JP3031722B2

JP3031722B2 - キノロンカルボン酸誘導体またはその塩

Info

Publication number: JP3031722B2
Application number: JP9528386A
Authority: JP
Inventors: 洋三藤堂; 一也林; 正裕高畑; 泰雄渡辺; 弘和成田
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1996-02-09
Filing date: 1997-02-07
Publication date: 2000-04-10
Anticipated expiration: 2017-02-07

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、とりわ
けMRSAに対して強力な抗菌作用を発揮する一般式［１］［式中、R¹は、水素原子またはカルボキシル保護基を;R
²は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シ
クロアルキル、アリールまたは複素環式基を;R³は、水
素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキ
ル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、アルコ
キシまたはアルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アシ
ル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護また
は置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１つ以上
の基を;R⁴は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてい
てもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アル
アルキル、アリール、アルコキシまたはアルキルチオ
基、保護されていてもよいヒドロキシルまたはイミノ
基、保護または置換されていてもよいアミノ基、アルキ
リデン基、オキソ基、R⁴が結合する炭素原子と共にシク
ロアルカン環を形成する基から選ばれる１つ以上の基
を;R⁵は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、
シクロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、アシルまたはアリール基を;R⁶は、水素原子、ハ
ロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキ
シもしくはアルキルチオ基、保護されていてもよいヒド
ロキシルもしくはアミノ基またはニトロ基を;Aは、CHま
たはＣ−Ｙ（Ｙは、ハロゲン原子、置換されていてもよ
いアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基または
保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。）を、そ
れぞれ示す。」で表されるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩に関
するものである。

背景技術キノロンカルボン酸骨格を有する化合物は、キノロン
系合成抗菌剤として感染症の治療に用いられているが、
イソインドリン環の炭素原子とキノロンカルボン酸骨格
の７位の炭素原子が、炭素−炭素結合した化合物は全く
知られていない。

また、キノロン系合成抗菌剤として広く臨床に用いら
れているノルフロキサシン、シプロフロキサシンおよび
オフロキサシンなどは、グラム陽性菌とりわけMRSAに対
する活性が十分ではない。そのため、これらの菌に対し
ても有効で広範囲な抗菌スペクトルを有する合成抗菌剤
の開発が望まれている。

発明の開示このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を
行った結果、イソインドリン環の炭素原子とキノロンカ
ルボン酸骨格の７位の炭素原子が、炭素−炭素結合した
一般式［１］の化合物またはその塩が強い抗菌活性を有
し、かつ、安全性も高い化合物であることを見出し、本
発明を完成するに至った。以下、本発明化合物について
詳述する。

本明細書において特にことわらないかぎり、ハロゲン
原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ
素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状または分枝鎖
状C_1-10アルキル基を；低級アルキル基とは、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルお
よびペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状C_1-5アルキル
基を；アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、
イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、
ヘプテニルおよびオクテニルなどの直鎖状または分枝鎖
状C_1-10アルケニル基を；低級アルケニル基とは、たと
えば、ビニルおよびアリルなどの直鎖状または分枝鎖状
C_2-5アルケニル基を；アルキリデン基とは、たとえば、
メチレン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデ
ン、ブチリデン、ヘキシリデンおよびオクチリデンなど
の直鎖状または分枝鎖状C_1-10アルキリデン基を；低級
アルキリデン基とは、たとえば、メチレン、エチリデ
ン、プロピリデンおよびイソプロピリデンなどの直鎖状
または分枝鎖状C_1-5アルキリデン基を；シクロアルキル
基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチルおよびシクロヘキシルなどのC_3-6シクロア
ルキル基を；シクロアルカン環とは、たとえば、シクロ
プロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロ
ヘキサンなどのC_3-6シクロアルカン環を；アルコキシ基
とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、se
c−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなど
の直鎖状または分枝鎖状C_1-10アルコキシ基を；低級ア
ルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブト
キシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシおよびペンチル
オキシなどの直鎖状または分枝鎖状C_1-5アルコキシ基
を；アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチ
ルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブ
チルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−
ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチ
オおよびオクチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状C
_1-10アルキルチオ基を；低級アルキルチオ基とは、たと
えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、se
c−ブチルチオ、tert−ブチルチオおよびペンチルチオ
などの直鎖状または分枝鎖状C_1-5アルキルチオ基を；ア
ルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチ
ルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチル
スルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニ
ル、ヘプチルスルホニルおよびオクチルスルホニルなど
の直鎖状または分枝鎖状C_1-10アルキルスルホニル基
を；低級アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチル
スルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニ
ル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、
イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert
−ブチルスルホニルおよびペンチルスルホニルなどの直
鎖状または分枝鎖状C_1-5アルキルスルホニル基を；低級
アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルア
ミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチル
アミノおよびジペンチルアミノなどの直鎖状または分枝
鎖状C_1-5アルキル基で置換されたアミノ基を；アシル基
とは、たとえば、ホルミル基、アセチルおよびエチルカ
ルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状C_2-5アルカノイル
基並びにベンゾイルおよびナフチルカルボニルなどのア
ロイル基を；アルコキシカルボニル基とは、たとえば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブト
キシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブト
キシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチ
ルオキシカルボニルおよびオクチルオキシカルボニルな
どアルコキシ−CO−基（アルコキシは、上記した直鎖状
または分枝鎖状C_1-10アルコキシ基を示す。）を；低級
アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニルおよびペンチルオキシカ
ルボニルなどの低級アルコキシ−CO−基（低級アルコキ
シは、上記した直鎖状または分枝鎖状C_1-5アルコキシ基
を示す。）を；アリール基とは、たとえば、フェニルお
よびナフチル基を；アリールスルホニル基とは、たとえ
ば、フェニルスルホニルおよびナフチルスルホニル基
を；アルアルキル基とは、たとえば、ベンジルおよびフ
ェネチル基を；複素環式基とは、該環を形成する異項原
子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれ
る１つ以上の異項原子を含む４員、５員もしくは６員環
またはそれらの縮合環、たとえば、オキセタニル、チエ
タニル、アゼチジニル、フリル、ピロリル、チエニル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、ピロリジニル、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノリル、ピリミジ
ニルおよびモルホリニル基を、それぞれ意味する。

R²における低級アルキル、アルキル、低級アルケニ
ル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素
環式基;R³における低級アルキル、アルキル、低級アル
ケニル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、低級
アルコキシ、アルコキシ、低級アルキルチオ、アルキル
チオまたはアミノ基;R⁴における低級アルキル、アルキ
ル、低級アルケニル、アルケニル、シクロアルキル、ア
ルアルキル、アリール、低級アルコキシ、アルコキシ、
低級アルキルチオ、アルキルチオまたはアミノ基;R⁵に
おける低級アルキル、アルキル、シクロアルキル、低級
アルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールス
ルホニル、アシルまたはアリール基;R⁶における低級ア
ルキル、アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ、低級
アルキルチオまたはアルキルチオ基；並びにＹにおける
低級アルキル、アルキル、低級アルコキシ、アルコキ
シ、低級アルキルチオまたはアルキルチオ基の置換基と
しては、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよ
いカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル
基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていても
よい低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、
シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲン原子で
置換された低級アルキル基が挙げられ、これら一種また
は二種以上の置換基で置換されていてもよい。

カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシ
ル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピ
ル、1,1−ジメチルプロピル、ｎ−ブチルおよびtert−
ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチル
などのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリ
チル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよ
びビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアル低級
アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−
ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチル
およびｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのア
シル−低級アルキル基;2−テトラヒドロピラニルおよび
２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基;2,
2,2−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル
基;2−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキル
シリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオ
キシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシル
オキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシン
イミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；
シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチ
ル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシ
リル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アル
キル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコ
キシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メ
チルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル
基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アル
キル基;1,1−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−
３−ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並
びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプ
ロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブ
チルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、
ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフ
ェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。

また、アミノ基、低級アルキルアミノ基およびイミノ
基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し
得るすべての基を含み、たとえば、トリクロロエトキシ
カルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルカルボニル、ｏ
−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、
トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェ
ニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert
−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルア
ゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシ
カルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、1,1−ジ
メチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１
−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオ
キシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニル
メチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基;2−
ニトロフェニルチオおよび2,4−ジニトロフェニルチオ
などのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ−ト
ルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−
スルホニル基;N,N−ジメチルアミノメチレンなどのジ−
低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデ
ン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５
−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフ
チルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基;3−ヒド
ロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式ア
ルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカル
ボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシ
クロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンお
よび3,3−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンな
どシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよび
ジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジア
ル−低級アルキルホスホリル基;5−メチル−２−オキソ
−2H−1,3−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含
酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなど
の置換シリル基などが挙げられる。

ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシ
ル保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえ
ば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、
1,1−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル，イソブチルオキシカルボニル、ジフェニル
メトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカル
ボニル、2,2,2−トリブロモエトキシカルボニル、２−
（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェ
ニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェ
ニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリル
オキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニ
ル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−
ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボ
ニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロ
アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイ
ルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert−ブ
チル、2,2,2−トリクロロエチルおよび２−トリメチル
シリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級
アルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、3,4
−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチ
ルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、
テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニル
などの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチ
ル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メ
トキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメ
チル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび
１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級
アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよ
びｐ−トルエンスルホニルなどのアルキル−およびアリ
ール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエ
チルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプ
ロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブ
チルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよび
tert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル
基などが挙げられる一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られてい
るアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくは
カルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることが
できる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩
酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、
ギ酸、乳酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフル
オロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸
などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩と
しては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのア
ルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなど
のアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミ
ン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェ
ナミンおよびN,N′−ジベンジルエチレンジアミンなど
の含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。一
般式［１］の化合物の塩としては、好ましくは、薬理学
的に許容される塩が挙げられる。

本発明のうち、R²が置換されていてもよいシクロアル
キル基;R³が水素原子、ハロゲン原子、置換されていて
もよい低級アルキルまたは低級アルコキシ基、保護され
ていてもよいヒドロキシルまたはアミノ基から選ばれる
１つ以上の基;R⁴が水素原子または置換されていてもよ
い低級アルキル基;R⁵およびR⁶が水素原子である化合物
が好ましく、さらに、R²がシクロアルキル基;R³が水素
原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキ
ル基、保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミ
ノ基から選ばれる１つ以上の基;R⁴が水素原子または置
換されていてもよい低級アルキル基;R⁵およびR⁶が水素
原子;AがＣ−Ｙ（Ｙは、ハロゲン原子、ハロゲン原子で
置換されていてもよい低級アルキルもしくは低級アルコ
キシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基を示
す。）である化合物が好ましい。

本発明化合物中、代表的化合物としては、たとえば、
以下の化合物が挙げられる。

・１−シクロプロピル−７−（イソインドリン−５−イ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸・８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（イソインド
リン−５−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−８−フルオロ−７−（イソイン
ドリン−５−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（イソインドリン−５−イ
ル）−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（イソインドリン−５−イ
ル）−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−
（イソインドリン−５−イル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（イソインドリン−５−イ
ル）−８−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸・７−（７−クロロイソインドリン−５−イル）−１−
シクロプロピル−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（７−フルオロイソインド
リン−５−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（７−フルオロイソインド
リン−５−イル）−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（７−フルオロイソインド
リン−５−イル）−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−
（７−フルオロイソインドリン−５−イル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（７−フルオロイソインド
リン−５−イル）−８−トリフルオロメチル−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（７−ヒドロキシイソイン
ドリン−５−イル）−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−
（７−ヒドロキシイソインドリン−５−イル）−1,4−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・７−（７−アミノイソインドリン−５−イル）−１−
シクロプロピル−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（７−メチ
ルイソインドリン−５−イル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（２−メチルイソインドリ
ン−５−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−８−メチル−７−（２−メチル
イソインドリン−５−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（２−メチ
ルイソインドリン−５−イル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−
（２−メチルイソインドリン−５−イル）−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（２−メチルイソインドリ
ン−５−イル）−８−トリフルオロメチル−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・（±）−１−シクロプロピル−７−（１−メチルイソ
インドリン−５−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸・（±）−１−シクロプロピル−８−メチル−７−（１
−メチルイソインドリン−５−イル）−1,4−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・（＋）−１−シクロプロピル−８−メチル−７−（１
−メチルイソインドリン−５−イル）−1,4−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・（−）−１−シクロプロピル−８−メチル−７−（１
−メチルイソインドリン−５−イル）−1,4−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・（±）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−７−
（１−メチルイソインドリン−５−イル）−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・（＋）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−７−
（１−メチルイソインドリン−５−イル）−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・（−）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−７−
（１−メチルイソインドリン−５−イル）−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・（±）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキ
シ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−1,
4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・（＋）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキ
シ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−1,
4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・（−）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキ
シ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−1,
4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（４−フルオロイソインド
リン−５−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（４−フルオロイソインド
リン−５−イル）−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（４−フルオロイソインド
リン−５−イル）−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−
（４−フルオロイソインドリン−５−イル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（４−フルオロイソインド
リン−５−イル）−８−トリフルオロメチル−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（６−フルオロイソインド
リン−５−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（６−フルオロイソインド
リン−５−イル）−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（６−フルオロイソインド
リン−５−イル）−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−
（６−フルオロイソインドリン−５−イル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（６−フルオロイソインド
リン−５−イル）−８−トリフルオロメチル−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（4,7−ジフルオロイソイ
ンドリン−５−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（4,7−ジフルオロイソイ
ンドリン−５−イル）−８−メチル−1,4−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（4,7−ジフルオロイソイ
ンドリン−５−イル）−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（4,7−ジフルオロイソイ
ンドリン−５−イル）−８−ジフルオロメトキシ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１−シクロプロピル−７−（4,7−ジフルオロイソイ
ンドリン−５−イル）−８−トリフルオロメチル−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸また、一般式［１］の化合物またはその塩において、
異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変
異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性
体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状
の結晶を包含するものである。

次に、本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、たとえば、次に示す製造法にしたが
って合成することができる。

「式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびＡは、前記した
と同様の意味を有し;R⁷は、水素原子またはアルキル基
を;X¹は、塩素、臭素またはヨウ素原子を;Alkは、直鎖
状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を;X
²は、ハロゲン原子を;R^1aは、R¹と同様のカルボキシル
保護基を示す。」一般式［２］、［3a］、［3b］［４］、［５］、
［６］、［７］または［８］の化合物の塩としては、一
般式［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げら
れる。

［製造法１］（ａ）一般式［１］の化合物またはその塩は、酸化銀の
存在下または不存在下、パラジウム錯体触媒を用いて、
一般式［２］の化合物またはその塩と一般式［3a］の有
機スズ化合物またはその塩あるいは一般式［４］の有機
スズ化合物またはその塩と一般式［５］の化合物または
その塩をカップリング反応に付すことによって得ること
ができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソー
ル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメ
チルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなど
のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチル
スルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、ま
た、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し
てもよい。

この反応で用いられるパラジウム錯体触媒としては、
たとえば、PdCl₂（PPh₃）_２、Pd（PPh₃）_４、PdCl₂［Ｐ
（Ｏ−toryl）_３］_２、PdCl₂＋2P（OEt）_３およびPdCl₂
（PhCN）_２［但し、Phはフェニル基、Etはエチル基を示
す。］などが挙げられる。

一般式［3a］の有機スズ化合物またはその塩の使用量
は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、等モ
ル以上、好ましくは、1.0〜2.0倍モルであり、また、一
般式［５］の化合物またはその塩の使用量は、一般式
［４］の有機スズ化合物またはその塩に対して、等モル
以上、好ましくは、1.0〜5.0倍モルである。

このカップリング反応は、通常、不活性気体（たとえ
ば、アルゴン、窒素）雰囲気下、50〜170℃で、１分〜2
4時間実施すればよい。

（ｂ）別法として、一般式［１］の化合物またはその塩
は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム錯体触媒
を用いて、一般式［２］の化合物またはその塩と一般式
［3b］の有機ホウ素化合物またはその塩をカップリング
反応に付すことによって得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、水；エタノール、エタノールおよびプロパノールな
どのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレン
などの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム
およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレ
ングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソル
ブなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなど
のエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなど
のケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類;N,N−ジ
メチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミド
などのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのス
ルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一
種または二種以上混合して使用してもよい。

この反応で所望に応じて用いられる塩基としては、た
とえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、トリエチルアミンなどが挙げられ、この反応で
用いられるパラジウム錯体触媒としては、具体的には前
述の（ａ）と同様の触媒が挙げられる。

一般式［3b］の有機ホウ素化合物またはその塩の使用
量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、等
モル以上、好ましくは、1.0〜1.5倍モルである。このカ
ップリング反応は、通常、不活性気体（たとえば、アル
ゴン、窒素）雰囲気下、50〜170℃で、１分〜24時間実
施すればよい。

［製造法２］（1a）一般式［７］の化合物またはその塩は、一般式
［６］の化合物またはその塩に、無水酢酸中、オルトギ
酸メチルまたはオルトギ酸エチルなどのオルトエステル
類を反応させた後、一般式［８］の化合物またはその塩
を反応させることによって得ることができる。

これらの反応で使用される溶媒としては、反応に悪影
響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たと
えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族
炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソ
ール、ジエチレングリコールエチルエーテルおよびジメ
チルセロソルブなどのエーテル類；メタノール、エタノ
ールおよびプロパノールなどのアルコール類；塩化メチ
レン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N
−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、
また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用
してもよい。

オルトエステル類の使用量は、一般式［６］の化合物
またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ま
しくは、１〜10倍モルであればよい。

オルトエステル類との反応は、通常、０〜150℃、好
ましくは、50〜150℃で、20分〜50時間実施すればよ
い。

次いで、一般式［８］の化合物またはその塩を反応さ
せるには、この一般式［８］の化合物またはその塩を、
一般式［６］の化合物またはその塩に対して、等モル以
上使用すればよく、通常、０〜100℃、好ましくは、10
〜60℃で、20分〜30時間実施すればよい。

（1b）別法として、一般式［６］の化合物またはその塩
に、無水酢酸などの酸無水物の存在下あるいは不存在下
に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールま
たはN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールな
どのアセタール類を反応させた後、一般式［８］の化合
物またはその塩を反応させて、一般式［７］の化合物ま
たはその塩へ誘導することもできる。

これらの反応で使用される溶媒としては、反応に悪影
響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、具体
的には前述の（1a）と同様の溶媒が挙げられる。アセタ
ール類の使用量は、一般式［６］の化合物またはその塩
に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、約１
〜５倍モルであればよい。

アセタール類との反応は、通常、０〜100℃、好まし
くは、20〜85℃で、20分〜50時間実施すればよい。

（２）一般式［１］の化合物またはその塩は、一般式
［７］の化合物またはその塩を、フッ化塩もしくは塩基
の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによって
得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルア
セトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、
ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチル
セロソルブなどのエーテル類；並びにジメチルスルホキ
シドなどのスルホキシドなどが挙げられ、また、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。

この反応で所望に応じて用いられるフッ化塩として
は、たとえば、フッ化ナトリウムおよびフッ化カリウム
などが挙げられ、所望に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カ
リウムtert−ブトキシドおよび水素化ナトリウムなどが
挙げられる。

フッ化塩および塩基の使用量は、一般式［７］の化合
物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上であれ
ばよく、好ましくは、1.0〜3.0倍モルであればよい。こ
の反応は、通常、０〜180℃で、５分〜30時間実施すれ
ばよい。

このようにして得られた一般式［１］の化合物または
その塩を、たとえば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲ
ン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付
すことによって、またはそれらを適宜組み合わせること
によって、他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘
導することができる。

上で述べた製造法における一般式［２］、［3a］、
［3b］、［４］、［５］、［６］、［７］または［８］
の化合物もしくはそれらの塩において、異性体（たとえ
ば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が
存在する場合、これらの異性体を使用することができ、
また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を使用
することができる。

また、一般式［２］、［3a］、［3b］、［４］、
［５］、［６］、［７］、［８］または［１］の化合物
もしくはそれらの塩において、アミノ基、ヒドロキシル
基またはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめ
これらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自
体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもでき
る。

次に、本発明化合物を製造するための原料である一般
式［２］または［５］の化合物もしくはそれらの塩およ
び新規化合物である一般式［3a］または［４］の有機ス
ズ化合物もしくはそれらの塩並びに新規化合物である一
般式［3b］の有機ホウ素化合物またはその塩の製造法に
ついて説明する。それらは、たとえば、次に示す製造法
にしたがって合成することができる。

「式中、R¹、R^1a、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、Ａ、X¹、X
²およびAlkは、前記したと同様の意味を有する。X³は、
ハロゲン原子などの脱離基を示す。」一般式［5a］および［９］〜［18］の化合物の塩とし
ては、一般式［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩
が挙げられる。

次いで、製法Ａ〜Ｃについて説明する。

（１）一般式［９］の化合物またはその塩および一般式
［12］の化合物またはその塩は、たとえば、公知化合物
を特開平１−100166号に記載の方法、すなわち、ザンド
マイヤー（Sandmeyer）反応を利用した方法で所望のX¹
を有する化合物に変換することによって得ることができ
る。

（２）一般式［10］または［13］の化合物もしくはそれ
らの塩は、それぞれ、一般式［９］または［12］の化合
物もしくはそれらの塩を通常、当該分野で知られている
ケトエステル化反応に付すことによって得ることができ
る。

（ａ）アンゲバンテ・ヘミ・インターナショナル・エデ
ィション・イン・イングリッシュ（Angew.Chem.Int.Ed.
Engl.）第18巻、第72頁（1979年）に記載の方法に準じ
て、一般式［９］または［12］の化合物もしくはそれら
の塩のカルボキシル基を、たとえば、N,N′−カルボニ
ルジイミダゾールで活性酸アミドに誘導した後、マロン
酸モノエステルのマグネシウム塩と反応させ、それぞ
れ、一般式［10］または［13］の化合物もしくはそれら
の塩を得ることができる。

活性酸アミドとマロン酸モノエステルのマグネシウム
塩との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエ
チルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロ
ホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類；並びにN,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類が挙げられ、また、こ
れらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。

N,N′−カルボニルジイミダゾールおよびマロン酸モ
ノエステルのマグネシウム塩の使用量は、一般式［９］
または［12］の化合物もしくはそれらの塩に対して、そ
れぞれ、等モル以上であればよく、好ましくは、１〜２
倍モルであればよい。

この反応は、通常、０〜100℃、好ましくは、10〜80
℃で、５分〜30時間実施すればよい。

（ｂ）別法として、たとえば、一般式［９］または［1
2］の化合物もしくはそれらの塩のカルボキシル基を塩
化チオニルのようなハロゲン化剤で酸ハライドに誘導し
た後、マロン酸ジエステルのナトリウムまたはエトキシ
マグネシウムなどの金属塩と反応させ、含水溶媒中でｐ
−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸を用いて
部分的にカルボキシル保護基を脱離および脱炭酸反応に
付すことによって、それぞれ、一般式［10］または［1
3］の化合物もしくはそれらの塩を得ることができる。

酸ハライドとマロン酸ジエステルの金属塩との反応で
使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであれば特に限定されないが、具体的には、前述の
（２）の（ａ）と同様の溶媒が挙げられる。

マロン酸ジエステルの金属塩の使用量は、一般式
［９］または［12］の化合物もしくはそれらの塩に対し
て、それぞれ、等モル以上あればよく、好ましくは、１
〜３倍モルであればよい。

これらの反応は、通常、−50〜100℃で、５分〜30時
間実施すればよい。

（３）（ａ）一般式［11］または［14］の化合物もし
くはそれらの塩は、それぞれ、一般式［10］または［1
3］の化合物もしくはそれらの塩に、無水酢酸中、オル
トギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルなどのオルトエス
テル類を反応させた後、一般式［８］の化合物またはそ
の塩を反応させることによって得ることができる。

これらの反応は、製造法２の（1a）で説明したと同様
の方法で行えばよい。

（ｂ）別法として、一般式［10］または［13］の化合物
もしくはそれらの塩に、無水酢酸などの酸無水物の存在
下あるいは不存在下に、N,N−ジメチルホルムアミドジ
メチルアセタールまたはN,N−ジメチルホルムアミドジ
エチルアセタールなどのアセタール類を反応させた後、
一般式［８］の化合物またはその塩を反応させて、一般
式［11］または［14］の化合物もしくはそれらの塩へ誘
導することもできる。

これらの反応は、製造法２の（1b）で説明したと同様
の方法で行えばよい。

（４）一般式［２］または［４］の化合物もしくはそれ
らの塩は、それぞれ、一般式［11］または［14］の化合
物もしくはそれらの塩を、フッ化塩もしくは塩基の存在
下または不存在下に閉環反応に付すことによって得るこ
とができる。

これらの反応は、製造法２の（２）で説明したと同様
の方法で行えばよい。

（５）一般式［12］、［13］および［４］のアリールス
ズ化合物もしくはそれらの塩は、それぞれ、一般式
［９］、［10］または［２］のハロゲン化アリール化合
物もしくはそれらの塩を、たとえば、ブレティン・オブ
・ザ・ケミカル・ソサェティ・オブ・ジャパン（Bull.C
hem.Soc.Jpn.）、第56巻、第3855−3856頁（1983年）に
記載の方法に準じて、パラジウム錯体触媒を用いてヘキ
サアルキルジスタンナンと反応させることによって得る
ことができる。

この反応で使用される溶媒およびパラジウム錯体触媒
としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に
限定されないが、具体的には前述の製造法１と同様のも
のが挙げられる。

ヘキサアルキルジスタンナンの使用量は、一般式
［９］、［10］または［２］のハロゲン化アリール化合
物もしくはそれらの塩に対して、等モル以上、好ましく
は、1.0〜3.0倍モルであればよい。

この反応は、通常、40〜160℃で、１時間〜72時間実
施すればよい。

（６）一般式［3a］の化合物またはその塩は、（５）で
説明したと同様に、一般式［５］の化合物またはその塩
をパラジウム錯体触媒を用いてヘキサアルキルジスタン
ナンと反応させることによって得ることができる。

（７）一般式［3b］の化合物またはその塩は、たとえ
ば、第４版実験化学講座24巻第61〜90頁（1992年）に記
載の方法に準じて製造できる。

具体的には、一般式［５］の化合物またはその塩をリ
チオ化あるいはグリニャール反応に付した後、ホウ酸ト
リアルキルと反応させることによって得ることができ
る。

（８）一般式［５］の化合物またはその塩は、たとえ
ば、オーガニック・シンセシス（Organic Synthesis）
第５巻、第1064〜1066頁の方法、特開昭63−179872号、
特開平２−62875号、特開平３−52888号およびArzniem.
−Forsh./Drug Res.30（II）,1487−1493頁（1980年）
に記載の方法などに準じて製造できる。

具体的には、一般式［15］の化合物またはその塩に、
R⁵NH₂を反応させるか、または一般式［16］の化合物ま
たはその塩を脱水反応に付すことによって得ることがで
きる。

一方、イミノ基を有する一般式［5a］の化合物または
その塩は、一般式［17］の化合物またはその塩を閉環反
応に付すことによって得ることができる。

（９）一般式［６］の化合物またはその塩は、一般式
［10］または［13］の化合物もしくはそれらの塩より、
製造法１で述べたと同様の方法にしたがって製造するこ
とができ、また、一般式［18］の化合物またはその塩を
前述の方法にしたがってケトエステル化反応に付すこと
によっても得ることができる。

一般式［10］または［13］の化合物もしくはそれらの
塩は、それぞれ、一般式［９］または［12］の化合物も
しくはそれらの塩を前述の方法にしたがってケトエステ
ル化反応に付すことによって得ることができる。

一方、一般式［18］の化合物またはその塩は、一般式
［９］または［12］の化合物もしくはそれらの塩より、
製造法１で述べたと同様の方法にしたがって製造するこ
とができる。

製法Ａ〜Ｃにおいて、一般式［２］〜［18］の化合物
もしくはそれらの塩において、アミノ基、ヒドロキシル
基またはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめ
これらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自
体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができ
る。

一般式［２］〜［18］の化合物もしくはそれらの塩に
おいて、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体お
よび互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体
を使用することができ、また、溶媒和物、水和物および
所望の形状の結晶を使用することができる。また、反応
終了後、反応目的物は単離せずに、そのままつぎの反応
に用いてもよい。

このようにして得られた一般式［１］の化合物または
その塩は、抽出、晶出およびカラムクロマトグラフィー
などの１種またはそれ以上の常法にしたがって単離精製
することができる。

本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に
使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤
を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠
剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸
濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または注射
剤などの形態で経口または非経口で投与することができ
る。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年
齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、
通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注
射、点滴および直腸部位への投与など）的投与により、
１日、0.1〜100mg/kgを１回から数回に分割して投与す
ればよい。

つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を
説明する。

［試験化合物］ a:1−シクロプロピル−７−（イソインドリン−５−イ
ル）−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 b:1−シクロプロピル−７−（７−フルオロイソインド
リン−５−イル）−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 c:1−シクロプロピル−７−（イソインドリン−５−イ
ル）−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸 d:1−シクロプロピル−７−（７−フルオロイソインド
リン−５−イル）−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸 e:1−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−
（イソインドリン−５−イル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 f:1−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−
（７−フルオロイソインドリン−５−イル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 g:（±）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキ
シ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−1,
4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 h:（＋）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキ
シ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−1,
4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 i:（−）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキ
シ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−1,
4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 j:1−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピペ
ラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸［シプロフロキサシン；対照］ 1.抗菌作用［試験方法］日本化学療法学会標準法［ケモテラピー（CHEMOTHERA
PY）第29巻、第１号、第76〜79頁（1981年）］に従い、
ミュラーヒントン・ブロース（Mueller Hinton broth）
［ディフコ（Difco）社製］で37℃、20時間培養し、菌
量を10⁶個／プレート（10⁸個/ml）に調整した菌液１白
金耳を、試験化合物を含むミュラーヒントン・アガー
（Mueller Hinton agar）培地［ディフコ（Difco）社
製］に接種し、37℃で20時間培養した後、菌の発育の有
無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度をもってMI
C（μg/ml）とした。その結果を表１に示す。なお、表
１中の＊１〜＊４は以下の菌株を示す。

＊1:黄色ブドウ球菌＊2:β−ラクタマーゼ産生黄色ブドウ球菌＊3:メチシリン（Methicillin）耐性黄色ブドウ球菌＊4:大腸菌 2.急性毒性一群４匹のddy系マウス（体重;30±1g）に試験化合物
を静脈内に投与し、急性毒性を検討した。なお、試験化
合物を0.1N水酸化ナトリウム水溶液に溶解させて調製し
た。

その結果、化合物ｅ、ｇおよびｉの50％致死量（LD5
0）は、200mg/kg以上であった。

発明を実施するための最良の方法次に本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であ
り、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、
シリカゲル60、70〜230メッシュ（メルク社製）または1
00〜270メッシュ（富士シリシア社製）を、中圧カラム
クロマトグラフィーにおける担体は、ケムコ（株）のLC
−SORB SP−Ａ−Siを用いた。また、参考例および実施
例中で用いられる記号は、次の意味を有する。

d₁−TFA:重トリフルオロ酢酸 d₆−DMSO:重ジメチルスルホキシド参考例１（１）2,6−ジフルオロフェノール25.4gをN,N−ジメチ
ルホルムアミド254mlに溶解し、これに炭酸カリウム29.
7gおよびヨードメタン83.1gを加えた後、50℃で２時間
攪拌する。反応混合物をジエチルエーテル200mlおよび
水600mlの混合溶媒に加え、有機層を分取する。得られ
た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水酢酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物を減圧蒸留（43−45℃/20mmHg）で精製すれ
ば、無色油状物の2,6−ジフルオロアニソール22.9gを得
る。

（２）2,6−ジフルオロアニソール22.9gをテトラヒドロ
フラン350mlに溶解し、この溶液に−70℃でｎ−ブチル
リチウムのｎ−ヘキサン溶液（1.6モル／）110mlを30
分間を要して滴下する。同温度で１時間攪拌後、二酸化
炭素を導入し、１時間を要して０℃まで昇温する。反応
混合物を酢酸エチル300mlおよび水700mlの混合溶媒に加
え、6N塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取する。得
られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、ジアゾメタンのジ
エチルエーテル溶液をこれに加え、室温で10分間攪拌
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー［溶離液;n−ヘキサン：酢酸エチル
＝10:1］で精製すれば、無色結晶の2,4−ジフルオロ−
３−メトキシ安息香酸メチルエステル16.8gを得る。

IR（KBr）cm^-1:νｃ＝o 1718 NMR（CDCl₃）δ値:3.92（3H,s）,3.99（3H,s）,6.50−
7.10（1H,m）,7.20−7.90（1H,m）参考例２（１）2,4−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸メチル
エステル2.00gを塩化メチレン20mlに溶解し、この溶液
に−30℃で三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（１モル／
）12.8mlを加え、氷冷下で２時間攪拌する。反応混合
物を酢酸エチル150mlおよび水150mlの混合溶媒に加え、
有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
［溶離液;n−ヘキサン：酢酸エチル＝3:1］で精製すれ
ば、無色結晶の2,4−ジフルオロ−３−ヒドロキシ安息
香酸メチルエステル1.35gを得る。

（２）2,4−ジフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチ
ルエステル1.00gをN,N−ジメチルホルムアミド20mlに溶
解し、これに炭酸カリウム0.88g、次いでクロロジフル
オロメタンのN,N−ジメチルホルムアミド溶液（６モル
／）12mlを加え、封管中、120−130℃で2.5時間攪拌
する。反応混合物を酢酸エチル100mlおよび水200mlの混
合溶媒に加え、6N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分
取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液;n−
ヘキサン：酢酸エチル＝4:1］で精製すれば、無色結晶
の2,4−ジフルオロ−３−ジフルオロメトキシ安息香酸
メチルエステル1.02gを得る。

IR（KBr）cm^-1:νｃ＝o 1708 参考例３（１）2,4−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエ
ステル4.65gをジメチルスルホキシド47mlに溶解し、ア
ジ化ナトリウム3.32gを加え、70℃で20時間攪拌する。
反応混合物を室温まで冷却後、トルエン150mlおよび水1
50mlの混合溶媒に加え、有機層を分取する。得られた有
機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエ
ン］で精製すれば、淡黄色油状物の４−アジド−２−フ
ルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル2.20gを得
る。

（２）４−アジド−２−フルオロ−３−メチル安息香酸
エチルエステル2.00gをエタノール40mlに溶解し、５％
パラジウム−炭素0.40gを加え、水素気流下、室温で５
時間攪拌する。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下
に濃縮する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝10:1］で精製すれ
ば、無色結晶の４−アミノ−２−フルオロ−３−メチル
安息香酸エチルエステル0.75gを得る。

（３）４−アミノ−２−フルオロ−３−メチル安息香酸
エチルエステル0.70gをエタノール7mlに懸濁し、1N水酸
化ナトリウム7mlを加えた後、40℃で４時間攪拌する。
反応混合物に6N塩酸1.2mlを加え、酢酸エチル50mlで抽
出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去すれば、無色結晶
の４−アミノ−２−フルオロ−３−メチル安息香酸0.59
gを得る。

IR（KBr）cm^-1:νｃ＝o 1671,1632 同様にして、次の化合物を得る。

・４−アミノ−2,3−ジフルオロ安息香酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝o 1685,1642 ・４−アミノ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝o 1679,1624 ・４−アミノ−２−フルオロ−３−ジフルオロメトキシ
安息香酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝o 1686,1636 ・４−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ安息香酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝o 1684,1626 ・４−アミノ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル
安息香酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝o 1684,1636 参考例４４−アミノ−２−フルオロ−３−メチル安息香酸0.55
gを4.7％臭化水素酸14mlに懸濁し、臭化第二銅3.7gを加
える。この懸濁液に氷冷下、水4mlに溶解した亜硝酸ナ
トリウム0.38gを15分間を要して滴下し、同温度で１時
間攪拌後、室温で24時間攪拌する。反応混合物にトルエ
ン20mlを加え、有機層を分取する。得られた有機層を20
％臭化水素酸20mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に
ｎ−ヘキサンを加え、結晶を濾取すれば、無色の４−ブ
ロモ−２−フルオロ−３−メチル安息香酸0.68gを得
る。

IR（KBr）cm^-1:νｃ＝o 1690 同様にして、次の化合物を得る。

・４−ブロモ−2,3−ジフルオロ安息香酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝o 1691 ・４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝o 1694 ・４−ブロモ−２−フルオロ−３−ジフルオロメトキシ
安息香酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝o 1696 ・４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ安息香酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝o 1687 ・４−ブロモ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル
安息香酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝o 1698 参考例５４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチル安息香酸0.65
gを無水テトラヒドロフラン13mlに溶解し、氷冷下、N,
N′−カルボニルジイミダゾール0.92gを加え、室温で２
時間攪拌する。次いで、エトキシカルボニル酢酸のマグ
ネシウム塩0.81gを加え、同温度で20時間攪拌する。反
応混合物をトルエン50mlおよび水50mlの混合溶媒に加
え、6N塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取する。得
られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およ
び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン］で精製すれ
ば、無色結晶の４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチル
ベンゾイル酢酸エチルエステル0.70gを得る。

IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1616 同様にして、次の化合物を得る。

・４−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゾイル酢酸エチル
エステル IR（ニート）cm^-1:νｃ＝ｏ 1744,1697,1627 ・４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル
酢酸エチルエステル IR（ニート）cm^-1:νｃ＝ｏ 1743,1691,1624 ・４−ブロモ−２−フルオロ−３−ジフルオロメトキシ
ベンゾイル酢酸エチルエステル IR（ニート）cm^-1:νｃ＝ｏ 1742,1696,1624 ・４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンゾイル酢
酸エチルエステル IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1723,1674,1628 ・４−ブロモ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル
ベンゾイル酢酸エチルエステル IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1744,1670,1637 参考例６（１）４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゾイ
ル酢酸エチルエステル0.70gを塩化メチレン14mlに溶解
し、無水酢酸0.29gおよびN,N−ジメチルホルムアミドジ
メチルアセタール0.33gを加え、室温で２時間攪拌し、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノール
10mlに溶解し、シクロプロピルアミン0.16gを加え、室
温で12時間攪拌し、析出結晶を濾取すれば、無色の２−
（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゾイル）
−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエステル
0.72gを得る。

（２）２−（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベ
ンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチ
ルエステル0.72gをジメチルスルホキシド7mlに溶解し、
炭酸カリウム0.48gを加え、90℃で30分間攪拌する。反
応混合物を室温まで冷却後、水35mlを加え、結晶を濾取
すれば、無色の７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−
メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル0.66gを得る。

IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1684,1636 NMR（CDCl₃）δ値:0.70−1.60（7H,m）,2.85（3H,
s）,3.70−4.10（1H,m）,4.38（2H,q,J＝7.5Hz）,7.58
（1H,d,J＝9.0Hz）,8.15（1H,d,J＝9.0Hz）,8.63（1H,
s）同様にして、次の化合物を得る。

・７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1684,1652 NMR（CDCl₃）δ値:0.90−1.60（7H,m）,3.50−4.00
（1H,m）,4.38（2H,q,J＝7.5Hz）,7.54（1H,dd,J＝6.0,
9.0Hz）,8.15（1H,dd,J＝1.5,9.0Hz）,8.55（1H,s）・７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1694,1642 NMR（CDCl₃）δ値:0.60−1.70（7H,m）,3.50−4.10
（4H,m）,4.37（2H,q,J＝7.0Hz）,7.55（1H,d,J＝9.0H
z）,8.12（1H,d,J＝9.0Hz）,8.57（1H,s）・７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメ
トキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1687,1640 NMR（CDCl₃）δ値:0.70−1.70（7H,m）,3.70−4.70
（3H,m）,6.52（1H,t,J＝74.5Hz）,7.58（1H,d,J＝8.5H
z）,8.24（1H,d,J＝8.5Hz）,8.59（1H,s）・７−ブロモ−８−クロロ−１−シクロプロピル−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1697,1663 NMR（CDCl₃）δ値:0.80−1.60（7H,m）,4.10−4.60
（3H,m）,7.68（1H,d,J＝8.5Hz）,8.23（1H,d,J＝8.5H
z）,8.67（1H,s）・７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−トリフルオロ
メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1697,1659 NMR（CDCl₃）δ値:0.40−1.60（7H,m）,3.50−4.60
（3H,m）,7.65（1H,d,J＝8.5Hz）,8.35（1H,d,J＝8.5H
z）,8.60（1H,s）参考例７（１）１−ブロモ−3,4−ジ（ヒドロキシメチル）ベン
ゼン19.0gをジエチルエーテル380mlに溶解し、この溶液
に氷冷下、三臭化リン112gを加えた後、３日間放置す
る。反応混合物を氷水1000mlに加え、炭酸水素ナトリウ
ムでpH7に調整した後、酢酸エチル1000mlで抽出する。
得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去すれば、無色結晶
の１−ブロモ−3,4−ジ（ブロモメチル）ベンゼン28.5g
を得る。

（２）水素化ナトリウム（純度60％）3.97gをN,N−ジメ
チルホルムアミド70mlに懸濁し、ｐ−トルエンスルホン
アミド8.49gを含むN,N−ジメチルホルムアミド溶液50ml
を加えた後、60℃で30分間攪拌する。反応混合物に１−
ブロモ−3,4−ジ（ブロモメチル）ベンゼン17.0gを含む
N,N−ジメチルホルムアミド50ml溶液を60℃で加え、同
温度で１時間攪拌する。得られた反応混合物を氷水500m
lに加え、析出物を濾取し、カラムクロマトグラフィー
［溶離液；クロロホルム］で精製すれば、無色結晶の５
−ブロモ−２−（ｐ−トルエンスルホニル）イソインド
リン15.2gを得る。

IR（KBr）cm^-1:νso₂ 1347,1164 NMR（CDCl₃）δ値:2.39（3H,s）,4.56（4H,brs）,6.7
5−7.90（7H,m）同様にして、次の化合物を得る。

・５−ブロモ−４−フルオロ−２−（ｐ−トルエンスル
ホニル）イソインドリン IR（KBr）cm^-1:νso₂ 1343,1157 NMR（CDCl₃）δ値:2.41（3H,s）,4.64（4H,brs）,6.6
0−7.90（6H,m）参考例８５−ブロモ−２−（ｐ−トルエンスルホニル）イソイ
ンドリン5.0gを47％臭化水素酸25mlに懸濁し、フェノー
ル4.0gおよびプロピオン酸15mlを加えた後、４時間加熱
還流する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留
物にエタノールを加え、結晶を濾取すれば、５−ブロモ
イソインドリンの臭化水素酸塩3.5gを得る。得られた臭
化水素酸塩を塩化メチレン50mlに懸濁し、トリエチルア
ミン2.8gを加えた後、氷冷下でベンジルクロロホルメ
ート2.4gを滴下した後、室温で１時間攪拌する。反応混
合物を、水50mlに加え、6N塩酸でpH1に調整した後、有
機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物にｎ−ヘキサンを加え、結晶
を濾取すれば、無色の２−ベンジルオキシカルボニル−
５−ブロモイソインドリン3.8gを得る。

IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1705 NMR（CDCl₃）δ値:4.69（4H,s）,5.20（2H,s）,6.70
−7.40（8H,m）参考例９（１）（Ｌ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−
フェニルアラニン1.47gをテトラヒドロフラン10mlに溶
解し、５−ブロモ−１−メチルイソインドリンの臭化水
素酸塩1.20gとトリエチルアミン0.41gを加えた後、30分
間攪拌する。次いで、反応溶液に１−ヒドロキシベンズ
トリアゾール1.11gとジイソプロピルカルボジイミド1.0
3gを加え、1.5時間攪拌する。得られた反応混合物をジ
エチルエーテル20mlおよび水20mlの混合溶媒に加え、6N
塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取する。得られた
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を中
圧カラムクロマトグラフィー［溶離液;n−ヘキサン：酢
酸エチル＝2:1］で極性の高いジアステレオマーを分離
精製すれば、無色アモルファス固体の２−［（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−フェニルアラニン］
−５−ブロモ−１−メチルイソインドリン0.78gを得
る。

［α］_D ²⁹＝21.3（ｃ＝1.0,CHCl₃） IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1717,1654,1636 NMR（CDCl₃）δ値:1.32（3H,d,J＝6.5Hz）,2.90−3.2
0（2H,m）,3.70−4.00（1H,m）,4.50−5.40（5H,m）,5.
60−5.90（1H,m）,6.80−7.60（13H,m）（２）２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−
（Ｌ）−フェニルアラニン］−５−ブロモ−１−メチル
イソインドリン8.50gに6N塩酸170mlを加えた後、48時間
加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチ
ル170mlおよび水170mlの混合溶媒に加え、水層を分取す
る。得られた水層を5N水酸化ナトリウム水溶液でpH12に
調整した後、クロロホルムを加え、有機層を分取する。
得られた有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を塩
化メチレン50mlに溶解し、氷冷下でトリエチルアミン1.
31gとベンジルクロロホルメート2.21gを加えた後、室
温で３時間攪拌する。反応混合物に氷水50mlを加え、6N
塩酸でpH1.5に調整した後、有機層を分取する。得られ
た有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー［溶離液;n−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝8:1］で精製すれば、油状の（−）−２−ベンジル
オキシカルボニル−５−ブロモ−１−メチルイソインド
リン2.92gを得る。

［α］_D ²⁷＝−10.8（ｃ＝1.3,CHCl₃） IR（ニート）cm^-1:νｃ＝ｏ 1702 NMR（CDCl₃）δ値:1.30−1.70（3H,m）,4.71（2H,br
s）,4.90−5.40（3H,m）,6.90−7.60（8H,m）（１）と同様にして、極性の低いジアステレオマーを
分離精製した後、（２）と同様にして、次の化合物を得
る。

・（＋）−２−ベンジルオキシカルボニル−５−ブロモ
−１−メチルイソインドリン［α］_D ²⁷＝11.0（ｃ＝1.0,CHCl₃）（３）（２）で得た光学活性な５−ブロモ−１−メチ
ルイソインドリン（極性の高いジアステレオマー由来）
16.0gを塩化メチレン48mlに溶解し、トリエチルアミン
8.02gを加える。この溶液に水冷下、塩化メチレン80ml
に溶解した塩化トリチル21.0gを１時間を要して滴下し
た後、室温で３時間攪拌する。反応混合物に水48mlを加
えた後、有機層を分取する。得られた有機層を水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物にイソプロピルアルコール
を加え、結晶を濾取すれば、赤紫色の（＋）−５−ブロ
モ−１−メチル−２−トリチルイソインドリン28.7gを
得る。

［α］_D ²⁷＝91.9（ｃ＝1.1,CHCl₃） IR（KBr）cm^-1:1595,1447,749,710 NMR（CDCl₃）δ値:1.37（3H,d,J＝6.5Hz）,3.80−4.7
0（3H,m）,6.45−7.70（18H,m）参考例10 ５−ブロモ−２−（ｐ−トルエンスルホニル）イソイ
ンドリン1.20gをトルエン24mlに懸濁し、ヘキサブチル
ジスタンナン3.95gおよびテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）39.4mgを加えた後、窒素雰
囲気下、24時間加熱還流する。反応混合物を減圧下に濃
縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶
離液;n−ヘキサン：酢酸エチル＝10:1］で精製すれば、
油状の２−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−トリブチ
ルスタニルイソインドリン0.92gを得る。

IR（ニート）cm^-1:νso₂ 1349,1166 NMR（CDCl₃）δ値:0.20−2.00（27H,m）,2.40（3H,
s）,4.61（4H,brs）,6.5O−8.00（7H,m）同様にして、次の化合物を得る。

・２−ベンジルオキシカルボニル−５−トリブチルスタ
ニルイソインドリン IR（ニート）cm^-1:νｃ＝ｏ 1718,1709 NMR（CDCl₃）δ値:0.30−1.70（27H,m）,4.73（4H,
s）,5.15（2H,s）,6.80−7.40（8H,m）参考例11 2,3−ジメチルニトロベンゼン45.3gに鉄粉0.6gを懸濁
し、油浴中75℃で臭素57.5gを滴下し、同温度で3.5時間
攪拌する。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル20
0mlおよび水200mlの混合溶媒に加え、有機層を分取す
る。得られた有機層をチオ硫酸ナトリウム水および飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をメタノール
200mlおよび濃塩酸200mlに溶解し、鉄粉50.0gを分割添
加し、70℃で30分間攪拌する。反応混合物を室温まで冷
却後、酢酸エチル300mlおよび水300mlの混合溶媒に加
え、炭酸カリウムでpH10に調整した後、有機層を分取す
る。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
［溶離液;n−ヘキサン：酢酸エチル＝10:1］で精製すれ
ば、無色油状の５−ブロモ−2,3−ジメチルアニリン22.
6gを得る。

IR（KBr）cm^-1:νNH₂ 3384 NMR（CDCl₃）δ値:1.98（3H,s）,2.20（3H,s）,3.47
（2H,brs）,6.20−6.80（2H,m）参考例12 ５−ブロモ−2,3−ジメチルアニリン5.00gを42％ホウ
フッ化水素酸50mlに懸濁し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム
1.80gの水溶液3.9mlを滴下し、同温度で１時間攪拌す
る。析出結晶を濾取し、減圧下で乾燥した後、油浴中60
℃で加熱する。理論量の窒素が出たところで反応混合物
を室温まで冷却後、酢酸エチル50mlおよび水50mlの混合
溶媒に加え、有機層を分取する。得られた有機層を飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー［溶離液;n−ヘキサン：酢酸エチル＝3
0:1］で精製すれば、無色油状の５−ブロモ−2,3−ジメ
チルフルオロベンゼン2.90gを得る。

NMR（CDCl₃）δ値:2.11（3H,d,J＝2.0Hz）,2.24（3H,
s）,6.80−7.10（2H,m）参考例13 （１）５−ブロモ−2,3−ジメチルフルオロベンゼン4.9
0gを四塩化炭素50mlに溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド9.50gおよび過酸化ベンゾイル10mgを加え、加熱還流
下２時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却後、水50
mlに加え、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にｎ−ヘキサン
を加え、結晶を濾取すれば、無色の５−ブロモ−2,3−
ジ（ブロモメチル）フルオロベンゼン5.70gを得る。

（２）水素化ナトリウム（純度60％）1.30gをN,N−ジメ
チルホルムアミド30mlに懸濁し、ｐ−トルエンスルホン
アミド2.80gを含むN,N−ジメチルホルムアミド溶液15ml
を室温で加え、同温度で30分間攪拌後、60℃で１時間攪
拌する。反応混合物に５−ブロモ−2,3−ジ（ブロモメ
チル）フルオロベンゼン5.70gを含むN,N−ジメチルホル
ムアミド15ml溶液を60℃で加え、同温度で10分間攪拌す
る。反応混合物を水200mlに加え、析出物を濾取すれ
ば、無色結晶の５−ブロモ−７−フルオロ−２−（ｐ−
トルエンスルホニル）イソインドリン2.40gを得る。

IR（KBr）cm^-1:νso₂ 1343,1156 NMR（CDCl₃）δ値:2.41（3H,s）,4.60（4H.brs）,6.5
0−7.90（6H,m）同様にして、次の化合物を得る。

・５−ブロモ−７−メトキシ−２−（ｐ−トルエンスル
ホニル）イソインドリン NMR（CDCl₃）δ値:2.40（3H,s）,3.79（3H,s）,4.52
（4H.brs）,6.70−7.95（6H,m）・５−ブロモ−６−フルオロ−２−（ｐ−トルエンスル
ホニル）イソインドリン NMR（CDCl₃）δ値:2.40（3H,s）,4.55（4H.brs）,6.6
5−7.90（6H,m）参考例14 ５−ブロモ−７−フルオロ−２−（ｐ−トルエンスル
ホニル）イソインドリン1.00gをキシレン10mlに懸濁
し、ヘキサブチルジスタンナン2.70gおよびビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド19mgを
加えた後、アルゴン雰囲気下、１時間加熱還流する。反
応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー［溶離液;n−ヘキサン：酢酸エチル＝
10:1］で精製すれば、油状の７−フルオロ−２−（ｐ−
トルエンスルホニル）−５−トリブチルスタニルイソイ
ンドリン1.10gを得る。

IR（ニート）cm^-1:νso₂ 1354,1166 NMR（CDCl₃）δ値:0.50−1.70（27H,m）,2.40（3H,
s）,4.63（4H,brs）,6.7O−7.90（6H,m）同様にして、次の化合物を得る。

・４−フルオロ−２−（ｐ−トルエンスルホニル）−５
−トリブチルスタニルイソインドリン IR（KBr）cm^-1:νso₂ 1345,1166 ・（−）−２−ベンジルオキシカルボニル−１−メチル
−５−トリブチルスタニルイソインドリン［α］_D ²⁹＝−4.40（ｃ＝1.0,CHCl₃） IR（ニート）cm^-1:νｃ＝ｏ 1708 NMR（CDCl₃）δ値:0.60−1.90（30H,m）,4.74（2H,br
s）,5.00−5.40（3H,m）,7.00−7.60（8H,m）・７−メトキシ−２−（ｐ−トルエンスルホニル）−５
−トリブチルスタニルイソインドリン IR（KBr）cm^-1:νso₂ 1343,1163 NMR（CDCl₃）δ値:0.50−1.70（27H,m）,2.39（3H,
s）,3.80（3H,s）,4.60（4H,brs）,6.65−7.95（6H,m）参考例15 ５−ブロモ−７−フルオロ−２−（ｐ−トルエンスル
ホニル）イソインドリンを５−ブロモ−６−フルオロ−
２−（ｐ−トルエンスルホニル）イソインドリン0.80g
に変更した以外は参考例14と同様にして反応させ、６−
フロオロ−２−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−トリ
ブチルスタニルイソインドリン0.63gを得る。

参考例16 ５−ブロモ−７−フルオロ−２−（ｐ−トルエンスル
ホニル）イソインドリンを（＋）−２−ベンジルオキシ
カルボニル−５−ブロモ−１−メチルイソインドリン2.
74gに変更した以外は参考例14と同様にして反応させ、
（＋）−２−ベンジルオキシカルボニル−１−メチル−
５−トリブチルスタニルイソインドリン2.70gを得る。

参考例17 （＋）−５−ブロモ−１−メチル−２−トリチルイソ
インドリン15.0gを無水テトラヒドロフラン75mlに溶解
し、窒素雰囲気下、−72℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチ
ウムのｎ−ヘキサン溶液（1.63モル／）22.3mlを15分
間を要して滴下した後、同温度で１時間攪拌する。この
反応液に−72℃でトリイソプロポキシボラン7.45gを20
分間を要して滴下した後、同温度で30分間攪拌する。反
応混合物を氷水75mlに加えた後、1N塩酸でpH6.8に調整
した後、有機層を分取する。得られた有機層を水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物にシクロヘキサンを加え、
結晶を濾取すれば、無色の（＋）−１−メチル−２−ト
リチルイソインドリン−５−ボロン酸11.2gを得る。

［α］_D ²⁷＝57.7（ｃ＝1.1,CHCl₃） IR（KBr）cm^-1:νＢ−Ｏ 1356 NMR（CDCl₃）δ値:1.39（3H,d,J＝6.5Hz）,3.90−4.7
0（3H,m）,6.70−7.75（18H,m）実施例１７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−メチル−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル0.35gをキシレン7mlに懸濁し、これに７−フ
ルオロ−２−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−トリブ
チルスタニルイソインドリン1.02gおよびビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド0.07gを
加えた後、アルゴン雰囲気下、２時間加熱還流する。反
応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール
＝50:1］で精製後、ジエチルエーテルとエタノールを加
え、結晶を濾取すれば、無色の１−シクロプロピル−７
−［７−フルオロ−２−（ｐ−トルエンスルホニル）イ
ソインドリン−５−イル］−８−メチル−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル0.35gを得る。

IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1724 NMR（CDCl₃）δ値:0.90−1.70（7H,m）,2.42（3H,
s）,2.55（3H,s）,3.70−4.10（1H,m）,4.40（2H,q,J＝
7.0Hz）,4.71（4H,s）,6.60−7.90（7H,m）,8.31（1H,
d,J＝8.5Hz）,8.69（1H,s）実施例２〜14 実施例１と同様にして、以下の化合物を得る。

No.2:1−シクロプロピル−７−［２−（ｐ−トルエンス
ルホニル）イソインドリン−５−イル］−８−メチル−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1721 NMR（CDCl₃）δ値:0.70−1.70（7H,m）,2.40（3H,
s）,2.53（3H,s）,3.65−4.90（7H,m）,6.90−7.95（8
H,m）,8.30（1H,d,J＝8.0Hz）,8.68（1H,s） No.3:1−シクロプロピル−８−フルオロ−７−［２−
（ｐ−トルエンスルホニル）イソインドリン−５−イ
ル］−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1730,1680 NMR（CDCl₃）δ値:0.90−1.60（7H,m）,2.41（3H,
s）,3.60−4.00（1H,m）,4.40（2H,q,J＝7.0Hz）,4.70
（4H,s）,6.80−7.80（8H,m）,8.30（1H,d,J＝8.5Hz）,
8.59（1H,s） No.4:7−［２−（ベンジルオキシカルボニル）イソイン
ドリン−５−イル］−１−シクロプロピル−８−メトキ
シ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1716 NMR（CDCl₃）δ値:0.70−1.70（7H,m）,3.36（3H,
s）,3.70−4.10（1H,m）,4.40（2H,q,J＝7.5Hz）,4.83
（4H,s）,5.23（2H,s）,6.90−7.70（9H,m）,8.28（1H,
d,J＝8.5Hz）,8.63（1H,s） No.5:7−［２−（ベンジルオキシカルボニル）イソイン
ドリン−５−イル］−１−シクロプロピル−８−トリフ
ルオロメチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1729 NMR（CDCl₃）δ値:0.45−1.70（7H,m）,3.65−4.10
（1H,m）,4.41（2H,q,J＝7.5Hz）,4.84（4H,s）,5.23
（2H,s）,6.85−7.80（9H,m）,8.25−8.80（2H,m） No.6:1−シクロプロピル−７−［７−フルオロ−２−
（ｐ−トルエンスルホニル）イソインドリン−５−イ
ル］−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1732,1691 NMR（CDCl₃）δ値:0.90−1.60（7H,m）,2.42（3H,
s）,3.36（3H,s）,3.70−4.10（1H,m）,4.40（2H,q,J＝
7.0Hz）,4.72（4H,s）,7.00−7.90（7H,m）,8.27（1H,
d,J＝8.5Hz）,8.62（1H,s） No.7:1−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７
−［２−（ｐ−トルエンスルホニル）イソインドリン−
５−イル］−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1731 No.8:1−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７
−［７−フルオロ−２−（ｐ−トルエンスルホニル）イ
ソインドリン−５−イル］−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1724 NMR（CDCl₃）δ値:0.90−1.60（7H,m）,2.42（3H,
s）,3.80−4.20（1H,m）,4.40（2H,q,J＝7.0Hz）,4.72
（4H,s）,5.88（1H,t,J＝72.5Hz）,7.10−7.90（7H,
m）,8.41（1H,d,J＝8.5Hz）,8.64（1H,s） No.9:1−シクロプロピル−７−［４−フルオロ−２−
（ｐ−トルエンスルホニル）イソインドリン−５−イ
ル］−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル NMR（CDCl₃）δ値:0.70−1.80（7H,m）,2.42（3H,
s）,3.36（3H,s）,3.70−4.10（1H,m）,4.40（2H,q,J＝
7.0Hz）,4.73（4H,s）,6.80−7.95（7H,m）,8.27（1H,
d,J＝8.5Hz）,8.63（1H,s） No.10:1−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−［７−メトキシ−２−（ｐ−トルエンスルホニル）
イソインドリン−５−イル］−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1698 NMR（CDCl₃）δ値:0.70−1.60（7H,m）,2.40（3H,
s）,3.85（3H,s）,3.90−4.70（7H,m）,5.85（1H,t,J＝
74Hz）,6.70−7.40（6H,m）,7.79（1H,d,J＝8.5Hz）,8.
41（1H,d,J＝8.5Hz）,8.65（1H,s） No.11:（±）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−７
−［１−メチル−２−（ｐ−トルエンスルホニル）イソ
インドリン−５−イル］−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1732 NMR（CDCl₃）δ値:0.70−1.90（10H,m）,2.37（3H,
s）,3.29（3H,s）,3.70−5.20（6H,m）,7.00−7.90（8
H,m）,8.13（1H,d,J＝8.5Hz）,8.60（1H,s） No.12:（±）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメ
トキシ−７−［１−メチル−２−（ｐ−トルエンスルホ
ニル）イソインドリン−５−イル］−1,4−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1726 NMR（CDCl₃）δ値:0.70−1.90（10H,m）,2.39（3H,
s）,3.60−5.20（6H,m）,5.80（1H,t,J＝74Hz）,7.00−
7.90（8H,m）,8.41（1H,d,J＝8.5Hz）,8.65（1H,s） No.13:（＋）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメ
トキシ−７−［２−ベンジルオキシカルボニル−１−メ
チルイソインドリン−５−イル］−1,4−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル［α］_D ²⁷＝6.70（ｃ＝1.0,CHCl₃） IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1733,1700 NMR（CDCl₃）δ値:0.80−1.80（10H,m）,3.90−4.20
（1H,m）,4.41（2H,q,J＝7.0Hz）,4.83（2H,brs）,5.10
−5.40（3H,m）,5.87（1H,t,J＝75Hz）,7.20−7.70（9
H,m）,8.44（1H,d,J＝8.5Hz）,8.68（1H,s） No.14:（−）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメ
トキシ−７−［２−ベンジルオキシカルボニル−１−メ
チルイソインドリン−５−イル］−1,4−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル［α］_D ²⁷＝−6.84（ｃ＝0.8,CHCl₃） IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1732,1703 実施例15 ７−ブロモ−８−クロロ−１−シクロプロピル−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル0.45gと２−（ｐ−トルエンスルホニル）−
５−トリブチルスタニルイソインドリン1.02gを実施例
１と同様にして反応させ、８−クロロ−１−シクロプロ
ピル−７−［２−（ｐ−トルエンスルホニル）イソイン
ドリン−５−イル］−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル0.54gを得る。

実施例16 ７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル0.23gと６−フルオロ−２−（ｐ−トルエ
ンスルホニル）−５−トリブチルスタニルイソインドリ
ン0.63gを実施例１と同様にして反応させ、１−シクロ
プロピル−７−［６−フルオロ−２−（ｐ−トルエンス
ルホニル）イソインドリン−５−イル］−８−メトキシ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル0.25gを得る。

実施例17 ７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメ
トキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル0.70gをトルエン7mlに懸濁し、
これにエタノール3ml、2M炭酸ナトリウム水溶液1.74m
l、（＋）−１−メチル−２−トリチルイソインドリン
−５−ボロン酸0.80gおよびビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）クロリド0.05gを加えた後、窒
素雰囲気下、２時間加熱還流する。反応混合物を酢酸エ
チル10mlおよび水10mlの混合溶媒に加え、有機層を分取
する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液;n
−ヘキサン：酢酸エチル＝1:1］で精製すれば、無色結
晶の（＋）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメト
キシ−７−（１−メチル−２−トリチルイソインドリン
−５−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル0.72gを得る。

［α］_D ²⁷＝32.0（ｃ＝1.0,CHCl₃） IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1734,1691 NMR（CDCl₃）δ値:0.80−1.90（10H,m）,3.90−4.90
（6H,m）,5.51（1H,t,J＝75Hz）,6.70−8.00（19H,m）,
8.35（1H,d,J＝8.0Hz）,8.66（1H,s）実施例18 １−シクロプロピル−７−［７−フルオロ−２−（ｐ
−トルエンスルホニル）イソインドリン−５−イル］−
８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル0.33gをエタノール3.3mlに
懸濁し、1N水酸化ナトリウム水溶液3.3mlおよびジオキ
サン3.3mlを加えた後、40℃で30分間攪拌する。反応混
合物に1N塩酸3.3mlを加え、結晶を濾取すれば、無色の
１−シクロプロピル−７−［７−フルオロ−２−（ｐ−
トルエンスルホニル）イソインドリン−５−イル］−８
−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸0.31gを得る。

IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1725 NMR（CDCl₃）δ値:0.90−1.40（4H,m）,2.42（3H,
s）,2.63（3H,s）,3.90−4.30（1H,m）,4.72（4H,s）,
6.70−7.90（7H,m）,8.33（1H,d,J＝8.5Hz）,8.97（1H,
s）,14.50（1H,s）実施例19〜30 実施例18と同様にして、以下の化合物を得る。

No.19:1−シクロプロピル−８−メチル−７−［２−
（ｐ−トルエンスルホニル）イソインドリン−５−イ
ル］−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1718 NMR（CDCl₃）δ値:0.70−1.80（4H,m）,2.42（3H,
s）,2.62（3H,s）,3.80−4.30（1H,m）,4.69（4H,s）,
6.85−7.95（8H,m）,8.34（1H,d,J＝8.5Hz）,8.97（1H,
s）,14.59（1H,brs） No.20:1−シクロプロピル−８−フルオロ−７−［２−
（ｐ−トルエンスルホニル）イソインドリン−５−イ
ル］−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1727 NMR（CDCl₃）δ値:0.90−1.60（4H,m）,2.41（3H,
s）,3.80−4.20（1H,m）,4.70（4H,s）,7.00−7.90（8
H,m）,8.33（1H,d,J＝9.0Hz）,8.88（1H,s）,14.37（1
H,brs） No.21:7−［２−（ベンジルオキシカルボニル）イソイ
ンドリン−５−イル］−１−シクロプロピル−８−メト
キシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1724 NMR（CDCl₃）δ値:0.80−1.70（4H,m）,3.39（3H,
s）,3.80−4.30（1H,m）,4.84（4H,s）,5.23（2H,s）,
6.90−7.70（9H,m）,8.30（1H,d,J＝8.5Hz）,8.91（1H,
s）,14.5（1H,brs） No.22:7−［２−（ベンジルオキシカルボニル）イソイ
ンドリン−５−イル］−１−シクロプロピル−８−トリ
フルオロメチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1716 NMR（CDCl₃）δ値:0.40−1.70（4H,m）,3.80−4.45
（1H,m）,4.85（4H,s）,5.23（2H,s）,6.95−7.75（9H,
m）,8.70（1H,d,J＝8.0Hz）,8.97（1H,s）,13.9（1H,br
s） No.23:1−シクロプロピル−７−［７−フルオロ−２−
（ｐ−トルエンスルホニル）イソインドリン−５−イ
ル］−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1724 NMR（CDCl₃）δ値:1.00−1.40（4H,m）,2.42（3H,
s）,3.40（3H,s）,3.90−4.30（1H,m）,4.73（4H,s）,
7.00−7.90（7H,m）,8.23（1H,d,J＝8.5Hz）,8.90（1H,
s）,14.48（1H,brs） No.24:1−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−［２−（ｐ−トルエンスルホニル）イソインドリン
−５−イル］−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1719 No.25:1−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−［７−フルオロ−２−（ｐ−トルエンスルホニル）
イソインドリン−５−イル］−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1727 NMR（CDCl₃）δ値:0.90−1.50（4H,m）,2.42（3H,
s）,4.00−4.40（1H,m）,4.73（4H,s）,5.94（1H,t,J＝
72.5Hz）,7.10−7.90（7H,m）,8.45（1H,d,J＝9.0Hz）,
8.92（1H,s）,14.17（1H,brs） No.26:1−シクロプロピル−７−［４−フルオロ−２−
（ｐ−トルエンスルホニル）イソインドリン−５−イ
ル］−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸 NMR（CDCl₃）δ値:0.70−1.80（4H,m）,2.43（3H,
s）,3.40（3H,s）,3.80−4.20（1H,m）,4.74（4H,s）,
6.80−7.90（7H,m）,8.30（1H,d,J＝8.5Hz）,8.92（1H,
s）,14.4（1H,brs） No.27:（±）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−７
−［１−メチル−２−（ｐ−トルエンスルホニル）イソ
インドリン−５−イル］−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 NMR（d₁−TFA）δ値:1.00−1.80（7H,m）,2.31（3H,
s）,3.40（3H,s）,4.30−5.40（4H,m）,7.00−8.00（8
H,m）,8.40（1H,d,J＝8.0Hz）,9.35（1H,s） No.28:（±）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメ
トキシ−７−［１−メチル−２−（ｐ−トルエンスルホ
ニル）イソインドリン−５−イル］−1,4−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1733 NMR（d₁−TFA）δ値:1.00−1.90（7H,m）,2.35（3H,
s）,4.30−5.40（4H,m）,5.94（1H,t,J＝74Hz）,6.90−
8.10（8H,m）,8.63（1H,d,J＝8.5Hz）,9.50（1H,s） No.29:（＋）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメ
トキシ−７−［２−ベンジルオキシカルボニル−１−メ
チルイソインドリン−５−イル］−1,4−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸［α］_D ²⁹＝4.50（ｃ＝0.2,CHCl₃） IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1718 NMR（CDCl₃）δ値:1.00−2.00（7H,m）,4.10−4.40
（1H,m）,4.84（2H,brs）,5.10−5.60（3H,m）,5.91（1
H,t,J＝75Hz）,7.20−8.00（9H,m）,8.47（1H,d,J＝8.5
Hz）,8.96（1H,s） No.30:（−）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメ
トキシ−７−［２−ベンジルオキシカルボニル−１−メ
チルイソインドリン−５−イル］−1,4−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸［α］_D ²⁸＝−5.86（ｃ＝1.1,CHCl₃） IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1716,1700 実施例31 ８−クロロ−１−シクロプロピル−７−［２−（ｐ−
トルエンスルホニル）イソインドリン−５−イル］−1,
4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル0.50gを実施例18と同様にして加水分解
し、８−クロロ−１−シクロプロピル−７−［２−（ｐ
−トルエンスルホニル）イソインドリン−５−イル］−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
0.47gを得る。

実施例32 １−シクロプロピル−７−［６−フルオロ−２−（ｐ
−トルエンスルホニル）イソインドリン−５−イル］−
８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル0.25gを実施例18と同様
にして加水分解し、１−シクロプロピル−７−［６−フ
ルオロ−２−（ｐ−トルエンスルホニル）イソインドリ
ン−５−イル］−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸0.10gを得る。

実施例33 １−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−
［７−メトキシ−２−（ｐ−トルエンスルホニル）イソ
インドリン−５−イル］−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル0.28gを塩化
メチレン10mlに懸濁し、−30℃まで冷却し、三臭化ホウ
素の塩化メチレン溶液（1.0モル／）1.3mlを５分間を
要して滴下した後、０℃で２時間攪拌する。反応混合物
をクロロホルム10mlおよび水10mlの混合溶媒に加えた
後、有機層を分取する。得られた有機層を水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
［溶離液；クロロホルム：アセトン＝5:1］で精製後、
得られた結晶をエタノール1.5mlおよびジオキサン1.5ml
に懸濁し、1N水酸化ナトリウム水溶液0.74mlを加えた
後、60℃で30分間攪拌する。反応混合物に1N塩酸0.74ml
を加え、結晶を濾取すれば、淡褐色の１−シクロプロピ
ル−８−ジフルオロメトキシ−７−［７−ヒドロキシ−
２−（ｐ−トルエンスルホニル）イソインドリン−５−
イル］−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸0.12gを得る。

IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1700 NMR（d₆−DMSO）δ値:0.90−1.40（7H,m）,2.49（3H,
s）,3.90−4.70（5H,m）,6.56（1H,t,J＝74Hz）,6.92
（2H,s）,7.35−7.85（5H,m）,8.31（1H,d,J＝8.5Hz）,
8.86（1H,s）,9.94（1H,s）実施例34 １−シクロプロピル−７−［７−フルオロ−２−（ｐ
−トルエンスルホニル）イソインドリン−５−イル］−
８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸0.30gを47％臭化水素酸3.0mlに懸濁し、フ
ェノール0.16gおよびプロピオン酸1.8mlを加えた後、窒
素気流下、100℃で10時間加熱する。反応混合物を減圧
下に濃縮し、得られた残留物にエタノールを加え、結晶
を濾取すれば、無色の１−シクロプロピル−７−（７−
フルオロイソインドリン−５−イル）−８−メチル−1,
4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の
臭化水素酸塩0.21gを得る。得られた臭化水素酸塩をエ
タノール1.3mlに懸濁し、0.5N水酸化ナトリウム水溶液
2.6mlに溶解した後、炭酸ガスを吹き込み、結晶を濾取
すれば、無色の１−シクロプロピル−７−（７−フルオ
ロイソインドリン−５−イル）−８−メチル−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸0.10gを
得る。

IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1721 NMR（d₁−TFA）δ値:1.20−1.80（4H,m）,2.98（3H,
s）,4.50−4.90（1H,m）,5.08（4H,s）,7.00−7.40（2
H,m）,7.88（1H,d,J＝8.5Hz）,8.70（1H,d,J＝8.5Hz）,
9.67（1H,s）実施例35〜45 実施例34と同様にして、以下の化合物を得る。

No.35:1−シクロプロピル−７−（イソインドリン−５
−イル）−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1625 NMR（d₁−TFA）δ値:0.90−2.05（4H,m）,2.96（3H,
s）,4.30−5.35（5H,m）,7.20−8.00（4H,m）,8.69（1
H,d,J＝9.0Hz）,9.65（1H,s） No.36:1−シクロプロピル−８−フルオロ−７−（イソ
インドリン−５−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1647 NMR（d₁−TFA）δ値:1.20−1.80（4H,m）,4.30−4.70
（1H,m）,5.03（4H,s）,7.30−8.20（4H,m）,8.68（1H,
d,J＝9.5Hz）,9.53（1H,s） No.37:8−クロロ−１−シクロプロピル−７−（イソイ
ンドリン−５−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1637 NMR（d₁−TFA）δ値:1.10−1.90（4H,m）,4.30−5.30
（5H,m）,7.40−8.50（4H,m）,8.78（1H,d,J＝9.0Hz）,
9.70（1H,s） No.38:1−シクロプロピル−７−（７−フルオロイソイ
ンドリン−５−イル）−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1724 NMR（d₁−TFA）δ値:1.10−1.70（4H,m）,3.65（3H,
s）,4.40−4.90（1H,m）,5.08（4H,s）,7.30−7.70（2
H,m）,8.00（1H,d,J＝9.0Hz）,8.61（1H,d,J＝9.0Hz）,
9.54（1H,s） No.39:1−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−（イソインドリン−５−イル）−1,4−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1607 NMR（d₁−TFA）δ値:1.00−1.90（4H,m）,4.40−5.10
（5H,m）,6.17（1H,t,J＝73.0Hz）,7.40−7.80（3H,
m）,8.09（1H,d,J＝9.0Hz）,8.77（1H,d,J＝9.0Hz）,9.
60（1H,s） No.40:1−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−（７−フルオロイソインドリン−５−イル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1720 NMR（d₁−TFA）δ値:1.00−1.90（4H,m）,4.50−4.90
（1H,m）,5.08（4H,s）,6.28（1H,t,J＝72.5Hz）,7.30
−7.70（2H,m）,8.08（1H,d,J＝9.0Hz）,8.80（1H,d,J
＝9.0Hz）,9.63（1H,s） No.41:1−シクロプロピル−７−（６−フルオロイソイ
ンドリン−５−イル）−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1625 No.42:1−シクロプロピル−７−（４−フルオロイソイ
ンドリン−５−イル）−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1718 No.43:1−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−（７−ヒドロキシイソインドリン−５−イル）−1,
4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1611 NMR（d₆−DMSO）δ値:0.80−1.40（4H,m）,3.80−4.4
0（5H,m）,6.54（1H,t,J＝74Hz）,6.90（2H,s）,7.62
（1H,d,J＝8.5Hz）,8.32（1H,d,J＝8.5Hz）,8.86（1H,
s） No.44:（±）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−７
−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1718 NMR（d₁−TFA）δ値:1.20−2.30（7H,m）,3.63（3H,
s）,4.40−5.60（4H,m）,7.30−8.15（4H,m）,8.63（1
H,d,J＝9.0Hz）,9.56（1H,s） No.45:（±）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメ
トキシ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1636 NMR（d₁−TFA）δ値:1.10−2.20（7H,m）,4.40−5.70
（4H,m）,6.15（1H,t,J＝74Hz）,7.20−8.25（4H,m）,
8.73（1H,d,J＝8.5Hz）,9.63（1H,s）実施例46 ７−［２−（ベンジルオキシカルボニル）イソインド
リン−５−イル］−１−シクロプロピル−８−メトキシ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸140mgを酢酸14mlおよび５％パラジウム炭素140mgに懸
濁し、水素気流下、室温で２時間撹拌する。反応混合物
を濾過した後、濾液を減圧下に濃縮する。得られた残留
物にエタノールおよびジエチルエーテルを加え、結晶を
濾取する。得られた結晶に、エタノール0.8ml、1N水酸
化ナトリウム水溶液0.8mlおよび水0.8mlを加え溶解した
後、炭酸ガスを吹き込み、結晶を濾取すれば、無色の１
−シクロプロピル−７−（イソインドリン−５−イル）
−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸74mgを得る。

IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1628 NMR（d₁−TFA）δ値:1.10−1.80（4H,m）,3.62（3H,
s）,4.40−5.20（5H,m）,7.40−8.30（4H,m）,8.61（1
H,d,J＝9.0Hz）,9.55（1H,s）実施例47〜49 実施例46と同様にして、以下の化合物を得る。

No.47:1−シクロプロピル−７−（イソインドリン−５
−イル）−８−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1638 NMR（d₁−TFA）δ値:0.50−2.00（4H,m）,4.35−5.45
（5H,m）,7.20−8.40（4H,m）,8.90（1H,d,J＝8.0Hz）,
9.70（1H,s） No.48:（＋）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメ
トキシ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸［α］_D ²⁸＝＋5.26（ｃ＝0.5,0.1N NaOH） IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1630 No.49:（−）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメ
トキシ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸［α］_D ²⁹＝−5.20（ｃ＝0.5,0.1N NaOH） IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1630 NMR（d₁−TFA）δ値:1.20−2.10（7H,m）,4.60−5.20
（3H,m）,5.20−5.60（1H,m）,6.20（1H,t,J＝73Hz）,
7.60−8.00（3H,m）,8.12（1H,d,J＝8.5Hz）,8.80（1H,
d,J＝8.5Hz）,9.65（1H,s）実施例50 （−）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキ
シ−７−（１−メチル−２−トリチルイソインドリン−
５−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル1.00gをエタノール4mlに懸
濁し、6N塩酸0.26mlを加えた後、室温で30分間攪拌す
る。反応混合物を濾過した後、濾液に5N水酸化ナトリウ
ム水溶液0.75mlを加えた後、室温で１時間攪拌する。反
応混合物に水16mlを加え濾過した後、濾液に炭酸ガスを
吹き込み、結晶を濾取すれば、淡黄色の（−）−１−シ
クロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メ
チルイソインドリン−５−イル）−1,4−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸0.56gを得る。

この化合物の物性は、実施例49で得られたものと一致
した。

実施例51 １−シクロプロピル−７−（イソインドリン−５−イ
ル）−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸100mgにギ酸1mlおよびホルマリン
65mgを加えた後、１時間加熱還流し、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物に水5mlを加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液でpH7に調整し、クロロホルム5mlずつ
で５回抽出する。得られたクロロホルム層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物にエタノールおよびジエチルエーテルを加
え、結晶を濾取する。得られた結晶に、エタノール1m
l、1N水酸化ナトリウム水溶液1mlおよび水1mlを加え溶
解した後、炭酸ガスを吹き込み、結晶を濾取すれば、淡
黄色の１−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（２−
メチルイソインドリン−５−イル）−1,4−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸76mgを得る。

IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1726 NMR（d₁−TFA）δ値:1.10−1.80（4H,m）,3.37（3H,
s）,3.60（3H,s）,4.30−5.50（5H,m）,7.40−8.10（4
H,m）,8.61（1H,d,J＝9.0Hz）,9.54（1H,s）実施例52 実施例51と同様にして、１−シクロプロピル−８−ジ
フルオロメトキシ−７−（２−メチルイソインドリン−
５−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸を得る。

IR（KBr）cm^-1:νｃ＝ｏ 1723 NMR（d₁−TFA）δ値:1.10−1.90（4H,m）,3.37（3H,
s）,4.30−5.50（5H,m）,6.21（1H,t,J＝72Hz）,7.20−
8.20（4H,m）,8.79（1H,d,J＝9.0Hz）,9.62（1H,s）産業上の利用可能性本発明のキノロン誘導体またはその塩は、グラム陽性
菌およびグラム陰性菌、とりわけMRSAに対して強力な抗
菌作用を発揮し、かつ安全性の高い化合物であり各種感
染症の治療剤として有用である。

フロントページの続き (56)参考文献国際公開96／5192（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/04 C07F 5/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】［式中、R¹は、水素原子またはカルボキシル保護基を;R
²は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シ
クロアルキル、アリールまたは複素環式基を;R³は、水
素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキ
シまたはアルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アシル
基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護または
置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１つ以上の
基を;R⁴は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていて
もよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルア
ルキル、アリール、アルコキシまたはアルキルチオ基、
保護されていてもよいヒドロキシルまたはイミノ基、保
護または置換されていてもよいアミノ基、アルキリデン
基、オキソ基、R⁴が結合する炭素原子と共にシクロアル
カン環を形成する基から選ばれる１つ以上の基を;R
⁵は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、シク
ロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、アシルまたはアリール基を;R⁶は、水素原子、ハロ
ゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ
もしくはアルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロ
キシルもしくはアミノ基またはニトロ基を;Aは、CHまた
はＣ−Ｙ（Ｙは、置換されていてもよいアルコキシ基を
示す。）を、それぞれ示す。」で表わされるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。
【請求項２】R²が置換されていてもよい低級アルキル、
低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素
環式基;R³が水素原子、ハロゲン原子、置換されていて
もよい低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキ
ル、アリール、低級アルコキシまたは低級アルキルチオ
基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、保護されていても
よいヒドロキシル基、保護または置換されていてもよい
アミノ基から選ばれる１つ以上の基;R⁴が水素原子、ハ
ロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル、低級
アルケニル、シクロアルキル、アルアルキル、アリー
ル、低級アルコキシまたは低級アルキルチオ基、保護さ
れていてもよいヒドロキシルまたはイミノ基、保護また
は置換されていてもよいアミノ基、低級アルキリデン
基、オキソ基、R⁴が結合する炭素原子と共にシクロアル
カン環を形成する基から選ばれる１つ以上の基;R⁵が水
素原子、置換されていてもよい低級アルキル、シクロア
ルキル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、アシルまたはアリール基;R⁶が水素原子、ハロゲン
原子、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルコ
キシもしくは低級アルキルチオ基、保護されていてもよ
いヒドロキシルもしくはアミノ基またはニトロ基;Aが、
CHまたはＣ−Ｙ（Ｙは、置換されていてもよい低級アル
コキシ基を示す。）である請求項１記載のキノロンカル
ボン酸誘導体またはその塩。
【請求項３】R²が置換されていてもよいシクロアルキル
基である請求項１または２記載のキノロンカルボン酸誘
導体またはその塩。
【請求項４】R³が水素原子、ハロゲン原子、置換されて
いてもよい低級アルキル、低級アルコキシまたは低級ア
ルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、保護されていても
よいヒドロキシルまたはアミノ基から選ばれる１つ以上
の基である請求項１〜３記載のキノロンカルボン酸誘導
体またはその塩。
【請求項５】R³が水素原子、ハロゲン原子、置換されて
いてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシ基、保護
されていてもよいヒドロキシルまたはアミノ基から選ば
れる１つ以上の基である請求項１〜３記載のキノロンカ
ルボン酸誘導体またはその塩。
【請求項６】R³が水素原子、ハロゲン原子、置換されて
いてもよい低級アルキル基、保護されていてもよいヒド
ロキシルもしくはアミノ基から選ばれる１つ以上の基で
ある請求項１〜３記載のキノロンカルボン酸誘導体また
はその塩。
【請求項７】R⁴が水素原子、置換されていてもよい低級
アルキル基、低級アルキリデン基、R⁴が結合する炭素原
子と共にシクロアルカン環を形成する基から選ばれる１
つ以上の基である請求項１〜６記載のキノロンカルボン
酸誘導体またはその塩。
【請求項８】R⁴が水素原子または置換されていてもよい
低級アルキル基である請求項１〜６記載のキノロンカル
ボン酸誘導体またはその塩。
【請求項９】R⁵が水素原子または置換されていてもよい
低級アルキルもしくはシクロアルキル基である請求項１
〜８記載のキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。
【請求項１０】R⁵が水素原子である請求項１〜８記載の
キノロンカルボン酸誘導体またはその塩。
【請求項１１】R⁶が水素原子、置換されていてもよい低
級アルキル基または保護されていてもよいアミノ基であ
る請求項１〜10記載のキノロンカルボン酸誘導体または
その塩。
【請求項１２】R⁶が水素原子である請求項１〜10記載の
キノロンカルボン酸誘導体またはその塩。
【請求項１３】ＡがＣ−Ｙ（Ｙは、置換されていてもよ
いアルコキシ基を示す。）である請求項２〜12記載のキ
ノロンカルボン酸誘導体またはその塩。
【請求項１４】ＡがＣ−Ｙ（Ｙは、ハロゲン原子で置換
されていてもよい低級アルコキシ基を示す。）である請
求項１〜12記載のキノロンカルボン酸誘導体またはその
塩。
【請求項１５】１−シクロプロピル−７−（イソインド
リン−５−イル）−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸またはその塩。
【請求項１６】１−シクロプロピル−８−ジフルオロメ
トキシ−７−（イソインドリン−５−イル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸またはそ
の塩。
【請求項１７】１−シクロプロピル−８−メトキシ−７
−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸もしくは
その光学活性体またはそれらの塩。
【請求項１８】１−シクロプロピル−８−ジフルオロメ
トキシ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸もしくはその光学活性体またはそれらの塩。
【請求項１９】［式中、R³,R⁴およびR⁵は、請求項１に示す。R⁷は、水
素原子またはアルキル基を示す。］で表される有機ホウ
素化合物またはその塩。
【請求項２０】薬理学的に有効量の請求項１に記載のキ
ノロン誘導体またはその塩と薬理学的に許容される製剤
補助剤とを含む薬理学的組成物。