JP3542165B2 - 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、一般式
【化２】
「式中、Ｒ1は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ2は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはアリール基を；Ｒ3は、低級アルキル基を；Ｒ4は、水素原子、アルキル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいアミノアルキル基、保護されていてもよいアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基および保護されていてもよいヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ以上の基を；Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基またはニトロ基を；およびＸは、ハロゲン原子を示す。」
で表わされるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩に関する。本発明の目的は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、とりわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を発揮する一般式［１］で表わされる新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩を提供することにある。
【０００２】
【従来の技術】
本発明に係るキノロンカルボン酸骨格の８位に低級アルキル基が結合し、７位に置換されていてもよいシクロプロピル基が結合するキノロン−３−カルボン酸誘導体は、これまでに全く知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従来、キノロン系合成抗菌剤としてノルフロキサシン、シプロフロキサシンおよびオフロキサシンなどが広く臨床で用いられているが、グラム陽性菌とりわけＭＲＳＡに対する活性が十分ではない。そのため、これらの菌に対しても有効で広範囲な抗菌スペクトルを有する合成抗菌剤の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行なった結果、一般式
【化３】
「式中、Ｒ1は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ2は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはアリール基を；Ｒ3は、低級アルキル基を；Ｒ4は、水素原子、アルキル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいアミノアルキル基、保護されていてもよいアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基および保護されていてもよいヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ以上の基を；Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基またはニトロ基を；およびＸは、ハロゲン原子を示す。」
で表わされるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩が優れた抗菌活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明化合物について詳述する。
【０００５】
本明細書において特にことわらないかぎり、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-10アルキル基を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはペンチルなどのＣ1-5アルキル基を；アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシまたはオクチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-10アルコキシ基を；低級アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシまたはペンチルオキシなどのＣ1-5アルコキシ基を；低級アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルおよびペンチルオキシカルボニルなどのＣ1-5アルコキシカルボニル基を；アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノまたはオクチルアミノなどのＣ1-10アルキルアミノ基を；低級アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノまたはプロピルアミノなどのＣ1-5アルキルアミノ基を；ジアルキルアミノ基とは、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジヘプチルアミノまたはジオクチルアミノなどのジ−Ｃ1-10アルキルアミノ基を；ジ−低級アルキルアミノ基とは、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはメチルエチルアミノなどのジ−Ｃ1-5アルキルアミノ基を；アミノアルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノへプチルまたはアミノオクチルなどのアミノ−Ｃ1-10アルキル基を；アミノ低級アルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミノエチルまたはアミノプロピルなどのアミノ−Ｃ1-5アルキル基を；アルキルアミノアルキル基とは、たとえば、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、メチルアミノプロピル、プロピルアミノエチル、メチルアミノブチル、ブチルアミノエチル、ペンチルアミノメチル、メチルアミノヘキシル、ヘプチルアミノプロピルまたはブチルアミノオクチルなどのＣ1-10アルキルアミノ−Ｃ1-10アルキル基を；低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、たとえば、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、メチルアミノプロピルまたはプロピルアミノエチルなどのＣ1-5アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル基を；ジアルキルアミノアルキル基とは、たとえば、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジプロピルアミノメチル、ジブチルアミノメチル、ジエチルアミノペンチル、ジヘキシルアミノメチル、ジペンチルアミノヘプチルまたはジオクチルアミノヘキシルなどのジ−Ｃ1-10アルキルアミノ−Ｃ1-10アルキル基を；ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、たとえば、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルまたはジメチルアミノプロピルなどのジ−Ｃ1-5アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル基を；ヒドロキシアルキル基とは、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、ヒドロキシヘプチルまたはヒドロキシオクチルなどのヒドロキシ−Ｃ1-10アルキル基を；ヒドロキシ低級アルキル基とは、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ−Ｃ1-5アルキル基を；ハロゲノ低級アルキル基とは、たとえば、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチルまたはクロロプロピルなどのハロゲノ−Ｃ1-5アルキル基を；アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルまたはオクテニルなどのＣ2-10アルケニル基を；低級アルケニル基とは、たとえば、ビニルまたはアリルなどのＣ2-5アルケニル基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基を；アリール基とは、フェニルまたはナフチル基をそれぞれ意味する。
【０００６】
Ｒ2は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはアリール基を示すが、これらの置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルアミノ基が挙げられ、これら一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
【０００７】
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよびtert−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアル−低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチルおよびｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【０００８】
また、アミノ、アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノ低級アルキル、アルキルアミノアルキルおよび低級アルキルアミノ低級アルキル基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデンなどシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキル−ホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【０００９】
さらに、ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert−ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルカン−およびアレーン−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
【００１１】
本発明化合物中、Ｒ1が、水素原子またはカルボキシル保護基；Ｒ2が、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール基；Ｒ3が、低級アルキル基；Ｒ4が、水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル基、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基および保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる１つ以上の基；Ｒ5が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基またはニトロ基；およびＸが、ハロゲン原子である化合物が好ましい。
さらに、Ｒ4が水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基および保護されていてもよいアミノ低級アルキル基から選ばれる１つ以上の基である化合物が好ましく、Ｒ4が水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ基および保護されていてもよい低級アルキルアミノ基から選ばれる１つ以上の基である化合物がさらに好ましく、Ｒ4がシクロプロピル環の１位に結合した水素原子および保護されていてもよいアミノ基で表わされる化合物がよりさらに好ましい。
また、Ｒ5が水素原子である化合物が好ましい。さらにまた、Ｒ2が置換されていてもよいシクロアルキルまたはアリール基である化合物が好ましい。また、Ｒ3がメチル基である化合物がより好ましい。
【００１２】
本発明化合物中、代表的化合物としては、たとえば、以下の化合物が挙げられる。
・１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［１−（Ｎ−メチルアミノ）シクロプロピル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノ−２−メチルシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１,７−ジシクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１,７−ジシクロプロピル−６−フルオロ−５,８−ジメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−［（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−［（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−［（１Ｓ,２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−［（１Ｓ,２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００１３】
・７−シクロプロピル−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−７−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−［４−フルオロ−３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−［４−フルオロ−３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００１４】
・７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１−ビニル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−７−［１−（Ｎ−メチルアミノ）シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００１５】
・１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−７−［１−（Ｎ−メチルアミノ）シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−７−［１−（Ｎ−メチルアミノ）シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［１−（Ｎ−メチルアミノ）シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［１−（Ｎ−メチルアミノ）シクロプロピル］−５−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロプロピル］−６−フルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノメチルシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１ーシクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［１−（Ｎ−メチルアミノメチル）シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）シクロプロピル］−６−フルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００１６】
また、一般式［１］の化合物およびその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。
【００１７】
本発明化合物は、自体公知の方法にしたがって製造することができるが、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがって合成することができる。
【化４】
「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ1aは、Ｒ1と同様のカルボキシル保護基を示す。」
一般式［２］、［３］、［４］および［５］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
【００１８】
ついで、各工程について説明する。
（１）一般式［３］の化合物またはその塩は、一般式［２］の化合物またはその塩を通常当該分野で知られているケトエステル化反応に付すことによって得ることができる。
（ａ）たとえば、一般式［２］の化合物またはその塩のカルボキシル基を塩化チオニルのようなハロゲン化剤で酸ハライドに誘導した後、マロン酸ジエステルのナトリウムまたはエトキシマグネシウムなどの金属塩と反応させ、含水溶媒中、p−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸を用いて部分的にカルボキシル保護基を脱離および脱炭酸反応に付すことによって、一般式［３］の化合物またはその塩に誘導することができる。酸ハライドとマロン酸ジエステルの金属塩との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。マロン酸ジエステルの金属塩の使用量は、一般式［２］の化合物の酸ハライドに対して、等モル以上、好ましくは、１−３倍モルである。この反応は、通常、-50−100℃で、５分−30時間実施すればよい。
【００１９】
（ｂ）別法として、たとえば、アンゲバンテ・ヘミ・インターナショナル・エディション・イン・イングリッシュ（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)第18巻、第72頁（1979年）に記載の方法に準じて、一般式［２］の化合物またはその塩のカルボキシル基を、たとえば、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールで活性酸アミドに誘導した後、マロン酸モノエステルのマグネシウム塩と反応させ、一般式［３］の化合物またはその塩を得ることもできる。活性酸アミドとマロン酸モノエステルのマグネシウム塩との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、具体的には前述の（１）（ａ）と同様の溶媒が挙げられる。Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールおよびマロン酸モノエステルのマグネシウム塩の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、それぞれ等モル以上であればよく、好ましくは、１−２倍モルであればよい。この反応は、通常、０−100℃、好ましくは、10−80℃で、５分−30時間実施すればよい。
【００２０】
（２）（ａ）一般式［５］の化合物またはその塩は、一般式［３］の化合物またはその塩に、無水酢酸中、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルなどのオルトエステル類を反応させた後、式［４］の化合物またはその塩を反応させることによって得ることができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。オルトエステル類の使用量は、一般式［３］の化合物またはその塩に対して、それぞれ等モル以上であればよく、好ましくは、１−10倍モルであればよい。この反応は、通常、０−150℃、好ましくは、50−150℃で、20分−50時間実施すればよい。
【００２１】
ついで、式［４］の化合物またはその塩を反応させるには、この式［４］の化合物またはその塩を、一般式［３］の化合物またはその塩に対して、等モル以上使用すればよく、通常、０−100℃、好ましくは、10−60℃で、20分−30時間実施すればよい。
【００２２】
（ｂ）別法として、一般式［３］の化合物またはその塩に、無水酢酸などの酸無水物の存在下あるいは非存在下に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールなどのアセタール類を反応させた後、式［４］の化合物またはその塩を反応させて、一般式［５］の化合物またはその塩へ誘導することもできる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、具体的には前述の（２）（ａ）と同様の溶媒が挙げられる。アセタール類の使用量は、一般式［３］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、約１−５倍モルであればよい。この反応は、通常、０−100℃、好ましくは、20−85℃で、20分−50時間実施すればよい。
【００２３】
ついで、式［４］の化合物またはその塩を反応させるには、この式［４］の化合物またはその塩を、一般式［３］の化合物またはその塩に対して、等モル以上使用すればよく、通常、０−100℃、好ましくは、10−60℃で、20分−30時間実施すればよい。
【００２４】
（３）一般式［１］の化合物またはその塩は、一般式［５］の化合物またはその塩を、フッ化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによって得ることができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応で所望に応じて用いられるフッ化塩としては、たとえば、フッ化ナトリウムおよびフッ化カリウムなどが挙げられ、所望に応じて用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert−ブトキシドおよび水素化ナトリウムなどが挙げられ、それらの使用量は、一般式［５］の化合物またはその塩に対して、それぞれ等モル以上であればよく、好ましくは、1.0−1.5倍モルであればよい。この反応は、通常、０−180℃で、５分−30時間実施すればよい。
【００２５】
このようにして得られた一般式［１］の化合物またはその塩を、たとえば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそれらを適宜組み合わせることによって、他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導することができる。
【００２６】
上で述べた製造法における一般式［２］、［３］、［４］および［５］の化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体を使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を使用することができる。
【００２７】
一般式［２］、［３］、［４］、［５］および［１］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。また、反応終了後、反応目的物は単離せずに、そのままつぎの反応に用いてもよい。
【００２８】
つぎに、本発明化合物を製造するための原料である一般式［２］の化合物またはその塩の製造法について説明する。
一般式［２］の化合物またはその塩は、公知方法にしたがって得ることができるが、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがって合成することができる。
【００２９】
【化５】
「式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ3、Ｒ5およびＸは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ1bは、Ｒ1と同様のカルボキシル保護基を；Ｒ4aは、水素原子またはＲ4と同様の保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいアミノアルキル基、保護されていてもよいアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基もしくは保護されていてもよいヒドロキシアルキル基を；Ｒ4bは、Ｒ4と同様のアルキル基を；Ｒ4cは、水素原子またはＲ4と同様のアルキル基を示す。」
一般式［７］、［８］または［14］の化合物もしくはそれらの塩において、２つのＲ1bは同一または異なっていてもよい。
一般式［６］、［８］、［９］、［10］、［11］、［12］、［13］、［14］、［15］、［2a］、［2b］および［2c］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
また、一般式［７］および［９］の化合物の塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられる。
【００３０】
ついで、一般式［２］の化合物またはその塩の製造法を前述の製造ル−トにしたがってさらに詳細に説明する。
【００３１】
一般式［６］の化合物またはその塩を米国特許第3,590,036号に記載の方法に準じて、一般式［７］の化合物またはその塩と反応させることによって、一般式［８］の化合物またはその塩に誘導し、これを通常の脱保護および脱炭酸反応に付し、ついで、カルボキシル保護基を導入することによって、一般式［９］の化合物またはその塩に誘導することができる。
【００３２】
また、一般式［９］の化合物またはその塩をジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.)第41巻、第2650−2651頁（1976年）に記載の方法に準じて、一般式［10］の化合物またはその塩に誘導することができる。
【００３３】
さらに、一般式［10］の化合物またはその塩をジアゾアルカンと反応させることによって、一般式［11］の化合物またはその塩に誘導することができる。
【００３４】
一般式［2a］の化合物またはその塩は、通常のシクロプロパン環を形成する反応、具体的には、一般式［10］の化合物もしくはその塩または一般式［11］の化合物もしくはその塩を水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキシドなどの塩基の存在下に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムと反応させ、一般式［12］の化合物またはその塩に誘導し、ついで、脱保護、還元、アミノ化、クルチウス（Curtius)反応もしくはアルキル化などの自体公知の反応に付すことによって、またはこれらの反応を適宜組み合わせることによって得ることができる。
【００３５】
一般式［2b］の化合物またはその塩は、一般式［10］の化合物またはその塩を、通常の脱保護および脱炭酸反応に付すことによって、一般式［13］の化合物またはその塩に誘導し、ついで、これをジアゾアルカンと１,３−双極子付加反応に付し、さらに加熱脱窒素させることによって得ることができる。
【００３６】
また、別法として一般式［2b］の化合物またはその塩は、一般式［12］の化合物またはその塩を通常の脱保護および脱炭酸反応に付しても得ることができる。
【００３７】
一般式［13］の化合物またはその塩を臭素または塩素を用いて付加反応に付した後、たとえば、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基を作用させ、ついで、一般式［７］の化合物またはその塩を反応させ、一般式［14］の化合物またはその塩に誘導し、ついで、これを通常の脱保護および脱炭酸反応に付し、さらに、カルボキシル保護基を導入することによって、一般式［15］の化合物またはその塩に誘導することができる。さらに、一般式［15］の化合物またはその塩を、脱保護、還元、アミノ化、クルチウス反応もしくはアルキル化などの自体公知の反応に付すことによって、またはこれらの反応を適宜組み合わせることによって、一般式［2c］の化合物またはその塩を得ることができる。
【００３８】
さらに、一般式［６］、［８］、［９］、［10］、［11］、［12］、［13］、［14］および［15］の化合物の製造ルートにおいて、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
【００３９】
上で述べた製造法における一般式［６］、［８］、［９］、［10］、［11］、［12］、［13］、［14］、［15］、［2a］、［2b］および［2c］の化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体を使用することができ、また、溶媒和物、水和物および所望の形状の結晶を使用することができる。また、反応終了後、反応目的物は単離せずに、そのままつぎの反応に用いてもよい。
【００４０】
本発明化合物を製造するための出発原料である一般式［６］の化合物またはその塩は、たとえば、特開平１−230558号に記載の方法により製造することができる。また、一般式［６］の化合物またはその塩においてＲ3が低級アルキル基である化合物は、たとえば、つぎに示す製造ルートによって合成することもできる。
【００４１】
【化６】
「式中、Ｒ1、Ｒ1b、Ｒ3およびＸは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ3aは、Ｒ3と同様の低級アルキル基を；Ｒ3bは、水素原子またはＲ3と同様の低級アルキル基を示す。」
【００４２】
一般式［17］および［18］の化合物またはそれらの塩において、２つのＲ1bは、同一または異なっていてもよい。一般式［16］、［17］、［18］、［19］、［20］、［21］および［6a］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
【００４３】
ついで、一般式［６］の化合物またはその塩の製造法を前述の製造ルートに従ってさらに詳細に説明する。
【００４４】
一般式［16］の化合物またはその塩を一般式［７］の化合物またはその塩と反応させることによって、一般式［17］の化合物またはその塩に誘導し、これをアルキル化し一般式［18］の化合物またはその塩を得ることができる。一般式［17］および［18］の化合物またはそれらの塩を通常の脱保護反応させることによって、一般式［19］の化合物またはその塩を得ることができる。ついで、これを脱炭酸反応に付し、一般式［20］の化合物またはその塩を経て、一般式［21］の化合物またはその塩に誘導することができる。さらに、一般式［21］の化合物またはその塩を通常の脱保護および脱炭酸反応に付し、一般式［6a］の化合物またはその塩に誘導することができる。さらにまた、一般式［6a］の化合物またはその塩を、ハロゲン化、アルキル化、アルコキシ化、アミノ化、ニトロ化、脱保護もしくは還元などの自体公知の反応に付すことによって、またはこれらの反応を適宜組み合わせることによって、一般式［６］の化合物またはその塩を得ることができる。
【００４５】
このようにして得られた一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出および／またはカラムクロマトグラフィ−などの常法にしたがって単離精製することができる。
【００４６】
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）的投与により、１日、0.1−100mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００４７】
つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を説明する。
１．抗菌作用
試験方法
日本化学療法学会標準法［ケモテラピー（CHEMOTHERAPY）第29巻、第１号、第76−79頁（1981年）］にしたがい、ミュラーヒントン・ブロ−ス（Mueller Hintonbroth)［ディフコ（Difco）社製］で37℃、20時間培養し、菌量を106個／プレート（108個／ml）に調整した菌液１白金耳を、薬剤を含むミュラーヒントン・アガー（Mueller Hinton agar)培地［ディフコ（Difco）社製］に接種し、37℃で20時間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最少濃度をもってMIC（μg／ml）とした。
その結果を表１に示す。
なお、表１中の記号はつぎの意味を有する。
* ：β−ラクタマ−ゼ産生菌
**：ＭＲＳＡ［メチシリン（Methicillin)耐性黄色ブドウ球菌］
【００４８】
被検化合物Ａ：１,７−ジシクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
対照化合物Ｂ：１，７−ジシクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（特開平１−９３５７３号）
【表１】
【００４９】
実施例
つぎに本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて用量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル60、No.7734（メルク社製）を用いた。また、参考例および実施例中で用いられる記号は、それぞれつぎの意味を有する。
Ｅｔ：エチル
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
ｄ1−TFA：重トリフルオロ酢酸
【００５０】
参考例１
テトラフルオロフタル酸5.0gをジメチルスルホキシド50mlに溶解させ、ヨウ化エチル8.2gおよびトリエチルアミン5.3gを加えた後、60℃で２時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、炭酸カリウム7.6gおよびマロン酸ジ−tert−ブチルエステル5.9gを加え、100℃で2.5時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル100mlおよび水150mlの混合溶液に加え、６Ｎ塩酸でpH２に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で精製すれば、無色油状物の４−ジ−（tert−ブトキシカルボニル）メチル−３,５,６−トリフルオロフタル酸ジエチルエステル9.5gを得る。
NMR(CDCl3)δ値：1.10-1.70(24H,m),4.38(2H,q,J=7.5Hz),4.41(2H,q,J=7.5Hz),4.82(1H,s)
【００５１】
参考例２
（１）４−ジ−（tert−ブトキシカルボニル）メチル−３,５,６−トリフルオロフタル酸ジエチルエステル7.7gを塩化メチレン80mlおよびトリフルオロ酢酸12mlに溶解させ、室温で12時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮すれば、無色油状物の４−ジ−（カルボキシ）メチル−３,５,６−トリフルオロフタル酸ジエチルエステル5.4gを得る。
（２）４−ジ−（カルボキシ）メチル−３,５,６−トリフルオロフタル酸ジエチルエステル5.0gにトルエン50mlを加え、２時間還流する。反応混合物を酢酸エチル20mlおよび水50mlの混合液に加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、無色油状物の４−カルボキシメチル−３,５,６−トリフルオロフタル酸ジエチルエステル4.1gを得る。
NMR(CDCl3)δ値：1.36(6H,t,J=7.0Hz),3.80(2H,s),4.38(2H,q,J=7.0Hz),4.40(2H,q,J=7.0Hz),8.12(1H,s)
【００５２】
参考例３
４−カルボキシメチル−３,５,６−トリフルオロフタル酸ジエチルエステル7.5gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド75mlに溶解させ、１時間還流する。反応混合物を酢酸エチル100mlおよび水120mlの混合液に加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：酢酸エチル＝10：１］で精製すれば、無色油状物の３,５,６−トリフルオロ−４−メチルフタル酸ジエチルエステル6.1gを得る。
NMR(CDCl3)δ値：1.36(6H,t,J=7.5Hz),2.28(3H,t,J=2.0Hz),4.38(4H,q,J=7.5Hz)
【００５３】
参考例４
３,５,６−トリフルオロ−４−メチルフタル酸ジエチルエステル5.5gをエタノール50mlに溶解させ、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液20mlを加えた後、室温で15時間攪拌する。反応混合物に水100mlを加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整した後、酢酸エチル100mlを加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にn−ヘキサンを加え、結晶を濾取すれば、無色結晶の３,５,６−トリフルオロ−４−メチルフタル酸4.0gを得る。
NMR(CDCl3+CD3OD)δ値:2.29(3H,t,J=2Hz),6.91(2H,s)
【００５４】
参考例５
３,５,６−トリフルオロ−４−メチルフタル酸3.0gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに溶解させ、トリ−n−ブチルアミン2.6gを加えた後、30分間還流する。反応混合物を酢酸エチル60mlおよび水60mlの混合液に加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にn−ヘキサンを加え、結晶を濾取すれば、無色結晶の２,４,５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸2.0gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:2.29(3H,t,J=2Hz),7.30-7.90(1H,m),11.81(1H,s)
【００５５】
参考例６
２,４,５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸1.2gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド12mlに溶解させ、ヨウ化エチル1.2gおよび炭酸カリウム1.0gを加えた後、60℃で２時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル20mlおよび水30mlの混合液に加え、６Ｎ塩酸でpH２に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：酢酸エチル＝10：１］で精製すれば、無色油状物の２,４,５−トリフルオロ−３−メチル−安息香酸エチルエステル1.3gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.40(3H,t,J=7.5Hz),2.26(3H,t,J=2Hz),4.39(2H,q,J=7.5Hz),7.20-7.90(1H,m)
【００５６】
参考例７
60％水素化ナトリウム6.24gをジメチルスルホキシド170mlに加え、氷冷下、マロン酸ジ−tert−ブチルエステル33.7gを１時間で滴下する。さらに、２,４,５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル17.0gを加え、60℃で６時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル300mlおよび水400mlの混合液に加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を塩化メチレン100mlおよびトリフルオロ酢酸100mlに溶解させ、室温で12時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた油状物をトルエン200mlに溶解させ、２時間還流する。反応混合物を水200mlに加え、炭酸カリウムでpH10に調整する。水層を分取し、酢酸エチル200mlを加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にn−ヘキサンを加え、濾取すれば、無色結晶の４−カルボキシメチル−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル10.5gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.38(3H,t,J=7.5Hz),2.26(3H,d,J=2.5Hz),3.78(2H,d,J=1.5Hz),4.38(2H,q,J=7.5Hz),7.46(1H,dd,J=9.5,6.0Hz),8.97(1H,brs)
【００５７】
参考例８
４−カルボキシメチル−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル3.00gを酢酸エチル15mlに溶解させ、室温でジフェニルジアゾメタン−酢酸エチル溶液を赤色が消失しなくなるまで滴下する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：酢酸エチル＝20：１］で精製すれば、淡黄色油状物の２,５−ジフルオロ−４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−３−メチル安息香酸エチルエステル4.83gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.38(3H,t,J=7.0Hz),2.13(3H,d,J=2.5Hz),3.83(2H,d,J=1.5Hz),4.38(2H,q,J=7.0Hz),6.87(1H,s),7.00-7.65(11H,m)
【００５８】
参考例９
２,５−ジフルオロ−４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−３−メチル安息香酸エチルエステル2.7gをジメチルスルホキシド27mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、無水酢酸2.0gおよびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルジアミノメタン0.98gを加え、室温で２日間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル50mlおよび水100mlを順次加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：トルエン＝１：３］で精製すれば、無色油状物の２,５−ジフルオロ−４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−３−メチル安息香酸エチルエステル2.7gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.40(3H,t,J=7.0Hz),2.06(3H,d,J=3.0Hz),4.40(2H,q,J=7.0Hz),5.83(1H,s),6.85(1H,s),6.94(1H,s),7.00-7.70(11H,m)
【００５９】
参考例10
２,５−ジフルオロ−４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−３−メチル安息香酸エチルエステル2.58gをアニソール13mlに溶解させ、この溶液にトリフルオロ酢酸13mlを加えた後、室温で１時間攪拌し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にn−ヘキサンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH８に調整した後、水層を分取する。得られた水層に酢酸エチルを加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、淡黄色油状物の４−（１−カルボキシビニル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル1.55gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.39(3H,t,J=7.0Hz),2.18(3H,d,J=3.0Hz),4.40(2H,q,J=7.0Hz),5.92(1H,s),6.88(1H,s),7.00-7.70(2H,m)
【００６０】
参考例11
４−（１−カルボキシビニル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル1.55gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド16mlに溶解させ、16時間還流する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：トルエン＝１：２］で精製すれば、無色油状物の２,５−ジフルオロ−３−メチル−４−ビニル安息香酸エチルエステル0.85gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.38(3H,t,J=7.0Hz),2.28(3H,d,J=3.5Hz),4.38(2H,q,J=7.0Hz),5.45-6.00(2H,m),6.66(1H,dd,J=17.5,11.0Hz),7.43(1H,dd,J=10.5,6.0Hz)
【００６１】
参考例12
２,５−ジフルオロ−３−メチル−４−ビニル安息香酸エチルエステル0.15gをジエチルエーテル３mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア1.36gから調製したジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液を加えた後、室温で18時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をキシレン２mlに溶解させ、１時間還流し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：トルエン＝１：３］で処理すれば、無色油状物の４−シクロプロピル−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル0.15gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:0.60-2.00(8H,m),2.36(3H,d,J=2.5Hz),4.36(2H,q,J=7.0Hz),7.34(1H,dd,J=10.5,6.0Hz)
【００６２】
参考例13
tert−ブトキシカリウム0.73gをジメチルスルホキシド14mlに懸濁させ、この懸濁液に氷冷下、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム1.4gを加え、室温で１時間攪拌した後、得られた混合物に２,５−ジフルオロ−４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−３−メチル安息香酸エチルエステル2.7gを加え、同温度で２時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル50mlおよび水70mlを順次加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：トルエン＝１：３］で精製すれば、無色油状物の２,５−ジフルオロ−４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピル）−３−メチル安息香酸エチルエステル2.5gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.00-2.00(7H,m),2.18(3H,d,J=2.5Hz),4.40(2H,q,J=7.0Hz),6.82(1H,s),6.90-7.65(11H,m)
【００６３】
参考例14
２,５−ジフルオロ−４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピル）−３−メチル安息香酸エチルエステル2.8gを塩化メチレン28mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸28mlを加え、室温で18時間攪拌する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物に酢酸エチル25mlおよび水50mlを加え、有機層を分取する。得られた有機層に水25mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した後、水層を分取する。得られた水層に酢酸エチル25mlを加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にn−ヘキサンを加え、結晶を濾取すれば、無色結晶の４−（１−カルボキシシクロプロピル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル1.1gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.00-2.10(7H,m),2.31(3H,d,J=3.0Hz),4.37(2H,q,J=7.0Hz),7.40(1H,dd,J=9.5,6.5Hz),8.60(1H,brs)
【００６４】
参考例15
４−（１−カルボキシシクロプロピル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル4.8gを塩化メチレン48mlに溶解させ、この溶液にトリエチルアミン3.4gおよびジフェニルリン酸アジド9.3gを加えた後、室温で2.5時間攪拌する。反応混合物にトルエン100mlおよび水150mlを順次加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をトルエン50mlおよびベンジルアルコール4.6gの混合溶媒に溶解させ、２時間還流した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：酢酸エチル＝10：１］で精製すれば、無色油状物の４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル6.5gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.10-1.70(7H,m),2.51(3H,d,J=3.0Hz),4.35(2H,q,J=7.5Hz),5.08(2H,s),5.54(1H,brs),7.10-7.60(6H,m)
【００６５】
参考例16
４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル6.5gをエタノール30mlに溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液30mlを加えた後、室温で１時間攪拌する。反応混合物に水150mlを加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整した後、酢酸エチル150mlを加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、無色油状物の４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸6.0gを得る。
NMR(CDCl3+CD3OD)δ値:1.00-1.50(4H,m),2.53(3H,d,J=3.0Hz),5.03(2H,s),5.65(1H,brs),7.00-7.60(6H,m)
【００６６】
参考例17
参考例16と同様にして、つぎの化合物を得る。
４−シクロプロピル−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸
NMR(CDCl3)δ値:1.10-1.35(4H,m),1.35-2.05(1H,m),2.38(3H,d,J=2.5Hz),6.90-7.80(2H,m)
【００６７】
実施例１（１）
４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸6.0gを無水テトラヒドロフラン60mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール4.7gを加え、室温で１時間攪拌した後、得られた混合物にエトキシカルボニル酢酸のマグネシウム塩3.6gを加え、同温度で、20時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル150mlおよび水200mlの混合溶媒に加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１］で精製すれば、無色油状物の４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−２,５−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル酢酸エチルエステル6.5gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.00-1.60(7H,m),2.55(3H,d,J=2.5Hz),3.80-4.50(4H,m),5.02(2H,s),5.49(1H,brs),7.00-7.60(6H,m)
【００６８】
実施例１（２）
実施例１（１）と同様にして、つぎの化合物を得る。
４−シクロプロピル−２,５−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル酢酸エチルエステル
NMR(CDCl3)δ値:0.50-1.90(8H,m),2.36(3H,d,J=2.5Hz),3.60-4.45(3.6H,m),5.81(0.2H,s),6.90-7.55(1H,m),12.45(0.2H,brs)
【００６９】
実施例１（３）
４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−２,５−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル酢酸エチルエステル1.00gを塩化メチレン10mlに溶解させ、無水酢酸0.47gおよびＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.55gを加え、室温で１時間攪拌し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノール10mlに溶解させ、シクロプロピルアミン0.15gを加え、室温で30分間攪拌し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で精製すれば、無色油状物の２−［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−２,５−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル］−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエステル1.10gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:0.50-1.60(11H,m),2.48(3H,d,J=2.5Hz),2.65-3.10(1H,m),3.60-4.20(2H,m),5.01(2H,s),5.62(1H,s),6.50-7.40(6H,m),8.16(1H,d,J=13.5Hz),9.00-9.60(0.2H,m),10.50-11.10(0.8H,m)
【００７０】
実施例１（４）
２−［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル−ベンゾイル］−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエステル1.1gをジメチルスルホキシド11mlに溶解させ、炭酸カリウム0.67gを加え、100℃で30分間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル40mlおよび水40mlの混合溶媒に加え、６Ｎ塩酸でpH２に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジエチルエーテルを加えて、結晶を濾取すれば、無色結晶の７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル0.76gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:0.60-1.80(11H,m),3.10(3H,s),3.70-4.10(1H,m),4.38(2H,q,J=7.0Hz),5.00(2H,s),5.63(1H,s),7.28(5H,s),7.94(1H,d,J=10.5Hz),8.65(1H,s)IR(KBr)cm-1:νC=O 1720,1698
【００７１】
実施例２−５
実施例１（３）および（４）と同様にして表２の化合物を得る。
【００７２】
【表２】
【００７３】
実施例２−６の化合物の物性を以下に示す。
No.２
NMR(CDCl3)δ値:0.50-2.00(12H,m),2.84(3H,s),3.70-4.10(1H,m),4.38(2H,q,J=7.0Hz),7.87(1H,d,J=10.5Hz),8.64(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O 1719,1694
No.３
NMR(CDCl3)δ値:1.10-1.70(9H,m),3.05(3H,s),3.50-4.60(3.5H,m),5.00(2H,s),5.10-5.80(1.5H,m),7.28(5H,s),7.96(1H,d,J=10.5Hz),8.55(1H,d,J=3.0Hz)
IR(KBr)cm-1:νC=O 1720
No.４
NMR(CDCl3)δ値:1.00-1.60(7H,m),1.98(3H,s),2.09(3H,s),3.86(3H,s),4.38(2H,q,J=7.0Hz),4.96(2H,s),5.51(1H,s),6.60-7.40(8H,m),8.10(1H,d,J=10.5Hz),8.31(1H,s)
No.５
NMR(CDCl3)δ値:0.80-1.60(7H,m),2.20(3H,s),3.88(3H,S),4.36(2H,q,J=7.0Hz),4.96(2H,s),5.66(1H,s),6.50-7.40(8H,m),8.03(1H,d,J=10.5Hz),8.38(1H,s)
【００７４】
実施例６
７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル200mgをエタノール２mlに溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２mlを加えた後、室温で１時間攪拌する。反応混合物に水10mlを加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整した後、酢酸エチル10mlを加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジエチルエーテルを加えて、結晶を濾取すれば、無色結晶の７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸185mgを得る。
NMR(CDCl3)δ値:0.70-1.80(8H,m),3.19(3H,s),3.90-4.40(1H,m),5.00(2H,s),5.65(1H,s),7.28(5H,s),7.96(1H,d,J=10.5Hz),8.93(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O 1732
【００７５】
実施例７−９
実施例６と同様にして表３の化合物を得る。
【００７６】
【表３】
【００７７】
実施例７−９の化合物の物性を以下に示す。
No.７
融点:195-196℃（再結晶溶媒：エタノール）
NMR(d1-TFA)δ値:0.70-2.40(8H,m),3.24(3H,s),4.40-5.00(1H,m),8.14(1H,d,J=9.5Hz),9.55(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O 1726
No.８
NMR(CDCl3)δ値:0.90-1.80(6H,m),3.13(3H,s),3.60-4.60(1.5H,m),5.00(2H,s),5.10-5.70(1.5H,m),7.28(5H,s),7.98(1H,d,J=10.0Hz),8.80(1H,d,J=3.0Hz)
IR(KBr)cm-1:νC=O 1733
No.９
NMR(CDCl3)δ値:0.90-1.70(4H,m),1.96(3H,s),2.16(3H,s),3.87(3H,s),4.96(2H,s),5.56(1H,s),6.60-7.40(8H,m),8.10(1H,d,J=10.5Hz),8.58(1H,s),14.51(1H,brs)
【００７８】
実施例10
７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸180mgを酢酸30mlに溶解させ、５％パラジウム−炭素150mgを加え、室温、常圧で水素気流下、２時間攪拌する。パラジウム−炭素を濾去した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に６Ｎ塩酸を加え、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にエタノールを加え、濾取すれば、無色結晶の７−（１−アミノシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の塩酸塩125mgを得る。融点:244-245℃（分解）［再結晶溶媒：エタノール−水］
NMR(d1-TFA)δ値:1.00-2.40(8H,m),3.42(3H,s),4.40-5.10(1H,m),8.33(1H,d,J=9.0Hz),9.67(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O 1706
【００７９】
実施例11
実施例10と同様にして、７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−［（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の塩酸塩を得る。
融点:218-220℃（分解）
NMR(d1-TFA)δ値:1.10-2.40(6H,m),3.36(3H,s),4.20-5.00(1.5H,m),5.40-5.90(0.5H,m),8.34(1H,d,J=9.0Hz),9.47(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O 1718
【００８０】
実施例12
７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸100mgを47％臭化水素酸１mlに溶解させ、2.5時間還流し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノール0.5mlで懸濁させ、0.5Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１mlで溶解させた後、二酸化炭素ガスを0.5時間吹き込み、析出する結晶を濾取すれば、淡赤色結晶の７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸60mgを得る。
融点:179-180℃（分解）［再結晶溶媒：ジメチルスルホキシド］
NMR(d1-TFA)δ値:1.20-2.20(7H,m),2.33(3H,s),6.80-7.50(3H,m),8.48(1H,d,J=9.5Hz),9.27(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O 1723,1616
【００８１】
実施例13
７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル200mgを47％臭化水素酸２mlに溶解させ、４時間還流し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノール0.8mlに懸濁させ、0.5Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１mlに溶解させた後、二酸化炭素ガスを0.5時間吹き込み、析出する結晶を濾取すれば、無色結晶の７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸32mgを得る。
融点:245-246℃（分解）
NMR(d1-TFA)δ値:1.20-2.25(4H,m),2.43(3H,s),6.80-7.70(3H,m),8.46(1H,d,J=9.0Hz),9.31(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O 1617
【００８２】
【発明の効果】
本願発明のキノリン誘導体またはその塩は、優れた抗菌活性を有し、抗菌剤として有用である。
本発明は、一般式
【化２】
で表わされるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩に関する。本発明の目的は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、とりわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を発揮する一般式［１］で表わされる新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩を提供することにある。
【０００２】
【従来の技術】
本発明に係るキノロンカルボン酸骨格の８位に低級アルキル基が結合し、７位に置換されていてもよいシクロプロピル基が結合するキノロン−３−カルボン酸誘導体は、これまでに全く知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従来、キノロン系合成抗菌剤としてノルフロキサシン、シプロフロキサシンおよびオフロキサシンなどが広く臨床で用いられているが、グラム陽性菌とりわけＭＲＳＡに対する活性が十分ではない。そのため、これらの菌に対しても有効で広範囲な抗菌スペクトルを有する合成抗菌剤の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行なった結果、一般式
【化３】
で表わされるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩が優れた抗菌活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明化合物について詳述する。
【０００５】
本明細書において特にことわらないかぎり、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-10アルキル基を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはペンチルなどのＣ1-5アルキル基を；アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシまたはオクチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-10アルコキシ基を；低級アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシまたはペンチルオキシなどのＣ1-5アルコキシ基を；低級アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルおよびペンチルオキシカルボニルなどのＣ1-5アルコキシカルボニル基を；アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノまたはオクチルアミノなどのＣ1-10アルキルアミノ基を；低級アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノまたはプロピルアミノなどのＣ1-5アルキルアミノ基を；ジアルキルアミノ基とは、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジヘプチルアミノまたはジオクチルアミノなどのジ−Ｃ1-10アルキルアミノ基を；ジ−低級アルキルアミノ基とは、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはメチルエチルアミノなどのジ−Ｃ1-5アルキルアミノ基を；アミノアルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノへプチルまたはアミノオクチルなどのアミノ−Ｃ1-10アルキル基を；アミノ低級アルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミノエチルまたはアミノプロピルなどのアミノ−Ｃ1-5アルキル基を；アルキルアミノアルキル基とは、たとえば、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、メチルアミノプロピル、プロピルアミノエチル、メチルアミノブチル、ブチルアミノエチル、ペンチルアミノメチル、メチルアミノヘキシル、ヘプチルアミノプロピルまたはブチルアミノオクチルなどのＣ1-10アルキルアミノ−Ｃ1-10アルキル基を；低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、たとえば、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、メチルアミノプロピルまたはプロピルアミノエチルなどのＣ1-5アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル基を；ジアルキルアミノアルキル基とは、たとえば、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジプロピルアミノメチル、ジブチルアミノメチル、ジエチルアミノペンチル、ジヘキシルアミノメチル、ジペンチルアミノヘプチルまたはジオクチルアミノヘキシルなどのジ−Ｃ1-10アルキルアミノ−Ｃ1-10アルキル基を；ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、たとえば、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルまたはジメチルアミノプロピルなどのジ−Ｃ1-5アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル基を；ヒドロキシアルキル基とは、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、ヒドロキシヘプチルまたはヒドロキシオクチルなどのヒドロキシ−Ｃ1-10アルキル基を；ヒドロキシ低級アルキル基とは、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ−Ｃ1-5アルキル基を；ハロゲノ低級アルキル基とは、たとえば、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチルまたはクロロプロピルなどのハロゲノ−Ｃ1-5アルキル基を；アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルまたはオクテニルなどのＣ2-10アルケニル基を；低級アルケニル基とは、たとえば、ビニルまたはアリルなどのＣ2-5アルケニル基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基を；アリール基とは、フェニルまたはナフチル基をそれぞれ意味する。
【０００６】
Ｒ2は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはアリール基を示すが、これらの置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルアミノ基が挙げられ、これら一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
【０００７】
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよびtert−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアル−低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチルおよびｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【０００８】
また、アミノ、アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノ低級アルキル、アルキルアミノアルキルおよび低級アルキルアミノ低級アルキル基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデンなどシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキル−ホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【０００９】
さらに、ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert−ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルカン−およびアレーン−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
【００１１】
本発明化合物中、Ｒ1が、水素原子またはカルボキシル保護基；Ｒ2が、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール基；Ｒ3が、低級アルキル基；Ｒ4が、水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル基、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基および保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる１つ以上の基；Ｒ5が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基またはニトロ基；およびＸが、ハロゲン原子である化合物が好ましい。
さらに、Ｒ4が水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基および保護されていてもよいアミノ低級アルキル基から選ばれる１つ以上の基である化合物が好ましく、Ｒ4が水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ基および保護されていてもよい低級アルキルアミノ基から選ばれる１つ以上の基である化合物がさらに好ましく、Ｒ4がシクロプロピル環の１位に結合した水素原子および保護されていてもよいアミノ基で表わされる化合物がよりさらに好ましい。
また、Ｒ5が水素原子である化合物が好ましい。さらにまた、Ｒ2が置換されていてもよいシクロアルキルまたはアリール基である化合物が好ましい。また、Ｒ3がメチル基である化合物がより好ましい。
【００１２】
本発明化合物中、代表的化合物としては、たとえば、以下の化合物が挙げられる。
・１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［１−（Ｎ−メチルアミノ）シクロプロピル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノ−２−メチルシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１,７−ジシクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１,７−ジシクロプロピル−６−フルオロ−５,８−ジメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−［（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−［（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−［（１Ｓ,２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−［（１Ｓ,２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００１３】
・７−シクロプロピル−１−エチル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−７−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−［４−フルオロ−３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−［４−フルオロ−３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００１４】
・７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１−ビニル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−７−［１−（Ｎ−メチルアミノ）シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００１５】
・１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−７−［１−（Ｎ−メチルアミノ）シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−７−［１−（Ｎ−メチルアミノ）シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［１−（Ｎ−メチルアミノ）シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［１−（Ｎ−メチルアミノ）シクロプロピル］−５−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロプロピル］−６−フルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノメチルシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１ーシクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−［１−（Ｎ−メチルアミノメチル）シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）シクロプロピル］−６−フルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００１６】
また、一般式［１］の化合物およびその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。
【００１７】
本発明化合物は、自体公知の方法にしたがって製造することができるが、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがって合成することができる。
【化４】
一般式［２］、［３］、［４］および［５］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
【００１８】
ついで、各工程について説明する。
（１）一般式［３］の化合物またはその塩は、一般式［２］の化合物またはその塩を通常当該分野で知られているケトエステル化反応に付すことによって得ることができる。
（ａ）たとえば、一般式［２］の化合物またはその塩のカルボキシル基を塩化チオニルのようなハロゲン化剤で酸ハライドに誘導した後、マロン酸ジエステルのナトリウムまたはエトキシマグネシウムなどの金属塩と反応させ、含水溶媒中、p−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸を用いて部分的にカルボキシル保護基を脱離および脱炭酸反応に付すことによって、一般式［３］の化合物またはその塩に誘導することができる。酸ハライドとマロン酸ジエステルの金属塩との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。マロン酸ジエステルの金属塩の使用量は、一般式［２］の化合物の酸ハライドに対して、等モル以上、好ましくは、１−３倍モルである。この反応は、通常、-50−100℃で、５分−30時間実施すればよい。
【００１９】
（ｂ）別法として、たとえば、アンゲバンテ・ヘミ・インターナショナル・エディション・イン・イングリッシュ（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)第18巻、第72頁（1979年）に記載の方法に準じて、一般式［２］の化合物またはその塩のカルボキシル基を、たとえば、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールで活性酸アミドに誘導した後、マロン酸モノエステルのマグネシウム塩と反応させ、一般式［３］の化合物またはその塩を得ることもできる。活性酸アミドとマロン酸モノエステルのマグネシウム塩との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、具体的には前述の（１）（ａ）と同様の溶媒が挙げられる。Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールおよびマロン酸モノエステルのマグネシウム塩の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、それぞれ等モル以上であればよく、好ましくは、１−２倍モルであればよい。この反応は、通常、０−100℃、好ましくは、10−80℃で、５分−30時間実施すればよい。
【００２０】
（２）（ａ）一般式［５］の化合物またはその塩は、一般式［３］の化合物またはその塩に、無水酢酸中、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルなどのオルトエステル類を反応させた後、式［４］の化合物またはその塩を反応させることによって得ることができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。オルトエステル類の使用量は、一般式［３］の化合物またはその塩に対して、それぞれ等モル以上であればよく、好ましくは、１−10倍モルであればよい。この反応は、通常、０−150℃、好ましくは、50−150℃で、20分−50時間実施すればよい。
【００２１】
ついで、式［４］の化合物またはその塩を反応させるには、この式［４］の化合物またはその塩を、一般式［３］の化合物またはその塩に対して、等モル以上使用すればよく、通常、０−100℃、好ましくは、10−60℃で、20分−30時間実施すればよい。
【００２２】
（ｂ）別法として、一般式［３］の化合物またはその塩に、無水酢酸などの酸無水物の存在下あるいは非存在下に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールなどのアセタール類を反応させた後、式［４］の化合物またはその塩を反応させて、一般式［５］の化合物またはその塩へ誘導することもできる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、具体的には前述の（２）（ａ）と同様の溶媒が挙げられる。アセタール類の使用量は、一般式［３］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、約１−５倍モルであればよい。この反応は、通常、０−100℃、好ましくは、20−85℃で、20分−50時間実施すればよい。
【００２３】
ついで、式［４］の化合物またはその塩を反応させるには、この式［４］の化合物またはその塩を、一般式［３］の化合物またはその塩に対して、等モル以上使用すればよく、通常、０−100℃、好ましくは、10−60℃で、20分−30時間実施すればよい。
【００２４】
（３）一般式［１］の化合物またはその塩は、一般式［５］の化合物またはその塩を、フッ化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによって得ることができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応で所望に応じて用いられるフッ化塩としては、たとえば、フッ化ナトリウムおよびフッ化カリウムなどが挙げられ、所望に応じて用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert−ブトキシドおよび水素化ナトリウムなどが挙げられ、それらの使用量は、一般式［５］の化合物またはその塩に対して、それぞれ等モル以上であればよく、好ましくは、1.0−1.5倍モルであればよい。この反応は、通常、０−180℃で、５分−30時間実施すればよい。
【００２５】
このようにして得られた一般式［１］の化合物またはその塩を、たとえば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそれらを適宜組み合わせることによって、他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導することができる。
【００２６】
上で述べた製造法における一般式［２］、［３］、［４］および［５］の化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体を使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を使用することができる。
【００２７】
一般式［２］、［３］、［４］、［５］および［１］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。また、反応終了後、反応目的物は単離せずに、そのままつぎの反応に用いてもよい。
【００２８】
つぎに、本発明化合物を製造するための原料である一般式［２］の化合物またはその塩の製造法について説明する。
一般式［２］の化合物またはその塩は、公知方法にしたがって得ることができるが、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがって合成することができる。
【００２９】
【化５】
一般式［７］、［８］または［14］の化合物もしくはそれらの塩において、２つのＲ1bは同一または異なっていてもよい。
一般式［６］、［８］、［９］、［10］、［11］、［12］、［13］、［14］、［15］、［2a］、［2b］および［2c］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
また、一般式［７］および［９］の化合物の塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられる。
【００３０】
ついで、一般式［２］の化合物またはその塩の製造法を前述の製造ル−トにしたがってさらに詳細に説明する。
【００３１】
一般式［６］の化合物またはその塩を米国特許第3,590,036号に記載の方法に準じて、一般式［７］の化合物またはその塩と反応させることによって、一般式［８］の化合物またはその塩に誘導し、これを通常の脱保護および脱炭酸反応に付し、ついで、カルボキシル保護基を導入することによって、一般式［９］の化合物またはその塩に誘導することができる。
【００３２】
また、一般式［９］の化合物またはその塩をジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.)第41巻、第2650−2651頁（1976年）に記載の方法に準じて、一般式［10］の化合物またはその塩に誘導することができる。
【００３３】
さらに、一般式［10］の化合物またはその塩をジアゾアルカンと反応させることによって、一般式［11］の化合物またはその塩に誘導することができる。
【００３４】
一般式［2a］の化合物またはその塩は、通常のシクロプロパン環を形成する反応、具体的には、一般式［10］の化合物もしくはその塩または一般式［11］の化合物もしくはその塩を水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキシドなどの塩基の存在下に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムと反応させ、一般式［12］の化合物またはその塩に誘導し、ついで、脱保護、還元、アミノ化、クルチウス（Curtius)反応もしくはアルキル化などの自体公知の反応に付すことによって、またはこれらの反応を適宜組み合わせることによって得ることができる。
【００３５】
一般式［2b］の化合物またはその塩は、一般式［10］の化合物またはその塩を、通常の脱保護および脱炭酸反応に付すことによって、一般式［13］の化合物またはその塩に誘導し、ついで、これをジアゾアルカンと１,３−双極子付加反応に付し、さらに加熱脱窒素させることによって得ることができる。
【００３６】
また、別法として一般式［2b］の化合物またはその塩は、一般式［12］の化合物またはその塩を通常の脱保護および脱炭酸反応に付しても得ることができる。
【００３７】
一般式［13］の化合物またはその塩を臭素または塩素を用いて付加反応に付した後、たとえば、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基を作用させ、ついで、一般式［７］の化合物またはその塩を反応させ、一般式［14］の化合物またはその塩に誘導し、ついで、これを通常の脱保護および脱炭酸反応に付し、さらに、カルボキシル保護基を導入することによって、一般式［15］の化合物またはその塩に誘導することができる。さらに、一般式［15］の化合物またはその塩を、脱保護、還元、アミノ化、クルチウス反応もしくはアルキル化などの自体公知の反応に付すことによって、またはこれらの反応を適宜組み合わせることによって、一般式［2c］の化合物またはその塩を得ることができる。
【００３８】
さらに、一般式［６］、［８］、［９］、［10］、［11］、［12］、［13］、［14］および［15］の化合物の製造ルートにおいて、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
【００３９】
上で述べた製造法における一般式［６］、［８］、［９］、［10］、［11］、［12］、［13］、［14］、［15］、［2a］、［2b］および［2c］の化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体を使用することができ、また、溶媒和物、水和物および所望の形状の結晶を使用することができる。また、反応終了後、反応目的物は単離せずに、そのままつぎの反応に用いてもよい。
【００４０】
本発明化合物を製造するための出発原料である一般式［６］の化合物またはその塩は、たとえば、特開平１−230558号に記載の方法により製造することができる。また、一般式［６］の化合物またはその塩においてＲ3が低級アルキル基である化合物は、たとえば、つぎに示す製造ルートによって合成することもできる。
【００４１】
【化６】
【００４２】
一般式［17］および［18］の化合物またはそれらの塩において、２つのＲ1bは、同一または異なっていてもよい。一般式［16］、［17］、［18］、［19］、［20］、［21］および［6a］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
【００４３】
ついで、一般式［６］の化合物またはその塩の製造法を前述の製造ルートに従ってさらに詳細に説明する。
【００４４】
一般式［16］の化合物またはその塩を一般式［７］の化合物またはその塩と反応させることによって、一般式［17］の化合物またはその塩に誘導し、これをアルキル化し一般式［18］の化合物またはその塩を得ることができる。一般式［17］および［18］の化合物またはそれらの塩を通常の脱保護反応させることによって、一般式［19］の化合物またはその塩を得ることができる。ついで、これを脱炭酸反応に付し、一般式［20］の化合物またはその塩を経て、一般式［21］の化合物またはその塩に誘導することができる。さらに、一般式［21］の化合物またはその塩を通常の脱保護および脱炭酸反応に付し、一般式［6a］の化合物またはその塩に誘導することができる。さらにまた、一般式［6a］の化合物またはその塩を、ハロゲン化、アルキル化、アルコキシ化、アミノ化、ニトロ化、脱保護もしくは還元などの自体公知の反応に付すことによって、またはこれらの反応を適宜組み合わせることによって、一般式［６］の化合物またはその塩を得ることができる。
【００４５】
このようにして得られた一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出および／またはカラムクロマトグラフィ−などの常法にしたがって単離精製することができる。
【００４６】
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）的投与により、１日、0.1−100mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００４７】
つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を説明する。
１．抗菌作用
試験方法
日本化学療法学会標準法［ケモテラピー（CHEMOTHERAPY）第29巻、第１号、第76−79頁（1981年）］にしたがい、ミュラーヒントン・ブロ−ス（Mueller Hintonbroth)［ディフコ（Difco）社製］で37℃、20時間培養し、菌量を106個／プレート（108個／ml）に調整した菌液１白金耳を、薬剤を含むミュラーヒントン・アガー（Mueller Hinton agar)培地［ディフコ（Difco）社製］に接種し、37℃で20時間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最少濃度をもってMIC（μg／ml）とした。
その結果を表１に示す。
なお、表１中の記号はつぎの意味を有する。
* ：β−ラクタマ−ゼ産生菌
**：ＭＲＳＡ［メチシリン（Methicillin)耐性黄色ブドウ球菌］
【００４８】
被検化合物Ａ：１,７−ジシクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
対照化合物Ｂ：１，７−ジシクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（特開平１−９３５７３号）
【表１】
実施例
つぎに本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて用量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル60、No.7734（メルク社製）を用いた。また、参考例および実施例中で用いられる記号は、それぞれつぎの意味を有する。
Ｅｔ：エチル
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
ｄ1−TFA：重トリフルオロ酢酸
【００５０】
参考例１
テトラフルオロフタル酸5.0gをジメチルスルホキシド50mlに溶解させ、ヨウ化エチル8.2gおよびトリエチルアミン5.3gを加えた後、60℃で２時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、炭酸カリウム7.6gおよびマロン酸ジ−tert−ブチルエステル5.9gを加え、100℃で2.5時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル100mlおよび水150mlの混合溶液に加え、６Ｎ塩酸でpH２に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で精製すれば、無色油状物の４−ジ−（tert−ブトキシカルボニル）メチル−３,５,６−トリフルオロフタル酸ジエチルエステル9.5gを得る。
NMR(CDCl3)δ値：1.10-1.70(24H,m),4.38(2H,q,J=7.5Hz),4.41(2H,q,J=7.5Hz),4.82(1H,s)
【００５１】
参考例２
（１）４−ジ−（tert−ブトキシカルボニル）メチル−３,５,６−トリフルオロフタル酸ジエチルエステル7.7gを塩化メチレン80mlおよびトリフルオロ酢酸12mlに溶解させ、室温で12時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮すれば、無色油状物の４−ジ−（カルボキシ）メチル−３,５,６−トリフルオロフタル酸ジエチルエステル5.4gを得る。
（２）４−ジ−（カルボキシ）メチル−３,５,６−トリフルオロフタル酸ジエチルエステル5.0gにトルエン50mlを加え、２時間還流する。反応混合物を酢酸エチル20mlおよび水50mlの混合液に加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、無色油状物の４−カルボキシメチル−３,５,６−トリフルオロフタル酸ジエチルエステル4.1gを得る。
NMR(CDCl3)δ値：1.36(6H,t,J=7.0Hz),3.80(2H,s),4.38(2H,q,J=7.0Hz),4.40(2H,q,J=7.0Hz),8.12(1H,s)
【００５２】
参考例３
４−カルボキシメチル−３,５,６−トリフルオロフタル酸ジエチルエステル7.5gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド75mlに溶解させ、１時間還流する。反応混合物を酢酸エチル100mlおよび水120mlの混合液に加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：酢酸エチル＝10：１］で精製すれば、無色油状物の３,５,６−トリフルオロ−４−メチルフタル酸ジエチルエステル6.1gを得る。
NMR(CDCl3)δ値：1.36(6H,t,J=7.5Hz),2.28(3H,t,J=2.0Hz),4.38(4H,q,J=7.5Hz)
【００５３】
参考例４
３,５,６−トリフルオロ−４−メチルフタル酸ジエチルエステル5.5gをエタノール50mlに溶解させ、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液20mlを加えた後、室温で15時間攪拌する。反応混合物に水100mlを加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整した後、酢酸エチル100mlを加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にn−ヘキサンを加え、結晶を濾取すれば、無色結晶の３,５,６−トリフルオロ−４−メチルフタル酸4.0gを得る。
NMR(CDCl3+CD3OD)δ値:2.29(3H,t,J=2Hz),6.91(2H,s)
【００５４】
参考例５
３,５,６−トリフルオロ−４−メチルフタル酸3.0gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに溶解させ、トリ−n−ブチルアミン2.6gを加えた後、30分間還流する。反応混合物を酢酸エチル60mlおよび水60mlの混合液に加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にn−ヘキサンを加え、結晶を濾取すれば、無色結晶の２,４,５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸2.0gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:2.29(3H,t,J=2Hz),7.30-7.90(1H,m),11.81(1H,s)
【００５５】
参考例６
２,４,５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸1.2gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド12mlに溶解させ、ヨウ化エチル1.2gおよび炭酸カリウム1.0gを加えた後、60℃で２時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル20mlおよび水30mlの混合液に加え、６Ｎ塩酸でpH２に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：酢酸エチル＝10：１］で精製すれば、無色油状物の２,４,５−トリフルオロ−３−メチル−安息香酸エチルエステル1.3gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.40(3H,t,J=7.5Hz),2.26(3H,t,J=2Hz),4.39(2H,q,J=7.5Hz),7.20-7.90(1H,m)
【００５６】
参考例７
60％水素化ナトリウム6.24gをジメチルスルホキシド170mlに加え、氷冷下、マロン酸ジ−tert−ブチルエステル33.7gを１時間で滴下する。さらに、２,４,５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル17.0gを加え、60℃で６時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル300mlおよび水400mlの混合液に加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を塩化メチレン100mlおよびトリフルオロ酢酸100mlに溶解させ、室温で12時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた油状物をトルエン200mlに溶解させ、２時間還流する。反応混合物を水200mlに加え、炭酸カリウムでpH10に調整する。水層を分取し、酢酸エチル200mlを加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にn−ヘキサンを加え、濾取すれば、無色結晶の４−カルボキシメチル−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル10.5gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.38(3H,t,J=7.5Hz),2.26(3H,d,J=2.5Hz),3.78(2H,d,J=1.5Hz),4.38(2H,q,J=7.5Hz),7.46(1H,dd,J=9.5,6.0Hz),8.97(1H,brs)
【００５７】
参考例８
４−カルボキシメチル−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル3.00gを酢酸エチル15mlに溶解させ、室温でジフェニルジアゾメタン−酢酸エチル溶液を赤色が消失しなくなるまで滴下する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：酢酸エチル＝20：１］で精製すれば、淡黄色油状物の２,５−ジフルオロ−４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−３−メチル安息香酸エチルエステル4.83gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.38(3H,t,J=7.0Hz),2.13(3H,d,J=2.5Hz),3.83(2H,d,J=1.5Hz),4.38(2H,q,J=7.0Hz),6.87(1H,s),7.00-7.65(11H,m)
【００５８】
参考例９
２,５−ジフルオロ−４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−３−メチル安息香酸エチルエステル2.7gをジメチルスルホキシド27mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、無水酢酸2.0gおよびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルジアミノメタン0.98gを加え、室温で２日間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル50mlおよび水100mlを順次加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：トルエン＝１：３］で精製すれば、無色油状物の２,５−ジフルオロ−４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−３−メチル安息香酸エチルエステル2.7gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.40(3H,t,J=7.0Hz),2.06(3H,d,J=3.0Hz),4.40(2H,q,J=7.0Hz),5.83(1H,s),6.85(1H,s),6.94(1H,s),7.00-7.70(11H,m)
【００５９】
参考例10
２,５−ジフルオロ−４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−３−メチル安息香酸エチルエステル2.58gをアニソール13mlに溶解させ、この溶液にトリフルオロ酢酸13mlを加えた後、室温で１時間攪拌し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にn−ヘキサンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH８に調整した後、水層を分取する。得られた水層に酢酸エチルを加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、淡黄色油状物の４−（１−カルボキシビニル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル1.55gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.39(3H,t,J=7.0Hz),2.18(3H,d,J=3.0Hz),4.40(2H,q,J=7.0Hz),5.92(1H,s),6.88(1H,s),7.00-7.70(2H,m)
【００６０】
参考例11
４−（１−カルボキシビニル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル1.55gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド16mlに溶解させ、16時間還流する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：トルエン＝１：２］で精製すれば、無色油状物の２,５−ジフルオロ−３−メチル−４−ビニル安息香酸エチルエステル0.85gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.38(3H,t,J=7.0Hz),2.28(3H,d,J=3.5Hz),4.38(2H,q,J=7.0Hz),5.45-6.00(2H,m),6.66(1H,dd,J=17.5,11.0Hz),7.43(1H,dd,J=10.5,6.0Hz)
【００６１】
参考例12
２,５−ジフルオロ−３−メチル−４−ビニル安息香酸エチルエステル0.15gをジエチルエーテル３mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア1.36gから調製したジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液を加えた後、室温で18時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をキシレン２mlに溶解させ、１時間還流し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：トルエン＝１：３］で処理すれば、無色油状物の４−シクロプロピル−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル0.15gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:0.60-2.00(8H,m),2.36(3H,d,J=2.5Hz),4.36(2H,q,J=7.0Hz),7.34(1H,dd,J=10.5,6.0Hz)
【００６２】
参考例13
tert−ブトキシカリウム0.73gをジメチルスルホキシド14mlに懸濁させ、この懸濁液に氷冷下、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム1.4gを加え、室温で１時間攪拌した後、得られた混合物に２,５−ジフルオロ−４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−３−メチル安息香酸エチルエステル2.7gを加え、同温度で２時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル50mlおよび水70mlを順次加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：トルエン＝１：３］で精製すれば、無色油状物の２,５−ジフルオロ−４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピル）−３−メチル安息香酸エチルエステル2.5gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.00-2.00(7H,m),2.18(3H,d,J=2.5Hz),4.40(2H,q,J=7.0Hz),6.82(1H,s),6.90-7.65(11H,m)
【００６３】
参考例14
２,５−ジフルオロ−４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピル）−３−メチル安息香酸エチルエステル2.8gを塩化メチレン28mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸28mlを加え、室温で18時間攪拌する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物に酢酸エチル25mlおよび水50mlを加え、有機層を分取する。得られた有機層に水25mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した後、水層を分取する。得られた水層に酢酸エチル25mlを加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にn−ヘキサンを加え、結晶を濾取すれば、無色結晶の４−（１−カルボキシシクロプロピル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル1.1gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.00-2.10(7H,m),2.31(3H,d,J=3.0Hz),4.37(2H,q,J=7.0Hz),7.40(1H,dd,J=9.5,6.5Hz),8.60(1H,brs)
【００６４】
参考例15
４−（１−カルボキシシクロプロピル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル4.8gを塩化メチレン48mlに溶解させ、この溶液にトリエチルアミン3.4gおよびジフェニルリン酸アジド9.3gを加えた後、室温で2.5時間攪拌する。反応混合物にトルエン100mlおよび水150mlを順次加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をトルエン50mlおよびベンジルアルコール4.6gの混合溶媒に溶解させ、２時間還流した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：酢酸エチル＝10：１］で精製すれば、無色油状物の４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル6.5gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.10-1.70(7H,m),2.51(3H,d,J=3.0Hz),4.35(2H,q,J=7.5Hz),5.08(2H,s),5.54(1H,brs),7.10-7.60(6H,m)
【００６５】
参考例16
４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル6.5gをエタノール30mlに溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液30mlを加えた後、室温で１時間攪拌する。反応混合物に水150mlを加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整した後、酢酸エチル150mlを加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、無色油状物の４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸6.0gを得る。
NMR(CDCl3+CD3OD)δ値:1.00-1.50(4H,m),2.53(3H,d,J=3.0Hz),5.03(2H,s),5.65(1H,brs),7.00-7.60(6H,m)
【００６６】
参考例17
参考例16と同様にして、つぎの化合物を得る。
４−シクロプロピル−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸
NMR(CDCl3)δ値:1.10-1.35(4H,m),1.35-2.05(1H,m),2.38(3H,d,J=2.5Hz),6.90-7.80(2H,m)
【００６７】
実施例１（１）
４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸6.0gを無水テトラヒドロフラン60mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール4.7gを加え、室温で１時間攪拌した後、得られた混合物にエトキシカルボニル酢酸のマグネシウム塩3.6gを加え、同温度で、20時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル150mlおよび水200mlの混合溶媒に加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１］で精製すれば、無色油状物の４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−２,５−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル酢酸エチルエステル6.5gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.00-1.60(7H,m),2.55(3H,d,J=2.5Hz),3.80-4.50(4H,m),5.02(2H,s),5.49(1H,brs),7.00-7.60(6H,m)
【００６８】
実施例１（２）
実施例１（１）と同様にして、つぎの化合物を得る。
４−シクロプロピル−２,５−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル酢酸エチルエステル
NMR(CDCl3)δ値:0.50-1.90(8H,m),2.36(3H,d,J=2.5Hz),3.60-4.45(3.6H,m),5.81(0.2H,s),6.90-7.55(1H,m),12.45(0.2H,brs)
【００６９】
実施例１（３）
４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−２,５−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル酢酸エチルエステル1.00gを塩化メチレン10mlに溶解させ、無水酢酸0.47gおよびＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.55gを加え、室温で１時間攪拌し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノール10mlに溶解させ、シクロプロピルアミン0.15gを加え、室温で30分間攪拌し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で精製すれば、無色油状物の２−［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−２,５−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル］−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエステル1.10gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:0.50-1.60(11H,m),2.48(3H,d,J=2.5Hz),2.65-3.10(1H,m),3.60-4.20(2H,m),5.01(2H,s),5.62(1H,s),6.50-7.40(6H,m),8.16(1H,d,J=13.5Hz),9.00-9.60(0.2H,m),10.50-11.10(0.8H,m)
【００７０】
実施例１（４）
２−［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル−ベンゾイル］−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエステル1.1gをジメチルスルホキシド11mlに溶解させ、炭酸カリウム0.67gを加え、100℃で30分間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル40mlおよび水40mlの混合溶媒に加え、６Ｎ塩酸でpH２に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジエチルエーテルを加えて、結晶を濾取すれば、無色結晶の７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル0.76gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:0.60-1.80(11H,m),3.10(3H,s),3.70-4.10(1H,m),4.38(2H,q,J=7.0Hz),5.00(2H,s),5.63(1H,s),7.28(5H,s),7.94(1H,d,J=10.5Hz),8.65(1H,s)IR(KBr)cm-1:νC=O 1720,1698
【００７１】
実施例２−５
実施例１（３）および（４）と同様にして表２の化合物を得る。
【００７２】
【表２】
実施例２−６の化合物の物性を以下に示す。
No.２
NMR(CDCl3)δ値:0.50-2.00(12H,m),2.84(3H,s),3.70-4.10(1H,m),4.38(2H,q,J=7.0Hz),7.87(1H,d,J=10.5Hz),8.64(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O 1719,1694
No.３
NMR(CDCl3)δ値:1.10-1.70(9H,m),3.05(3H,s),3.50-4.60(3.5H,m),5.00(2H,s),5.10-5.80(1.5H,m),7.28(5H,s),7.96(1H,d,J=10.5Hz),8.55(1H,d,J=3.0Hz)
IR(KBr)cm-1:νC=O 1720
No.４
NMR(CDCl3)δ値:1.00-1.60(7H,m),1.98(3H,s),2.09(3H,s),3.86(3H,s),4.38(2H,q,J=7.0Hz),4.96(2H,s),5.51(1H,s),6.60-7.40(8H,m),8.10(1H,d,J=10.5Hz),8.31(1H,s)
No.５
NMR(CDCl3)δ値:0.80-1.60(7H,m),2.20(3H,s),3.88(3H,S),4.36(2H,q,J=7.0Hz),4.96(2H,s),5.66(1H,s),6.50-7.40(8H,m),8.03(1H,d,J=10.5Hz),8.38(1H,s)
【００７４】
実施例６
７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル200mgをエタノール２mlに溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２mlを加えた後、室温で１時間攪拌する。反応混合物に水10mlを加え、６Ｎ塩酸でpH１に調整した後、酢酸エチル10mlを加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジエチルエーテルを加えて、結晶を濾取すれば、無色結晶の７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸185mgを得る。
NMR(CDCl3)δ値:0.70-1.80(8H,m),3.19(3H,s),3.90-4.40(1H,m),5.00(2H,s),5.65(1H,s),7.28(5H,s),7.96(1H,d,J=10.5Hz),8.93(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O 1732
【００７５】
実施例７−９
実施例６と同様にして表３の化合物を得る。
【００７６】
【表３】
実施例７−９の化合物の物性を以下に示す。
No.７
融点:195-196℃（再結晶溶媒：エタノール）
NMR(d1-TFA)δ値:0.70-2.40(8H,m),3.24(3H,s),4.40-5.00(1H,m),8.14(1H,d,J=9.5Hz),9.55(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O 1726
No.８
NMR(CDCl3)δ値:0.90-1.80(6H,m),3.13(3H,s),3.60-4.60(1.5H,m),5.00(2H,s),5.10-5.70(1.5H,m),7.28(5H,s),7.98(1H,d,J=10.0Hz),8.80(1H,d,J=3.0Hz)
IR(KBr)cm-1:νC=O 1733
No.９
NMR(CDCl3)δ値:0.90-1.70(4H,m),1.96(3H,s),2.16(3H,s),3.87(3H,s),4.96(2H,s),5.56(1H,s),6.60-7.40(8H,m),8.10(1H,d,J=10.5Hz),8.58(1H,s),14.51(1H,brs)
【００７８】
実施例10
７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸180mgを酢酸30mlに溶解させ、５％パラジウム−炭素150mgを加え、室温、常圧で水素気流下、２時間攪拌する。パラジウム−炭素を濾去した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に６Ｎ塩酸を加え、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にエタノールを加え、濾取すれば、無色結晶の７−（１−アミノシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の塩酸塩125mgを得る。融点:244-245℃（分解）［再結晶溶媒：エタノール−水］
NMR(d1-TFA)δ値:1.00-2.40(8H,m),3.42(3H,s),4.40-5.10(1H,m),8.33(1H,d,J=9.0Hz),9.67(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O 1706
【００７９】
実施例11
実施例10と同様にして、７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−［（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の塩酸塩を得る。
融点:218-220℃（分解）
NMR(d1-TFA)δ値:1.10-2.40(6H,m),3.36(3H,s),4.20-5.00(1.5H,m),5.40-5.90(0.5H,m),8.34(1H,d,J=9.0Hz),9.47(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O 1718
【００８０】
実施例12
７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸100mgを47％臭化水素酸１mlに溶解させ、2.5時間還流し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノール0.5mlで懸濁させ、0.5Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１mlで溶解させた後、二酸化炭素ガスを0.5時間吹き込み、析出する結晶を濾取すれば、淡赤色結晶の７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸60mgを得る。
融点:179-180℃（分解）［再結晶溶媒：ジメチルスルホキシド］
NMR(d1-TFA)δ値:1.20-2.20(7H,m),2.33(3H,s),6.80-7.50(3H,m),8.48(1H,d,J=9.5Hz),9.27(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O 1723,1616
【００８１】
実施例13
７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル200mgを47％臭化水素酸２mlに溶解させ、４時間還流し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノール0.8mlに懸濁させ、0.5Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１mlに溶解させた後、二酸化炭素ガスを0.5時間吹き込み、析出する結晶を濾取すれば、無色結晶の７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸32mgを得る。
融点:245-246℃（分解）
NMR(d1-TFA)δ値:1.20-2.25(4H,m),2.43(3H,s),6.80-7.70(3H,m),8.46(1H,d,J=9.0Hz),9.31(1H,s)
IR(KBr)cm-1:νC=O 1617
【００８２】
【発明の効果】
本願発明のキノリン誘導体またはその塩は、優れた抗菌活性を有し、抗菌剤として有用である。
Claims (8)
-
で表わされるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。 - Ｒ1が、水素原子またはカルボキシル保護基；Ｒ2が、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、Ｃ 1-5 アルキル基、Ｃ 1-5 アルコキシ基、Ｃ 1-5 アルコキシカルボニル基、フェニル基、ナフチル基、Ｃ 3-6 シクロアルキル基、Ｃ 2-5 アルケニル基、ハロゲノＣ 1-5 アルキル基、保護されていてもよいＣ 1-5 ア ルキルアミノ基またはジＣ 1-5 アルキルアミノ基の一種または二種以上で置換されていてもよいＣ 1-5 アルキル、Ｃ 2-5 アルケニル、Ｃ 3-6 シクロアルキル、フェニルまたはナフチル基；Ｒ 3 が、Ｃ 1-5 アルキル基；Ｒ 4 が、水素原子、Ｃ 1-5 アルキル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいＣ 1-5 アルキルアミノ基、ジＣ 1-5 アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいアミノＣ 1-5 アルキル基、保護されていてもよいＣ 1-5 アルキルアミノＣ 1-5 アルキル基、ジＣ 1-5 アルキルアミノＣ 1-5 アルキル基および保護されていてもよいヒドロキシＣ 1-5 アルキル基から選ばれる１つ以上の基；Ｒ 5 が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ 1-5 アルキル基、Ｃ 1-5 アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基またはニトロ基；およびＸが、ハロゲン原子である請求項１記載のキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。
- Ｒ 4 が水素原子、Ｃ 1-5 アルキル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいＣ 1-5 アルキルアミノ基、ジ−Ｃ 1-5 アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基および保護されていてもよいアミノＣ 1-5 アルキル基から選ばれる１つ以上の基である請求項１記載のキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。
- Ｒ 4 が水素原子、Ｃ 1-5 アルキル基、保護されていてもよいアミノ基および保護されていてもよいＣ 1-5 アルキルアミノ基から選ばれる１つ以上の基である請求項１記載のキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。
- Ｒ4がシクロプロピル環の１位に結合した水素原子および保護されていてもよいアミノ基で表わされる請求項１記載のキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。
- Ｒ5が水素原子である請求項１−５いずれかの項記載のキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。
- Ｒ2がハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、Ｃ 1-5 アルキル基、Ｃ 1-5 アルコキシ基、Ｃ 1-5 アルコキシカルボニル基、フェニル基、ナフチル基、Ｃ 3-6 シクロアルキル基、Ｃ 2-5 アルケニル基、ハロゲノＣ 1-5 アルキル基、保護されていてもよいＣ 1-5 アルキルアミノ基またはジＣ 1-5 アルキルアミノ基の一種または二種以上で置換されていてもよいＣ 3-6 シクロアルキル、フェニルまたはナフチル基である請求項１−６いずれかの項記載のキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。
- Ｒ3がメチル基である請求項１−７いずれかの項記載のキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。
【０００１】
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