壓下去除溶劑。殘餘物經濕磨（THF :異己烷，1 : 5)，藉過濾收集，以己烷（20毫升）洗滌及脫水，獲得標題化合物（1.92毫克，68%)，呈褐色固體。 W NMR 2.88 (dd，1H)，3.24 (dd，1H)，4.11 (dd，2H)，4.61 (m，1H)，5.46 (t，1H)，6.99 (s， 1H)，7.20 (m5 5H)，8.55 (d，2H)，8·73 (d，1H)，11.84 (s，1H); MS m/z 408, 410。 -152-

Claims

200306176 拾、申請專利範圍 1. 一種式（1)化合物：

其中： Z為CH或氮； R4 及 R5 共同為-S-C(R6)=C(R7)-或-C(R7)二C(R6)-S-; R6及R7獨立係選自氫、鹵原子、硝基、氰基、羥基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、胺基甲醯基、CM烷基、C2_4晞基、C2_4炔基、0^4烷氧基及CM fe SS 基； A為伸苯基或伸雜芳基； η為0、1或2 ; R1獨立係選自鹵原子、硝基、氰基、羥基、羧基、胺基甲醯基、N-CM烷基胺基甲醯基、N，N-(CM烷基）2胺基甲醯基、胺基磺醯基、N-CM烷基胺基磺醯基、N，N-(CV4烷基）2胺基磺醯基、-S(0)bCM烷基（其中b為0、1或2)、CM烷基、C2_4晞基、C2_4炔基、Q.4烷氧基、Cm烷醯基、心^烷睡基氧基、經基Ci_4 fe基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及三氟甲氧基；或當η為2時，兩個R1基連同其附接之A之碳原子共通形成4至7員環，其選擇性含有1或2個獨立選自0、S及N之雜原子，及其選擇性地經1或2個甲基取代； 200306176 申請專利範圍績頁 r為1或2;以及當r為1時， Ο R4 N— R5 基團為碳（2)之取代基以及當r為2 (因而形成六員環）時，該基團為碳（2)或碳（3)之取代基； Y 為-NR2R3 或-OR3 ; R2及R3獨立係選自氫、羥基、CM烷氧基、CM烷醯基、胺基甲醯基、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、氰基（CM)烷基、雜環基、芳基、CM烷基[選擇性地經1或 2個R8基取代]、-COR8、-SObR8(其中b為0、1或2)以及式B及B’基團： —(CH2)t

|\—()u 〇Ϋ^(ΟΗ)ν 〇· (Β) (Β，）其中y為0或1，t為0、1、2或3以及u為1或2;但羥基非為毗鄰於環氧之環碳的取代基；或其中NR2R3可形成選擇性地含有1、2或3個獨立選自N、Ο 及S之額外雜原子之4至7員飽和、部分飽和或未飽和環，其中任一個-CHr可選擇性地經_C(=0)_置換，以及任一個N或S原子可選擇性地經氧化而獨立形成N-氧化物或 SO或S02基，以及其中該環選擇性地經一或二個獨立選自鹵原子、氰基、CU4烷基、羥基、CM烷氧基及Ci_4烷基 S(〇)b-(其中b或0、1或2)之取代基取代； 200306176 申請專利範圍續頁 R8獨立係選自氫、羥基、CM烷基、C2_4烯基、Cl_4烷氧基、氰基CM烷基、胺基（CM)烷基[選擇性地於氮經1或2個選自CM烷基、羥基、羥基（Cm)烷基、二羥基（CM)烷基、-C02CM烷基、芳基及芳基（Cm)烷基之基團取代]、鹵（CM) 燒基、二鹵（Ci_4)燒基、三鹵（Cl-4) fe基、幾基（CM)燒基、二羥基（cM)烷基、cM烷氧基cM烷氧基、CM烷氧基（^.4烷基、羥基CM烷氧基、5-及6-員環狀縮醛及其一-甲基及二-甲基衍生物、芳基、雜環基、（雜環基）CM烷基、C3_7 環烷基（選擇性地經1或2個羥基、CM烷基或_c(〇)〇CM烷基取代）、CM烷醯基、CM烷基S(0)b-(其中b為〇、1或2)、 C3_6環烷基S(0)b-(其中b為0、1或2)、芳基s(0)b-(其中b為〇、1或2)、雜環基S(0)b·(其中b為0、1或2)、芊基S(0)b-(其中b為0、1或2)、Cm嫁基SiPXCM) 基（其中c為0、1或2)、 -N(OH)CH〇、-C(=N-OH)NH2、-C(二N-OI^NHCm 烷基、-C(二N-OH)N(Cm 烷基）2、-c(=n-oh)nhc3_6 環烷基、-c(=n-oh)n(c3_6 環烷基）2、 -COCOOR9、-C(0)N(R9)(R1(})、-NHC(0)R9、-C(0)NHS02(CM 烷基）、 -NHS02R9、（R9)(R1G)NSOr、-COCH2ORu、（R9)(R1G)N-及-COOR9 ; -CH2OR9 、-ch2coor9、-ch2ocor9、-CH2CH(C02R9)0H、-ch2c(o)nr9r10、 _(CH2)wCH(NR9R1())C02R9’（其中 w為 1、2或 3)、-(CH2) wCH(NR9R10)CO ”&9’化1()’）（其中〜為1、2或3); R9、R9’、R1G及R1(r各自獨立選自氫、羥基、CM烷基（選擇性地經1或2個R13取代）、c2_4婦基、C3-7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、氰基（CM)烷基、三鹵烷基、芳基、雜％基、雜％基（Cj.4燒基）、-0(=0)0((^.4)燒基；或 200306176 申請專利範園績頁 R9及R1G與其附接之氮，及/或R9’及R1G’與其附接之氮共同形成4-至6-員環，此處該環選擇性地與碳經1或2個獨立選自酮基、羥基、羧基、鹵原子、硝基、氰基、羰基、CV4烷氧基及雜環基之取代基取代；或該環可選擇性地於兩個毗鄰碳經-0-CHr0-取代而形成環狀縮醛，其中-0-CH2-0-基團之一或二個氫原子可由甲基置換； R13係選自鹵原子、三鹵甲基及CM烷氧基； R11獨立係選自氫、◦“烷基及羥基CM烷基；或其醫藥上可接受之鹽或前驅藥；但限制條例為式（1)化合物非為： i) 2,3-二氯-5-(N- {1- [N-(l，l-二甲基乙氧基）羰基胺基]四氫茚-2-基}胺基甲醯基）-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯； ii) 5-[Ν-(1-胺基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-2,3-二氯-4H-4 吩并[3,2-b]吡咯； iii) 5- [N-(l-乙醯胺基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-2,3-二氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； iv) 2,3-二氯-5- {N- [1-(甲烷磺醯胺基）四氫茚-2-基]胺基甲醯基}-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯； v) 2,3-二氯-5- {N- [1-(甲基胺基）四氫莽-2-基]胺基甲醯基噻吩并[3,2-b]吡咯； vi) 2,3-二氯-5-{Ν-[1-(甲基乙醯胺基）四氫節-2-基]胺基甲醯基}-4Η-噻吩并[3,2-b]吡咯； vii) 2,3-二氯-5-[Ν-(1-羥基四氫莽-2-基）胺基甲醯基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯； 200306176 申請專利範圍續頁 viii) 2-氯-5- [N-(l-羥基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯； ix) 2,3-二氯-5- [N-(6-氟-1-羥基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]-4H-嘧吩并[3,2七]吡咯； X) 2,3-二鼠-5- [N-(l-甲氧基四鼠印-2-基）胺基甲醒基]_ 4H-嘍吩并[3,2-b]吡咯； xi) 2,3-二氯-5- [N-(l-羥基-1，2,3,4-四氫萘-2-基）胺基甲醯基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯。 2.如申請專利範圍第1項之式（1)化合物，其中： R2及R3獨立係選自氫、羥基、CM烷基[選擇性地經1或2 個R8基取代]、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、氰基（CM)烷基、苯基、嗎啉、嗎啉基、哌啶、哌啶基、峨淀基、p比喃基、说洛基、咪峻基、遽峻基、喧吩基、p塞二π坐基、旅p井基、異p塞岐p定基、1,3,4-三峻基、四 4基、p比洛p定基、硫嗎琳基、？比p各琳基、高喊p井基、 3,5-二吟旅喷基、嘴淀基、？比p井基、塔p井基、p比η坐基、 p比峻淋基、異吟峻基、4-酮基p比淀基、2-酮基说p各淀基、4-酮基ρ塞吐ρ定基、咬喃基、魂吩基、17号吐基、1，3,4-17号二唑基及1，2,4-噚二唑基、四氫硫吡喃基、1-酮基四氫硫吡喃基、U-二酮基四氫硫吡喃基、-COR8及-SObR8(其中b 為0、1或2); R8獨立係選自氫、羥基、CM烷氧基、CM烷氧基CM烷基、CM烷氧基CM烷氧基、羥基CM烷氧基、CM烷基、胺基（CM)烷基[選擇性地於氮經1或2個選自CM烷基、羥基 200306176 申請專利範園續頁 (CM)燒基、二羥基（cM)烷基、_c〇2c14烷基、芳基及芳基 (CM)燒基之基團取代]、c2_4缔基、c3_7環烷基（選擇性地經-C(0)0CM烷基取代）、5-員及6-員環狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生物、鹵（cM)烷基、二鹵（(^_4)烷基、三鹵（Cm) 1 统基、輕基（CM)烷基、二羥基（Cm)烷基、氰基（Cm)烷基 · 、雜環基、雜環基cM烷基、芳基、cM烷基s(o)b-(其中b 為0、1或2)、c3-6環基S(0)b(其中b為0、1或2)、芳基 S(〇)b-(其中b為〇、1或2)、雜環基S(0)b-(其中b為0、1或2) Φ 、苄基S(0)b-(其中b為0、1或2)、CM烷基S(0)c(CM)烷基（其中 c 為 0、1 或 2)、-CH2CH(NR9R1())CO(NR9’R1()’）、-CH2OR9、（R9)(R1())n_ 、-COOR9、-CH2COOR9、-C(0)N(R9)(R10)、-CH2CH(C02R9)0H、-CI^CONRVO 、-ch2ch(nr9r1g)co2r9’ 及-CH2OCOR9 ; R9、R9’、R1G及R1G’獨立係選自氫、Ci_4烷基（選擇性地經1 或2個R13取代）、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、-CpOptBu、C2_4烯基、氰基（Cm)烷基、苯基（選擇性地經 1或2個選自梢基、鹵原子、藉基及氰基之基團取代）； · 或 R9及R10連同其附接之氮、及/或r9’及R1G’連同其附接之氮共同形成4-至6-員環，此處該環選擇性地於碳經1或2個獨立選自酮基、羥基、羧基、鹵原子、硝基、氰基、羰基及CM烷氧基之取代基取代；或該環可選擇性地於兩個毗鄰碳經-0-CHrO-取代而形成環狀縮醛，其中-0-CHr 0-基團之一或二個氫可以甲基置換； R13係選自鹵原子、三鹵甲基及Cm燒氧基， 200306176 申請專利範圍續頁或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之醋。 3. 如申請專利範圍第i或2項之式⑴化合物，其中： R及R獨乂係選自氮、Cl 4嫁其「、强4甲 ^ M 70基[違擇性地經1或2個R8基取代]、-COR8及-S〇bR8(其中b為〇、i或2); 獨立係選自氫、#基、Cm燒氧基、Ci.4燒氧基h燒基、cM燒基、胺基（Cm)燒基[選擇性地於氮經丨或2個選自 Q_4燒基、輕基（Cl.W充基、二經基（Ci_找基、偶基、苯基及芳基（CM.)垸基之基團取代]、Μ希基、CM環院基（選擇性地經-C(0)0Cl.4垸基取代）、5_員及卜員環狀㈣及其-甲基及二甲基衍生物、函％•找基、三齒(Cm)燒基、幾基（Cl.4)燒基、：經基（Cl•找基、氰基心)燒基、呋喃基（選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、嘧吩基（選擇性地於碳經M2個硝基取代）、嗎琳、吱喃基（^)垸基（其中咬喃基選擇性地於竣經丨或2個硝基取代）、嘧吩基（Cm)淀基（其中，塞吩基選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、1，2,4-号二吐基、四唆基、咪唑基、吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氳吡喃基、卜酮基四氫硫吡喃基、四氫嘧吩基、苯基（選擇性地經丨或2個選自硝基、鹵原子、氰基、羥基及CM烷基之基團取代）、吡畊基、哌畊基、4-甲基哌畊、CM烷基s(〇)b-(其中b為0、1 或2)、C3_6環烷基S(0)b-(其中b為0、1或2)、芳基S(0)b•(其中b為0、1或2)、雜環基S(0)b-(其中b為0、1或2)、 -CH2CH(NR9R1G)CO(NR9’R10’）、-CH2OR9、（R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9 、-c(o)n(r9)(r10)、-ch2ch(co2r9)oh、-ch2conr9r10、-CH2CH(NR9R10)C〇2R9’ 200306176 申請專利範圍績頁及-CH2OCOR9 ; R9、R9’、R1G及R1(r獨立係選自氫、CM烷基（選擇性地經1 或2個羥基取代）、C2_4晞基及苯基（選擇性地經1或2個選自硝基、原子、羥基及氰基之基團取代）；或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 4. 如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其中Y為NR2R3 ，或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 5. 如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其中Y為OR3，或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 6. 如申請專利範圍第1或2項之式⑴化合物，其中R4及R5共同為-S-C(R6)=C(R7)-，或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 7. 如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其中R4及R5共同為-C(R7)=C(R6)-S-，或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 8. 如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其中A為伸苯基，或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 9. 如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其中A為伸雜芳基，或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 10. 如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其中Z為CH，或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 11.如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其為式（1B)化 200306176

申請專利範園績頁 (1B) 或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 12.如申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其為下列任一者： 2.3- 二氯-N-[(lR，2R)-l-(甲醯基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2_ 基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-((lR，2R)-l·- {[(甲氧基）乙醯基]胺基} -2,3-二氫-1H-茚-2-基）-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； N-((lS，2S)-l-{[(3(R)-3-(第三丁氧羰基胺基）-3-胺基甲醯基丙醯基]胺基} -2,3-二氫-1H-茚-2-基）-2,3-二氫-4H-嘍吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-[(1R，2R)小({[(4R)-2,2-二甲基-5-酮基-1，3-二氧戊環-4-基]乙醯基}胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-{(lR，2R)-l-[(3-甲氧基丙醯基）胺基]-2,3-二氫-ΙΗ-莽冬基} -4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； N- {(1R，2R)-1- [(2-乙醯氧基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}- 2.3- 二氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺；泎{(111，211)小[(2-胺基甲醯基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-111-茚_2-基}-2,3-二氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-{(lR，2R)-l-[(三氟乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3,2七]吡咯-5-羧醯胺； 2,3_ 二氯-N-{(lS，2S)-l-[(呋喃-2-基羰基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚- 200306176 申請專利範園績頁 2-基} -4H-噻吩并[3,2七]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-{(lS，2S)-l-[(呋喃各基羰基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基} -4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-沐{(18,28)小[(3-噻吩基羰基）胺基]-2,3-二氫-111-茚-2-基} -4H-嘍吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-((1S，2S)-1- {[(5-硝基呋喃-2-基）羰基]胺基} -2,3-二氫-1H-茚-2-基）-4H-噻吩并[3,2七]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-{(lS，2S)-l-[(吡啶-3-基羰基）胺基]-2,3-二氫 _1H-茚-2-基} —4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； N-[(lS，2S)-l-(丙烯醯胺基）-2,3·二氫-1H-茚-2-基]-2,3-二氯-4H-嘍吩并[3,2七]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-((lS，2S)-l-{[(3_ 羥苯基）羰基]胺基}-2,3-二氫-1H-茚-2-基）-4H-噻吩并[3,2七]吡咯-5-羧醯胺； N- [(lS，2S)-l-(乙醯基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2,3-二氯-4H-嘧吩并P，2-b]吡咯-5-羧醯胺；沁[(18,28)小[(2-羧基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1沁茚-2-基]-2,3-二氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-((lS，2S)-l-{[(二甲基胺基）羰基]胺基}-2,3-二氫-1H-茚_2_基）-4H-嘧吩并[3,2七]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-((1S，2S)-1- {[(4-甲基哌畊小基）羰基]胺基} -2,3-二氫-1H-茚·2·基）-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-((1S，2S)小{[(乙基胺基）羰基]胺基} -2,3-二氫-1H-茚-2-基）-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-((1S，2S)_1- {[(丙-2-晞-1-基胺基）羰基]胺基} -2,3-二 200306176 申請專利範圍績頁氫-1H-茚-2-基）-4Η-噻吩并[3,2-b]吡咯-5_羧醯胺； 2.3- 二氯-N-[(lS，2S)-l-({[(3,5-二硝基苯基）胺基]羰基}胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-：^-[(18,28)-1-(甲醯胺基）-2,3-二氫-1沁茚-2-基]-4沁噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； N-{(lR，2R)-l-[((3R)-3-胺基-3-胺基甲醯基丙醯基）胺基]-2,3-二氫茚-2-基} -2,3-二氯-4H-嘧吩并[3,2七]吡咯-5-羧醯胺；斗{(111，211)-1-[((311)-3-羧基-3-羥基丙醯基）胺基]-2,3-二氫-111-茚-2-基}-2,3-二氯_4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-{(lR，2R)-l-[(羥基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2,3·二氯-N-{(lS，2S)-l-[(甲基磺醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3,2七]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N- {(1S，2S)-1-[甲基（嗎啉-4-基乙醯基）胺基]-2,3-二氮-1H-印-2-基} -4H_p塞吩并[3,2-b] p比洛-5-幾驢胺； N- {(1R，2R)小[(2-胺基-2-酮基乙基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}- 2.3- 二氯-4H-嘍吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； N-{(lR，2R)-l-[(第三丁氧羰基甲基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基} -2,3-二氯-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； N-[(lR，2R)-l-(羧基甲基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2,3-二氯· 4H-嘍吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； N-{(1R，2R)-1-[N-乙醯基-N-(羧基甲基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-2,3-二氯-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； N-{(1R,2R)-1·[乙醯基（2-胺基-2-酮基乙基）胺基]-2,3-二氫-1H- 200306176 申請專利範圍績頁茚-2-基} -2,3-二氯-4H-噻吩并[3,2_b]吡咯-5-羧醯胺； N-{(1R,2R)小[N-(羧基甲基）-N-(羥基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-莽-2-基} -2,3-二氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-1[(111，211)-1-({[(28)-5-酮基四氫呋喃-2-基]羰基}胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-6H-嘧吩并[2,3_b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-[(lR，2R)-l-(甲醯基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺；

2·氯-N-{(1R，2R)-1-[(甲氧基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基} -6H-噻吩并[2,3-b]吡咯_5_羧醯胺； N-[(lR，2R)-l-(乙醯基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-氯-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-{(1R，2R)-1-[ (3-甲氧基丙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基} -6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； N- {(1R，2R)-1- [(2-乙醯氧基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺；

1^((18,28)-1_{[(2(8)-2-(第三丁氧羰基胺基）-2-胺基甲醯基乙醯基]胺基} -2,3-二氫-1H-茚-2-基）-2-氯-6H-嘍吩并[2,3-b]吡咯-5- 羧醯胺； N- {(1S，2S)-1- [(2-(第三丁氧羰基胺基）乙醯胺基]-2,3- 二氫-ΙΗ-茚-2-基} -2-氯-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； !^-{(111，211)小[(2-胺基甲醯基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-111-茚-2-基} -2-氯-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； N- {(1R,2R)小[2-(第三丁氧羰基）乙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基} -2-氯-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； -12- 200306176 申請專利範園續頁 2-氯-N-((1R，2R)-1- {[3-羥基-2-(#基甲基）丙醯基]胺基卜2,3-二氫-lH-gp -2-基）-6Η-ρ塞吩并[2,3-b]p比p各-5-幾醯胺； N-{(lR，2R)-l-[((3R)-3-胺基-3-胺基甲醯基丙醯基）胺基]_2,3-二氫-1H-茚-2-基} -2-氯-6H-嘍吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺；》 N-{(lR，2R)-l-[(胺基乙醯基）胺基]_2,3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-^ 6H- p塞吩并[2,3-b]吡洛-5-幾醯胺； 2-氯-N-[(1R，2R)小({[(2-羥基乙基）(苯基甲基）胺基]乙醯基}胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-6H-嘍吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N_ {(1R，2R)-1-[(嗎啉4·基乙醯基）胺基卜2,3_二氫-1H-茚· 2-基} -2-氯-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯善((1R，2R)小({[(2-羥基乙基）（甲基）胺基]乙醯基}胺基）· 2,3_二氫-1H-茚冬基）-6H〇塞吩并[2,3七]吡咯_5·羧醯胺； N-((lR，2RH-({[武（2_羥基乙基）胺基]乙醯基}胺基）_2,3_二童 1H-茚-2-基）-2-氯-6H-噻吩并[2,3七]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-((1R，2R)小({[乙基仏羥基乙基）胺基]乙醯基}胺基以二氫-1H-茚-2-基）-6H-嘍吩并[2,3_b]吡咯_5_羧醯胺； 2·氯-N-((職Η··3·二羥基丙基）（甲基）胺基]乙醯幻月基）-2,3-二氯-mu-基）姻_嘧吩并[2,3七]吡咯j羧醯胺； N-(〇R，即傾㈣基丙基）胺基]乙醯基}胺基似二負 1H-印-2-基）-2-氯-6H-噻吩并[2,3七]吡咯_5·羧醯胺； N- {(1R，2R)-1- [(2-胺基·2_ 酉同 | i ζ _基乙基）胺基]-2,3-二氫-1Η-茚冬基 2_ 氯-6Η4 吩并[2,3_b]pn5_ 錢胺； N-{(1R，2R)小[(第三丁轰、乳敢基甲基）胺基]_2,3_二氫-1H-茚- 基} -2-鼠-6H- p塞吩并「9 q u & 汗mb]吡咯_5_羧醯胺； -13- 200306176 申請專利範圍續頁 N- {(1R,2R)小(羧基甲基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基} - 2-氯-6H-4吩并（3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-{(lR，2R)-l-[(羥基乙醯基）胺基]_2,3_二氫-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N- {(1R，2R)-1-[(氯乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； N-{(lR，2R)-l-[((3S)-3-胺基-3·羧基丙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H_ 莽-2-基} -2,3-二氯·4Η- 4吩并（3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； N-{(lR，2R)-l-[(2-羧基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-2,3_ 二氯-4H-嘧吩并（3,2-b]吡咯-5-羧醯胺；怵{(1氏2以)-1-[(2-羧基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-111-茚-2-基}-2-氯-6H_嘍吩并（3,2七]吡咯-5-羧醯胺；队{(111，211)_1-[((38)-3-胺基-3-羧基丙醯基）胺基]-2,3-二氫-出-節-2-基} -2-氯-6H-噻吩并（3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯{(1R，2R)-1-[(甲基磺醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺；或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 13. —種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1或2項之式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。 14. 如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯，其係用於藉治療處理溫血動物如人類之方法。 15.如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物或其醫藥上可 200306176 申請專利範園績頁接受之鹽或活體内可水解之酯，其係用作為藥物。 16.如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯，其係用作為用於治療溫血動物如人類中第二型糖尿病、胰島素阻抗、X症候群、高騰島素血症、血中升糖素過高、心臟缺血或肥胖之藥物。 17. —種如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯之用途，其係用於製造用於治療溫血動物如人類中第二型糖尿病、胰島素阻抗、X症候群、高膜島素血症、血中升糖素過高、心臟缺血或肥胖之藥物。 18. —種如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯之用途，其係用於製造用於治療溫血動物如人類中第二型糖尿病之藥物。 19. 一種製備如申請專利範圍第1項之式（1)化合物之方法，該方法包括： a)式（2)酸：

(2) 或其活性衍生物與式（3)胺反應： Y

-15 - 200306176 申請專利範圍績頁以及隨後若有所需： i) 將式（1)化合物轉成另一種式⑴化合物；ii) 去除任何保護基； iii) 形成醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。

-16- 200306176 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：

柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

(1)