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PT1070713E - Derivados de ácido quinolonocarboxílico ou seus sais - Google Patents

Derivados de ácido quinolonocarboxílico ou seus sais Download PDF

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Publication number
PT1070713E
PT1070713E PT99912111T PT99912111T PT1070713E PT 1070713 E PT1070713 E PT 1070713E PT 99912111 T PT99912111 T PT 99912111T PT 99912111 T PT99912111 T PT 99912111T PT 1070713 E PT1070713 E PT 1070713E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
pyridyl
methyl
group
cyclopropyl
oxo
Prior art date
Application number
PT99912111T
Other languages
English (en)
Inventor
Kazuya Hayashi
Tokunori Kito
Junichi Mitsuyama
Tetsumi Yamakawa
Hiroshi Kuroda
Hiroyo Kawafuchi
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of PT1070713E publication Critical patent/PT1070713E/pt

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ÁCIDO QUINOLONOCARBOXÍLICO OU SEUS SAIS"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a novos derivados de ácido quinolonocarboxilico ou seus sais, particularmente a derivados de ácido quinolonocarboxilico ou seus sais que apresentam actividade antibacteriana potente contra bactérias gram positivas, em particular Propionibacterium acnes.
TÉCNICA ANTECEDENTE
Sabe-se que os derivados de ácido 4-oxoquinolino-l, 4-di-hidro-3-carboxílico têm actividade antibacteriana. Por exemplo, os compostos de ácido 4-oxoquinolino-l,4-di-hidro-3-carboxílico que têm piridina ligada à sua posição 7 através de uma ligação carbono-carbono são descritos no Pedido de Patente Japonesa Examinada Publicada (Kokoku) N° Sho-55-50591, Pedido de Patente Japonesa Examinada Publicada N° Hei-1-100166, etc. O documento JP 3-145487 (que corresponde aos documentos EP 4176669, US 5075319, US 5169853) divulga compostos de Piridinil-quinolona fluorados, sua preparação e utilização. O documento US 4959363 divulga compostos de quinolonocarboxamida, sua preparação e utilização como antivirais. O documento Reuman, M. et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2531-2540, descreve a síntese e a actividade antibacteriana de alguns novos ácidos 1,4-di- 1 hidro-4-oxo-7-piridinil-3-quinolinocarboxílicos substituídos em 1.
Além disso, os compostos de 4-oxoquinolino-l,4-di-hidro-3-carboxílico que têm um grupo ciclopropilo na sua posição 1 incluem muitos compostos conhecidos, incluindo ciprofloxacina.
Adicionalmente, relativamente a derivados de ácido 4-oxoquinolino-l,4-di-hidro-3-carboxílico, i. e., denominados quinolona tópicos para a pele, apenas a nadifloxacina é utilizada clinicamente. A nadifloxacina e os compostos descritos nas publicações acima têm actividade insuficiente contra bactérias gram positivas purulentas causadoras de doença, tais como estafilococos, em particular Propionibacterium acnes. Deste modo, é desejado o desenvolvimento de agentes antibacterianos sintéticos que têm potentes e vastos espectros antibacterianos contra estas bactérias.
Por outro lado, é discutida a segurança de agentes antimicrobianos de quinolona, por exemplo, fototoxicidade e mutagenicidade [Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 33, 685-706 (1994), Henigensei Shiken (Mutagenicity Tests), 2(3), 154-161 (1993) ] .
De acordo com o exposto, é desejado o desenvolvimento de agentes antibacterianos sintéticos à base de quinolona que têm não só potente actividade antibacteriana e vasto espectro antibacteriano mas também segurança aumentada. 2
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
Nestas circunstâncias, o presente requerente realizou investigação intensa e como resultado verificou que os derivados de ácido quinolonocarboxilico, ou seus sais, representados pela fórmula geral [1], que têm um grupo cicloalquilo na posição 1, um grupo piridina ligado através de uma ligação carbono-carbono à posição 7 de um grupo alquilo ou alcoxilo na posição 8 do ácido 4-oxoquinolino-3-carboxilico, têm excelente actividade antibacteriana contra várias bactérias gram positivas, tais como estafilococos, e bactérias gram negativas, tais como Escherichia coli, e particularmente excelente actividade antibacteriana contra Propionibacterium acnes e têm elevada segurança. A presente invenção foi realizada com base nesta descoberta.
Isto é, a presente invenção proporciona novos derivados de ácido quinolonocarboxilico, ou seus sais, representados pela seguinte fórmula geral
(em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de carboxilo; R2 representa um grupo cicloalquilo opcionalmente substituído; R3 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo, alcoxilo ou alquiltio opcionalmente substituído, um grupo hidroxilo ou amino opcionalmente protegido, ou um grupo nitro; R4 representa um 3 grupo alquilo ou alcoxilo opcionalmente substituído; e Z representa um grupo piridin-4-ilo ou piridin-3-ilo que pode ser substituído com, pelo menos, um grupo seleccionado a partir de um átomo de halogéneo e um grupo alquilo, alcenilo, cicloalquilo, alcoxilo, alquiltio ou amino opcionalmente substituído e um grupo hidroxilo ou amino opcionalmente protegido).
Daqui em diante, os compostos da presente invenção serão descritos em detalhe.
Salvo indicação específica aqui em contrário, o átomo de halogéneo significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo; o grupo alquilo significa um grupo alquilo Ci-6 de cadeia linear ou cadeia ramificada, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo ou pentilo; o grupo alcenilo significa um grupo alcenilo C2-6 de cadeia linear ou cadeia ramificada, tal como vinilo ou alilo; o grupo cicloalquilo significa um grupo cicloalquilo C3-6, tal como ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo; o grupo alquileno significa um grupo alquileno Ci-6, tal como metileno, etileno ou propileno; o grupo alcoxilo significa um grupo alcoxilo Ci-6 de cadeia linear ou cadeia ramificada, tal como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo ou pentiloxilo; o grupo alquiltio significa um grupo alquiltio Ci-6 de cadeia linear ou cadeia ramificada, tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio ou pentiltio; o grupo alquilamino significa um grupo amino substituído com um ou mais grupos alquilo Ci-6 de cadeia linear ou cadeia ramificada, tal como metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, dipropilamino, dibutilamino ou dipentilamino; o grupo arilo significa fenilo, 4 naftilo ou semelhantes; o grupo heterociclico significa um anel de 4, 5 ou 6 membros ou anel condensado do mesmo, incluindo, pelo menos, um átomo hetero seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, como átomo ou átomos hetero que constitui ou constituem o anel, por exemplo, grupo oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isooxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolidinilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, piridilo, quinolilo, pirimidinilo ou morfolinilo. O grupo cicloalquilo em R2; o grupo alquilo, grupo alcoxilo ou grupo alquiltio em R3, o grupo alquilo ou grupo alcoxilo em R4; o grupo alquilo, alcenilo, cicloalquilo, alcoxilo, alquiltio ou amino, que é um grupo substituinte no grupo piridilo em Z pode ser substituído com, pelo menos, um grupo seleccionado a partir de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo opcionalmente protegido, um grupo amino opcionalmente protegido, um grupo alquilamino opcionalmente protegido, um grupo alquilo, um grupo alcoxilo, um grupo arilo, um grupo cicloalquilo e um grupo alcenilo e um grupo alquilo substituído com um átomo de halogéneo. 0 grupo protector de carboxilo pode incluir todos os grupos que podem ser habitualmente utilizados como um grupo protector para um grupo carboxilo, por exemplo, grupos alquilo, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, n-butilo e terc-butilo; grupos arilo, tais como fenilo e naftilo; grupos aralquilo, tais como benzilo, difenilmetilo, tritilo, p-nitrobenzilo, p-metoxibenzilo e bis(p-metoxifenil)metilo; grupos acilalquilo, tais como acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, p-bromobenzoilmetilo e p-metanossulfonilbenzoilmetilo; grupos heterocíclicos contendo oxigénio, tais como 2-tetra-hidropiranilo e 2-tetra-hidrofuranilo; grupos halogenoalquilo, 5 tais como 2,2,2-tricloroetilo; grupos alquilsililalquilo, tais como 2-(trimetilsilil)etilo; grupos aciloxialquilo, tais como acetoximetilo, propioniloximetilo e pivaloiloximetilo; grupos alquilo heterociclico contendo azoto, tais como ftalimidometilo e succinimidometilo; grupos cicloalquilo, tais como ciclo-hexilo; grupos alcoxialquilo, tais como metoximetilo, metoxietoximetilo e 2-(trimetilsilil)etoximetilo; grupo aralcoxialquilo, tal como benziloximetilo; grupos alquiltioalquilo, tais como metiltiometilo e 2-metiltioetilo; grupos ariltioalquilo, tais como feniltiometilo; grupos alcenilo, tais como 1,l-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo e alilo; e grupos sililo substituídos, tais como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo e terc-butilmetoxifenilsililo, e semelhantes.
Os grupos protectores para o grupo amino e grupo alquilamino podem incluir todos os grupos que podem ser habitualmente utilizados como grupos protectores para os grupos amino, por exemplo, grupos acilo, tais como tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, p-nitrobenzilcarbonilo, o-bromobenziloxicarbonilo, (mono-, di-, tri)cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, terc-amiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 4- (fenilazo)benziloxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo e 8-quinoliloxicarbonilo; grupos aralquilo, tais como benzilo, difenilmetilo e tritilo; grupos ariltio, tais como 2-nitrofeniltio e 2,4-dinitrofeniltio; grupos alquil- ou arilsulfonilo, tais como metanossulfonilo e p-toluenossulfonilo; grupos dialquilaminoalquilideno, tais como N,N-dimetilaminometileno; grupos aralquilideno, tais como 6 benzilideno, 2-hidroxibenzilideno, 2-hidroxi-5-clorobenzilideno e 2-hidroxi-l-naftilmetileno; grupos aralquilideno heterocíclicos contendo azoto, tais como 3-hidroxi-4-piridilmetileno; grupos cicloalquilideno, tais como ciclo-hexilideno, 2-etoxicarbonilciclo-hexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclo-hexilideno e 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno; grupos diaril- ou diaralquilfosforilo, tais como difenilfosforilo e dibenzilfosforilo; grupos alquilo heterociclicos contendo oxigénio, tais como 5-metil-2-oxo-2H-l,3-dioxol-4-ilmetilo; e grupos sililo substituidos, tais como trimetilsililo, e semelhantes. 0 grupo protector para o grupo hidroxilo inclui todos os grupos que podem ser habitualmente utilizados como um grupo protector para um grupo hidroxilo, por exemplo, grupos acilo, tais como benziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 4- bromobenziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 3.4- dimetoxibenziloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1- adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 5- benziltiocarbonilo, 4-etoxi-l-naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo e benzoílo; grupos alquilo, tais como metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo e 2- trimetilsililetilo; grupos alcenilo, tais como alilo; grupos aralquilo, tais como benzilo, p-metoxibenzilo, 3.4- dimetoxibenzilo, difenilmetilo e tritilo; grupos 7 heterocíclico contendo oxigénio e contendo enxofre, tais como tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo e tetra-hidrotiopiranilo; grupos alcoxialquilo, tais como metoximetilo, benziloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo e 1-etoxietilo; grupos alquil- e arilsulfonilo, tais como metanossulfonilo e p-toluenossulfonilo; e grupos sililo substituídos, tais como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo e terc-butilmetoxifenilsililo, e semelhantes.
Os sais dos compostos de fórmula geral [1] incluem habitualmente sais conhecidos de grupos básicos, tais como grupos amino, ou sais de grupos acídicos, tais como grupos hidroxilo ou carboxilo.
Os sais de grupos básicos podem incluir, por exemplo, sais com ácido minerais, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico e ácido sulfúrico; sais com ácidos carboxílicos orgânicos, tais como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido tricloroacético e ácido trifluoroacético; e ácidos com ácido sulfónico, tais como ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido mesitilenossulfónico e ácido naftalenossulfónico, e semelhantes.
Os sais de grupos acídicos podem incluir, por exemplo, sais com metais alcalinos, tais como sódio e potássio; sais com metais alcalino-terrosos, tais como cálcio e magnésio; sais de amónio; e sais com bases orgânicas contendo azoto, tais como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclo-hexilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil^-fenetilamina, 1-efenamina e N,N'-dibenziletilenodiamina, e semelhantes.
Entre os sais acima, os sais preferidos dos compostos de fórmula geral [1] incluem sais farmacologicamente aceitáveis.
Os compostos tipicos da presente invenção incluem, por exemplo, os seguintes compostos.
As abreviaturas têm os seguintes significados.
Me: metilo, Et: etilo, diMe: dimetilo, triMe: trimetilo, Cbz: benziloxicarbonilo, ciclopropilo: ciclopropilo, piridilo: piridilo, óxido: óxido, diNH2: diamino.
Grupos entre parêntesis em Z significam grupos substituintes para um grupo piridilo.
N° R3 R4 Z 1 H Me 3-Piridilo 2 . H Me (6-Me),3-Piridilo 3. H Me (6-Et),3-Piridilo 4 . H Me (5-Me),3-Piridilo 5. H Me (5-CH2OH) , 3-Piridilo 6. H Me (6-NH2) , 3-Piridilo 7 . H Me (5-NH2) , 3-Piridilo 8 . H Me (6-0Me),3-Piridilo 9 9. H Me (6-NHMe),3-Piridilo 10 . H Me (6-NMe2) , 3-Piridilo 11 . H Me (6-CH=CH2) , 3-Piridilo 12 . H Me (6-C1),3-Piridilo 13. H Me ( 6-ciclopropil),3-Piridilo 14 . H Me (6-SMe),3-Piridilo LO \—1 H Me (5,6-diMe),3-Piridilo 16. H Me (4,6-diMe),3-Piridilo 17 . H Me (4,5,6-triMe),3-Piridilo 18 . H Me (6-Me,5-Et),3-Piridilo 19. H Me (5-Me, 6-NH2) , 3-Piridilo 20 . H Me (5-Me,6-NHMe),3-Piridilo 21. H Me (5-Me,6-NMeEt),3-Piridilo 22 . H Me (5-Me,6-NMe2) , 3-Piridilo 23. H Me (5, 6-diNH2) , 3-Piridilo 24 . H Me (5-Me, 6-CH2NMeCbz) , 3-Piridilo 25. H Me (5-Me, 6-CH2NH2) , 3-Piridilo 26. H Me (5-Me,6-CH2OH) , 3-Piridilo 27 . Me Me 3-Piridilo 28 . Me Me (6-Me),3-Piridilo 29. Me Me (6-Et),3-Piridilo 30 . Me Me (5-Me),3-Piridilo 31. Me Me (5-CH2OH) , 3-Piridilo 32 . Me Me (6-NH2) , 3-Piridilo 33. Me Me (5-NH2) , 3-Piridilo 34 . Me Me (6-OMe),3-Piridilo 35. Me Me (6-NHMe),3-Piridilo 36. Me Me (6-CH=CH2) , 3-Piridilo 37 . Me Me (6-C1),3-Piridilo 38 . Me Me (6-ciclopropil),3-Piridilo 39. Me Me (6-SMe),3-Piridilo 40 . Me Me (5,6-diMe),3-Piridilo 41. Me Me (4,6-diMe),3-Piridilo 42 . Me Me (4,5,6-triMe),3-Piridilo 10 43. Me Me (6-Me,5-Et),3-Piridilo 44 . Me Me (5-Me, 6-NH2) 3-Piridilo 45. Me Me (5-Me,6-NHMe),3-Piridilo 46. Me Me (5-Me,6-NMeEt),3-Piridilo 47 . Me Me (5-Me,6-NMe2) , 3-Piridilo 48 . Me Me (5, 6-diNH2) , 3-Piridilo 49. Me Me (5-Me, 6-CH2NMeCbz) , 3-Piridilo 50 . Me Me (5-Me, 6-CH2NH2) , 3-Piridilo 51. Me Me (5-Me,6-CH2OH) , 3-Piridilo 52 . nh2 Me 3-Piridilo 53. nh2 Me (6-Me),3-Piridilo 54 . nh2 Me (6-Et),3-Piridilo LO LO nh2 Me (5-Me),3-Piridilo 56. nh2 Me (5-CH2OH) , 3-Piridilo 57 . nh2 Me (6-NH2) , 3-Piridilo 00 LO nh2 Me (5-NH2) , 3-Piridilo 59. nh2 Me (6-OMe),3-Piridilo 60 . nh2 Me (6-NHMe),3-Piridilo 61. nh2 Me (6-CH=CH2) , 3-Piridilo 62 . nh2 Me (6-C1),3-Piridilo 63. nh2 Me ( 6-ciclopropil),3-Piridilo 64 . nh2 Me (6-SMe),3-Piridilo 65. nh2 Me (5,6-diMe),3-Piridilo 66. nh2 Me (4,6-diMe),3-Piridilo 67 . nh2 Me (4,5,6-triMe),3-Piridilo 68 . nh2 Me (6-Me,S-Et),3-Piridilo 69. nh2 Me (5-Me, 6-NH2) , 3-Piridilo 70 . nh2 Me (5-Me,6-NHMe),3-Piridilo 11. nh2 Me (5-Me,6-NMeEt),3-Piridilo 72 . nh2 Me (5-Me,6-NMe2) , 3-Piridilo 73. nh2 Me (5, 6-diNH2) , 3-Piridilo 74 . nh2 Me (5-Me, 6-CH2NMeCbz) , 3-Piridilo 75. nh2 Me (5-Me, 6-CH2NH2) , 3-Piridilo 76. nh2 Me (5-Me,6-CH2OH) , 3-Piridilo 11 77 . H OMe 78 . H OMe 79. H OMe co 0 H OMe 81. H OMe 82 . H OMe 83. H OMe 84 . H OMe 85. H OMe 00 H OMe 87 . H OMe 88 . H OMe 89. H OCHF 90 . H OCHF 91. H OCHF 92 . H OCHF 93. H OCHF 94 . H OCHF LO H OCHF 96. H OCHF 97 . H OCHF CO H OCHF 99. H OCHF 100 . H OCHF 101 . H Me 102 . H Me 103. H Me 104 . H Me 105. H Me 106. H Me 107 . H Me 108 . H Me 109. H Me 110 . H Me (6-Me),3-Piridilo (5-Me),3-Piridilo (6-NH2) , 3-Piridilo (5-NH2) , 3-Piridilo (6-OMe),3-Piridilo (6-NHMe),3-Piridilo (5,6-diMe),3-Piridilo (6-Me,5-Et),3-Piridilo (5-Me, 6-NH2) , 3-Piridilo (5-Me,6-NHMe),3-Piridilo (5-Me,6-NMe2) , 3-Piridilo (5, 6-diNH2) , 3-Piridilo (6-Me),3-Piridilo (5-Me),3-Piridilo (6-NH2) , 3-Piridilo (5-NH2) , 3-Piridilo (6-OMe),3-Piridilo (6-NHMe),3-Piridilo (5,6-diMe),3-Piridilo (6-Me,5-Et),3-Piridilo (5-Me, 6-NH2) , 3-Piridilo (5-Me,6-NHMe),3-Piridilo (5-Me,6-NMe2) , 3-Piridilo (5, 6-diNH2) , 3-Piridilo 4-Piridilo (6-Me),4-Piridilo (6-NH2) , 4-Piridilo (6-OMe),4-Piridilo (6-NHMe),4-Piridilo (6-CH=CH2) , 4-Piridilo (6-C1),4-Piridilo (6-ciclopropil),4-Piridilo (6-SMe),4-Piridilo (2,6-diMe),4-Piridilo 12 111. Η Me (2-Et,6-Me),4-Piridilo 112 . Η Me (2-CH2OH, 6-Me),4-Piridilo 113 . Η Me (2-CH2NH2, 6-Me) , 4-Piridilo 114 . Η Me (2-CH2NHMe, 6-NMe2) , 4-Piridilo 115 . Η Me (2-CH2NMe2, 6-Me) , 4-Piridilo 116. Me Me 4-Piridilo 117 . Me Me (6-Me),4-Piridilo 118 . Me Me (6-NH2) , 4-Piridilo 119. Me Me (6-OMe),4-Piridilo 120 . Me Me (6-NHMe),4-Piridilo 121. Me Me (6-CH=CH2) , 4-Piridilo 122 . Me Me (6-C1),4-Piridilo 123. Me Me (6-ciclopropil),4-Piridilo 124 . Me Me (6-SMe),4-Piridilo 125 . Me Me (2,6-diMe),4-Piridilo 126. Me Me (2-Et,6-Me),4-Piridilo 127 . Me Me (2-CH2OH, 6-Me) , 4-Piridilo 128 . Me Me (2-CH2NH2,6-Me),4-Piridilo 129. Me Me (2-CH2NHMe, 6-NMe2) , 4-Piridilo 130 . Me Me (2-CH2NMe2, 6-Me) , 4-Piridilo 131. nh2 Me 4-Piridilo 132 . nh2 Me (6-Me),4-Piridilo 133. nh2 Me (6-NH2) , 4-Piridilo 134 . nh2 Me (6-OMe),4-Piridilo 135. nh2 Me (6-NHMe),4-Piridilo 136. nh2 Me (6-CH=CH2) , 4-Piridilo 137 . nh2 Me (6-C1),4-Piridilo 138 . nh2 Me (6-ciclopropil),4-Piridilo 139. nh2 Me (6-SMe),4-Piridilo 140 . nh2 Me (2,6-diMe),4-Piridilo 141 . nh2 Me (2-Et,6-Me),4-Piridilo 142 . nh2 Me (2-CH2OH, 6-Me),4-Piridilo 143 . nh2 Me (2-CH2NH2,6-Me),4-Piridilo 144 . nh2 Me (2-CH2NHMe, 6-NMe2) , 4-Piridilo 13 145. nh2 Me (2-CH2NMe2, 6-Me) , 4-Piridilo 146. H OMe (6-NH2) , 4-Piridilo 147. H OMe (6-OMe),4-Piridilo 148. H OMe (2,6-diMe),4-Piridilo 149. H ochf2 (6-NH2) , 4-Piridilo 150. H ochf2 (6-OMe),4-Piridilo 151. H ochf2 (2,6-diMe),4-Piridilo 152. H Me 3-Piridil-N-óxido 153. H Me 4-Piridil-N-óxido 154 . H Me (5,6-diMe),3-Piridil-N-óxido 155. H Me (2,6-diMe),4-Piridil-N-óxido 156. Me Me 3-Piridil-N-óxido 157 . Me Me 4-Piridil-N-óxido 158 . Me Me (5,6-diMe),3-Piridil-N-óxido 159. Me Me (2,6-diMe),4-Piridil-N-óxido 160. nh2 Me 3-Piridil-N-óxido 161. nh2 Me 4-Piridil-N-óxido 162 . nh2 Me (5,6-diMe),3-Piridil-N-óxido 163. nh2 Me (2,6-diMe),4-Piridil-N-óxido Na presente invenção, são preferidos aqueles compo; que R2 é um grupo ciclopropilo opcionalmente substituído; R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo opcionalmente substituído ou um grupo amino opcionalmente protegido; R4 é um grupo alquilo ou alcoxilo opcionalmente substituído; Z é um grupo piridin-4-ilo ou piridin-3-ilo substituído com um grupo alquilo, alcoxilo ou amino opcionalmente substituído.
Além disso, são preferidos aqueles compostos em que R e um grupo ciclopropilo; R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo amino; R4 é um grupo alquilo ou alcoxilo; Z é um grupo piridin-3-ilo substituído com um grupo alquilo, alcoxilo ou amino opcionalmente substituído. 14
Além disso, são preferidos aqueles compostos em que R2 é um grupo ciclopropilo; R3 é um átomo de hidrogénio; R4 é um grupo metilo ou metoxilo; Z é um grupo piridin-3-ilo substituído com, pelo menos, um grupo seleccionado a partir de um grupo metilo, um grupo hidroximetilo, um grupo amino, um grupo metilamino ou um grupo dimetilamino.
Quando os compostos de fórmula geral [1], ou seus sais, têm isómeros (por exemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos e tautómeros), a presente invenção inclui esses isómeros e inclui também solvatos, hidratos e várias formas de cristais.
Em seguida, serão descritos métodos de produção dos compostos da presente invenção.
Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, por exemplo, através dos seguintes métodos de produção. Método de Produção 1 15 R3 Ο
(Aiq^Sn
Catalisador-Pd _COOR1 jf l C2b] Z-X [4]
[1] Método de Produção 2 16 R3 O Ortoéster
| Cíciização R3 O COOR1a Método de Produção 3
R" R" Ua] 17
1a (Nas fórmulas acima, R1, R2, R3, R4 e Z têm os mesmos significados que definidos acima; R5 e R6, que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, ou R5 e R6 conjuntamente formam um anel que contém um átomo de boro; R7 representa um grupo alquilo; R8 representa um grupo alquilo; Y representa um átomo de halogéneo ou um grupo trialquilsililoxilo; X representam um grupo abandonante; Alq representa um grupo alquilo; X1 representa um átomo de halogéneo; Rla representa o mesmo grupo protector de carboxilo que R1.) 0 grupo abandonante inclui um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, um grupo metilsulfoniloxilo, um grupo trifluorometilsulfoniloxilo e um grupo p-fluorofenilsulfoniloxilo, etc. 0 grupo trialquilsililoxilo inclui grupos de trialquil-Ci-5-sililoxilo, tais como trimetilsililoxilo e trietilsililoxilo. 18 0 anel que contém um átomo de boro formado conjuntamente por R5 e R5 inclui anéis de 5 até 8 membros e anéis condensados dos mesmos, contendo, pelo menos, um átomo incluso seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e átomo de azoto como átomo ou átomos inclusos que constituem o anel, por exemplo, 1,3,2-dioxaborolano, 1,3,2-dioxaborinano, 4H-di-hidro-l,3,5,2-dioxaazaborinano, 1,3,5,2-trioxaborinano, 1,3,6,2-trioxaborocano e 1,3, 6, 2-dioxaazaborocano, etc.
Os compostos de fórmulas gerais [la] e [lb] podem estar na forma de sais. Os sais podem incluir os mesmos sais como descritos nos compostos de fórmula geral [1].
[Método de Produção 1] (1-a) Os compostos de fórmula geral [1] podem ser obtidos por sujeição do composto de fórmula geral [2a] e o composto de fórmula geral [3a] à reacção de acoplamento, ou por sujeição do composto de fórmula geral [2b] e o composto de fórmula geral [4] à reacção de acoplamento, na presença ou ausência de óxido de prata, utilizando um catalisador de paládio. 0 solvente utilizado na reacção não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção. Inclui, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como dioxano, tetra-hidrofurano, anisole, éter dietilico de dietilenoglicol e dimetilo cellosolve; nitrilos, tais como acetonitrilo, amidas, tais como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e l-metil-2-pirrolidona; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido, e semelhantes. Estes podem ser utilizados em mistura. 19 0 catalisador de paládio utilizado na reacção inclui, por exemplo, paládio metálico, tal como paládio-carbono activado e paládio em pó; sais inorgânicos de paládio, tais como cloreto de paládio; sais orgânicos de paládio, tais como acetato de paládio; e complexos orgânicos de paládio, tais como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), cloreto de bis(triciclo- hexilfosfina)paládio (II) e cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II), e semelhantes. A quantidade de utilização de catalisador de paládio pode ser 0,00001 vezes por mole ou superior, de um modo preferido 0,001 a 0,05 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [2a] ou [2b].
Quando é utilizado óxido de prata na reacção, a sua quantidade de utilização pode ser equimolar ou superior, de um modo preferido 1 a 10 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [2a] ou [2b]. A quantidade de utilização do estanho orgânico de fórmula geral [3a] pode ser equimolar ou superior, de um modo preferido 1,0 a 2,0 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [2a] . A quantidade de utilização do composto de fórmula geral [4] pode ser equimolar ou superior, de um modo preferido 1,0 a 5,0 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [2b]. A reacção de acoplamento pode ser geralmente realizada numa atmosfera de gás inerte (por exemplo, árgon, azoto) a 50 até 170 °C durante 1 minuto até 24 horas. 20 (1 —b) Como um método alternativo, os compostos de fórmula geral [1] podem ser obtidos por sujeição do composto de fórmula geral [2a] e o composto de fórmula geral [3b] à reacção de acoplamento na presença ou ausência de uma base, utilizando um catalisador de paládio ou um catalisador de níquel. 0 solvente utilizado na reacção não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção. Inclui, por exemplo, água; álcoois, tais como metanol, etanol e propanol; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloroetano; éteres, tais como 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetra-hidrofurano, anisole, éter dietílico de dietilenoglicol e dimetilo cellosolve; ésteres como acetato de etilo e acetato de butilo; cetonas, tais como acetona e a metiletilcetona; nitrilos, tais como acetonitrilo; amidas, tais como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e 1-metil-2-pirrolidona; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido, e semelhantes. Estes podem ser utilizados em mistura.
Na reacção, a base opcionalmente utilizada inclui, por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de tripotássio, carbonato de césio, fluoreto de césio, fluoreto de potássio, fluoreto de sódio e trietilamina. A quantidade de utilização da base pode ser equimolar ou superior, de um modo preferido 2 a 5 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [2a]. 0 catalisador de paládio utilizado na reacção pode ser o mesmo catalisador que descrito em (1-a) acima. 0 catalisador de níquel utilizado na reacção inclui, por exemplo, complexos orgânicos de níquel, tais como cloreto de bis(difenilfosfino)etano-níquel (II), cloreto de 21 bis(difenilfosfino)propano-níquel (II) , cloreto de bis (difenilfosfino)butano-níquel (II) , cloreto de bis (trifenilfosfina)níquel ( II) e cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- -níquel (II). A quantidade de utilização do composto de fórmula geral [3b] pode ser equimolar ou superior, de um modo preferido 1,0 a 1,5 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [2a]. A quantidade de utilização do catalisador de paládio ou do catalisador de níquel pode ser 0,00001 vezes por mole ou superior, de um modo preferido 0,001 a 0,05 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [2a]. A reacção de acoplamento pode ser geralmente realizada numa atmosfera de gás inerte (por exemplo, árgon, azoto) a 50 até 170 °C durante 1 minuto até 24 horas.
[Método de Produção 2] (2-a) O composto de fórmula geral [7] pode ser obtido por reacção do composto de fórmula geral [5] com um ortoéster, tal como ortoformato de metilo ou ortoformato de etilo em anidrido acético e depois com o composto de fórmula geral [6]. O composto de fórmula geral [5] pode ser produzido através do método descrito em J. Med. Chem., Vol. 336, p.1580-1596, 1993, ou um método semelhante a esse. O solvente utilizado nas reacções não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção. Inclui, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como dioxano, tetra-hidrofurano, anisole, éter dietílico de dietilenoglicol e dimetilo 22 cellosolve; álcoois, tais como metanol, etanol e propanol; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloroetano; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e l-metil-2-pirrolidona; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido, e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados em mistura.
Na reacção, a quantidade de utilização de ortoéster pode ser equimolar ou superior, de um modo preferido 1 a 10 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [5]. A reacção pode ser geralmente realizada a 0 até 150 °C, de um modo preferido 50 até 150 °C, durante 20 minutos até 50 horas .
Na reacção subsequente, a quantidade de utilização do composto de fórmula geral [6] pode ser uma quantidade equimolar ou superior, com base no composto de fórmula geral [5], e a reacção pode ser geralmente realizada a 0 até 100 °C, de um modo preferido 10 até 60 °C, durante 20 minutos até 30 horas. (2 —b) Como um método alternativo, o composto de fórmula geral [7] pode ser obtido por reacção do composto de fórmula geral [5] com um acetal, tal como N,N-dimetilformamida-dimetilacetal ou N,N-dimetilformamida-dietilacetal na presença ou ausência de anidrido ácido, tal como anidrido acético e depois com o composto de fórmula geral [6]. O solvente utilizado nestas reacções não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente as reacções. Especificamente, inclui os mesmos solventes como descritos em (2-a) acima. 23 A quantidade de utilização de acetal pode ser equimolar ou superior, de um modo preferido 1 a 5 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [5]. A quantidade de utilização de anidrido ácido pode ser equimolar ou superior, de um modo preferido 1 a 10 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [5]. A reacção pode ser geralmente realizada a 0 até 100 °C, de um modo preferido 20 até 85 °C, durante 20 minutos até 50 horas.
Na reacção subsequente, a quantidade de utilização do composto de fórmula geral [6] pode ser equimolar ou superior, com base no composto de fórmula geral [5] e a reacção pode ser geralmente realizada a 0 até 100 °C, de um modo preferido 10 até 60 °C, durante 20 minutos até 30 horas. (2-c) Os compostos de fórmula geral [la] podem ser obtidos por sujeição dos compostos de fórmula geral [7] à reacção de ciclização na presença ou ausência de um sal de fluoreto ou de uma base. O solvente utilizado nas reacções não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção. Inclui, por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e l-metil-2-pirrolidona; éteres, tais como dioxano, anisole, éter dietilico de dietilenoglicol e dimetilo cellosolve; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido, e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados em mistura. O sal de fluoreto utilizado opcionalmente na reacção inclui, por exemplo, fluoreto de sódio e fluoreto de potássio, e semelhantes. A base opcionalmente utilizada inclui, por exemplo, 24 hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, terc-butóxido de potássio e hidreto de sódio, e semelhantes.
As quantidades de utilização de sal de fluoreto e base, de cada uma, podem ser equimolares ou superiores, de um modo preferido 1,0 a 3,0 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [7]. A reacção pode ser geralmente realizada a 0 até 180 °C durante 5 minutos até 30 horas.
[Método de Produção 3] (3-a) Os compostos de fórmula geral [10] podem ser obtidos por reacção do composto de fórmula geral [8] com o composto de fórmula geral [9] em que Y representa um átomo de halogéneo na presença de uma base, ou por reacção do composto de fórmula geral (8) com o composto de fórmula geral (9) em que Y representa um grupo trialquilsililoxilo na presença de um ácido. O solvente utilizado nas reacções não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente as reacções. Quando Y é um átomo de halogéneo, o solvente inclui, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloroetano; e hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano e hexano.
Quando Y é um grupo trialquilsililoxilo, o solvente inclui, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, n-hexanol e ciclopropanol. 25 A base utilizada na reacção inclui, por exemplo, trialquilaminas, tais como trietilamina. 0 ácido utilizado na reacção inclui, por exemplo, ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butirico, ácido benzóico, ácido toluilico, ácido ftálico, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico e ácido toluenossulfónico; e ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. A quantidade de utilização de base pode ser equimolar ou superior, de um modo preferido 1 a 5 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [8]. A quantidade de utilização de ácido pode ser 0,005 a 50 vezes por mole ou superior, de um modo preferido 0,1 a 20 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [8]. A quantidade de utilização do composto de fórmula geral [9] pode ser 1,0 a 2,0 vezes por mole, de um modo preferido 1,0 a 1,3 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [8].
As reacções podem ser geralmente realizadas numa atmosfera de gás inerte (por exemplo, árgon, azoto) a -20 até 100 °C, de um modo preferido 20 até 90 °C, durante 0,5 até 24 horas.
Os compostos de fórmula geral [10] podem ser utilizados na reacção subsequente sem isolamento.
Os compostos de fórmula geral [9] podem ser produzidos através dos métodos descritos em Organic Synthesis, Vol. 63, p.147, 1985, J. Chem. Soc., Chem. Commun., p.897, 1987, etc., ou métodos semelhantes a esses. 26 (3 —b) Os compostos de fórmula geral [11] podem ser obtidos por sujeição dos compostos de fórmula geral [10] à reacção de redução. O solvente utilizado na reacção não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção. Inclui, por exemplo, éteres, tais como tetra-hidrofurano, éter dietilico, dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter dimetilico de dietilenoglicol, éter dimetilico de trietilenoglicol e éter dimetilico de tetraetilenoglicol; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; álcoois, tais como metanol, etanol e isopropanol, e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados em mistura. O agente redutor utilizado na reacção inclui, por exemplo, boro-hidreto de sódio na presença de trifluoreto de boro, tal como complexo de trifluoreto de boro e éter ou complexo de trifluoreto de boro e tetra-hidrofurano; boro-hidreto de sódio na presença de um composto halogeneto metálico; boro-hidreto de sódio; complexos de alumino-hidreto, tais como alumino-hidreto de litio, e semelhantes. O composto halogeneto metálico utilizado na reacção de redução inclui cloreto de alumínio, cloreto de ferro (III), cloreto de zinco, cloreto de cobalto (II), cloreto da platina (II), cloreto de ruténio (II), cloreto de ródio (II), cloreto de paládio (II), cloreto de zircónio (IV), cloreto de cálcio e cloreto de litio, e semelhantes.
Como a reacção de redução, pode ser realizada redução catalítica utilizando paládio metálico, tal como paládio- carbono activado. 27 A quantidade de utilização do agente redutor pode variar dependendo do tipo de agente redutor. Por exemplo, no caso de boro-hidreto de sódio, é equimolar ou superior, de um modo preferido 1,0 a 2,5 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [10] .
As quantidades de utilização de complexo de trifluoreto de boro e éter e de complexo de trifluoreto de boro e tetra-hidrofurano são equimolares ou superiores, de um modo preferido 1,3 a 3,3 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [10]. A reacção pode ser geralmente realizada a -20 até 100 °C, de um modo preferido a -5 até 80 °C, durante 2 até 10 horas. (3-c) Os compostos de fórmula geral [13] podem ser obtidos por reacção dos compostos de fórmula geral [11] com os compostos de fórmula geral [12] na presença ou ausência de solventes. O solvente que é utilizado opcionalmente na reacção não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção. Inclui, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como dioxano, tetra-hidrofurano, anisole, éter dietilico de dietilenoglicol e dimetilo cellosolve; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloroetano; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e l-metil-2-pirrolidona; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido, e semelhantes. Estes podem ser utilizados em mistura. 28 A quantidade de utilização do composto de fórmula geral [12] pode ser equimolar ou superior, de um modo preferido 1 a 10 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [11]. A reacção pode ser realizada de um modo preferido a 50 até 150 °C durante 20 minutos até 50 horas.
Os compostos de fórmula geral [13], ou seus sais, podem ser utilizados na reacção subsequente sem isolamento. (3-d) Os compostos de fórmula geral [lb], ou seus sais, podem ser obtidos por sujeição dos compostos de fórmula geral [13] a reacção de ciclização na presença ou ausência de solventes. A reacção de ciclização pode ser realizada por aquecimento na presença ou ausência de agentes de ciclização. O agente de ciclização utilizado na reacção inclui, por exemplo, ácido polifosfórico, ésteres do ácido polifosfórico, pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico concentrado e agentes de ciclização semelhantes.
Quando o aquecimento é realizado na ausência de agentes de ciclização, o solvente opcionalmente utilizado não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção. Inclui, por exemplo, solventes inertes de elevada ebulição, tais como bifenilo, éter difenilico, o-diclorobenzeno e ftalato de dibutilo. Estes podem ser utilizados em mistura. A reacção pode ser geralmente realizada a 50 até 260 °C durante 1 minuto até 50 horas, de um modo preferido a 100 até 260 °C durante 10 minutos até 3 horas. 29 0 solvente que é utilizado opcionalmente com o aquecimento na presença de agentes de ciclização não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção. Inclui, por exemplo, benzeno, dioxano e dimetilformamida quando é utilizado ácido polifosfórico, um éster do ácido polifosfórico, pentóxido de fósforo, ou semelhantes, como um agente de ciclização. Quando é utilizado ácido sulfúrico concentrado como um agente de ciclização, o solvente inclui anidrido acético e ácido acético. Os solventes podem ser utilizados em mistura. A quantidade de utilização de agente de ciclização pode ser uma quantidade equimolar ou superior, de um modo preferido 1 a 10 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [13]. A reacção pode ser geralmente realizada a 50 até 260 °C durante 1 minuto até 50 horas, de um modo preferido a 50 até 140 °C durante 10 minutos até 3 horas.
Os compostos de fórmulas gerais [1], [la] e [lb] assim obtidos podem ser submetidos a uma reacção conhecida per se, tal como oxidação, redução, rearranjo, substituição, halogenação, desidratação ou hidrólise, ou combinações adequadas das mesmas, de modo a que possam ser derivados noutros compostos de fórmula geral [1].
Os compostos de fórmula geral [1], ou seus sais, podem ser isolados e purificados através de métodos convencionais, tais como extracção, cristalização e/ou cromatografia de coluna.
Em seguida, serão explicados métodos de produção dos compostos de fórmulas gerais [2a], [2b], [5] e [8], compostos iniciais para a produção dos compostos da presente invenção. 30 [2b] podem ser na Publicação Patente japonesa Alternativamente,
Os compostos de fórmulas gerais [2a] e produzidos através dos métodos descritos Internacional N° WO96/05192 e Pedido de N° 8-47936 ou métodos semelhantes a esses, podem ser obtidos através dos seguintes métodos
Método de Produção A 31
(nas fórmulas, R1, Rla, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Alq, X, Y e Z têm os mesmos significados que definidos acima.) [Método de Produção A] 32
Os compostos de fórmula geral [16] podem ser produzidos a partir dos compostos de fórmula geral [14] de acordo com os métodos descritos em J. Am. Chem. Soc., Vol. 118, p.7215-7216, 1996, J. Am. Chem. Soc., Vol. 118, p.7217-7218, 1996,
Tetrahedron Letters, Vol. 37, p.4463-4466, 1996, Tetrahedron
Letters, Vol. 38, p.2073-2074, 1997, Tetrahedron Letters, Vol. 36, p.3609-3612, 1995, J. Org. Chem., Vol. 61, p.1133-1135, 1996 ou métodos semelhantes a esses. Mais especificamente, podem ser produzidos, por exemplo, através do seguinte método.
Os compostos de fórmula geral [16] podem ser obtidos por sujeição dos compostos de fórmula geral [14] e os compostos de fórmula geral [15] à reacção de acoplamento na presença de um catalisador de paládio, uma base e um ligando. O solvente que é utilizado opcionalmente na reacção não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção. Inclui, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como dioxano, tetra-hidrofurano, anisole, éter dietilico de dietilenoglicol e dimetilo cellosolve; nitrilos, tais como acetonitrilo; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e 1-metil-2-pirrolidona; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido, e semelhantes. Estes podem ser utilizados em mistura. O catalisador de paládio utilizado na reacção inclui, por exemplo, paládio metálico, tal como paládio-carbono activado e paládio em pó; sais inorgânicos de paládio, tais como cloreto de paládio; sais orgânicos de paládio, tais como acetato de paládio; e complexos orgânicos de paládio, tais como tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (0), cloreto de bis(trifenilfosfina) -paládio (II), cloreto de bis(triciclo-hexilfosfina)paládio (II) e cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II), e semelhantes. 33 A quantidade de utilização de catalisador de paládio pode ser 0,00001 vezes por mole ou superior, de um modo preferido 0,001 a 0,05 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [14]. A base utilizada na reacção inclui, por exemplo, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina, e semelhantes. A quantidade de utilização da base pode ser equimolar ou superior, de um modo preferido 2 a 5 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [14]. O ligando utilizado na reacção inclui, por exemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, tri(ortotolil)fosfina, 1.2- bis(difenilfosfino)etano, 1,2-bis(difenilfosfino)propano, 1.2- bis (difenilfosfino)benzeno, 1,2-bis (difenilfosfino)etileno e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, e semelhantes. A quantidade de utilização do ligando na reacção pode ser 0,00001 vezes por mole ou superior, de um modo preferido 0,001 a 0,05 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [14]. A quantidade de utilização do composto de fórmula geral [15] pode ser equimolar ou superior, de um modo preferido 1,0 a 1,5 vezes por mole, com base no composto de fórmula [14]. A reacção de acoplamento pode ser geralmente realizada numa atmosfera de gás inerte (por exemplo, árgon, azoto) a 50 até 170 °C durante 1 minuto até 24 horas. 34
Como um método alternativo, os compostos de fórmula geral [16] podem ser produzidos por sujeição dos compostos de fórmula geral [20] à reacção de redução. O solvente utilizado na reacção não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção. Inclui, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol e isopropanol; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e éter dimetilico de dietilenoglicol; nitrilos, tais como acetonitrilo; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e l-metil-2-pirrolidona; sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; e água, e semelhantes. Estes podem ser utilizados em mistura. O agente redutor utilizado na reacção inclui, por exemplo, metais alcalinos, tais como litio, sódio e potássio; metais alcalino-terrosos, tais como magnésio e cálcio; zinco; sais metálicos, tais como aluminio, crómio, titânio, ferro, cobalto, platina, ródio, paládio, ruténio, samário e selénio; sais de sulfidrato de sódio; hidretos metálicos, tais como hidreto de diisobutilaluminio, hidreto de trialquilaluminio, compostos de hidreto de estanho e hidrossilano; complexos de boro-hidreto, tais como boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de litio, boro-hidreto de potássio e boro-hidreto de cálcio; complexos de alumino-hidreto, tais como alumino-hidreto de litio; e boranos e alquilboranos, e semelhantes. A quantidade de utilização do agente redutor utilizado na reacção pode variar dependendo do tipo de agente redutor. Por exemplo, no caso de complexos de boro-hidreto, é 0,25 vezes por mole ou superior, de um modo preferido 1,0 a 2,0 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [20]. 35 A reacção de redução pode ser geralmente realizada a -20 até 120 °C, de um modo preferido 0 até 80 °C, durante 10 minutos até 24 horas.
Os compostos de fórmula geral [20] podem ser obtidos por sujeição dos compostos de fórmula geral [18] à reacção de redução comum para os converter nos compostos de fórmula geral [19] e depois fazer reagir os compostos de fórmula geral [19] com os compostos de fórmula geral [9] na presença de ácidos. O solvente utilizado na reacção inclui álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, n-hexanol, ciclopentanol e ciclo-hexanol. Estes podem ser utilizados em mistura. O ácido que é utilizado na reacção inclui, por exemplo, ácidos orgânicos, tais como ácidos carboxílicos alifáticos, e. g., ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico e ácido butirico; ácidos carboxílicos aromáticos, e. g., ácido benzóico, ácido toluílico e ácido ftálico; ácidos sulfónicos alifáticos, e. g., ácido metanossulfónico; ácidos sulfónicos aromáticos, e. g., ácido benzenossulfónico e ácido toluenossulfónico e ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. A quantidade de utilização de ácido pode ser 0,005 vezes por mole ou superior, de um modo preferido 0,1 a 20 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [19]. A quantidade de utilização do composto de fórmula geral [9] pode ser equimolar ou superior, de um modo preferido 1,0 a 1,3 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [19]. 36 A reacção pode ser geralmente realizada a 0 até 120 °C, de um modo preferido 20 até 100 °C, durante 10 minutos até 24 horas.
Os compostos de fórmula geral [17] podem ser obtidos por reacção dos compostos de fórmula geral [16] com os compostos de fórmula geral [12], por exemplo, ésteres dialquílicos do ácido alcoximetilenomalónico, tais como etoximetilenomalonato de dietilo na presença ou ausência de solventes. O solvente utilizado opcionalmente na reacção não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente reacção. Inclui, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como dioxano, tetra-hidrofurano, anisole, éter dietilico de dietilenoglicol e dimetilo cellosolve; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloroetano; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e l-metil-2-pirrolidona; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido, e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados em mistura. A quantidade de utilização de ésteres dialquílicos do ácido alcoximetilenomalónico pode ser equimolar ou superior, de um modo preferido 1 a 10 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [16]. A reacção pode ser realizada de um modo preferido a 50 até 150 °C durante 20 minutos até 50 horas.
Os compostos de fórmula geral [17] podem ser utilizados na reacção subsequente sem isolamento. 37 (A-a) Os compostos de fórmula geral [2a] podem ser obtidos por sujeição dos compostos de fórmula geral [17] à reacção de aquecimento na presença ou ausência de solventes. 0 solvente que é utilizado opcionalmente na reacção não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção. Inclui, por exemplo, solventes inertes de elevada ebulição, tais como bifenilo, éter difenilico, ortodiclorobenzeno e ftalato de dibutilo. Estes podem ser utilizados em mistura. A reacção pode ser geralmente realizada a 50 até 260 °C durante 1 minuto até 50 horas, de um modo preferido a 100 até 260 °C durante 10 minutos até 3 horas. (A-b) Os compostos de fórmula geral [2a] podem ser obtidos por sujeição dos compostos de fórmula geral [17] à reacção de aquecimento na presença de um agente de ciclização e na presença ou ausência de solventes. O agente de ciclização utilizado na reacção inclui, por exemplo, ácido polifosfórico, ésteres do ácido polifosfórico, pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico concentrado e agentes de ciclização semelhantes. O solvente utilizado opcionalmente na reacção não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção. Para além dos solventes exemplificados em (A-a) acima, inclui, por exemplo, benzeno, dioxano e dimetilformamida quando é utilizado ácido polifosfórico, um éster do ácido polifosfórico, pentóxido de fósforo, ou semelhantes, como um agente de ciclização. Quando é utilizado ácido sulfúrico concentrado como um agente de ciclização, o solvente inclui 38 anidrido acético e ácido acético. Os solventes a serem utilizados podem ser utilizados em mistura. A quantidade de utilização de agente de ciclização pode ser equimolar ou superior, de um modo preferido 1 a 10 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [17]. A reacção pode ser geralmente realizada a 50 até 260 °C durante 1 minuto até 50 horas, de um modo preferido a 50 até 140 °C durante 10 minutos até 3 horas.
Na reacção, a reacção de hidrólise de grupos éster prossegue simultaneamente, de modo que entre os compostos de fórmula geral [2a], também podem ser obtidos directamente aqueles compostos em que R1 é um átomo de hidrogénio.
Os compostos de fórmula geral [2b] podem ser obtidos por sujeição dos compostos de fórmula geral [2a] e hexaalquildiestanano à reacção de acoplamento, utilizando um catalisador de paládio. O hexaalquildiestanano inclui hexabutildiestanano. O solvente utilizado na reacção não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção. Inclui, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como dioxano, tetra-hidrofurano, anisole, éter dietilico de dietilenoglicol e dimetilo cellosolve; nitrilos, tais como acetonitrilo; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e l-metil-2-pirrolidona; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido, e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados em mistura. 39 0 catalisador de paládio utilizado na reacção inclui, por exemplo, paládio metálico, tal como paládio-carbono activado e paládio em pó; sais inorgânicos de paládio, tais como cloreto de paládio; sais orgânicos de paládio, tais como acetato de paládio; e complexos orgânicos de paládio, tais como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), cloreto de bis(triciclo-hexilfosfina)paládio (II) e cloreto de 1, 1' -bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II), e semelhantes. A quantidade de utilização de catalisador de paládio pode ser 0, 00001 vezes por mole ou superior, de um modo preferido 0,001 a 0,05 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [2a]. A quantidade de utilização de hexaalquildiestanano pode ser equimolar ou superior, de um modo preferido 1,0 a 3,0 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [2a]. A reacção de acoplamento pode ser geralmente realizada numa atmosfera de gás inerte (por exemplo, árgon, azoto) a 50 até 170 °C durante 1 minuto até 24 horas. (A-c) Os compostos de fórmula geral [21] podem ser obtidos por sujeição dos compostos de fórmula geral [18] e o composto de fórmula geral [3b] na presença ou ausência de bases, utilizando um catalisador de paládio. O solvente utilizado na reacção não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção. Inclui, por exemplo, água; álcoois, tais como metanol, etanol e propanol; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloroetano; éteres, tais como dioxano, 40 tetra-hidrofurano, anisole, 1,2-dimetoxietano, éter dietílico de dietilenoglicol e dimetilo cellosolve; ésteres, tais como acetato de etilo e acetato de butilo; cetonas, tais como acetona e metiletilcetona; nitrilos, tais como acetonitrilo; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e 1-metil-2-pirrolidona; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido, e semelhantes. Estes podem ser utilizados em mistura. A base utilizada opcionalmente na reacção inclui, por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de tripotássio, carbonato de césio, fluoreto de césio, fluoreto de potássio, fluoreto de sódio e trietilamina. 0 catalisador de paládio utilizado na reacção inclui, por exemplo, paládio metálico, tal como paládio-carbono activado e paládio em pó; sais inorgânicos de paládio, tais como cloreto de paládio; sais orgânicos de paládio, tais como acetato de paládio; e complexos orgânicos de paládio, tais como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), cloreto de bis(triciclo-hexilfosfina)paládio (II) e cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II), e semelhantes. A quantidade de utilização da base utilizada na reacção pode ser equimolar ou superior, de um modo preferido 2 a 5 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [18]. A quantidade de utilização do catalisador de paládio pode ser 0,00001 vezes por mole ou superior, de um modo preferido 0,001 a 0,005 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [18] . 41 A quantidade de utilização do composto de fórmula geral [3b] pode ser equimolar ou superior, de um modo preferido vezes 1,0 a 1,5 por mole, com base no composto de fórmula geral [18]. A reacção de acoplamento pode ser geralmente realizada numa atmosfera de gás inerte (por exemplo, árgon, azoto) a 50 até 170 °C durante 1 minuto até 24 horas. (A-d) Os compostos de fórmula geral [8] podem ser produzidos por sujeição dos compostos de fórmula geral [21] à reacção de redução. O solvente utilizado na reacção não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção. Inclui, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol e isopropanol; éteres, tais como tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e dietilico de dietilenoglicol; nitrilos, tais como acetonitrilo; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e l-metil-2-pirrolidona; sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido; e água, e semelhantes. Estes podem ser utilizados em mistura. O agente redutor utilizado na reacção inclui, por exemplo, metais, tais como zinco, alumínio, ferro e estanho e seus sais; complexos do boro-hidreto, tais como boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de potássio e boro-hidreto do cálcio, e semelhantes. Quando é utilizado ferro como um agente redutor, pode ser utilizado cloreto de amónio como um promotor de reacção.
Como a reacção de redução, pode ser realizada redução catalítica utilizando paládio metálico, tal como paládio-carbono activado. 42 A quantidade de utilização do agente redutor utilizado na reacção pode variar dependendo do tipo de agente redutor. É equimolar ou superior, de um modo preferido 1 a 5 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [21]. A quantidade de utilização do promotor de reacção pode ser equimolar, de um modo preferido 0,1 a 3 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [21]. A reacção pode ser geralmente realizada a -20 até 150 °C, de um modo preferido 0 até 100 °C, durante 10 minutos até 24 horas. (A-e) Os compostos de fórmula geral [8] podem ser obtidos por sujeição do composto de fórmula geral [19] e o composto de fórmula geral [3b] à reacção de acoplamento na presença ou ausência de uma base, utilizando um catalisador de paládio ou um catalisador de niquel. O solvente utilizado na reacção não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção. Inclui, por exemplo, água; álcoois, tais como metanol, etanol e propanol; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloroetano; éteres, tais como 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetra-hidrofurano, anisole, éter dietilico de dietilenoglicol e dimetilo cellosolve; ésteres, tais como acetato de etilo e acetato de butilo; cetonas, tais como acetona e metiletilcetona; nitrilos, tais como acetonitrilo; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e l-metil-2-pirrolidona; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido, e semelhantes. Estes podem ser utilizados em mistura. 43 A base utilizada opcionalmente na reacção inclui, por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de tripotássio, carbonato de césio, fluoreto de césio, fluoreto de potássio, fluoreto de sódio e trietilamina. 0 catalisador de paládio utilizado na reacção inclui, por exemplo, sais orgânicos de paládio, tais como acetato de paládio; e complexos orgânicos de paládio, tais como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (II), cloreto de bis(triciclo-hexilfosfina)paládio (II) e cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II), e semelhantes. por de de de de de O catalisador de níquel utilizado na reacção inclui, exemplo, complexos orgânicos de níquel, tais como cloreto bis(difenilfosfino)etano-níquel (II), cloreto bis(difenilfosfino)propano-níquel (II), cloreto bis(difenilfosfino)butano-níquel (II), cloreto bis(trifenilfosfina)níquel (II) e cloreto 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-níquel (II). A quantidade de utilização da base pode ser equimolar ou superior, de um modo preferido 2 a 5 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [19]. A quantidade de utilização do catalisador de paládio ou do catalisador de níquel pode ser 0,00001 vezes por mole ou superior, de um modo preferido 0,001 a 0,05 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [19]. 44 A quantidade de utilização do composto de fórmula geral [3b] pode ser equimolar ou superior, de um modo preferido 1,0 a 1,5 vezes por mole, com base no composto de fórmula geral [19]. A reacção de acoplamento pode ser geralmente realizada numa atmosfera de gás inerte (por exemplo, árgon, azoto) a 50 até 170 °C durante 1 minuto até 24 horas.
Os compostos de fórmula geral [3b] podem produzidos por sujeição de anéis heterociclicos de halogeno à reacção de boratação. A reacção pode ser realizada através dos métodos descritos em Jikken Kagaku Koza, 4a edição, Vol. 24, p.61-91, 1992 e J. Org. Chem., Vol. 58, p.201-2208, 1993 e métodos semelhantes a esses.
Os compostos de fórmulas gerais [3a] e [4] podem ser produzidos através dos métodos descritos em Dai Yuki Kagaku 16 [III], 1 (1969), Shin Jikken Kagaku Koza, 14 [IV] , p. 2056 (1978), etc. e métodos semelhantes a esses.
Nos métodos de produção descritos acima, os compostos de fórmulas gerais [la], [2a], [2b] , [3a] , [3b], [4], [5], [6], [7], [8], [10] , [11], [13], [14] , [15] , [16], [17], [18], [19], [20] e [21] podem ser utilizados na forma dos seus sais. Os sais incluem os mesmos sais que aqueles explicados como os sais dos compostos de fórmula geral [1].
Nos métodos de produção descritos acima, os compostos de fórmulas gerais [2a], [2b], [3a], [3b], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20] e [21] podem ser isómeros (por exemplo, isómeros ópticos, 45 isómeros geométricos e tautómeros), se eles existirem. Igualmente, também podem ser utilizados solvatos, hidratos e várias formas de cristais dos mesmos.
Entre os compostos das fórmulas [la] , [1b] , [2a] , [2b], [3a], [3b] , [4], [5] , [6], [7], [8], [9] , [10] , [11] , [13], [14], [15] , [16], [17] 1, [18], [19], [20] e [21], aqueles compostos que têm um grupo amino, um grupo hidroxilo ou um grupo carboxilo podem ser protegidos antecipadamente com um grupo protector comum, que é depois eliminado após a reacção através de um método conhecido per se.
Quando os compostos da presente invenção são utilizados como medicamentos, podem ser misturados com ingredientes farmacêuticos utilizados convencionalmente na formulação de preparações farmacêuticas, tais como excipientes, veiculos e diluentes. Podem ser administrados através de administração oral ou parentérica na forma de comprimidos, cápsulas, pó, xarope, granulados, pílulas, suspensões, emulsões, líquidos, preparações pulverulentas, supositórios, gotas oculares, gotas nasais, gotas auriculares, pensos, unguentos, ou injecções de acordo com o método convencional. De um modo preferido, podem ser preparados como fármacos parentéricos, particularmente fármacos para aplicação à mucosa ou preparações tópicas. 0 método de administração, dose e número de vezes da administração podem ser seleccionados apropriadamente dependendo da idade, peso e sintoma dos doentes. Geralmente, os compostos da presente invenção podem ser administrados a adultos numa dose de 0,1 a 100 mg/kg de uma vez, ou por diversas vezes em porções através de administração oral ou parentérica (por exemplo, injecção, infusão de gotejamento e administração na porção rectal. De um modo preferido, podem ser administrados na mesma dose como acima, através de administração parentérica, por exemplo, aplicação à mucosa ou administração tópica à pele. 46
Em seguida, serão explicadas actividades farmacológicas de compostos tipicos da presente invenção.
[Compostos de Teste] a: Ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo- l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico b: Ácido l-ciclopropil-7-(2-hidroximetil-6-metil-4-piridil)-8- metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico c: Ácido l-ciclopropil-7-(6-metil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-l, 4- di-hidro-3-quinolinocarboxilico d: Ácido l-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3- piridil]-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico e: Ácido 7-(6-amino-5-metil-3-piridil)-l-ciclopropil-8- (difluorometoxi)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico f: Ácido 7-(6-amino-5-metil-3-piridil)-l-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico g: Ácido 7-(6-amino-5-metil-3-piridil)-l-ciclopropil-8-metil-4- oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico h: Ácido 7-(6-amino-3-piridil)-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-l,4- di-hidro-3-quinolinocarboxilico i: Ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-5,8-dimetil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico 47 j: Ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-(5,6-dimetil-3-piridil)-8- metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico k (Controlo): Ácido (±)-9-fluoro-6,7-di-hidro-8-(4-hidroxi-l-piperidinil)-5-metil-l-oxo-l-lH,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico [nome genérico: nadifloxacina]
Actividade antibacteriana [Método de Teste 1] A sensibilidade ao fármaco de Propionibacterium acnes (P. acnes JCM6425) foi ensaiada de acordo com método padrão da Japan Chemotherapy Society [CHEMOTHERAPY, Vol. 41, N° 2, p.183-189 (1993)]. Mais particularmente, as células bacterianas de teste no meio agar GAM modificado [agar GAM, modificado por "Nissui"] (preparado por Nissui Seiyaku) incubadas a 35 °C durante 2 dias foram suspensas em meio de cultura GAM modificado (caldo GAM, modificado por "Nissui") [preparado por Nissui Seiyaku] até 1 McFarand e a suspensão celular foi diluida 5 vezes com o mesmo meio para obter uma suspensão celular para inoculação. A suspensão celular foi inoculada nos poços de uma placa de microtitulação, cada uma dispensada com 100 pL de meio de cultura GAM modificado contendo o fármaco em séries de diluição duas vezes para uma densidade final celular de 105 CFU/poço, e incubadas num incubador anaeróbico (sistema anaeróbico da Forma Scientific: modelo 1024) a 35 °C durante 2 dias. MIC (pg/mL) foi definido como a concentração mais baixa que inibiu o crescimento visível das células. Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 1.
[tabela 1] 48 a b c d e f 0,0156 0,0313 0,0313 0,0313 0,0625 0,0313 g h i j k 0,0078 0,0156 0,0313 0,0156 0,25 [Método de Teste 2] [Método de Teste]
De acordo com o método padrão da Japan Chemotherapy Society [CHEMOTHERAPY, Vol. 29, N° 1, p.76-79 (1981)], foi cultivado
Staphylococcus aureus (S. aureus F-1924) em caldo de Mueller Hinton [preparado por Difco] a 37 °C durante 20 horas e a densidade celular foi ajustada para 106 células/placa (108 células/mL). Foi inoculado uma ansa cheia de suspensão bacteriana em meio agar de Mueller Hinton [preparado por Difco] e incubada a 37 °C durante 20 horas. Foi observado se ocorreu ou não crescimento celular e MIC (pg/mL) foi definido como a concentração mais baixa que inibiu o crescimento visivel das células. Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 2.
[tabela 2] a b c d e f 49 0,2 0,39 0,39 0,2 0,78 0,39 g h i j k 0,1 0,1 0,2 0,39 1,56 [Método de Teste 3] [Teste de Micronúcleo]
De acordo com a descrição em Dokusei Shiken Koza 12 (Chijinshokan, 1991), páginas 147-153, o teste de micronúcleo foi realizado utilizando murganhos ddy machos. Como resultado, os compostos (a), (c), (d) e (g) foram negativos quando administrados intraperitonealmente a 500 mg/kg.
[Método de Teste 4] [Toxicidade Aguda]
Três murganhos ddy machos foram administrados intraperitonealmente com 500 mg/kg de (a) , (b) , (d) ou (g) . Em nenhum dos casos os animais morreram.
MELHOR FORMA DE REALIZAR A INVENÇÃO
Em seguida, a presente invenção será explicada através de exemplos e exemplos de referência. Contudo, a presente invenção 50 não deve ser interpretada como estando limitada aos mesmos. Todas as proporções de mistura de eluente foram em volume. Foi utilizada sílica gel N° 7734 (Merck Corp.) como o veículo na cromatografia em coluna,.
Exemplo de Referência 1 A uma solução de 12,24 g de 2,6-dibromotolueno em 120 mL de tolueno foram adicionados por ordem 2,94 g de ciclopropilamina, 0,45 g de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, 0,91 g de (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo e 6,12 g de terc-butóxido de sódio. A solução resultante foi agitada numa atmosfera de árgon a 80 °C durante 1 hora. Após arrefecimento da mistura de reacção, foram aí adicionados 210 mL de água gelada e 60 mL de acetato de etilo e a mistura foi ajustada a pH 1 com ácido clorídrico a 6 mol/mL, a matéria insolúvel foi removida por filtração, e foi separada uma camada orgânica. A camada orgânica obtida foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação do resíduo através de cromatografia em coluna de sílica gel [hexano:tolueno = 2:1] produziu 9,31 g de óleo amarelo claro de N-ciclopropil-3-bromo-2-metilanilina. IV (puro) cm-1: 3420 RMN (CDC13) δ: 0,4-0,9 (4H, m) , 2,19 (3H, s) , 2,3-2,6 (1H, m) , 3,9-4,3 (1H, m) , 6,7-7,2 (3H, brs) .
Do mesmo modo, são obtidos os seguintes compostos. • N-Ciclopropil-3-bromo-2,5-dimetilanilina 51 RMN (CDC13) δ: 0,4-0,9 (4H, m) , 2,1-2,6 (7H, m) , 3,9-4,3 (1H, brs) , 6,7-6,9 (2H, brs) . • Éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5-(ciclopropilamino)-4-metilbenzóico RMN (CDCI3) δ: 0,4-1,0 (4H, m) , 1,59 (9H, s) , 2,22 (3H, s) , 2,3-2,7 (1H, m) , 4,0-4,4 (1H, brs), 7,59 (2H, s) .
Exemplo de Referência 2
Uma solução de 0,68 g de N-ciclopropil-3-bromo-2-metilanilina em 0,65 g de etoximetilenomalonato de dietilo foi agitada a 130 °C durante 4 horas. Após evaporação do etanol produzido, 4,07 g de ácido polifosfórico foram adicionados e agitados a 130 °C durante 15 minutos. À mistura de reacção foram adicionados 20 mL de clorofórmio e 20 mL da água sob arrefecimento a gelo e uma camada orgânica foram separada. A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação do resíduo através de cromatografia em coluna de sílica gel [tolueno: acetato de etilo = 4:1] produziu 0,47 g de cristais amarelos claros de 7-bromo-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilato de etilo. IV (KBr) cm'1: 1683, 1636 RMN (CDCI3) δ: 0,8-1,6 (7H, m) , 2,86 (3H, s) , 3,8-4,2 (1H, m) , 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,67 (1H, s).
Ponto de fusão: 169-171 °C 52
Do mesmo modo, seguinte composto foi obtido. • Éster etílico do ácido 7-bromo-l-ciclopropil-5,8-dimetil-4-oxo-1,4-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 1739 RMN (CDC13) δ: 0,6-1,5 (7H, m) , 2,74 (3H, s) , 2,81 (3H, s) , 3,7-4,1 (1H, m) , 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,36 (1H, s) , 8,56 (1H, s) .
Exemplo de Referência 3
Uma mistura de 4,76 g de éster terc-butí lico do ácido 3-bromo-5-(ciclopropilamino)-4-metilbenzóico e 4,7 g etoximetilenomalonato de dietilo foi agitada a 130 °C durante 8 horas. A evaporação do etanol produzido sob pressão reduzida e a subsequente purificação através de cromatografia em coluna [hexano:acetato de etilo = 4:1] produziu 5,09 g de óleo castanho de 2-{ [ 3-bromo-5-(terc-butoxicarbonil)ciclopropil-2- metilanilino]metilenoJmalonato de dietilo. RMN (CDCI3) δ: 0,6-0,9 (4H, m) , 1,1-1,4 (6H, m) , 1,59 (9H, s), 2,34 (3H, s), 3,1-3,3 (1H, m) , 3,6-4,3 (4H, m) , 7,6-7,7 (2H, m) , 8,1-8,2 (1H, m) .
Exemplo de Referência 4 A uma solução de 5,09 g de 2-{[3-bromo-5-(terc-butoxicarbonil) ciclopropil-2-metilanilino]metileno Jmalonato de dietilo em 50 mL de cloreto de metileno foram adicionados 50 mL de ácido trifluoroacético e agitados durante 3 horas sob arrefecimento a gelo. A evaporação do solvente da mistura de 53 reacção sob pressão reduzida, adição de hexano e acetato de etilo, e a filtração dos sólidos produziu 3,57 g de sólidos castanhos de ácido 3-bromo-5-{ciclopropil[3-etoxi-2- (etoxicarbonil)-3-oxo-l-propenil]amino}-4-metilbenzóico. IV (KBr) cm’1: 1720, 1701, 1647, 1638 RMN (CDC13) δ: 0,7-0,9 (4H, m) , 1,0-1,4 (6H, m) , 2,37 (3H, s), 3,0-3,4 (1H, m) , 3,6-4,4 (4H, m) , 5,6-6,4 (1H, brs) , 7,65 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,23 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Exemplo de Referência 5 A uma solução de 3,56 g de ácido 3-bromo-5-{ciclopropil[3-etoxi-2-(etoxicarbonil)-3-oxo-l-propenil]amino}-4-metilbenzóico em 71 mL de acetona foram adicionados 0,98 g de trietilamina e 1,06 g de clorocarbonato de etilo a -20 °C e agitados a -20 °C até -30 °C durante 1 hora. Depois, foi ai adicionada uma solução de 1,58 g de azida de sódio em 3,5 mL de água. A mistura de reacção foi aquecida à temperatura ambiente e foram ai adicionados 200 mL de acetato de etilo e 100 mL de água. A separação da camada orgânica, sua lavagem com solução salina saturada, sua secagem sobre sulfato de magnésio anidro, e a evaporação do solvente sob pressão reduzida produziu 4,2 g de óleo castanho. O óleo foi dissolvido em 42 mL de tolueno e submetido a refluxo durante 30 minutos. Posteriormente, foram adicionados 0,96 g de álcool benzilico e a mistura foi submetida a refluxo durante 1 hora. A evaporação do solvente da mistura de reacção sob pressão reduzida, purificação do residuo através de cromatografia em coluna [hexano:acetato de etilo = 2:1], e a filtração dos precipitados após adição de hexano produziu 3,59 g de sólidos brancos de éster dietilico do ácido 54 2-[(5 —{[(benziloxi)carbonil]amino}-3-bromociclopropil-2-metilanilino)metileno]malónico. IV (KBr) cm"1: 3328, 1731, 1698, 1579 RMN (CDC13) δ: 0,5-0,9 (4H, m) , 1,0-1,4 (6H, m) , 2,22 (3H, s), 2,9-3,3 (1H, m) , 3,5-4,3 (4H, m) , 5,19 (2H, s) , 6,9-7,0 (1H, brs), 7,0-7,1 (1H, brs), 7,39 (5H, s), 7,5-7,7 (1H, brs), 7,7-7,9 (1H, brs) .
Exemplo de Referência 6
Uma solução de 1,50 g de éster dietílico do ácido 2-[(5-{[(benziloxi)carbonil]-amino}-3-bromociclopropil-2-metilanilino)metileno]malónico e 15 g de um éster de polifosfato em 15 mL de clorofórmio foram submetidos a refluxo durante 40 minutos. A mistura de reacção foi adicionada a um solvente misto que consiste em 100 mL de acetato de etilo e 100 mL de água e foi separada uma camada orgânica. A camada orgânica obtida foi lavada por ordem com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna [ tolueno:acetato de etilo = 5:1] . A adição de hexano e éter diisopropilico e a filtração dos cristais precipitados produziu 1,01 g de cristais amarelos claros de éster etilico do ácido 5-{[(benziloxi)carbonil]amino}-7-bromo-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. IV (KBr) cm"1: 1724, 1621 55 RMN (CDC13) δ: 0,7-1,7 (7H, m) , 2,71 (3H, s) , 3,8-4,1 (1H, m) , 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,20 (2H, s) , 7,2-7,6 (6H, m) , 8,6-8,8 (2H, m) .
Exemplo de Referência 7
Uma suspensão de 8,00 g de 5-bromo-2-cloro-3-metilpiridina em 80 mL de uma solução aquosa de metilamina a 40% foi agitada num vaso selado a uma temperatura do banho exterior de 180 °C durante 4 horas. A mistura de reacção foi adicionada a um solvente misto que consiste em água gelada e acetato de etilo para separar uma camada orgânica. A camada orgânica obtida foi lavada por ordem com água e com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A adição de água ao residuo obtido e a filtração dos cristais produziu 7,10 g de cristais amarelos claros de N-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-N-metilamina. IV (KBr) cm 1: 3332 RMN (CDCI3) δ: 2,05 (3H, s), 3,00 (3H, d, J = 4,6 Hz), 4,4 (1H, brs), 7,29 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,06 (1H, d, 2,1 Hz) . Do mesmo modo, foi obtido 0 seguinte composto. (5-Bromo-3-metil -2-piridil) -N,N-dimetilamina IV (puro) cm 1: 2928 RMN (CDCI3) δ: 2,19 (3H, s), 2,76 (6H, s), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,4 Hz). 56
Exemplo de Referência 8 A uma solução de 7,00 g de N-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-N-metilamina em 35 mL de piridina foram adicionados 21 mL de anidrido acético e a mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. A adição de éter isopropílico ao residuo obtido e a filtração dos sólidos produziu 7,60 g de cristais incolores de Nl-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-Nl-metilacetamida. IV (KBr) cm'1: 1668 RMN (CDC13) δ: 1,80 (3H, s) , 2,28 (3H, s) , 3,19 (3H, s) , 7,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Do mesmo modo, foi obtido o seguinte composto. • Nl-(5-Bromo-2-piridil)-Nl-metilacetamida IV (KBr) cm"1: 1655 RMN (CDCI3) δ: 2,16 (3H, s) , 3,39 (3H, s) , 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,6 Hz) .
Exemplo de Referência 9
Uma solução de 8,00 g de N(Pi)-óxido de 5-bromo-2,3-dimetil-1-piridina em 24 mL de anidrido acético foi agitada a 100 °C durante 1 hora. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionado ao residuo obtido um solvente misto que consiste em 100 mL de água e 10 0 mL de clorofórmio. A mistura foi ajustada a pH 8 com um solução aquosa saturada de 57 bicarbonato de sódio e depois foi separada uma camada orgânica. A camada orgânica separada foi lavada por ordem com água e com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro, seguida por evaporação do solvente sob pressão reduzida. A purificação do residuo através de cromatografia em coluna [eluente; n-hexano:acetato de etilo = 10:1] produziu 5,56 g de óleo incolor de acetato de (5-bromo-3-metil-2-piridil)metilo. IV (puro) cm-1: 1742 RMN (CDC13) δ: 2,14 (3H, s), 2,36 (3H, s), 5,18 (2H, s) , 7,66 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1,8 Hz).
Exemplo de Referência 10 A uma solução de 5,50 g de acetato de (5-bromo-3-metil-2-piridil)metilo em 27 mL de etanol foram adicionados 27 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionado ao residuo obtido um solvente misto que consiste em 100 mL de água e 100 mL de clorofórmio, e foi separada uma camada orgânica. A camada orgânica separada foi lavada por ordem com água e com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação do solvente sob pressão reduzida produziu 4,17 g de cristais amarelos claros de (5-bromo-3-metil-2-piridil) metanol. IV (KBr) cm'1: 3442 RMN (CDCI3) δ: 2,22 (3H, s), 4,3-4,9 (3H, m) , 7,62 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,45 (1H, d, J = 1,6 Hz). 58
Exemplo de Referência 11 A uma solução de 2,30 g de (5-bromo-3-metil-2-piridil) metanol em 23 mL de cloreto de metileno foram adicionados 0,97 o mL de cloreto de tionilo sob arrefecimento a gelo e a mistura foi agitada durante 30 minutos à mesma temperatura que acima. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e resíduo foi suspenso em 20 mL de cloreto de metileno. Sob arrefecimento a gelo, foram adicionados 20 mL de uma solução aquosa de metilamina (40% p/p). Após agitação à temperatura ambiente durante 5 horas, foi separada uma camada orgânica. A camada orgânica separada foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação do resíduo obtido através de cromatografia em coluna [eluente; clorofórmio:etanol = 10:1] produziu 1,25 g de N-[(5-bromo-3-metil-2-piridil)metil]-N-metilamina. RMN (CDC13) δ: 2,30 (3H, s) , 2,50 (3H, s), 3,78 (2H, s), 7,58 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,43 (1H, d, J = 1,7 Hz) .
Exemplo de Referência 12 A uma solução de 1,20 g de N-[(5-bromo-3-metil-2-piridil)metil]-N-metilamina em 6 mL de cloreto de metileno foram adicionados 0,93 mL de trietilamina sob arrefecimento a gelo. Posteriormente, foi aí vertida uma solução de 0,88 mL de cloreto de benziloxicarbonilo em 4 mL de cloreto de metileno durante 20 minutos. A mistura foi agitada à mesma temperatura que acima durante 30 minutos e foram aí adicionados 10 mL de água e foi separada uma camada orgânica. A camada orgânica separada foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação do 59 resíduo através de cromatografia em coluna [eluente; n-hexano:acetato de etilo = 3:1] produziu 1,89 g de óleo incolor de N-[ (5-bromo-3-metil-2-piridil)metil]-N-metilcarbamato de benzilo. IV (puro) cm"1: 1702 RMN (CDCI3) δ: 2,28 (3H, s) , 2,94 (3H, s) , 4,56 (2H, s) 5, 15 (2H, s), 7, 1-7,4 (5H, m) , 7,5-7,6 (1H, brs) , 8,3-8,5 (1H brs) ,
Exemplo de Referência 13
Uma suspensão de 0,50 g de 2,5-dibromopiridina em 2 mL de metil-hidrazina foi submetida a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 5 horas. Após o seu arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi adicionada a um solvente misto que consiste em 20 mL de água e 20 mL de acetato de etilo e foi separada uma camada orgânica. A camada orgânica separada foi lavada por ordem com água e com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação do resíduo através de cromatografia em coluna [eluente; tolueno:acetato de etilo = 5:1] produziu 0,38 g de cristais amarelos claros de 1-(5-bromo-2-piridil)-2-metil-hidrazina. IV (KBr) cm"1: 3296 RMN (CDC13) δ: 3,25 (3H, s) , 3,5-4,3 (2H, m) , 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,4
Hz) . 60
Exemplo de Referência 14 A uma solução de 0,35 g de 1-(5-bromo-2-piridil)-2-metil-hidrazina em 3 mL de piridina foram adicionados 1,3 mL de anidrido acético e a mistura foi submetida a refluxo durante 4 horas. Após o seu arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado um solvente misto que consiste em 20 mL de água e 20 mL de acetato de etilo e a mistura foi ajustada até pH 8 com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Posteriormente, foi separada uma camada orgânica. A camada orgânica separada foi lavada por ordem com água e com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação do resíduo através de cromatografia em coluna [eluente; n-hexano:acetato de etilo = 5:1] produziu 0,47 g de cristais incolores de N'1-acetil-Nl-(5-bromo-2-piridil)-Ν'1-metiletano-hidrazida. IV (KBr) cm-1: 1711 RMN (CDC13) δ: 2,40 (6H, s) , 3,32 (3H, s) , 6,45 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,3 Hz) .
Exemplo de Referência 15
Sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados 19,5 g de Nl-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-Nl-metilacetamida, 93,1 g de hexabutildiestanano e 2,25 g de cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (II) a 190 mL de tolueno e a mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas. A evaporação do solvente sob pressão reduzida e a purificação do resíduo obtido 61 através de cromatografia em coluna [eluente; hexano:acetato de etilo = 3:1] produziu 15,0 g de óleo incolor de Nl-metil-Nl-[3-metil-5- (1,1,1-tributilestanil)-2-piridil]acetamida. IV (puro) cm-1: 2927, 1673 RMN (CDC13) δ: 0,4-2,0 (30H, m) , 2,25 (3H, s) , 3,21 (3H, s) , 7,6-7,8 (1H, brs) , 8,2-8,5 (1H, brs) .
Do mesmo modo, foram obtidos os seguintes compostos. • 2-Metoxi-5-(1,1,1-tributilestanil)piridina IV (puro) cm-1: 2928 RMN (CDCI3) δ: 0,4-2,0 (27H, m) , 3,93 (3H, s) , 6,74 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,1 Hz), 8,16 (1H, d, J = 1,7 Hz). • Nl-[3-Metil-5-(1,1,1-tributilestanil)-2-piridil]-acetamida IV (puro) cm"1: 2927, 1676 RMN (CDCI3) δ: 0,6-2,0 (27H, m) , 2,24 (3H, s) , 2,26 (3H, s) , 7,6-7,7 (1H, brs), 8,2-8,3 (1H, brs), 8,7-9,0 (1H, brs). • N,N-Dimetil-N-[3-metil-5-(1,1,1-tributilestanil)-2-piridil]-amina IV (puro) cm1: 2927 RMN (CDCI3) δ: 0,4-2,0 (27H, m) , 2,28 (3H, s) , 2,86 (6H, s) , 7,4-7,5 (1H, brs), 8,1-8,2 (1H, brs). 62 • Nl-Metil-Nl-[5-(1,1,1-tributilestanil)-2-piridil]-acetamida IV (puro) cm-1: 2927, 1672 RMN (CDC13) δ: 0,4-2,0 (27H, m) , 2,09 (3H, s) , 3,37 (3H, s) , 7,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 8,4-8,6 (1H, brs) . • N,N-Dimetil-N-[5-(1,1,1-tributilestanil)-2-piridil]amina IV (puro) cm-1: 2926 RMN (CDCI3) δ: 0,6-2,0 (27H, m) , 3,07 (6H,s), 6,53 (1H, d, J = 8,3 Hz) 7,49 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 8,1-8,2 (1H, brs). • 2,3-Dimetil-5-(1,1,1-tributilestanil)piridina IV (puro) cm-1: 2957, 2926 RMN (CDCI3) δ: 0,6-1,8 (27H, m) , 2,31 (3H, s) , 2,60 (3H, s) , 7,6-7,7 (1H, brs), 8,2-8,3 (1H, brs) • N-Metil-N-{[3-metil-5-(1,1,1-tributilestanil)-2-piridil]- metil}-carbamato de benzilo RMN (CDCI3) δ: 0,8-2,0 (27H, m) , 2,1-2,4 (3H, m) , 2,95 (3H, s) , 4,62 (2H, s), 5,18 (2H, s) , 7,2-7,6 (6H, m) , 8,39 (1H, s) . • Ν'1-Acetil-N'1-metil-Nl-[5-(1,1,1-tributilestanil)-2-piridil]-etano-hidrazida 63 RMN (CDC13) δ: 0,8-1,8 (27H, m) , 2,42 (6H, s) , 3,35 (3H, s) , 6,51 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 8,20 (1H, d, J = 1, 6 Hz) . • 2-Metil-5-(1,1,1-tributilestanil)piridina IV (puro) cm"1: 2956, 2925 RMN (CDCI3) δ: 0,8-1,8 (27H, m) , 2,53 (3H, s) , 7,11 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,91 (1H, s) . • 3-Metil-5-(1,1,1-tributilestanil)piridina RMN (CDCI3) δ: 0,8-1,6 (27H, m) , 2,30 (3H, s) , 7,5-7,6 (1H, brs) , 8,2-8,5 (2H, m) . • 3-(Acetoximetil)-5-(1,1,1-tributilestanil)piridina RMN (CDCI3) δ: 0,8-1,8 (27H, m) , 2,11 (3H, s) , 5,09 (2H, s) , 7,7-7,8 (1H, m) , 8,4-8,6 (2H, m) . • 3-([(benziloxi)carbonil]amino}-5-(1,1,1-tributilestanil)-piridina RMN (CDCI3) δ: 0,8-1,6 (27H, m) , 5,22 (2H, s) , 6,6-6,8 (1H, brs), 7,39 (5H, s) , 7,9-8,0 (1H, m) , 8,2-8,3 (1H, m) , 8,4-8,5 (1H, m). • 2,3-Di(acetilamino)-5-(1,1,1-tributilestanil)piridina RMN (CDCI3) δ: 0,8-1,8 (27H, m) , 2,16 (3H, s) , 2,28 (3H, s) , 8,0-8,1 (1H, m) , 8,3-8,4 (1H, m) , 8,7-9,0 (1H, brs), 9,2-9,4 (1H, brs) . 64 • Ν1-[5-(1,1/1-tributilestanil)-2-piridil]acetamida IV (puro) cm-1: 2956, 2926, 1702, 1686 RMN (CDC13) δ: 0,6-2,0 (27H, m) , 2,19 (3H, s) , 7,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,1-8,4 (2H, m) , 9,3-9,5 (1H, brs) . • Éster etílico do ácido l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-7-(1,1,1-tributilestanil)-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (puro) cm-1: 2955, 2923, 1725, 1602 RMN (CDCI3) δ: 0,6-2,0 (34H, m) , 2,83 (3H, s) , 3,8-4,2 (1H, m) , 4,39 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,68 (1H, s) .
Exemplo de Referência 16
Sob uma atmosfera de azoto, foram dissolvidos 20,0 g de 3-bromo-2-metilanilina em 140 mL de metanol. Após a adição de 20,6 g de 1-etoxi-l-trimetilsililoxiciclopropano e 25,8 g de ácido acético à solução, a mistura resultante foi submetida a refluxo a 65 °C durante 4 horas. A evaporação do solvente sob pressão reduzida produziu 27,5 g de óleo amarelo de N-(1-metoxi)ciclopropil-3-bromo-2-metilanilina.
Exemplo de Referência 17
Sob uma atmosfera de azoto, foram suspensos 5,29 g de boro-hidreto de sódio em 160 mL de tetra-hidrofurano anidro e sob arrefecimento a gelo, foram vertidos na suspensão 19,8 g de complexo de éter e trifluoreto de boro durante 10 minutos. A 65 mistura foi agitada à mesma temperatura que acima durante 1,5 horas. À mesma temperatura que acima, foram adicionados 80 mL de uma solução de tetra-hidrofurano que contém 27,5 g de N-(1-metoxi)ciclopropil-3-bromo-2-metilanilina e a mistura foi agitada a 50 até 55 °C durante 3 horas. A mistura de reacção foi adicionada a água gelada e após agitação durante 30 minutos sob arrefecimento a gelo, a mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo para separar uma camada orgânica. A camada orgânica obtida foi lavada por ordem com água e com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A evaporação do resíduo obtido sob pressão reduzida produziu 20,3 g de óleo incolor de N-ciclopropil-3-bromo-2-metilanilina.
Ponto de ebulição: 140 a 150 °C (10 mmHg)
Exemplo de Referência 18 A uma solução de 3,00 g de 3-cloro-2-metilanilina num solvente misto que consiste em 6 mL de água e 30 mL de dioxano foram adicionados 6,36 g de borato de 6-[(2,2-dimetilpropanoil)-(metil)amino]-5-metil-3-piridilo, 13,5 g de fosfato de tripotássio e 0,31 g de cloreto de bis(triciclo-hexilfosfina)paládio (II) e a mistura foi submetida a refluxo durante 8 horas sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reacção foi adicionada a um solvente misto que consiste em 15 mL de água e 15 mL de acetato de etilo e foi separada uma camada orgânica. A camada orgânica obtida foi lavada por ordem com água e com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A adição de acetato de etilo ao resíduo obtido e a filtração dos cristais produziu 4,95 g de cristais incolores de N-[5-(3-amino-2-metilfenil)-3-metil-2-piridil]-N,2,2-trimetilpropanamida. 66 IV (KBr) cm"1: 3449, 3355, 1625 RMN (CDC13) δ: 1,09 (9H, s) , 2,06 (3H, s) , 2,32 (3H, s) , 3,23 (3H, s), 3,8 (2H, brs) , 6,6-6,9 (2H, m) , 7,0-7,2 (1H, m) , 7,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Exemplo de Referência 19 A uma suspensão de 5,70 g de N-[5-(3-amino-2-metilfenil)-3-metil-2-piridil]-N,2,2-trimetilpropanamida em 34,2 mL de metanol foram adicionados 4,40 g de ácido acético e 4,32 g de 1-etoxi-l-trimetilsililoxiciclopropano e a mistura foi submetida a refluxo durante 7 horas sob uma atmosfera de azoto. A concentração da mistura de reacção sob pressão reduzida produziu 6, 98 g de N-(5-{3-[(1-metoxiciclopropil)amino]-2-metilfenil}-3-metil-2-piridil)-N,2,2-trimetilpropanamida.
Exemplo de Referência 20 A uma suspensão de 6,98 g de N-(5-[3-(1-metoxiciclopropil)-amino]-2-metilfenil)-3-metil-2-piridil-N,2,2-trimetilpropanamida em 70 mL de isopropanol foram adicionados 3,46 g de boro-hidreto de sódio e a mistura foi submetida a refluxo durante 33 horas. Após arrefecimento da mistura de reacção até à temperatura ambiente, foram ai gotejados 26,9 mL de acetona durante 30 minutos. Após agitação à mesma temperatura durante 1 hora, a mistura de reacção foi adicionada a um solvente misto que consiste em 70 mL de água e 70 mL de acetato de etilo e foi separada uma camada orgânica. A camada orgânica obtida foi lavada por ordem com água e com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob 67 pressão reduzida. A purificação do resíduo obtido através de cromatografia em coluna de sílica gel [eluente; hexano:acetato de etilo = 5:1] produziu 3,19 g de cristais incolores de N-(5-[3-(ciclopropilamino)-2-metilfenil]-3-metil-2-piridil}-N,2,2-trimetilpropanamida. IV (KBr) cm'1: 3370, 1638 RMN (CDCla) δ: 0,5-1,3 (13H, m) , 1,98 (3H, s) , 2, 2-2,7 (4H m) , 3,23 (3H, s) , 4,1-4,3 (1H, brs) , 6,67 (1H, dd, J = 6,3 Hz 2,4 Hz), 7,0-7,4 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz) , 8, 27 (1H, d J = 1,8 Hz) .
Exemplo de Referência 21 A uma solução de 0,20 g de 3-cloro-2-metilanilina em 4 mL de 1,2-dimetoxietano foram adicionados 0,49 g de N-[5-(l,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-metil-2-piridil]-N-2,2-trimetilpropanamida, 0,90 g de fosfato de tripotássio e 0,046 g de cloreto de bis (trifenilfosfina)níquel (II), e a mistura foi submetida a refluxo durante 6 horas sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reacção foi adicionada a um solvente misto que consiste em 10 mL de água e 10 mL de cloreto de metileno e foi separada uma camada orgânica. A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois foi evaporado o solvente. A purificação do resíduo obtido através de cromatografia em coluna de sílica gel [eluente; hexano:acetato de etilo = 2:1] produziu 0,23 g de cristais incolores de N-[5-(3-amino-2-metilfenil)-3-metil-2-piridil]-N,2,2-trimetil-propanamida. Os dados físicos coincidiram com aqueles do composto obtido no Exemplo de Referência 18. 68
Exemplo de Referência 22
Uma mistura de 80 g de N-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-N-metilamina, 76,8 g de cloreto de pivaloilo e 50,4 g de piridina foi dissolvida em 400 mL de tolueno e a solução resultante foi agitada a 100 °C durante 10,5 horas. A mistura de reacção foi adicionada a 800 mL de água gelada e ajustada a pH 12 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 mol/L e foi separada uma camada orgânica. À camada orgânica obtida foram adicionados 560 mL de água e a mistura foi ajustada a pH 1 com ácido clorídrico a 1 mol/L. Posteriormente, foi separada uma camada orgânica. A camada orgânica obtida foi lavada por ordem com água e com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação do resíduo obtido através de destilação sob pressão reduzida produziu 91,6 g de óleo amarelo claro de N-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-N,2,2-trimetilpropanamida. IV (puro) cm-1: 2958, 1648 RMN (CDC13) δ: 1,06 (9H, s) , 2,28 (3H, s) , 3,15 (3H, s) , 7,75 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Ponto de ebulição: 145-165 °C (10 mmHg)
Exemplo de Referência 23 A uma solução de 70 g de N-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-N,2,2-trimetilpropanamida em 1,050 mL de éter dietílico foram vertidos 177 mL de uma solução de n-hexano (solução a 1,53 M) de n-butil-lítio a -70 °C durante 30 minutos. Após agitação à mesma temperatura durante 30 minutos, a temperatura foi aumentada até 69 -15 °C e foram adicionados 59 g de ácido acético. A temperatura foi aumentada até à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. A mistura de reacção foi adicionada a 1,050 mL de água e ajustada a pH 11,5 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 mL/L e foi separada uma camada aquosa. À camada aquosa obtida foram adicionados 770 mL de acetato de etilo e após ter ajustado a mistura a pH 4 com ácido clorídrico a 6 mol/L, foi separada uma camada orgânica. A camada orgânica obtida foi lavada por ordem com água e com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação do solvente sob pressão reduzida produziu 41,5 g de sólidos amarelos claros de borato de 6-[(2,2-dimetilpropanoil)-(metil)amino]-5-metil-3-piridilo. IV (KBr) cm-1: 3412, 2965, 1618 RMN (CDC13) δ: 1,06 (9H, s) , 2,29 (3H, s) , 3,19 (3H, s) , 8,0-8,2 (1H, m) , 8,6-9,0 (1H, m) .
Exemplo de Referência 24 A uma solução de 9,99 g de borato de 6-[(2,2-dimetilpropanoil)(metil)amino]-5-metil-3-piridilo em 50 mL de acetato de etilo foram adicionados 3,00 g de sulfato de magnésio anidro e 3,00 g de trimetilenoglicol e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Após filtração da matéria insolúvel, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação do resíduo obtido através de cromatografia em coluna de sílica gel [clorofórmio:etanol = 30:1] produziu 8,33 g de cristais incolores de N-[5-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-metil-2-piridil]-N,2,2-trimetilpropanamida. IV (KBr) cm'1: 1638, 1323 70 RMN (CDC13) δ: 1,01 (9H, s), 1,9-2,5 (5H, m) , 3,14 (3H, s) , 4,19 (4H, t, J = 5,5 Hz), 7,9-8,2 (1H, m) , 8,63 (1H, d, J = 1,5
Hz) .
Exemplo 1 A uma suspensão de 2,00 g de éster etílico do ácido 7-bromo-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico em 20 mL de tolueno foram adicionados 2,3 g de 2,6-dimetil-4-(tributilestanil) piridina e 0,08 g de cloreto de bis- (trifenilfosfina)paládio (II) e a mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas sob uma atmosfera de azoto. A concentração da mistura de reacção sob pressão reduzida, purificação do resíduo através de cromatografia em coluna [eluente; clorofórmio:etanol = 50:1] e adição de éter dietílico seguida por filtração dos precipitados, produziu 1,77 g de cristais incolores de éster etílico do ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. IV (KBr) cm-1: 1730 RMN (CDCI3) δ: 0,8-1,6 (7H, m) , 2,61 (9H, s) , 3, 80-4,20 (1H, m) , 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,96 (2H, s) , 7,23 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,74 (1H, s) .
Do mesmo modo, foram obtidos os seguintes compostos. • Éster etílico do ácido l-ciclopropil-7-(5,6-dimetil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm-1: 1722 71 RMN (CDC13) δ: 0,8-1,6 (7H, m) , 2,41 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,8-4,2 (1H, m) , 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,5-7,6 (1H, brs) , 8,3-8,5 (2H, m) , 8,74 (1H, s) . • Éster etílico do ácido l-ciclopropil-7-(6-metoxi-3-piridil)-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm-1: 1726 RMN (CDCI3) δ: 0,8-1,6 (7H, m) , 2,64 (3H, s), 3,8-4,2 (4H, m) , 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,73 (1H, s). • Éster etílico do ácido 7-[6-(acetilamino)-5-metil-3-piridil]-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm-1: 3258, 1728, 1695 RMN (CDCI3) δ: 0,8-1,6 (7H, m) , 2,33 (3H, s) , 2,38 (3H, s) , 2,64 (3H, s), 3,9-4,2 (1H, m) , 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,4-8,6 (1H, brs), 8,74 (1H, s) . • Éster etílico do ácido 7-{6-[acetil(metil)amino]-5-metil-3-piridil}-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm-1: 1725, 1663 72 RMN (CDC13) δ: 0,8-1,6 (7H, m) , 1,88 (3H, s) , 2,38 (3H, s) , 2,66 (3H, s) ,3,28 (3H, s) , 3,9-4,1 (1H, m) , 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,3-8,5 (2H, m), 8,75 (1H, s). • Éster etílico do ácido l-ciclopropil-7-[6-(dimetilamino)-5-metil-3-piridil]-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 1718 RMN (CDCI3) δ: 0, \—1 1 OD (7H, m) , 2,38 (3H,s), 2,65 (3H, s) , 2, 96 (6H, s), 3, 9-4,1 (1H, m) , 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,2 Hz) , 7,40 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,2 Hz) , 8,73 (1H, s). • Éster etílico do ácido 7-{6-[acetil(metil)amino]-3-piridiil}-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 1724, 1661 RMN (CDCI3) δ: 0,8 \—1 1 (7H, m) , 2,25 (3H, s) , 2,67 (3H, s) , 3,50 (3H , s), 3,9-4,1 (1H, m) , 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 8,38 (1H, d, J =8,2 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,3
Hz) , 8,74 (1H, s) . • Éster etílico do ácido l-ciclopropil-7-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 1721 RMN (CDCI3) δ: 0,8-1,6 (7H, m) , 2,66 (3H, s) , 3,17 (6H, s) , 3,8-4,2 (1H, m) , 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,7 73
Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,32 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,72 (1H, s) . • Éster etílico do ácido l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-7-(4-piridil)-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm-1: 1725 RMN (CDCls) δ: 0,8-1,6 (7H, m) , 2,63 (3H, s) , 3,9-4,2 (1H, m) , 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,2-7,4 (3H, m) , 8,37 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,6-8,9 (3H, m) . • Éster etílico do ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-5,8-dimetil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 1729 RMN (CDC13) δ: 0,8-Ι,β (7H, m) , 2,49 (3H, s) , 2,61 (6H, s) , 2,89 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m) , 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,9-7,1 (3H, brs) , 8,63 (1H, s) . • Éster etílico do ácido 7-[ 6-({[(benziloxi)carbonil] (metil)amino}metil)-5-metil-3-piridil]-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 1717, 1700 RMN (CDCI3) δ: 0,8- »·. \—1 1 (7H, m) , 2,40 (3H, s), 2, 61 (3H, s) , 3,04 (3H, s), 3,8-4,2 (1H, m) , 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz) , 4,70 (2H, s), 5,19 (2H, s), 7,2 -7, 6 (7H, m) , 8,3-8,5 (2H, m) , 8,74 (1H, s) . 74 • Éster etilico do ácido l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-7-(3-piridil)-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm"1: 1733 RMN (CDC13) δ: 0,8-1,6 (7H, m) , 2,63 (3H, s) , 3,9-4,2 (1H, m) , 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,2-7,8 (3H, m) , 8,40 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,6-8,9 (3H, m) . • Éster etílico do ácido l-ciclopropil-7-[6-(1,2-diacetil-2-metil-hidrazino)-3-piridil]-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 1734, 1686 RMN (CDCI3) δ: 0,8-1,6 (7H, m) , 2,47 (6H, s) , 2,64 (3H, s) , 3,43 (3H, s), 3,7-4,2 (1H, m) , 4,40 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,0-7,7 (2H, m) , 8,1-8,4 (2H, m) , 8,72 (1H, s) . • Éster etílico do ácido 5-{[ (benziloxi)carbonil]amino}-1- ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm"1: 1718 RMN (CDCI3) δ: 0,8-1,5 (7H, m) , 2,45 (3H, s) , 2,60 (6H, s) , 3,9-4,1 (1H, m) , 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,18 (2H, s) , 6,98 (2H, s), 7,3-7,5 (6H, m) , 8,32 (1H, s) , 8,66 (1H, s) . • Éster etílico do ácido 5-{[ (benziloxi)carbonil]amino}-1- ciclopropil-7-(5,6-dimetil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico 75 IV (KBr) cm'1: 1727 RMN (CDC13) δ: 0,8-1,6 (7H, m) , 2,36 (3H, s) , 2,47 (3H, s) , 2,57 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m) , 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,18 (2H, s) , 7,2-7,6 (7H, m) , 8,2-8,5 (2H, brs) , 8,66 (1H, s) . • Éster etílico do ácido l-ciclopropil-7-(6-metil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 1718 RMN (CDCI3) δ: 0,9-1,5 (7H, m) , 2,63 (3H, s) , 2,65 (3H, s) , 3,9-4,1 (1H, m) , 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,2-7,4 (2H, m) , 7,62 (1H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,2 Hz) , 8,74 (1H, s) . • Éster etílico do ácido l-ciclopropil-7-(5-metil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 1684 RMN (CDCI3) δ: 0,9-1,5 (7H, m) , 2,44 (3H, s), 2,62 (3H, s) , 3,9-4,1 (1H, m) , 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz) , 7,2-7,4 (1H, m) , 7,5-7,6 (1H, m), 8,3-8,6 (3H , m) , r 8, . 7 4 (1H , s) . • Éster etílico do ácido 7-[5-(acetoximetil)-3-piridil]-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico RMN (CDCI3) δ: 0,9-1,5 (7H, m) , 2,14 (3H, s) , 2,63 (3H, s) , 3,9-4,1 (1H, m) , 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s) , 7,2-7,4 (1H, m) , 7,7-7,8 (1H, brs), 8,38 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,6-8,8 (3H, m). 76 • Éster etílico do ácido 7-(5-{ [ (benziloxi)carbonil]amino}-3-piridil)-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolino-carboxílico
RMN (CDCI3) δ: 0,9-1,5 (7H, m) , 2,62 (3H , s), 3,9-4,1 (1H m) , 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz) , 5,22 (2H, s), . 7,2-7,7 (7H, m) co 0 -8,2 (1H, brs), 8,3-8,4 (2H, m) , OO cn 1 CO (1H, m) , 8,73 (1H s) . • Éster etílico do ácido l-ciclopropil-7-[5,6-di(acetilamino)-3-piridil]-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 3262, 1720, 1691 RMN (CDC13) δ: 0,9-1,5 (7H, m) , 2,20 (3H, s) , 2,36 (3H, s) , 2,67 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m) , 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,3-8,5 (2H, m) , 8,6-8,8 (2H, brs) , 9,5-9,7 (1H, brs) . • Éster etílico do ácido 7-[6-(acetilamino)-3-piridil]-1-ciclopropil-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 3262, 1734, 1702 RMN (CDCI3) δ: 0,8-1,6 (7H, m) , 2,27 (3H, s) , 2,63 (3H, s) , 3,8-4,2 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,2-7,4 (1H, m), 7,74 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 8,1-8,5 (4H, m), 8,74 (1H, s) . • Éster etílico do ácido 7-[6-(acetilamino-5-metil-3-piridil)-1-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm -1: 1732, 1683 77 RMN (CDC13) δ: 0,8-Ι,β (7H, m) , 2,36 (3H, s) , 2,38 (3H, s) , 3, 95-4,30 (1H, m) , 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,98 (1H, t, J = 74,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, m) , 7,89 (1H, brs), 8,3-8,6 (2H, m) , 8,68 (1H, s) . • Éster etílico do ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-(difluoro-metoxi)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 1721, 1626, 1602 RMN (CDCI3) δ: 0,9-1,5 (7H, m) , 2,63 (6H, s) , 4,0-4,2 (1H, m), 4,41 (2h, q, J = 7,1 Hz) , 5, 92 (1H, t, J = 75 Hz), 7,18 (2H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,69 (1H, s) . • Éster etílico do ácido 7-[6-(acetilamino)-5-metil-3-piridil]-l-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 3255, 1728, 1697 RMN (CDCI3) δ: 0,9-1,7 (7H, m) , 2,35 (3H, s) , 2,38 (3H, s) , 3, 41 (3H, s), 3,8-4, 2 (1H, m) , 4, 40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,7-8, 0 (2H, m) , 8,32 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8, 67 (1H, s)
Exemplo 2 A uma solução de 2,07 g de 5-bromo-2,3,4-trimetilpiridina em 45 mL de N,N-dimetilformamida foram adicionados 2,40 g de óxido da prata (I) e 0,66 g de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) e a mistura foi submetida a refluxo durante 10 minutos sob uma atmosfera de árgon. Depois, foi aí adicionada uma solução de 78 1,29 g de éster etílico do ácido l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-7-(1,1,1-tributilestanil)-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico em 5 mL de N,N-dimetilformamida e a mistura foi submetida a refluxo durante 30 minutos. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo obtido através de cromatografia em coluna [eluente; acetato de etilo] produziu 0,62 g de éster etílico do ácido l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-7-(4,5,6-trimetil-3-piridil)-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. IV (KBr) cm-1: 1728
RMN (CDC13) δ: 0,8-1,6 (7H, m) , 2,11 (3H, s) , 2,35 (3H, s) , 2,46 (3H, s), 2,72 (3H, s) , 3,8-4,1 (1H, m) , 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,18 (1H, s) , 8,38 (1H, d, J = 8, 1 Hz) , 8,73 (1H, s) .
Do mesmo modo, foi obtido o seguinte composto. • Éster etílico do ácido l-ciclopropil-7-(4,6-dimetil-3- piridil)-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 1719 (7H, m) , 2,15 (3H, s), 2,48 (3H, s), m) , 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,16 (1H, s) , 8,30 (1H, s), 8,38 (1H, d, RMN (CDCI3) δ: 0,8-1,6 2,69 (3H, s), 3,8-4,2 (1H, (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 J = 8,2 Hz) , 8,74 (1H, s) .
Exemplo 3 A uma suspensão de 1,77 g de éster etílico do ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-axo-l, 4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico em 18 mL de etanol foram 79 adicionados 18 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A adição de 18 mL de ácido clorídrico a 1 mol/L e a filtração dos precipitados produziu 1,52 g de cristais incolores de ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico. IV (KBr) cm-1: 1718, 1607 RMN (CDC13) δ: 1,00-1, 60 (4H, m) , 2,63 (6H, s) , 2,70 (3H, s), 4,00-4,40 (1H, m) , 6,98 (2H, s) , 7,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,00 (1H, s) .
Do mesmo modo, foram obtidos os seguintes compostos. • Ácido l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-7-(4,5,6-trimetil-3- piridil)-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 1727, 1610 RMN (CDCI3) δ : 0,8-1,5 (4H, m) , 2,10 (3H, s) , 2,35 (3H, s) , 2,56 (3H, s), 2, 68 (3H, s), 3,9-4,4 (1H, m), 7,31 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 8,16 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,01 (1H, s), 14,6-14,8 (1H, brs) . • Ácido l-ciclopropil-7-(5,6-dimetil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 1716, 1616 RMN (CDCI3) δ: 0,8-1,6 (4H, m) , 2,42 (3H, s) , 2,64 (3H, s) , 2,71 (3H, s), 3,9-4,4 (1H, m) , 7,3-7,7 (2H, m) , 8,2-8,6 (2H, m) , 9,01 (1H, s), 14,6-14,8 (1H, brs) . 80 • Ácido l-ciclopropil-7-(6-metoxi-3-piridil)-8-metil-4-oxo-l, 4- di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 1719 RMN (CDCI3) δ: 1,0-1,4 (4H, m) , 2,71 (3H, s), 3,9-4,3 (4H, m) , 6,89 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7,43 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,6, 2 ,4 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2, 4 Hz), 8,39 (1H, d, J = 8, 2 Hz), 9, 00 (1H, s), 14, 70 (1H, brs).
Ponto de fusão: igual ou superior a 250 °C • Ácido 7-{6-[acetil(metilamino]-5-metil-3-piridil}-l- ciclopropil-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 1735, 1673 RMN (CDCI3) δ: 1, 0-1,5 (4H, m) , 1,89 (3H, s) , 2, 40 (3H, s) 2,75 (3H , s) , 3,29 (3H, s) , 4,0-4,3 (1H, m) , 7, 46 (1H, d J = 8,2 Hz), 7, 6-7,8 (1H, brs) , , 8,3-8,5 (2H, m) , 9, 01 (1H, s) 14,60 (1H, brs).
Ponto de fusão: igual ou superior a 250 °C • Ácido l-ciclopropil-7-[6-(dimetilamino)-5-metil-3-piridil]-8-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico IV (KBr) cm'1: 1733 RMN (CDCls) δ: 0,9-1,5 (4H, m) , 2,40 (3H, s) , 2,74 (3H, s) , 2,98 (6H, s), 4,0-4,3 (1H, m) , 7,3-7,5 (2H, m) , 8,16 (1H, d, 81 J = 2,2 Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,99 (1H, s) , 14,80 (1H, brs) .
Ponto de fusão: igual ou superior a 250 °C • Ácido 7-{6-[acetil(metil)amino]-3-piridil}-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm-1: 1725, 1673 RMN (CDC13) δ: 0,9-1,4 (4H, m) , 2,28 (3H, s), 2,74 (3H, s), 3,52 (3H, s), 4,0-4,4 (1H, m) , 7,46 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 8,42 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,02 (1H, s). • Ácido l-ciclopropil-7-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm-1: 1705 RMN (CDCI3) δ : 0,9-1,5 (4H, m) , 2,74 (3H, s), 3,18 (6H, s) , 4,0-4,3 (1H, m) , 6,64 (1H, d, J = 8,8 Hz) , 7,4-7,6 (2H, m) , 8,2-8,4 (2H, m) , 8,98 (1H, s), 14,80 (1H, brs) .
Ponto de fusão: igual ou superior a 250 °C • Ácido l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-7-(4-piridil)-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm-1: 1717 RMN (CDCI3) δ: 1,0-1,4 (4H, m) , 2,68 (3H, s) , 4,2-4,6 (1H, m) , 7,4-7,7 (3H, m) , 8,28 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,7-8,9 (2H, m) , 8,92 (1H, s), 14,75 (1H, brs). 82
Ponto de fusão: igual ou superior a 250 °C • Ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-5,8-dimetil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 1719 RMN (CDC13) δ: 0,8-1,4 (4H, m) , 2,58 (3H, s) , 2,62 (6H, s) , 2,90 (3H, s), 4,0-4,3 (1H, m) , 6,9-7,1 (2H, brs) , 7,11 (1H, s) , 8,94 (1H, s), 15,05 (1H, brs).
Ponto de fusão: igual ou superior a 250 °C • Ácido 7-(6-amino-3-piridil)-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-l,4- di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 3448, 3342, 1706, 1627, 1610 RMN (CDCI3) δ: 1,2-2,0 (4H, m) , 3,12 (3H, s) , 4,7-5,1 (1H, m) , 7,42 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,0-8,4 (2H, m) , 8,79 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,76 (1H, s) .
Ponto de fusão: igual ou superior a 250 °C • Ácido 7-(6-amino-5-metil-3-piridil)-l-ciclopropil-8-metil-4- oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 3379, 1730 RMN (CDCI3) δ: 0,9-1,4 (4H, m) , 2,14 (3H, s) , 2,71 (3H, s) , 4,2-4,6 (1H, m) , 5,9-6,1 (2H, brs), 7,4-7,6 (2H, m) , 7,9-8,0 (1H, brs), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,87 (1H, s) , 15,00 (1H, brs) . 83
Ponto de fusão: igual ou superior a 250 °C • N(Pi)-Óxido do ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico IV (KBr) cm'1: 1724 RMN (CDCI3) δ: 1,0-1,7 (4H, m) , 2,63 (6H, s) , 2,74 (3H, s) , 4,0-4,4 (1H, m) , 7,0-7,6 (3H, m) , 8,34 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,00 (1H, s), 14,4-14,6 (1H, brs).
Ponto de fusão: igual ou superior a 250 °C • Ácido de 7-[ 6- ({ [ (benziloxi)carbonil] (metil)amino}metil)-5-metil-3-piridil]-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3- quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 1708 RMN (CDCI3) δ: 0,9-1,5 (4H, m) , 2,41 (3H, s) , 2,70 (3H, s) , 3,06 (3H, s), 4,0-4,3 (1H, m) , 4,71 (2H, s) , 5,20 (2H, s) , 7,2-7,6 (7H, m) , 8,3-8,6 (2H, m) , 9,01 (1H, s) , 14,5-14,8 (1H, brs) . • Ácido l-ciclopropil-7-(4,6-dimetil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico IV (KBr) cm'1: 1726 RMN (CDCI3) δ: 0,9-1,6 (4H, m) , 2,19 (3H, s) , 2,57 (3H, s) , 2,74 (3H, s), 4,0-4,6 (1H, m) , 7,2-7,5 (2H, m) , 8,3-8,6 (2H, m) , 9,01 (1H, s), 14,5-14,6 (1H, brs). 84
Ponto de fusão: 217 °C • Ácido l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-7-(3-piridil)-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico IV (KBr) cm-1: 1718 RMN (CDC13) δ: 1,0-1,6 (4H, m) , 2,71 (3H, s) , 4,0-4,4 (1H, m) , 7,2-7,9 (3H, m) , 8,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,6-9,0 (2H, m) , 9,02 (1H, s), 14,5-14,7 (1H, brs).
Ponto de fusão: 247 °C • Ácido l-ciclopropil-7-(6-metil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-l, 4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm-1: 1726, 1613 RMN (CDCI3) δ: 1,0-1, 5 (4H , m) , , 2, 67 (3H, s) , 2, 72 (3H, s) 4,1-4,3 (1H, m) , r 7,3-7,5 (2H, m) , 7, 66 (1H, dd, J = 8,2 Hz) 8,37 (1H, r d, J = 8 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz) , 8, 99 (1H, s) 14, 65 (1H, brs) .
Ponto de fusão: igual ou superior a 250 °C • Ácido l-ciclopropil-7-(5-metil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-l, 4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm-1: 1725, 1612 RMN (CDCI3) δ: 1,0-1,5 (4H, m) , 2,47 (3H, s) , 2,65 (3H, s) , 4,1-4,3 (1H, m) , 7,4-7,6 (2H, m) , 8,3-8,6 (3H, m) , 9,01 (1H, s) , 14, 65 (1H, brs) . 85
Ponto de fusão: 231,5-232,5 °C • Ácido l-ciclopropil-7-[5-(hidroximetil)-3-piridil]-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm 1: 1718, 1610 RMN (DMSO -d6) δ: 0,6-1,5 (4H, m) , 2,69 (3H, s), 4,3-4,6 (1H, m) , 4,66 (2H, d, J = 6 Hz), 5,46 (1H, t, J = 6 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 7,85 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,5-8,7 (2H, m), 8, 93 (1H, s) .
Ponto de fusão: 221-223 °C • Ácido l-ciclopropil-7-(5,6-diamino-3-piridil)-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico RMN(DMSO-d6) δ: 0,7-1,5 (4H, m) , 2,72 (3H, s) , 4,3-4,5 (1H, m) , 4,8-5,0 (2H, brs) , 5,6-5,8 (2H, brs) , 6,86 (1H, s) , 7,4-7,6 (2H, m) , 8,1-8,3 (1H, m) , 8,90 (1H, s). • Ácido l-ciclopropil-7-[6-(2-metil-hidrazino)-3-piridil]-8- metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm-1: 1718 RMN (CDC13) δ: 0,8-1,8 (4H, m) , 2,73 (3H, s), 3,38 (3H, s) , 3,9-4,3 (3H, m) , 7,0-7,7 (3H, m) , 8,21 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,00 (1H, s).
Ponto de fusão: 246 °C 86 Ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-(difluorometoxi)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico IV (KBr) cm-1: 1724, 1610 RMN (CDC13) δ: 1,0-1,5 (4H, m) , 2,65 (6H, s) , 4,1-4,3 (1H, m) , 5,98 (1H, t, J = 74 Hz), 7,19 (2H, s) , 7,58 (1H, d, J = 8,6
Hz), 8,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,98 (1H, s) , 14,30 (1H, brs) .
Ponto de fusão: igual ou superior a 250 °C • Ácido 7-(6-amino-5-metil-3-piridil)-l-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm"1: 3380, 1736, 1609 RMN (DMSO-d6) δ: 1,0-1,3 (4H, m) , 2,14 (3H, s) , 3,42 (3H, s), 4,1-4,3 (1H, m) , 6,08 (2H, s) , 7,5-7,7 (2H, m) , 8,1-8,3 (2H, m) , 8,79 (1H, s) .
Ponto de fusão: igual ou superior a 250 °C • Ácido 7-[6-Amino-5-metil-3-piridil]-l-ciclopropil-8-(difluorometoxi) -4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 3328, 1718 RMN (CDCI3) δ: 1,0-1,6 (4H, m) , 2,13 (3H, s), 4,0- \—1 1 m) , 6,16 (2H, s), 6,70 (1H, t, J = 74,0 Hz), 7,55 (1H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, m) , 8,28 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,86 (1H, s), 14,70 (1H, brs).
Ponto de fusão: igual ou superior a 250 °C 87
Exemplo 4
Uma suspensão de 1,80 g de ácido 7-{6-[acetil(metil)amino]-5-metil-3-piridil}-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico em 9 mL de ácido clorídrico concentrado e 36 mL de água foi submetida a refluxo durante 2 horas e os cristais precipitados foram filtrados. Os cristais obtidos foram dissolvidos num solvente misto que consiste em 18 mL de água, 18 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L e 18 mL de etanol. A adição de 18 mL de ácido clorídrico a 1 mol/L e a filtração dos cristais precipitados produziu 1,38 g de cristais amarelos claros de ácido l-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridil]-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. IV (KBr) cm-1: 3410, 1713 RMN (DMSO-d6) δ: 0,9-1,5 (4H, m) , 2,17 (3H, s) , 2,75 (3H, s), 2,97 (3H, d, J = 4,6 Hz), 4,2-4,6 (1H, m) , 5,9-6,2 (1H, m) , 7,3-7,4 (1H, brs), 7,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,9-8,1 (1H, brs), 8,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,94 (1H, s), 15,00 (1H, brs).
Ponto de fusão: igual ou superior a 250 °C
Do mesmo modo, foi obtido o seguinte composto. • Ácido l-ciclopropil-8-metil-7-[6-(metilamino)-3-piridil]-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm-1: 3237, 1727 RMN (DMSO-d6) δ: 0,9-1,4 (4H, m) , 2,72 (3H, s), 2,85 (3H, d, J = 4,6 Hz), 4,2-4,6 (1H, m) , 6,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,7-6,8 88 (1Η, m) , 7,4-7,6 (2H, m) , 8,1-8,3 (2H, m) , 8,89 (1H, s), 15,00 (1H, brs) .
Ponto de fusão: igual ou superior a 250 °C
Exemplo 5 A uma solução de 0,80 g de ácido 7-[6-({[(benziloxi)-carbonil](metil)amino}metil)-5-metil-3-pirdil]-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolino-carboxílico em 16 mL de ácido acético foram adicionados 0,20 g de paládio-carbono a 5% (p/p) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente e à pressão atmosférica durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura de reacção foi filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido num solvente misto que consiste em 3,8 mL de etanol e 3,8 mL de água. Após adicionar aí 3,8 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L e ajustar a solução a pH 5,5 com ácido clorídrico a 1 mol/L, foram aí adicionados 10 mL de clorofórmio. Uma camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A adição de éter dietílico ao resíduo obtido e a filtração dos cristais produziu 0,25 g de cristais incolores de ácido l-ciclopropil-8-metil-7-{5-metil-6-[(metilamino)metil]-3-piridil}-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. IV (KBr) cm-1: 3322, 1721 RMN(di-TFA) δ: 1,2-1,9 (4H, m) , 2,94 (3H, s) , 3,05 (3H, s) , 3,29 (3H, s), 4,6-5,0 (1H, m) , 5,12 (2H, s) , 7,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,6-9,0 (2H, m) , 9,0-9,3 (1H, brs), 9,75 (1H, s) . 89
Ponto de fusão: 199 °C
Exemplo 6 A uma suspensão de 0,37 g de éster etílico do ácido 5-{[(benziloxi)-carbonil]amino}-l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico em 3,7 mL de etanol foram adicionados 3,7 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L e a mistura foi agitada a 40 °C durante 1 hora. Após adição de 3,7 mL de ácido clorídrico a 1 mol/L à mistura de reacção, foi extraída com cloreto de metileno. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 0,34 g de sólidos amarelos, que foram suspensos em 6,8 mL de solução em ácido acético de brometo de hidrogénio a 30% (P/V) e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Os cristais precipitados foram filtrados e dissolvidos numa solução saturada de bicarbonato de sódio e a solução foi extraída com clorofórmio. O extracto obtido foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido num solvente misto que consiste em 1 mL de etanol, 1 mL de água e 1 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L, no qual foi borbulhado gás de dióxido de carbono. A filtração dos cristais precipitados produziu 0,14 g de sólidos amarelos do ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-(2,6-5-amino-l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-4-piridil)-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. IV (KBr) cm'1: 3434, 1702 90 RMN (CDC13) δ: 0,9-1,4 (4H, m) , 2,37 (3H, s) , 2,61 (6H, s) , 3.9- 4,1 (1H, m) , 6,44 (1H, s) , 6, 6-6, 8 (2H, brs) , 6,93 (2H, s) , 8,85 (1H, s) .
Ponto de fusão: igual ou superior a 250 °C
Do mesmo modo, foi obtido o seguinte composto. • Ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-(5,6-dimetil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm-1: 3434, 1706 RMN (CDCI3) δ: 0,9-1,4 (4H, m) , 2,40 (6H, s) , 2,59 (3H, s) , 3.9- 4,1 (1H, m) , 6,49 (1H, s) , 6,6-6,9 (2H, brs), 7,4-7,5 (1H, brs), 8,3-8,4 (1H, brs), 8,84 (1H, s).
Ponto de fusão: igual ou superior a 250 °C
Exemplo 7 A uma suspensão de 0,36 g de éster etilico de 7-(5 —{ [(benziloxi)-carbonil]amino}-3-piridil)-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico em 3,6 mL de etanol foram adicionados 3,6 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura de reacçao foram adicionados 3, 6 mL de ácido clorídrico a 1 mol/L e os cristais precipitados foram filtrados para obter 0,28 g de sólidos amarelos claros. Os sólidos foram suspensos em 5,6 mL de solução em ácido acético de brometo de hidrogénio a 30% (P/V) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, foram adicionados etanol e éter dietílico ao resíduo obtido, e os 91 cristais formados foram filtrados. Os cristais foram dissolvidos em 2 mL de um solvente misto que consiste em 2 mL de etanol, 2 mL de água e 2 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L e foi borbulhado na solução gás de dióxido de carbono. A filtração dos cristais precipitados produziu 83 mg de sólidos incolores de ácido 7-(5-amino-3-piridil)-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. IV (KBr) cm-1: 3427, 1716 RMN (di-TFA) õ: 1,2-1,8 (4H, m) , 3,00 (3H, s) , 4,7-4,9 (1H, m) , 7,8-8,0 (2h, m) , 8,1-8,3 (1H, brs) , 8,3-8,4 (1H, brs) , 8,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,68 (1H, s) .
Ponto de fusão: igual ou superior a 250 °C
Exemplo 8 A uma solução de 2,47 g de éster etílico do ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-l, 4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico em 25 mL de cloreto de metileno foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (70 a 75%, 2,10 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi lavada por ordem com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação do resíduo através de cromatografia em coluna [eluente; clorofórmio: etanol = 30:1], a adição de éter dietílico e a filtração dos cristais produziu 1,65 g de cristais amarelos claros de 4-[ l-ciclopropil-3-(etoxi-carbonil)-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-7-quinolil]-2, 6-dimetil-l-piridinomolato de N(Pi)-óxido de éster etílico do ácido 92 [l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-l, 4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico]. IV (KBr) cm'1: 172 9 RMN (CDC13) δ: 0,8-1,5 (7H, m) , 2,61 (6H, s) , 2,64 (3H, s) , 3,9-4,2 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,1-7,4 (3H, m) , 8,36 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,74 (1H, s).
Do mesmo modo, foi obtido o seguinte composto. • N(Pi)-Óxido de éster etílico do ácido l-ciclopropil-7-(5,6-diemtil-3-piridil)-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 1685, 1636, 1607 RMN (CDCI3) δ: 0,8-1,6 (7H, m) , 2,44 (3H, s) , 2,59 (3H, s) , 2,64 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m) , 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,0-7,2 (1H, brs) , 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,2-8,3 (1H, brs) , 8,37 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,73 (1H, s).
Exemplo 9
Uma suspensão de 2,20 g de N (Pi)-óxido de éster etílico do ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico em 7 mL de anidrido acético foi agitada a 100 °C durante 30 minutos. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionado ao resíduo obtido um solvente misto que consiste em 50 mL de água e 50 mL de acetato de etilo. A mistura foi ajustada a pH 7 com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e seca sobre sulfato de magnésio e foi separada uma camada orgânica. A camada orgânica 93 separada foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Após purificação do residuo obtido através de cromatografia em coluna [eluente; clorofórmio:etanol = 50:1], foi ai adicionado éter diisopropilico e os cristais foram filtrados. Os cristais foram dissolvidos em ácido clorídrico a 6 mol/L e a solução foi submetida a refluxo durante 3 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionado ao residuo obtido um solvente misto que consiste em 20 mL de água, 20 mL de clorofórmio, e a mistura foi ajustada a PH 6,5 com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguida por filtração dos cristais precipitados. Após secagem dos cristais obtidos e depois da sua purificação através de cromatografia em coluna [eluente; clorofórmio:etanol = 20:1], foi ai adicionado éter diisopropilico. A filtração dos cristais produziu 0,87 g de cristais incolores de ácido l-ciclopropil-7-[2- (hidroximetil)-6-metil-4-piridil]-8-metil-4-oxo-l, 4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. IV (KBr) cm'1: 3406, 1720 RMN (di-TFA) δ: 1,2-1,9 (4H, m) , 3,04 (6H, s) , 4,6-5,0 (1H, m), 5,41 (2H, s), 7,7-8,1 (3H, m), 8,80 (1H, d, J = 7,2 Hz), 9,73 (1H, s) .
Do mesmo modo, foi obtido o seguinte composto. • Ácido l-ciclopropl-7-[6-(hidroximetil)-5-metil-3-piridil]-8-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico IV (KBr) cm'1: 3460, 1724 94 RMN (CDC13) δ: 1,0-1,5 (4H, m) , 2,35 (3H, s) , 2,72 (3H, s) , 4,1-4,3 (1H, m) , 4,6-5,0 (3H, m) , 7,4-7,6 (2H, m) , 8,3-8,5 (2H, m) , 9,01 (1H, s), 14,60 (1H, brs) .
Ponto de fusão: 225-226 °C
Exemplo 10 A uma suspensão de 0,20 g de ácido l-ciclopropil-7-[2-(hidroximetil)-6-metil-4-piridil]-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico em 4 mL de dimetilformamida foram adicionados 0,09 g de carbonato de potássio e 0,04 mL de iodeto de etilo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reacção foi adicionada a um solvente misto que consiste em 10 mL de água e 10 mL de acetato de etilo e foi separada uma camada orgânica. A camada orgânica separada foi lavada por ordem com água e com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A adição de éter dietilico ao residuo obtido e a filtração dos cristais produziu 0,15 g de cristais incolores de éster etilico do ácido l-ciclopropil-7-[2-(hidroximetil)-6-metil-4-piridil]-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. IV (KBr) cm-1: 3397, 1702 RMN (CDCI3) δ : 0,8-1,6 (7H, m) , 2,62 (3H, s), 2,73 (3H, s), 3,8-4,8 (4H, m) , 4,89 (2H, s), 7,1-7,3 (3H, m) , 8,36 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 8,74 (1H, s) .
Exemplo 11 95 A uma solução de 0,17 g de éster etilico do ácido l-ciclopropil-7-[2-(hidroximetil)-6-metil-4-piridil]-8-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico em 2 mL de cloreto de metileno foram adicionados 0,062 mL de cloreto de tionilo sob arrefecimento a gelo e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e adicionada a um solvente misto que consiste em 10 mL de água e 10 mL de cloreto de metileno. Após ajuste da mistura de reacção a pH 8 com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, foi separada uma camada orgânica. A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A adição de éter diisopropílico ao resíduo obtido e a filtração dos cristais produziu 0,17 g de cristais incolores do éster etílico do ácido 7-[2-(clorometil)-6-metil-4-piridil]-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. IV (KBr) cm'1: 1700 RMN (CDC13) δ: 0,8-Ι,β (7H, m) , 2,62 (3H, s) , 2,69 (3H, s) , 3,9-4,2 (1H, m) , 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,77 (2H, s) , 7,1-7,4 (3H, m), 8,38 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,75 (1H, s).
Exemplo 12 A uma suspensão de 0,30 g de éster etílico do ácido 7-[2-(clorometil)-6-metil-4-piridil]-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico em 5 mL de dimetilformamida foram adicionados 0,24 g de ftalimida de potássio e a mistura foi agitada a 50 °C durante 4 horas. Após arrefecimento da mistura de reacção até à temperatura ambiente, foi adicionada a um solvente misto que consiste em 20 mL de água e 20 mL de acetato de etilo e foi separada uma camada orgânica. 96 A camada orgânica separada foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação do residuo através de cromatografia em coluna [eluente; clorofórmio: etanol = 50:1] produziu 0,24 g de cristais incolores de éster etilico do ácido l-ciclopropil-7-{2-[(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-2- isoindolil)metil]-6-metil-4-piridil}-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. IV (KBr) cm'1: 1770, 1716 m) , 2,56 (3H, s) , 2,63 (3H, s) , = 7,3 Hz), 5,14 (2H, s) , 7,0-7,4 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,71 (1H, RMN (CDC13) δ: 0,8-1,6 (7H, 3,8-4,1 (1H, m) , 4,40 (2H, q, J (3H, m) , 7,7-8,2 (4H, m) , 8,33 s) .
Exemplo 13 A uma suspensão de 0,31 g de éster etilico do ácido l-ciclopropil-7-{2-[(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-2-isoindolil)metil]-6-metil-4-piridil}-8-metil-4-oxo-l, 4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico em 2 mL de metanol foram adicionados 1,78 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi ajustada a pH 5,3 com ácido clorídrico a 1 mol/L e depois os cristais precipitados foram filtrados. Os cristais obtidos foram dissolvidos em ácido clorídrico a 6 mol/L e a solução foi agitada com aquecimento a 100 °C durante 4 horas. Após arrefecimento da mistura de reacção até à temperatura ambiente, a matéria insolúvel foi removida por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionado etanol ao residuo obtido e os precipitados foram filtrados para obter 0,15 g de cloridrato do ácido 97 7-[2-(aminometil)-6-metil-4-piridil]-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. 0 cloridrato obtido foi dissolvido num solvente misto que consiste em 1,2 mL de etanol e 1,2 mL de água. Após adição de 1,2 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L à solução resultante, foi ai borbulhado gás de dióxido de carbono. A filtração dos precipitados produziu 0,10 g de cristais incolores de ácido 7-[2-(aminometil)-6-metil-4-piridil]-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. IV (KBr) cm'1: 3414, 1637 RMN (di-TFA) δ: 1,3-2,0 (4H, m) , 3,07 (6H, s) , 4,6-5,0 (1H, m) , 5,12 (2H, s) , 7,86 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,0-8,3 (1H, brs) , 8,3-8,5 (1H, brs), 8,81 (1H, d, J = 9,2 Hz), 9,75 (1H, s) .
Ponto de fusão: 150 °C
Exemplo 14
Uma suspensão de 1,90 g de N-{5-[3-(ciclopropilamino)-2-metilfenil]-3-metil-2-piridil}-N,2,2-trimetilpropanamida em 1,29 g de etoximetilenomalonato de dietilo foi agitada a 130 °C durante 14 horas. Após evaporação do etanol produzido, foram adicionados 10,96 g de ácido polifosfórico e a mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 30 minutos. Após arrefecimento da mistura de reacção até à temperatura ambiente, foram aí adicionados 30 mL de água e 30 mL de clorofórmio. Após ajuste da mistura de reacção a pH 6 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L, foi separada uma camada orgânica. A camada orgânica obtida foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A adição de acetato de etilo ao 98 resíduo obtido e a filtração dos cristais produziu 1,03 g de cristais amarelos claros de éster etílico do ácido l-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridil]-4-oxo-1,4- di-hidro-3-quinolinocarboxílico. IV (KBr) cm-1: 3391, 1729, 1606 RMN (CDC13) δ: 0,8-1,6 (7H, m) , 2,18 (3H, s) , 2,66 (3H, s) , 3,12 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,8-4,6 (4H, m) , 7,1-7,5 (2H, m) , 8,10 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,72 (1H, s).
Exemplo 15 A uma suspensão de 1,00 g de éster etílico do ácido l-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridil]-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico em 10 mL de etanol foram adicionados 10 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L e depois a mistura foi agitada a 40 °C durante 1 hora. A adição de 10 mL de ácido clorídrico a 1 mol/L e filtração dos cristais produziu 0,82 g de cristais amarelos claros de ácido l-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridil]-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. Os dados físicos coincidiram com aqueles do composto obtido no Exemplo 4.
Exemplo 16 A uma suspensão de 30 g de éster etílico do ácido 7-cloro-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico num solvente misto que consiste em 60 mL de água e 300 mL de tolueno foram adicionados 31,9 g de borato de 6—[(2,2— dimetilpropanoil)(metil)amino]-5-metil-3-piridilo, 24,7 g de hidrogenocarbonato de sódio e 1,81 g de cloreto de bis(triciclo- 99 hexilfosfina)paládio (II) e depois a mistura foi submetida a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 14 horas. Após arrefecimento da mistura de reacção até à temperatura ambiente, foram ai adicionados 120 mL de água e os cristais precipitados foram filtrados. Após secagem dos cristais obtidos, a sua purificação através de cromatografia em coluna de silica gel [eluente; clorofórmio:etanol = 60:1] produziu 38,2 g de cristais incolores de éster etílico do ácido l-ciclopropil-7-{6-[(2,2-dimetilpropanoil)(metil)-amino]-5-metil-3-piridil}-8-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. IV (KBr) cm-1: 2987, 2965, 1727, 1611 RMN (CDC13) δ: 0,8-1,6 (16H, m) , 2,38 (3H, s) , 2,65 (3H, s) , 3,27 (3H, s), 3,9-4,2 (1H, m) , 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,32 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,3-8,5 (2H, m) , 8,74 (1H, s) .
Exemplo 17 A uma suspensão de 0,50 g de éster etílico do ácido 7-cloro-l-ciclopropil-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico em 5 mL de 1,2-dimetoxietano foram adicionados 0,85 g de N-[5-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-metil-2-piridil]-N,2,2-trimetilpropanamida, 1,04 g de fosfato de tripotássio e 0,11 g de cloreto de bis (trifenilfosfina)níquel (II) e depois a mistura foi submetida a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas. A mistura de reacção foi adicionada a um solvente misto que consiste em 10 mL de água e 10 mL de cloreto de metileno e foi separada uma camada orgânica. A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação do resíduo obtido através de cromatografia em coluna de sílica gel 100 [acetato de etilo] produziu 0,14 g de cristais incolores de éster etilico do ácido l-ciclopropil-7-{6-[ (2,2- dimetilpropanoil) (metil) amino]-5-metil-3-piridil}-8-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. Os dados fisicos coincidiram com aqueles do composto obtido no Exemplo 16.
Exemplo 18 O éster etilico do ácido l-ciclopropil-7-{6-[(2,2-dimetilpropanoil)(metil)-amino]-5-metil-3-piridil}-8-emtil-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quiolinocarboxílico foi tratado do mesmo modo que no Exemplo 3 para obter o ácido l-ciclopropil-7-{6-[(2,2-dimetilpropanoil)(metil)amino]-5-metil-3-piridil}-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. IV (KBr) cm-1: 3553, 1723, 1616 RMN (CDC13) õ: 1,0-1,6 (13H, m) , 2,41 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,28 (3H, s), 4,0-4,4 (1H, m) , 7,46 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,3-8,5 (2H, m) , 9,01 (1H, s), 14,5-14,7 (1H, brs), 14,60 (1H, brs).
Exemplo 19 O ácido l-ciclopropil-7-6-[(2,2-dimetilpropanoil)(metil)-amino]-5-metil-3-piridil-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico foi tratado do mesmo modo que no Exemplo 4 para obter o ácido l-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6- 101 (metilamino)-3-piridil]-4-oxo-l,4-di-hidro-3- quinolinocarboxílico. Os dados físicos coincidiram com aqueles do composto obtido no Exemplo 4.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL os compostos da presente invenção apresentam potente actividade antibacteriana contra bactérias gram positivas, tais como estafilococos, em particular Propionibacterium acnes. Além disso, a presente invenção proporciona agentes antimicrobianos de quinolona que têm elevada segurança, e. g., fototoxicidade, mutagenicidade diminuída, etc. e são úteis como agentes terapêuticos para infecções da pele.
Lisboa, 9 de Novembro de 2006 102

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de ácido quinolonocarboxílico, ou seus sais, representados através da fórmula geral
    (em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de carboxilo; R1 representa um grupo cicloalquilo opcionalmente substituído; R2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo, alcoxilo ou alquiltio opcionalmente substituído, um grupo hidroxilo ou amino opcionalmente protegido, ou um grupo nitro; R3 representa um grupo alquilo ou alcoxilo opcionalmente substituído; e Z representa um grupo piridin-4-ilo ou piridin-3-ilo que é opcionalmente substituído com, pelo menos, um grupo seleccionado a partir de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo, alcenilo, cicloalquilo, alcoxilo, alquiltio ou amino opcionalmente substituído e um grupo hidroxilo ou amino opcionalmente protegido). 1 1 Derivados de ácido quinolonocarboxílico, ou seus sais, como 2 reivindicado na reivindicação 1, em que R2 representa um 3 átomo de hidrogénio, um grupo alquilo opcionalmente substituído ou um grupo amino opcionalmente protegido; e Z representa um grupo piridin-4-ilo ou piridin-3-ilo substituído com um grupo alquilo, alcoxilo ou amino opcionalmente substituído.
  2. 3. Derivados de ácido quinolonocarboxílico, ou seus sais, como reivindicado na reivindicação 1 ou 2, em que R2 representa um grupo ciclopropilo; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo amino; e Z representa um grupo piridin-3-ilo substituído com um grupo alquilo, alcoxilo ou amino opcionalmente substituído.
  3. 4. Derivados de ácido quinolonocarboxílico, ou seus sais, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R3 representa um átomo de hidrogénio; R4 representa um grupo metilo ou metoxilo; e Z representa um grupo piridin-3-ilo substituído com, pelo menos, um grupo seleccionado a partir de um grupo metilo, um grupo hidroximetilo, um grupo amino, um grupo metilamino ou um grupo dimetilamino. 5. Ácido l-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-8-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico ou seus sais. 6. Ácido l-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3- piridil]-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico ou seus sais 7. Ácido 7-(6-amino-5-metil-3-piridil)-l-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico ou seus sais. Lisboa, 9 de Novembro de 2006 2
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