PL91734B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2-amino-benzyloamin. Zwiazkom tym odpowiada wzór ogólny 1, w którym Hal oznacza atom bromu albo chloru, Ri oznacza atom wodoru albo bromu, R2 oznacza grupe cykloheksylowa, hydroksycykloheksyIowa albo morfolinokarbonylometylowa i R3 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, ich fizjologicznie dopuszczalne sole z kwasami nieorganicznymi albo organicznymi.Zwiazki te wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza dzialanie wykrztusne i/albo przeciw- kaszlowe.Pochodne 2-amino-benzyloamin o powyzszym wzorze sa znane, np. z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3336308, 3661903 i 3536713. W opisach tych podano kilka metod wytwarzania pochodnych 2-amino-benzyloamin, takich jak np. bromowanie lub chlorowanie N-(hydroksycykloheksylo)-ami- no-benzyloaminy w obecnosci zelaza jako katalizatora, redukcja N-(hydroksy<*kloheksylo)-nitrobenzyloaminy lub N-thydroksy-cykloheksylo)-amino-benzamidu lub reakcje hydroksycykloheksyloaminy z chlorkiem mono- lub dwuacytoamino-chlorowcobenzylowym i nastepnie odszczepienie jednej tub dwóch grup acylowych. Ta ostatnia metoda daje stosunkowo najlepsze wydajnosci, rzedu 30%.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze omawiane zwiazki mozna wytwarzac z doskonala wydajnoscia, przekra¬ czajaca 80% wydajnosci teoretycznej, w dodatku bez klopotliwego stosowania grup acylowych jako grup ochronnych grupy 2-aminowej i nastepnego ich odszczepiania.Wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Hal i Ri posiadaja wyzej podane znaczenia i R4 oznacza grupe metylowa albo fenylowa z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R2 i R3 maja wyzej wymienione znaczenia. Reakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku takim, jak ksylen aibo tetralina, ewentualnie w obecnosci kwasnego katalizatora takiego, jak chlorek amonowy albo kwas p-toluenosulfonowy, zwlaszcza jednak w nadmiarze stosowanej aminy pod normalnym albo podwyzszonym cisnieniem, w temperaturze 140-220°C. Reakcje mozna takze prowadzic bez rozpuszczalnika.2 91734 Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 otrzymuje s\at na przyklad z odpowiednich acetylowanych halogenków benzylowych i soli metali alkalicznych fenolu wzglednie metanolu i nastepnie odszczepienie grup acylowych.Stosowane jako surowce wyjsciowe etery sa zwiazkami nowymi.Fenyloeter stosowany jako zwiazek wyjsciowy wytwarza sie np. nastepujaco. 19,7g fenolu M2,5g wodorotlenku potasowego rozpuszcza sie w 0,2 I absolutnego alkoholu etylowego. Roztwór ten wkrapla sie w czasie 20 minut do wrzacej mieszaniny 85,6 g bromku 2-dwuacetyloamino-3,5-dwubrorno-benzylu w 0,5 I absolutnego alkoholu etylowego. Mieszanine utrzymuje sie przez 2 godziny we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, przy czym bromek benzylu przechodzi do roztworu, a bromek potasowy wytraca sie. Po schlodzeniu odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem nieorganiczny osad, a do przesaczu dodaje sie 100 ml 10n lugu sodowego i utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez dalszych T5 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna saczy sie, a przesacz zageszcza sie. Do pozostalosci dodaje sie 0,5 I wody i wytrzasa dwukrotnie z chloroformem.Warstwe organiczna suszy sie siarczanem sodowym i zageszcza. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym chloroformem, otrzymuje sie przy tym czysty eter fenylowo-2-amino-3,5-dwubromobenzylo- wy. Strukture zwiazku okreslono za pomoca widm w UV, IR i NMR.UV maxima 247 nm i 310 nm IR 3450 cm"1 i 3365 cm"1 NH2 1220 cm-1 pasmo eteru NMR 2 aromatyczne protony przy 7,2 i 7,5 ppm aromatycznych protonów przy 6,8 do 7,4 ppm CH2 przy 4,9 ppm NH2 przy 4,4 ppm Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 2 mozna nastepnie ewentualnie przeprowadzac w fizjologicznie dopuszczalne sole z kwasami nieorganicznymi albo organicznymi. Jako kwasy okazaly sie odpowiednimi: kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy albo kwas maleinowy.Przyklad I. 2-amino-3/5-dwubromo-N-metylo-N-cykloheksylobenzyloamina. 1,0 g (0,0028 mola) eteru fenylowo-2-amino-3,5-dwubromo-benzylowego i 3,2 g (0,028 mola) N-metylo-cy- kloheksylo-aminy ogrzewa sie do temperatury 200°C w zamknietym naczyniu przez 15 godzin. Powstaje przy tym nadcisnienie okolo 5atn. Nastepnie roztwór reakcyjny przenosi sie do chloroformu, wytrzasa trzykrotnie z woda, suszy siarczanem sodowym i zageszcza. Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci absolutnego etanolu, zakwasza etanolowym roztworem kwasu solnego i dodaje eteru do zapoczatkowania krystalizacji chlorowodorku 2-amino-3,5-dwubromo-N-cykloheksylo-N-metylo-benzYloaminy. Wydajnosc: 0,97 g (84,0% wydajnosci teore¬ tycznej). Temperatura topnienia: 233—234,5°C (rozklad).Przyklad II. 2-amino-3,5-dwubromo-N-(trans-4-hydroksycykloheksylo)-benzyloamina.Temperatura topnienia chlorowodorku: 233-234,5°C (rozklad). Wytwarza sie z eteru fenylowo-2-amino- 3,5-dwubromobenzylowego i trans-4-aminocykloheksanolu w sposób analogiczny do przykladu I.Przyklad III. 2-amino-6-chloro-N-metylo-N-(morfolinokarbonylo-metylo)-benzyloamina.Temperatura topnienia: 116-i18°C. Wytwarza sie z eteru metylowo-2-amino-6-chlorobenzylowego i mor- folidu sarkozyny w sposób analogiczny do przykladu I. PL PL PL PL

Claims (1)

1.