PT1379222E - Comprimidos efervescentes orodispersíveis - Google Patents

Description

ΕΡ1379222 1 DESCRIÇÃO "COMPRIMIDOS EFERVESCENTES ORODISPERSIVEIS" A presente invenção tem por objecto comprimidos efervescentes orodispersiveis.

Nos termos da presente invenção, entende-se por comprimido orodispersivel um comprimido capaz de se desagregar na boca, na ausência de qualquer acção de mastigação, em menos de 60 segundos, de preferência em menos de 40 segundos, em contacto com a saliva, formando uma suspensão fácil de engolir.

Certos pacientes, nomeadamente as pessoas de idade e as crianças, têm tais dificuldades de deglutição que se lhes torna difícil e, por consequência, desagradável ingerir comprimidos ou cápsulas, mesmo numa toma associada a líquido. Estas dificuldades têm, como consequência, a ausência de toma do medicamento prescrito e, assim, uma forte incidência sobre a eficácia do tratamento (H. Seager, 1998, J. Pharm. Pharmacol. 50, 375-382).

Ora, calcula-se que 50% da população se defronta com essa dificuldade em engolir comprimidos ou cápsulas.

Os laboratórios farmacêuticos têm, por isso, 2 ΕΡ1379222 procurado novas formas farmacêuticas mais agradáveis de tomar.

Comprimidos multiparticulares de dissolução rápida já foram descritos pela Sociedade requerente nas patentes FR 99 02516, FR 97 09233, FR 98 14034, FR 92 08642 e FR 91 09245. Estes comprimidos comportam substâncias activas sob a forma de micro-cristais revestidos, ou de micro-grânulos revestidos, sendo que o revestimento lhes pode conferir propriedades para mascarar o sabor, melhorar a estabilidade de gastro-resistência ou de libertação modificada do principio activo.

No entanto, tendo em conta a procura cada vez maior por comprimidos desse tipo orodispersiveis, é importante poder apresentar novas formas que possam ser adaptadas a qualquer tipo de principio activo e cuja toma se torne muito fácil e muito agradável.

As pesquisas da Sociedade Requerente permitiram-lhe descobrir que estas caracteristicas podiam ser obtidas a partir do momento em que se adicionassem grânulos efervescentes compreendendo pelo menos um principio activo revestido, obtidos por extrusão a quente, a um comprimido orodispersivel compreendendo uma mistura de excipientes compreendendo pelo menos um agente de desintegração, um agente solúvel e um agente lubrificante e, eventualmente, um agente para aumentar o volume, um agente de permeabilização, edulcorantes e aromas. 3 ΕΡ1379222

Os trabalhos da Sociedade Requerente, descritos na patente US 6 071 539, mostraram, com efeito, que os grânulos efervescentes facilitam, por um lado, a desagregação do comprimido e, por outro, conferem-lhe qualidades organolépticas interessantes, nomeadamente do ponto de vista em que mascaram o sabor do principio activo, quando necessário, e a obtenção de sensações de cócegas na cavidade bucal, particularmente apreciadas pelas crianças pequenas. A invenção tem, portanto, por objecto, comprimidos efervescentes orodispersiveis compreendendo: uma mistura de excipientes compreendendo pelo menos um agente de desintegração escolhido entre croscarmelose, crospovidona e mistura das mesmas, um agente diluente, um agente lubrificante e, eventualmente, um agente desidra-tante interno, um agente para aumento de volume, um agente de permeabilização, edulcorantes, aromas e corantes, e grânulos efervescentes à base de pelo menos um princípio activo e uma mistura constituída por um agente ácido, um agente alcalino e um ligante extrudível a quente e, eventualmente, um agente lubrificante e um agente desidratante interno, sendo que os referidos grânulos são preparados por extrusão a quente na ausência de água e de solventes e os referidos 4 ΕΡ1379222 comprimidos se desagregam na cavidade bucal em contacto com a saliva em menos de 60 segundos e, de preferência, em menos de 40 segundos.

Os referidos grânulos são preparados por extrusão a quente na ausência de água e de solventes, de acordo com o processo descrito na patente US 6 071 539. O principio activo, incorporado nos grânulos efervescentes, comporta um revestimento destinado a mascarar o sabor.

Este modelo de realização é particularmente adoptado nos casos em que o princípio activo incluído apresente um gosto muito desagradável. O revestimento que é então efectuado é um revestimento clássico destinado a mascarar o sabor, o qual pode consistir num polímero ou numa mistura de polímeros. Este revestimento pode, por outro lado, apresentar propriedades de estabilização, de gastro-resistência e de libertação modificada do princípio activo.

Os princípios activos incorporados nos comprimidos de acordo com a invenção são compostos terapêuticos, vitaminas, sais minerais ou suplementos nutricionais. Os domínios de aplicação do presente pedido podem, portanto, ser a farmácia humana e veterinária e o domínio nutra-cêutico. 5 ΕΡ1379222

Assim, podem ser utilizados os seguintes compostos terapêuticos: os agentes anti-bacterianos de sintese do tipo ácido piridono-carboxílico pouco hidro-solúveis tais como benzofloxacina, ácido nalidixico, enoxacina, ofloxa-cina, amifloxacina, flumecina, tosfloxacina, ácido piromí-dico, ácido pipemidico, miloxacina, ácido oxolinico, cino-xacina, norfloxacina, ciprofloxacina, perfloxacina, lome-floxacina, enrofloxacina, danofloxacina, binfloxacina, sarafloxacina, ibafloxacina, difloxacina e os seus sais. Outros compostos terapêuticos que podem ser formulados em conformidade com a invenção compreendem penicilina, tetra-ciclina, eritromicina, cefalosporinas e outros antibióticos .

Outros princípios activos que podem ser formulados sob forma de comprimidos de acordo com a invenção compreendem as substâncias anti-bacterianas, os anti-histamínicos e os descongestionantes, os anti-inflamató-rios, os antiparasitas, os antivirais, os agentes ansio-líticos, os derivados de morfina, antagonistas da sero-tonina, os isómeros levógiros da tiroxina, os agentes que fazem baixar a taxa de colesterol, os agentes alfa-adrenérgicos de bloqueio, os anestésicos locais, os anti-fúngicos, os amibicidas, ou os agentes tricomonócidos, os analgésicos, os antiartríticos, os agentes anti-asmáticos, os anticoagulantes, os anti-convulsivos, os anti-depres-sivos, os anti-diabéticos, os anti-neoplásicos, os anti-psicóticos, os anti-hipertensivos, os derivados de fenan- 6 ΕΡ1379222 treno, os agentes antidiarreicos, os diuréticos e os rela-xantes musculares.

Como substâncias anti-bacterianas podemos citar os antibióticos do tipo beta-lactama, as tetraciclinas, o cloranfenicol, a neomicina, a gramicidina, a bacitracina, as sulfonamidas, os antibióticos de tipo aminoglicósido, a tobramicina, a nitrofurazona, o ácido nalidíxico e os seus análogos e a combinação anti-microbiana fludalanina/penti-zidona. Como derivado de fenantreno podemos citar o sulfato de morfina. Como agente antidiarreico, podemos citar o cloridrato de loperamida. Como agente ansiolítico podemos citar a buspirona. Como agente diurético, podemos citar a hidroclortiazida. Como derivado de morfina, podemos citar o cloridrato de hidromorfona. Como anti-histamínicos e descongestionantes, podemos citar a perilamina, a clorfeni-ramina, a tetra-hidrozolina e a antazolina. Como medicamentos anti-inflamatórios podemos citar a cortisona, a hidrocrotisona, a betametasona, a dexametasona, a fluocor-tolona, a prednisolona, a triamcinolona, a indometacina, o sulindac e os seus sais e o correspondente sulfureto. Como composto antiparasita podemos citar a ivermectina. Como compostos anti-virais, podemos citar o aciclovir e o interferon. Como medicamentos analgésicos, podemos citar o diflunisal, a aspirina ou o acetaminofeno. Como anti-artríticos, podemos citar a fenilbutazona, a indometacina, o sulindac, os seus sais e correspondente sulfureto, a dexametasona, o ibuprofeno, o alopurinol, a oxifenbutazona ou a probenecida. Como medicamentos contra a asma podemos 7 ΕΡ1379222 citar a teofilina, a efedrina, o dipropionato de beclometa-sona e a epinefrina. Como anticoagulantes, podemos citar a heparina, a bis-hidroxicumarina e a warfarina. Como anti-convulsivos, podemos citar a difenil-hidantoína e o dia-zepam. Como anti-depressivos podemos citar a amitriptilina, o clordiazepóxido, a perfenazina, o cloridrato de fluo-xetina, a protriptilina, a imipramina e a doxepina. Como agente para baixar a taxa de colesterol podemos citar a sinvastatina. Como agente alfa-adrenérgico de bloqueio podemos citar o tartarato de ergotamina. Como antagonista da serotonina, podemos citar o succinato de sumatropina. Como isómero levógiro da tiroxina, podemos citar a levotiroxina sódica. Como anti-diabéticos, podemos citar a insulina, a somatostatina e os seus análogos, a tolbu-tamida, a tolazamida, a aceto-hexamida e a clorpropamida. Como anti-neoplásicos podemos citar a adriamicina, o fluorouracilo, o metotrexato e a asparaginase. Como anti-psicóticos podemos citar a proclorperazina, o carbonato de lítio, o citrato de lítio, a tioridazina, a molindona, a flufenazina, a trifluoperazina, a perfenazina, a amitriptilina e a trifluopromazina. Como anti-hipertensivos, podemos citar a espironolactona, a metildopa, a hidra-lazina, a clonidina, a clorotiazida, a deserpidina, o timo-lol, o propranolol, o metoprolol, o cloridrato de prazosina e a reserpina. Como relaxantes musculares, podemos citar o cloreto de succinilcolina, o danbroleno, a ciclobenzaprina, o metocarbamol e o diazepam.

Os compostos farmacêuticos presentes nos compri- ΕΡ1379222 midos de acordo com a invenção podem apresentar-se sob a forma dos seus sais f armaceuticamente aceitáveis ou em qualquer forma polimorfa (racémica, enantiomérica,...). Por "sais farmaceuticamente aceitáveis" entenda-se: derivados dos compostos descritos nos quais o composto farmaceu-ticamente activo de base é transformado no seu sal básico ou ácido; exemplos de sais farmaceuticamente activos compreendem, nomeadamente, os sais de ácidos orgânicos ou minerais de residuos básicos tais como as aminas; os derivados alcalinos ou os sais orgânicos de residuos ácidos tais como os ácidos carboxílicos e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis compreendem os sais não tóxicos clássicos ou os sais de amónio quaternário do composto de base formados, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, esses sais não tóxicos clássicos compreendem os que provêm de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromidrico, sulfúrico, sulfónico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e similares; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como os ácidos aminados, acético, propi-ónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maleico, hidroxi-maleico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, tolueno-sulfó-nico, metano-sulfónico, etano-dissulfónico, oxálico, iso-tiónico e similares.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto 9 ΕΡ1379222 terapêutico de base que contém uma fracção ácida ou básica, por processos clássicos. De maneira geral, estes sais podem ser preparados por reacção das formas ácidas ou básicas livres com uma quantidade predeterminada da base ou do ácido apropriado na água ou num solvente orgânico ou numa mistura de água e de solvente orgânico.

Geralmente, são preferidos os meios não aquosos. Listas de sais apropriados podem ser encontradas na 17a edição de Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418. A expressão "farmaceuticamente aceitável" é aqui utilizada para fazer referência aos compostos, matérias, composições e/ou formas galénicas que são, de acordo com a apreciação médica, apropriados para uma utilização em contacto com tecidos humanos ou animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação excessivos, relativamente a uma relação de beneficio/risco razoável. 0 principio activo incluído nos comprimidos de acordo com a invenção também pode ser uma vitamina. Tal como aqui é usado, o termo vitamina faz referência a qualquer substância orgânica no estado de vestígio útil na alimentação. 0 termo vitamina inclui, nomeadamente, a tiamina, a riboflavina, o ácido nicotínico, o ácido panto-ténico, a piridoxina, a biotina, o ácido fólico, a vitamina B 12, o ácido lipóico, o ácido ascórbico, a vitamina A, a 10 ΕΡ1379222 vitamina D, a vitamina E e a vitamina K. Sob o termo vitamina estão igualmente incluídas as suas co-enzimas. As co-enzimas são formas químicas específicas das vitaminas. As co-enzimas compreendem tiamino-pirofosfatos (TPP), flavina mono-nucleótido (FMM), flavina-adenina dinucleótida (FAD), nicotinamida-adenina-dinucleótido (AND), nicotina-mida-adenina-dinucleótido-fosfato (NADP), a coenzima A (CoA), o piridoxal-fosfato, a biocitina, o ácido tetra-hidrofólico, a co-enzima B 12, a lipoilisina, o 11-cis-retinal e o 1,25-di-hidroxi-colecalciferol. O termo vitamina inclui igualmente a colina, a carnitina e os carotenos alfa, beta e gama.

Tal como aqui é usado, o termo "mineral" faz referência às substâncias inorgânicas, aos metais e similares necessários na alimentação humana. Assim, o termo "mineral" inclui, nomeadamente, o cálcio, o ferro, o zinco, o selénio, o cobre, o iodo, o magnésio, o fósforo, o crómio e similares e as misturas dos mesmos. O termo "suplemento nutricional", tal como aqui é usado, significa uma substância que tem um efeito nutricional apreciável quando é administrado em pequenas quantidades. Os suplementos nutricionais compreendem, nomeadamente, substâncias como o pólen de abelhas, o farelo, o germe de trigo, as laminárias, o óleo de fígado de bacalhau, o ginseng e os óleos de peixe, os ácidos aminados, as proteínas e as misturas dos mesmos. Os suplementos nutricionais podem incorporar vitaminas e sais minerais. 11 ΕΡ1379222

As quantidades de princípio activo incorporadas em cada comprimido podem ser escolhidas de acordo com princípios conhecidos em farmácia. Geralmente, incorpora-se uma quantidade eficaz de princípio activo. 0 agente alcalino e o agente ácido são escolhidos entre os que são farmaceuticamente aceitáveis de maneira que, em presença de água, permitem a libertação de um gás. 0 objectivo da mistura efervescente é, aqui, múltiplo:

Libertação de um gás farmaceuticamente aceitável facilitando a rápida desagregação do comprimido em contacto com a saliva e conferindo as propriedades organolépticas pretendidas (mascarar o sabor, sensação de cócegas

Indução de um micro pH bucal que favoreça as propriedades organolépticas pretendidas e influencie, por exemplo, a solubilidade do princípio activo de maneira a diminuir a sua percepção na cavidade bucal ou induzindo um sabor acidulado agradável. 0 volume de gás libertado está compreendido entre 2 e 60 cm3 e, preferencialmente, entre 5 e 40 cm3.

Para além de 60 cm3, o volume induzido é demasiado importante e torna-se desagradável ao nível da cavidade bucal. Esta característica diferencia a presente 12 ΕΡ1379222 invenção dos comprimidos efervescentes clássicos destinados a serem dissolvidos num copo de água, para os quais o volume de gás é, em geral, mais importante, 100 a 300 cm3, dependendo do formato e da composição do comprimido. O agente ácido é um composto dador de protões que pode reagir com um agente alcalino para formar um gás que provoca a efervescência do liquido no qual é libertado o gás . O agente ácido pode ser constituído por qualquer ácido mineral ou orgânico, sob forma de ácido livre, de anidrido de ácido ou de sal de ácido.

De acordo com um modelo de realização vantajoso, o ácido sob forma sólida a temperatura ambiente apresenta um pH inferior ou igual a 4,5.

Este ácido é escolhido no grupo que, nomeadamente, compreende: ácido tartárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido adípico, ácido succinico, ácido láctico, ácido glicólico, ácidos alfa-hidroxi, ácido ascórbico e ácidos aminados, assim como os sais e derivados destes ácidos. O agente alcalino é constituído por um composto capaz de gerar um gás por reacção com um composto dador de protões. O gás formado é o dióxido de carbono, o oxigénio ou o dióxido de cloro ou qualquer outro tipo de gás bio-compatível. 13 ΕΡ1379222

De acordo com um modelo de realização vantajoso, o agente alcalino é escolhido no grupo que compreende carbonato de potássio, de litio, de sódio, de cálcio, de amónio ou carbonato de arginina, carbonato de glicina sódica, carbonatos sódicos de ácidos aminados, perborato de sódio anidro, perborato efervescente, mono-hidrato de perborato sódico, percarbonato de sódio, dicloro-isocianurato de sódio, hipoclorito de sódio, hipoclorito de cálcio e misturas dos mesmos.

No âmbito da presente invenção, entenda-se por carbonato, indiferentemente, os carbonatos, sesquicarbo-natos e hidrogenocarbonatos.

As respectivas quantidades de agente ácido e de agente alcalino são adaptadas para que a reacção entre o agente alcalino e os protões libertados pelo ácido permita a geração de uma quantidade suficiente de gás de maneira a obter uma efervescência satisfatória.

De acordo com um modelo de realização vantajoso e, nomeadamente, quando o principio activo tem um sabor desagradável, inclui-se um excesso de agente alcalino ou de agente ácido de maneira a manter o principio activo envolvido num ambiente de pH determinado, ambiente no qual é atenuado o sabor do principio activo.

De acordo com um modelo de realização vantajoso, 14 ΕΡ1379222 o agente ácido e o agente alcalino são incluídos nos grânulos efervescentes sob forma pulverulenta ou granular.

Esta mistura efervescente pode, de acordo com um modelo de realização vantajoso, ser completada por um agente de desidratação interno cujo papel é estabilizar o produto, nomeadamente em relação ao teor em água contida no comprimido a fim de evitar que a reacção de efervescência se inicie durante a conservação do produto. Os agentes de desidratação internos classicamente utilizados são o carbonato monossódico, o dicitrato de trimagnésio anidro, ou qualquer outro sal farmaceuticamente compatível, ávido por água.

Este agente de desidratação pode ser introduzido directamente no granulado efervescente, ou pode ser adicionado numa fase externa aos outros excipientes do comprimido por mistura de pó, ou então, pode ser adicionado de maneira simultaneamente dividida entre o grânulo efervescente e a mistura de excipientes do comprimido. 0 ligante extrudível a quente é um ligante que é suficientemente rígido a temperatura e pressão ambientes mas que pode ser deformado ou pode formar uma matéria semilíquida sob pressão ou a temperatura elevadas.

De acordo com um modelo de realização particular, este ligante apresenta uma temperatura de fusão ou de amolecimento inferior a 150°C. 15 ΕΡ1379222

No entanto, é possível utilizar ligantes que apresentem uma temperatura de fusão ou de amolecimento superior a 150°C desde que sejam utilizados em presença de um agente plastificante. Os plastificantes utilizáveis na presente invenção podem ser escolhidos no grupo que, nomeadamente, compreende os polímeros de baixo peso molecular , os olígomeros, os copolímeros , os óleos , as pequenas moléculas orgânicas, os polióis de baixo peso molecular com grupos hidroxilos alifáticos, os plasti-ficantes de tipo éster, os éteres de glicol, o poli-(propilenoglicol), os polímeros multi-sequenciais, os polímeros mono-sequenciais, o poli(etilenoglicol) de baixo peso molecular, os plastificantes de tipo citrato-éster, a triacetina, o propilenoglicol e a glicerina.

Estes plastificantes podem, igualmente, ser o etilenoglicol, o 1,2-butilenoglicol, o 2,3-butilenoglicol, o estirenoglicol, o dietilenoglicol, o trietilenoglicol, o tetraetilenoglicol e outros compostos do tipo poli(etilenoglicol), o éter mono-isopropílico de mono-propileno-glicol, o éter mono-etílico de propileno-glicol, o lactato de sorbitol, o lactato de butilo, o etilglicolato, o dibutilsebacato, o acetiltributilcitrato, o citrato de tri-etilo, o citrato de acetiltrietilo, o citrato de tributilo e o glicolato de alilo, e as misturas dos mesmos. É igualmente possível introduzir, quando necessário, um agente farmacêutico de anti-oxidação compatível 16 ΕΡ1379222 escolhido nos grupos dos antioxidantes, dos agentes redutores ou agentes sinérgicos dos antioxidantes. Trata-se, nomeadamente, para o primeiro grupo dos derivados de tocoferol, no caso dos agentes redutores, do ácido ascór-bico e, no terceiro grupo, dos ácidos cítrico e tartárico e da lecitina. 0 ligante extrudível pode ser escolhido no grupo que, nomeadamente, compreende a goma de tragacanto, a gelatina, o amido, os derivados celulósicos tais como a carboximetilcelulose sódica, a metilcelulose, os derivados de povidona, os derivados do ácido metacrílico, os ácidos algínicos e os seus sais, os polietileno-glicóis, a goma de guar, os polissacáridos, o sucroestearato, os poloxâmeros (PLURONIC F68, PLURONIC F127), o colagénio, a albumina, a gelatina e as misturas dos mesmos. São escolhidos no grupo outros ligantes que compreendem, nomeadamente, o propileno-glicol, o copolímero polioxietileno-polipropileno, o éster de polietileno, o éster de polietileno-sorbitan, o óxido de polietileno e similares.

De acordo com um modelo de realização particularmente vantajoso, o ligante é um polietileno-glicol tendo, de preferência, uma massa molecular de 1000 a 8000 Da. O ligante pode ser utilizado sob não importa que forma, nomeadamente sob forma de pó, de grânulos, de aparas, ou no estado fundido. 17 ΕΡ1379222

De acordo com um modelo de realização vantajoso, a quantidade de ligante utilizada nos grânulos efervescentes é inferior a 60%, de preferência compreendida entre 3 e 8% em peso relativamente ao peso dos grânulos efervescentes.

No caso em que o principio activo esteja sob forma ácida, o principio activo pode ser, ele próprio, um dador de protões para gerar a efervescência em presença do agente alcalino. O principio activo está sob a forma de micropar-ticulas, de microgrânulos ou sob a forma de partículas constituídas por um núcleo neutro sobre o qual são depositados os cristais de princípio activo. O polímero de revestimento do princípio activo é escolhido de maneira vantajosa no grupo que compreende os polímeros celulósicos, os polímeros acrílicos, os polímeros vinílicos, as ceras e os derivados de misturas dos mesmos.

Entre os polímeros celulósicos, escolher-se-á, vantajosamente, a etilcelulose, a hidroxipropilcelulose (HPC) e a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) , pura ou em mistura, o aceto-ftalato de celulose.

Entre os polímeros acrílicos, escolher-se-á, vantajosamente, o copolímero amónio-metacrilato (Eudragit® 18 ΕΡ1379222 RL e RS) , o poliacrilato (Eudragit® NE) e o polimetacrilato (nomeadamente conhecido sob a denominação Eudragit® E) , sendo que Eudragit® é uma marca registada pela ROHM & HAAS. 0 polímero de revestimento está presente em proporções que podem ir até 50% em peso, de preferência de 10% a 35% em peso relativamente ao peso das partículas revestidas de princípio activo.

De acordo com outro vantajoso modelo de realização, o revestimento para mascarar o sabor é um revestimento entérico.

Os comprimidos de acordo com a invenção comportam uma mistura de excipientes que compreendem: um agente de desintegração, um agente solúvel diluente com propriedades ligantes, um lubrificante e eventualmente, um agente desidratante interno, um agente para aumento de volume, um agente de permeabilização, edulcorantes, aromas e corantes.

De acordo com um vantajoso modelo de realização, a proporção de excipiente / princípio activo revestido ou não é de 0,4 para 6, de preferência de 1 para 4. 19 ΕΡ1379222 0 agente de desintegração é escolhido no grupo que, nomeadamente, compreende carboximetilcelulose sódica reticulada, designada na técnica pelo termo croscarmelose, a crospovidona e as misturas das mesmas. 0 agente solúvel diluente com propriedades ligan-tes é, de preferência, constituído por um poliol tendo menos de 13 átomos de carbono e apresentando-se quer sob a forma do produto directamente compressível cujas partículas têm um diâmetro médio de 100 até 500 μιη, quer sob a forma de um pó cujo diâmetro médio de partícula é inferior a 100 μσι, sendo que, de preferência, este poliol é escolhido no grupo que compreende manitol, lactitol, eritritol e derivados, xilitol, sorbitol e malitol, entendendo-se que o sorbitol não pode ser utilizado puro e que, caso o agente solúvel diluente com propriedades ligantes seja único, é utilizado sob a forma do produto directamente compressível ao passo que, no caso de haver pelo menos dois agentes solúveis diluentes com propriedades ligantes, um está presente sob forma directamente compressível e o outro sob forma de pó, podendo o poliol ser o mesmo e as proporções de poliol directamente compressível e de poliol em pó sendo de 99/1 até 20/80, de preferência de 80/20 até 20/80.

As respectivas proporções de agente de desintegração e de agente solúvel retidas para a constituição do excipiente são, relativamente à massa do comprimido, de 1 até 15%, de preferência de 2 até 7% em peso, para o 20 ΕΡ1379222 primeiro, e de 30 até 85%, de preferência de 40 até 70% em peso, para o segundo. O lubrificante é escolhido no grupo que, nomeadamente, compreende o estearato de magnésio, o ácido esteárico, o estearilfumarato de sódio, o polioxietileno-glicol micronisado (Macrogol 6000 micronisado) , a leucina, o talco, o benzoato de sódio e as misturas dos mesmos. O agente lubrificante pode estar repartido no excipiente; de acordo com um modelo de realização vantajoso, a totalidade de agente lubrificante pode ser repartida na superfície do comprimido (pedido de patente WO 00/51568). O agente lubrificante pode, eventualmente, estar presente nos grânulos efervescentes.

Como agente de permeabilização utiliza-se, vantajosamente, um composto escolhido no grupo que compreende, sob o nome de marca Syloid®, as maltodextrinas, as β-ciclodextrinas e as misturas das mesmas. O agente de permeabilização permite a criação de uma rede hidrófila que facilita a penetração da saliva e contribui assim para uma melhor desagregação do comprimido. A proporção de agente de permeabilização relativamente à massa do comprimido é de 0% a 10% em peso. 21 ΕΡ1379222 0 edulcorante pode ser escolhido no grupo que, nomeadamente, compreende aspartame, acessulfame de potássio, sacarina de sódio, neoesperidina di-hidrocalcona, sucralose, mono-amónio-glicirrizinato e as misturas dos mesmos.

Os aromas e corantes são os que são habitualmente usados em farmácia para a preparação de comprimidos.

Num modelo de realização particularmente adaptado aos princípios activos que apresentam um sabor muito desagradável, o comprimido compreende: 15% a 70%, de preferência desde 20% até 50%, de grânulos efervescentes contendo um princípio activo revestido, 1% a 15%, de preferência desde 2% até 7%, de agente de desintegração, 0% a 30%, de preferência desde 2% até 15%, de agente desidratante, até 1,5%, de preferência desde 0,25% até 1%, de agente lubrificante, 0 a 10%, de preferência desde 0,5% até 5%, de agente de permeabilização, 22 ΕΡ1379222 0 a 3,5%, de preferência desde 0,5% até 3%, de corante, 0 a 3%, de preferência desde 0,5% até 2,5%, de aroma, agente solúvel diluente, q.b. para 100% sendo as percentagens calculadas em peso relativamente ao peso total do comprimido.

Os comprimidos de acordo com a invenção permitem obter tempos de dissolução na boca, sob a acção da saliva e na ausência de qualquer acção de mastigação, inferiores a 60 segundos e, de preferência, inferiores a 40 segundos. Este tempo de dissolução corresponde ao tempo que separa, por um lado, o momento da colocação do comprimido na boca em contacto com a saliva e, por outro, o momento da deglutição da suspensão resultante da desagregação do comprimido, sem mastigação, em contacto com a saliva.

Estes comprimidos apresentam uma dureza e abrasão suficientes para resistirem às diversas manipulações necessárias ao seu acondicionamento e à sua armazenagem. Têm qualidades organolépticas satisfatórias. A invenção poderá ser ainda melhor compreendida com o auxilio dos exemplos que se seguem e que não são 23 ΕΡ1379222 limitativos mas relativos a vantajosos modelos de realização da invenção.

Exemplo 1

Grânulos efervescentes não contendo princípio activo, preparados de acordo com um primeiro processo operatório

Preparam-se 10 tipos de grânulos efervescentes, respectivamente identificados pelas letras A a J cujas composições estão a seguir indicadas. A preparação destes grânulos efervescentes é realizada sob atmosfera controlada em humidade, com eventual secagem antes da inclusão dos componentes demasiado húmidos. Os diferentes constituintes a seguir identificados podem ser previamente misturados num misturador externo ou directamente na extrusora a quente.

Na extrusora a quente, a mistura é aquecida até uma temperatura no máximo igual a cerca de 120 °C, a uma velocidade e durante um tempo suficientes para fundir ou amolecer o ligante.

Recupera-se o extrudado que é cortado ou moído.

Os grânulos efervescentes assim preparados são então peneirados com um crivo cuja abertura de malhas seja de 710 mícrones e, depois, são armazenados numa atmosfera de fraca humidade. 24 ΕΡ1379222

Grânulos A

Constituintes Quantidades (% em peso) NaHC03 52 Ácido cítrico 14 Ácido tartárico 28 PEG 1000 6 Grânulos B Constituintes Quantidades (% em peso) NaHC03 55 Ácido cítrico 13,5 Ácido tartárico 24 PEG 4000 7,5 Grânulos C Constituintes Quantidades (% em peso) Carbonato de glicina sódica 58 Ácido cítrico 15 Ácido tartárico 21 Pluronic F68 6 Grânulos D Constituintes Quantidades (% em peso) NaHC03 54 Ácido cítrico 16 Ácido tartárico 24 PEG 20000 3 PEG 400 3 25 ΕΡ1379222

Grânulos E

Constituintes Quantidades (% em peso) NaHC03 50 Ácido cítrico 14 Ácido tartárico 28 PEG 8000 8 Grânulos F Constituintes Quantidades (% em peso) KHC03 62 Ácido fumárico 5 Ácido cítrico 8 Ácido tartárico 18 PEG 6000 7 Grânulos G Constituintes Quantidades (% em peso) NaHC03 55 NaH2P04 37,5 Pluronic F127 7,5 Grânulos H Constituintes Quantidades (% em peso) NaHC03 54 Ácido fumárico 3 Ácido maleico 5 Ácido cítrico 13 Ácido tartárico 18 PEG 3350 6

Pluronic F68 4 ΕΡ1379222 26

Grânulos I_ Constituintes NaHC03 Ácido cítrico Álcool cetílico Álcool estearílico

Grânulos J Constituintes NaHC03 Ácido cítrico Xilitol

Quantidades (% em peso) 56 37 4 5

Quantidades (% em peso) 51 34 15

Exemplo 2

Preparação de comprimidos compreendendo grânulos efervescentes que, eles próprios, compreendem metilprednisolona revestida (dose: 5 mg)

Preparam-se grânulos efervescentes contendo metilprednisolona como princípio activo.

Estes grânulos são preparados como no exemplo 1, com a diferença de que a metilprednisolona é adicionada à mistura pulverulenta. Obtêm-se, assim, grânulos efervescentes que apresentam a composição centesimal que se segue: 27 ΕΡ1379222

Grânulos revestidos a metilpredisolona 9,825% Bicarbonato de sódio 45% Ácido cítrico, anidro 35% Celulose microcristalina 8,175% Estearato de sacarose 2% Os grânulos revestidos a metilprednisolona in- cluídos nos grânulos efervescentes apresentam a composição centesimal que se segue: Metilpredisolona 80% Silício precipitado 4% Eudragit NE30D 16%

Os grânulos efervescentes contendo os grânulos revestidos de metilprednisolona são incluídos em comprimidos de acordo com a invenção, doseados a 5 mg de metilprednisolona e que apresentam a seguinte composição centesimal:

Ingredientes Composição centesimal

Grânulos efervescentes de metilpredisolona revestida 50% Manitol em pó 20% Croscarmelose 4% Silício precipitado 2% Aspartame 3% Aroma de laranja 0,9% Estearato de magnésio 0,1% 28 ΕΡ1379222

Os diferentes ingredientes atrás referidos são misturados e a mistura assim obtida é prensada com o auxílio de uma prensa rotativa para comprimidos. 0 diâmetro dos comprimidos é de 8 mm.

Os comprimidos obtidos são comprimidos de 200 mg e que apresentam uma dureza compreendida entre 15 e 40 Newton. O tempo de dissolução na boca é inferior a 60 segundos. Este tempo é medido como no exemplo 2. A sensação destes comprimidos na boca mostrou-se satisfatória.

Exemplo 3

Preparação de comprimidos compreendendo grânulos efervescentes que, eles próprios, compreendem metilprednisolona revestida (dose: 20 mg)

Preparam-se grânulos efervescentes contendo metilprednisolona como princípio activo. Estes grânulos são preparados como no exemplo 1, com a diferença de que a metilprednisolona é adicionada à mistura pulverulenta. Obtêm-se, assim, grânulos efervescentes que apresentam a seguinte composição centesimal: 29 ΕΡ1379222

Constituintes Grânulos revestidos a Composição centesimal metilpredisolona 29,475% Bicarbonato de sódio 22,4% Ácido cítrico, anidro 38,125% Celulose microcristalina 8% Estearato de sacarose 2% Os grânulos revestidos de metilprednisolona in- cluídos nos grânulos efervescentes centesimal que se segue: apresentam a composição Metilpredisolona 80% Silício precipitado 4% Eudragit NE30D 16%

Os grânulos efervescentes contendo os grânulos revestidos a metilprednisolona são incluídos em comprimidos de acordo com a invenção, doseados a 20 mg de metilprednisolona e que apresentam a seguinte composição centesimal:

Grânulos efervescentes de metilpredisolona revestida 41,67% Manitol granulado 24,165% Manitol em pó 24,165% Croscarmelose 4% Silício precipitado 2% Aspartame 3% Aroma de laranja 0,9% Estearato de magnésio 0,1% 30 ΕΡ1379222

Os diferentes ingredientes atrás referidos são misturados e a mistura assim obtida é prensada com o auxilio de uma prensa rotativa para comprimidos. O diâmetro dos comprimidos é de 10 mm.

Os comprimidos obtidos são comprimidos de 300 mg e apresentam uma dureza compreendida entre 15 e 40 Newton. O tempo de dissolução na boca é inferior a 60 segundos. Este tempo é medido como no exemplo 2. A sensação destes comprimidos na boca mostrou-se satisfatória.

Lisboa, 6 de Março de 2009

Claims (5)

1. ΕΡ1379222 1 REIVINDICAÇÕES 1. Comprimido efervescente orodispersível compreendendo : uma mistura de excipientes compreendendo pelo menos um agente de desintegração escolhido entre croscarmelose, crospovidona e misturas das mesmas, um agente solúvel diluente, um agente lubrificante e, eventualmente, um agente desidratante interno, um agente para aumento de volume, um agente de permeabilização, edulco-rantes, aromas e corantes, e grânulos efervescentes à base de pelo menos um princípio activo revestido e de uma mistura constituída por um agente ácido, um ligante extrudível a quente e um agente alcalino e, eventualmente, um agente desidratante e um lubrificante, sendo que os referidos grânulos são preparados por extrusão a quente na ausência de água e de solventes e o referido comprimido se desagrega na cavidade bucal em contacto com a saliva em menos de 60 segundos e, preferencialmente, em menos de 40 segundos.
2. 2. Comprimido de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o princípio activo ser revestido por meio de um revestimento que lhe confere 2 ΕΡ1379222 propriedades para mascarar o sabor, de estabilização, de gastro-resistência ou de libertação modificada.
3. 3. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 no qual a proporção da mistura de excipientes / principio activo é de 0,4 a 6, de preferência de 1 a 4.
4. 4. Comprimido de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de compreender: 15% a 70%, de preferência desde 20% até 50%, de grânulos efervescentes contendo um princípio activo revestido, 1% a 15%, de preferência desde 2% até 7%, de agente de desintegração, 0% a 30%, de preferência desde 2% até 15%, de agente desidratante, até 1,5%, de preferência de 0,25% até 1%, de agente lubrificante, 0 a 10%, de preferência desde 0,5% até 5%, de agente de permeabilização, 0 a 3,5%, de preferência desde 0,5% até 3%, de corante, ΕΡ1379222 3 0 a 3%, de preferência desde 0,5% até 2,5%, de aroma, agente solúvel diluente, q.b. para 100%, sendo as percentagens calculadas em peso relativamente ao peso total do comprimido. Lisboa, 6 de Março de 2009 1 ΕΡ1379222 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição FR 3902516 * FR 913924
5. 5 * FR 8708233 * US «871539 A FR 8814034 * WOS0515SSA FR 3200642 Literatura que não é de patentes citada na Descrição • H. SEAGER. J. Pímm. Phamaeot., 1993, vai. 50, * Remtaçtatfs Pítaensceudcse Sdsnces. Mack Piife- 375-302 fiststag Coíupany, 1905, 1410