Sposób wytwarzania nowych dwupierscieniowych pochodnych 3-hydrazynopirydazyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych dwupierscieniowych pochodnych 3-hydra- zynopirydazyny o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe aminowa lub grupe o wzorze 12, w którym R3 i R4 oznaczaja nizsza grupe alkilowa lub razem z atomem wegla, z którym sa zwiazane tworza rod¬ nik cykloalkilidenowy o 5—12 atomach wegla, R2 oz¬ nacza atom wodoru lub grupe metylowa, A oznacza grupe — (CH2)n, przy czym n oznacza liczbe calko¬ wita 0—7 lub oznacza grupe N—CO—R5, w której Rr, oznacza grupe alkilowa, grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa o 3—8 atomach wegla, grupe 1-ada- mantylowa lub grupe —(CH2)m—Re, przy czym m oznacza grupe fenylowa, grupe fenylowa monopod- stawiona atomem fluoru, chloru, bromu, nizsza grupa alkoksylowa; nizsza grupa alkilomerkapto lub grupa fenylowa, grupe fenylowa dwu- lub trój- podstawiona atomami chloru, nizszymi grupami alkilowymi, nizszymi grupami alkojssylowymi, gru¬ pe dwufenylometylowa, grupe dwufenylometylowa, której pierscienie fenylowe sa monopodstawione atomem fluoru, chloru, bromu, nizsza grupa alko¬ ksylowa lub nizsza grupa alkilowa lub grupe naf- tylowa lub A oznacza grupe —OR7, w której R7 oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alke¬ nylowa lub grupe fenylowa, fenyioalkilowa lub fenyloalkenylowa, które to grupy sa ewentualnie monopodstawione w pierscieniu fenylowym ato¬ mem chloru, nizsza grupa alkoksylowa lub nizsza grupa alkilowa, a R8 i R9 oznaczaja atom wodoru 10 15 20 25 30 lub nizsza grupe alkilowa oraz ich soli addycyj¬ nych z kwasami. . Wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 2a, w którym R8, R9 i A posiadaja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru, bromu, grupe merkapto lub grupe SR10, przy czym Rio oznacza grupe benzylo¬ wa lub nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie reak&ji ze zwiazkami o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, i otrzymane zwiazki o wzorze 1, w którym R2, R8, R9 i A maja wyzej podane zna¬ czenie, a Ri oznacza grupe aminowa, przedstawione wzorem la, ewentualnie nastepnie poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkami o wzorze 4, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, otrzymujac zwiazki o wzorze 1, w którym R2, R8, R9 i A maja wyzej podane znaczenie, a Ri oznacza grupe o wzorze 12,_ w którym R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, i wytworzone zwiazki o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza w sole addycyjne z kwasami.W przypadku, gdy Ri oznacza grupe N-alkilide- nowa, wtedy zawarte w niej grupy alkilowe R3 i R4 zawieraja korzystnie 1—4 atomów wegla i oznaczaja zwlaszcza grupy metylowe lub etylowe.Jezeli Ri oznacza grupe N-cykloalkilidenowa, wtedy zawiera ona korzystnie 5—6 atomów wtegla.W przypadku, gdy A oznacza lancUcn alkileno- wy, wtedy zawiera on korzystnie 2—3 atomów we¬ gla i oznacza zwlaszcza grupe propylenowa. 8182781827 Jezeli R8 i Rg oznaczaja nizsze grupy alkilowe, wtedy zawieraja one korzystnie 1—4 atomów wegla i oznaczaja zwlaszcza grupy metylowe lub III-rzed. -butylowe.Jezeli R5 oznacza grupe alkilowa lub alkenylowa, wtedy moga one na przyklad zawierac do 16 ato¬ mów wegla. Grupy alkilowe zawieraja korzystnie 1—7, zwlaszcza 2—4 atomów wegla. Grupy alkeny- lowe zawieraja korzystnie 3—6, zwlaszcza 3 atomy wegla. Jezeli R5 oznacza grupe cykloalkilowa, wte¬ dy zawiera ona korzystnie 4—6 atomów wegla.Podstawnik R5 oznacza korzystnie grupe —OR7 lub grupe fenylowa lub dwufenyloalkilowa, ewen¬ tualnie podstawiona, zwlaszcza grupe fenylowa ewentualnie podstawioina.Jezeli R5 oznacza grupe fenyloalkilowa, wtedy jej lancuch alfrilenowy zawiera korzystnie 1—3, zwlasz- ^*Qzfl| 1 a1pipjgW2gIa. Jezeli grupa fenylowa, zawarta w podstawniku R5 posiada jako podstawnik nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa, wtedy zawieraja one? korzystnie 1—4, zwlaszcza 1—2 atomów wegla.Jezeli R7 oznacza nizsza grupe alkilowa-lub alke¬ nylowa, wtedy grupy te zawieraja korzystnie do 4 atomów wegla, zwlaszcza 2 lub 3 atomy wegla.Jezeli R7 oznacza grupe fenyloalkilowa, wtedy jej lancuch alkilenowy zawiera korzystnie 1^4, zwlaszcza 1—3 atomów wegla. Jezeli pierscien fe- nylowy zawarty w podstawniku R7 jest podstawio¬ ny nizszymi grupami alkilowymi lub alkoksylowy- mi, wtedy zawieraja one korzystnie 1—4, zwlaszcza 1—2 atomów wegla.Reakcje zwiazków o wzorze 2a ze zwiazkami o wzorze 3 korzystnie prowadzi sie tak, ze poddaje sie reakcji zwiazek ó wzorze 2a z nadmiarem zwiazku o wzorze 3, na przyklad z 5—10 molami zwiazku o wzorze 3 w stosunku do 1 mola zwiazku o wzorze 2a lub w obecnosci innego zasadowego srodka, mogacego zwiazac kwas, powstajacy w cza¬ sie reakcji, na przyklad trzeciorzedowej aminy albo wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. Reakcje mozna prowa¬ dzic na przyklad w obecnosci obojetego w wa¬ runkach reakcji, korzystnie polarnego organicznego rozpuszczalnika, na przyklad nizszego alkoholu, ta¬ kiego jak metanol; etanol lub izopropanol albo lan¬ cuchowego lub cyklicznego eteru, takiego jak diok¬ san, eter cfwumetylowy glikolu dwuetylenowego lub czterowodorofuran. Ewentualnie równiez nadmiar zwiazku o wzorze 3 moze sluzyc jako rozpuszczal¬ nik. Jezeli stosuje sie zwiazki o wzorze 2b, w któ¬ rym X1 oznacza atom chloru, bromu lub grupe merkapto, a R8, R9 i A maja wyzej podane znacze¬ nie, wtedy mozna prowadzic reakcje na przyklad przez ogrzewanie zwiazków o wzorze 2b w wo- dzianie hydrazyny lub w metylohydrazynie, ewen¬ tualnie dodajac jeden z wyzej wymienionych roz¬ puszczalników i (lub zasadowe srodki kondensuja- ce pod cisnieniem normalnym i w temperaturze okolo 20—150°C, zwlaszcza ' w . temperaturze 80—120°C, wzglednie w temperaturze wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej, a czas reakcji moze wahac sie od 1 do 20 godzin. Jezeli stosuje sie zwiazek o wzorze 2lpw którym R8, R9, Rio i A maja wyzej,, podane znaczenie, wtedy reakcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w obecnosci nadmiaru wodzianu hydrazy¬ ny lub metylohydrazyny, ewentualnie z dodatkiem jednego z wyzej wymienionych rozpuszczalnikowi) lub zasadowego srodka kondesujacego w autokla¬ wie w temperaturze 80—150°C. 5 Reakcje ze zwiazkami o wzorze 4 rnozna pro¬ wadzic na przyklad poddajac reakcji zwiazek o wzorze la ze zwiazkiem o wzorze 4, ewentualnie z dodatkiem obojetnego w warunkach reakcji, zwlaszcza polarnego organicznego rozpuszczalnika, 10 na przyklad nizszego alkoholu, takiego jak meta¬ nol, etanol, lub izopropanol albo lancuchowego lub cyklicznego eteru, na przyklad eteru dwumetylowe- go glikolu dwuetylenowego, czterowodorofuranu lub dioksanu, ewentualnie ogrzewajac, przy czym mie- 15 szanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu od 5 mi¬ nut do 20 godzin w temperaturze od okolo 0°C do temperatury wrzenia i nastepnie odparowuje do sucha lub surowy produkt, bezposrednio lub po znacznym podgeszczeniu roztworu, pozostawia do 20 wykrystalizowania.Wytworzone zwiazki o wzorze 1 mozna wyodre¬ bnic z mieszaniny reakcyjnej i oczyscic znanymi sposobami, a wolne zasady mozna w znany spo¬ sób przeprowadzic w sole addycyjne z kwasami 25 i odwrotnie.Zwiazki wyjsciowe mozna na przyklad wytwo¬ rzyc w nastepujacy sposób: Zwiazki o wzorze 2d, w którym Ai oznacza gru¬ pe —(CH2)n—, przy czym n ma wyzej podane zna- 30 czenie, grupe iminowa lub grupe NCOORt, przy . czym R7 oznacza nizsza grupe alkilowa lub ewen¬ tualnie monopodstawiona w pierscieniu fenylowym atomem chloru, nizsza grupe alkoksylowa lub niz¬ sza grupa alkilowa, grupe fenylowa lub fenyloal¬ kilowa, R8 i R9 maja wyzej podane znaczenie, a X11 oznacza atom chloru lub bromu, mozisa na przyklad wytworzyc ogrzewajac zwiazki o wzorze 40 2e, w którym Ai, R8 i R9 maja wyzej podane zna¬ czenie, ^z odpowiednim srodkiem chlorujacym lub bromujacym, na przyklad z tlenochlorkiem fosforu, trój- lub pieciochlorkiem fosforu lub tlenobromkiem fosforu, korzystnie do temperatury okolo 100°C, 45 wzglednie do temperatury wrzenia mieszaniny re¬ akcyjnej. V Zwiazki o wzorze 2f, w którym R5, R8 i R9 maja wyzej podane znaczenie, a X111 oznacza atom chlo¬ ru, bromu, grupe hydroksylowa lub merkapto, 50 mozna na przyklad wytworzyc poddajac reakcji zwiazki o wzorze 2g, w którym R8, R9 i X111 maja wyzej podane znaczenie, z zwiazkami o wzorze 5, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, w roz¬ puszczalniku obgpetnym w warunkach reakcji, na 55 przyklad w chlorowanym weglowodorze, takim jak chloroform lub chlorek etylenu, w obecnosci srod¬ ków wiazacych kwas, na przyklad weglanu metalu alkalicznego lub trzeciorzedowej zasady, takiej jak trójetyloamina i w przypadku, gdy X111 oznacza 60 grupy hydroksylowa lub merkapto, ponownie zmy- dla w warunkach slabo alkalicznych lub kwasnych powstajace jako produkt uboczny estry fenolowe wzglednie tiofenolowe.Zwiazki o wzorze 2h, w którym Rs i R9 maja 65 wyzej podane znaczenie, a A2 oznacza A luVgru-81827 5 pe irninowa, mozna na przyklad wytworzyc pod¬ dajac reakcji zwiazki o wzorze 2i, w którym R8, R9, A2 i X11 maja wyzej podane znaczenie, z tio¬ mocznikiem lub ewentualnie równiez z siarczkiem sodowym. Reakcje prowadzi sie korzystnie w po¬ larnym organicznym rozpuszczalniku, na przyklad w nizszym alkoholu, takim jak etanol lubw dwume- tyloformamidzie, w temperaturze okolo 30—100 °C, w ciagu 1/2—4 godzin.Zwiazki o wzorze 2c mozna na przyklad wytwo¬ rzyc, poddajac reakcji .zwiazki o wzorze 2j, w któ¬ rym R8, R9 i A maja wyzej podane znaczenie, z zwiazkami o wzorze 6, w którym Ri0 i X11 maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas, takiego jak na przyklad weglan lub wodorotlenek metalu ziem alkalicznych lub metalu alkalicznego', na przyklad weglanu potasowego. Re¬ akcje prowadzi sie korzystnie w polarnym orga¬ nicznym rozpuszczalniku, dobrze rozpuszczajacym zwiazki o wzorze 2j, na przyklad w dwumetylo- formamidzie.Zwiazki o wzorze 2k, w którym R8 i R9 maja wyzej podane znaczenie, mozna na przyklad wy¬ tworzyc ogrzewajac zwiazki o wzorze 21, w któ- i rym R7, R8 i R9 maja wyzej podane znaczenie i i w ten sposób odszczepic grupe R7O—CO, na przy¬ klad przez ogrzewanie w ciagu kilku godzin w kwasnym srodowisku, na przyklad w kwasie solnym lub w srodowisku alkalicznym, na przy¬ klad przez ogrzewanie w wodorotlenku metalu al¬ kalicznego, takim jak wodorotlenek potasowy, w wyzej wrzacym alkanolu, takim jak na przyklad n-butanol.Zwiazki o wzorze 2 m, w którym R8 i R9 maja wyzej podane znaczenie, a A3 oznacza grupe —(CH2n—, przy czym n ma wyzej podane znacze- 1 1 nie, lub grupe N—COOR7, w której R7 ma wy¬ zej podane znaczenie, mozna na przyklad wytwo¬ rzyc przez cyklizacje zwiazków o wzorze 7, w któ¬ rym A3, R8 i R9 maja wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji, na przyklad w nizszym alkoholu, takim jak etanol, w obecnosci co najmniej równowaznych ilosci kwa¬ su octowego lodowatego za pomoca wodzianu hy¬ drazyny lub soli hydrazyny, ewentualnie w atmo¬ sferze gazu obojetnego stosujac ogrzewanie do tem¬ peratury 70—110°C, zwlaszcza do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej i utlenianie wytwo¬ rzonych zwiazków o wzorze 8, w którym R8, R9 i A3 maja wyzej podane znaczenie, korzystnie za pomoca bromu, stosoijac jako rozpuszczalnik chlo¬ rowcowany weglowodór, taki jak chloroform lub chlorek etylenu.Zwiazki o wzorze 7 mozna na przyklad wytwo¬ rzyc przez reakcje zwiazków o wzorze 9, w któ¬ rym R8, R9 i A3 maja wyzej podane znaczenie, z amina drugorzedowa, zwlaszcza z cykliczna ami¬ na, taka jak pirolidyina, morfolina lub piperydyna zwlaszcza w. organicznym rozpuszczalniku obojet¬ nym w warunkach reakcji, na przyklad w aroma¬ tycznym weglowodorze, takim jak benzen, e^fcn-" * tualnie z dodatkiem katalizatora, na przyklad kwa¬ su p-toluenosulfonowego lub sita molekularnego, 6 w podwyzszonej temperaturze wrzenia zwlaszcza w temperaturze wrzenia, mieszaniny reakcyjnej z wytworzeniem enaminy o wzorze 10, w którym R8, R9 i A3 maja wyzej podane znaczenie, a Y ozna- 5 cza drugorzedowa grupe aminowa, nastepnie nadaje ten zwiazek estrem alkilowym kwasu bromoocto- wego w obecnosci rozpuszczalnika organicznego, obojetnego w warunkach reakcji, na przyklad aro¬ matycznego weglowodoru, takiego jak benzen, chlo- lt rowcoweglowodru, takiego jak chloroform, eteru lub dwumetyloformamidu, w temperaturze pokojo¬ wej, ogrzewa mieszanine reakcyjna przez kilka godzin, korzystnie w temperaturze wrzenia i na-, stepmie ocszczepia ponownie od wytworzonego pro- 15 duktu reakcji o wzorze 11, w którym A3, R8, R9 i Y maja wyzej podane znaczenie, grupe enaminowa przez ogrzewanie z woda, ewentualnie z dofatkiem rozcienczonego kwasu mineralnego.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie do- 2« puszczalne sole addycyjne z kwasami nie byly do¬ tychczas opisane w literaturze. Odznaczaja sie one interesujacymi wlasciwosciami farmakodynamicz¬ nymi i mozna je dzieki temu stosowac jako srod¬ ki lecznicze. Dzialaja one zwlaszcza przeciw nadci- 25 snieniu, co stwierdzono w badaniach na zwierze¬ tach, mianowicie na szczurach Grollmanna z nad¬ cisnieniem (metoda wedlug A: Grollmanna), Proc.Soc. Exptl. Biol. and Med. 57, 104 (1944) w daw¬ kach 0,1—10 mg/kg.Dzieki dzialaniu obnizajacemu cisnienie krwi mozna stosowac te zwiazki na przyklad w lecze¬ niu nadcisnienia. Stosowane dawki wahaja sie w zaleznosci od rodzaju zwiazku, sposobu podawa¬ nia i leczonego stanu. W zasadzie osiaga sie zado¬ walajace wyniki przy dawce 0,07—10 mg/kg wagi ciala. Dawke te mozna w razie potrzeby podawac w 2—4 dawkach lub tez w postaci o przedluzonym dzialaniu. Dla wiekszych ssaków dawka dzienna wynosi okolo 5—700 mg. Tak na przyklad dawki czesciowe do stosowania doustnego zawieraja okolo 1,3—350 mg zwiazków o wzorze 1, obok stalych lub cieklych nosników. ^ Szczególnie czynne okazaly sie na przyklad 45 6-benzoilo-3-hydrazyno-5,6,7,8-czterowodoropirydo [4,3-c]pirydazyna i odpowiednia pochodna izopro- pylidenohydrazonowa. Dobra czynnosc wykazaly równiez ester etylowy kwasu 3-hydrazyno-5,6,7, 8-czterowodoro-6-pirydo- [4,3-c]piry 50 ksylowego i odpowiednie pochodne izopropylideno-i 3-butylidenohydrazonowe oraz 3-hydrazyno-5,6,7,8. 9,10-szeseiowodorocyklookta[c]pirydazyna i • odpo¬ wiednia pochodna izopropylidenohydrazonowa.Jako srodki lecznicze mozna podawac zwiazki o wzorze 1 lub fizjologicznie dopuszczalne sole a<*dycyjne z kwasami same lub w odpowiedniej postaci leku z obojetnymi farmakologicznie sub¬ stancjami pomocniczymi.Jezeli nie opisano sposobu wytwarzania zwiaz- ków wyjsciowych, wtedy sa one znane lub tez mozna je wytworzyc znanymi sposobami lub ana¬ logicznie do opisanych tu sposobów lub tez analo¬ gicznie do znanych sposobów.W ponizszych przykladach wyjasniajacych blizej 6$ sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajacych jed-r nak jego zakresu; wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 3-hydrazyno-5,6,7,8-czterowodoro- cynolina.Mieszanine 20,2 g 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro- cynoliny i 100 ml wodzianu hydrazyny w 50 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie, mieszajac, w tem¬ peraturze lazni 110° w ciagu 1772 godzin.Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej, zageszcza sie ja prawie do sucha, przy czym zwiazek tytu¬ lowy krystalizuje jako wolna zasada podczas ozie¬ biania lodem. Temperatura topnienia po przekry- stalizowaniu z dwumetoksyetanu/eteru wynosi 134^138°. 5,5 g zwiazku tytulowego ogrzewa sie do wrze¬ nia w 150 ml absolutnego etanolu z 7 g kwasu fu- marowego. Po przesaczeniu i oziebieniu mieszaniny reakcyjnej krystalizuje zólty fumaran 3-hydrazy- no-5,6,7,8-czterowodorocynoliny o temperaturze topnienia 159—161° z rozkladem. .Przyklad II. 3-hydrazyno-5,6,7,8,9,10-szescio- wodorocyklookta[c]-pirydazyna. 11,7 g 3-chloro-5,6,7,8,9,10-szesciowodorocyklook- ta['C]pirydazyny i 60 ml wodzianu hydrazyny pod¬ daje sie reakcji wedlug sposobu, opisanego w przy¬ kladzie I. Pomaranczowy roztwór zageszcza sie do sucha i otrzymany jako pozostalosc krystaliczny surowy zwiazek tytulowy przemywa woda. Tem¬ peratura topnienia wynosi 145—148° z rozkladem (po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu).Przyklad III. 5,6,7,8,9,10-szesciowodoro-3-/l- -metylohydrazynocyklookta[c]pirydazyna.Zawiesine 9,8 g 3-chloro-5,6,7,8,9,10-szesciowodo- rocyklookta[c]pirydazyny w 50 ml met^lohydrazy- ny miesza sie w ciagu 24 godzin na lazni olejowej o temperaturze 45°. Podczas ogrzewania nastepuje zupelnie rozpuszczanie substancji. Po zakonczeniu freakcji odparowuje sie roztwór do sucha i przekry- stalizowuje surowy krystaliczny zwiazek tytulowy dwukrotnie z eteru. Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 78—79° z rozkladem.Przyki ad IV. Trójfumaran bis-(3-hydrazyno~ -5,6,7,8-czterowodorO'-6-metylocynoliny).Zawiesine 9,1 g 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-6- -metylocynoliny w 100 ml wodzianu hydrazyny miesza sie energicznie na lazni olejowej o tempe¬ raturze 110° w ciagu 6 godzin. Produkt wyjsciowy topi sie przy ogrzewaniu tworzac olej. Po ozie¬ bieniu lodem wytraca sie surowa 3-hydrazyno-5,6, 7,8-czterowodoro-6-metylocynolina. Rozpuszcza sie ja w chloroformie, suszy roztwór siarczanem so¬ dowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, 9 g surowej zasady i 5,8 g kwasu fumarowego roz¬ puszcza sie na lazni wodnej w 50 ml metanolu.Po oziebieniu lodem krystalizuje podany w tytule fumaran o temperaturze topnienia 156—158° (z roz¬ kladem).Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w naste¬ pujacy sposób: a) mieszanine 112,1 g 4-metylocykloheksanonu i 106,7 g pirolidyny w 1,0 litrze benzenu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin i azeotropowo usuwa w sposób ciagly pow¬ stajaca wode. Nastepnie zageszcza sie i pozostajacy w postaci zóltego oleju surowy 4-metylo-l-piro- JI 827 a lidynylocykloheksen-l stosuje do nostepnegó etapu, b) mieszanine 171,2 g 4-metyló-l-pirolidynylocy- kloheksenu-1 i *200,4 g esteru etylowego kwasu bromooctowego w 1,5 litra benzenu ogrzewa sie do 5 wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin.Nastepnie zadaje sie mieszanine reakcyjna 750 ml wody .i ponownie ogrzewa do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3 godzin, dodajac po uply¬ wie jednej godziny 250 ml 10% wodnego roztworu io amoniaku. Oddziela sie warstwa organiczna suszy nad siarczanem sodowym i zageszcza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Surowy ester etylowy kwasu 4-metylocykloheksanono-2-octowego stosuje sie bez¬ posrednio w nastepnym etapie. is c) 200,1 g surowego estru etylowego kwasu 4-metylocykloheksanono-2-octowego i 50 g wodzia- „ nu hydrazyny miesza sie w 600 ml absolutnego eta¬ nolu i 100 ml kwasu octowego lodowatego w stru¬ mieniu azotu pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 20 godzin. Ciemny roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i nastepnie roz¬ dziela pomiedzy chloroform i 10% wodny roztwór wodorotlenku sodowego. Po zageszczeniu warstwy organicznej pod zmniejszonym cisnieniem jako po- 25 zostalosc otrzymuje sie surowy 2,3,4,4a,5,6,7,8- -osmiowodoro-6-metylo-3-cynolinon w postaci ole¬ ju, który krystalizuje po zadaniu 1,2 litra eteru.Temperatura topnienia wynosi 116—118° po prze¬ krystalizowaniu z octanu etylu. 30 d) do wrzacego roztworu 39 g 2,3,4,4a,5,6,7,8- -osmiowodioro-e-metylo-S-cynolinolu w 200 ml chloroformu wkrapla sie w ciagu 1 godziny mie¬ szanine 35,6 g bromu w 75 ml chloroformu i mie¬ sza w ciagu jeszcze jednej godziny w tej samej 35 temperaturze. Po oziebieniu lodem wytraca' sie bromcwodorek produktu reakcji, który zadaje sie 150 ml stezonego wodnego roztworu amoniaku i pr uplywie krótkiego czasu odsacza nierozpuszczalna 5,6,7,8-czterowcdoro-3-hydroksy-6-metylocynoline 40 o temperaturze topnienia 193—1:95° (z rozkladem) po przekrystalizowaniu z acetonitrylu. e) 27,5 g 5,6,7,8-czterowodoro-3-hydroksy-6-me- tylocynoliny zawiesza sie w 120 ml tlenochlorku fosforu i mieszajac, ogrzewa sie do wrzenia. Wy- 45 tworzony przy tym roztwór miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia i nastepnie za¬ geszcza do oleju pod zmniejszonym cisnieniem.Nastepnie dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej 150 ml lodu w wodzie i 40 ml stezonego roztworu 50 amoniaku i ekstrahuje mieszanine dwukrotnie sto¬ sujac lacznie 300 ml chloroformu. Po zageszczeniu warstwy chloroformowej pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymuje sie pólkrystaliczny olej, z którego po zadaniu n-heksanem w podwyzszonej tempera- 55 turze otrzymuje sie 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-6- -metylocynoline o temperaturze topnienia 65—67'; z rozkladem.Przyklad V. Dwuchlorowodorek 3-hydrazy- no-6,7,8,9-czterowodoro(5H)cyklohepta [c] -piryda- 60 zyny.Zawiesine 13,7 g 3-chloro-6,7,8,9-czterowodoro (5H)-cyklohepta[c]pirydazyny w 100 ml wodzianu hydrazyny miesza sie na lazni olejowej o tempe- raturz 90° w ciagu 12 gcdzin, przy czym po uply- 65 wie 2i/2 godzin dodaje sie 30 ml dioksanu, Mie-9 szanine reakcyjna zageszcza sie, otrzymujac czer¬ wony olej, który zadaje sie 300 ml chloroformu, oddziela niewielka ilosc drugiej warstwy i roztwór chloroformowy zageszcza pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pólkrystaliczna pozostalosc przeprowadza sie zaraz za pomoca roztworu solnego w izopropa- nolu w krystaliczny produkt tytulowy o tempera¬ turze topnienia 225—228° (z rozkladem) po prze- krystalizowaniu z 95% etanolu.Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w naste¬ pujacy sposób: a) 1-pirolidynylocyklohepten-l wytwarza sie ana¬ logicznie do przykladu IVa z 112,2 g cyklohepta- nonu i 106,7 g pirolidyny w 300 ml benzenu i 2 g kwasu p-toluenosulfonowego, w ciagu 96 godzin.Oleisty surowy produkt stosuje sie bez oczyszcza¬ nia w nastepnym etapie. b) ester etylowy kwasu cykloheptanono-2-octo- wego wytwarza sie analogicznie do przykladu IVb z 291,5 g surowego 1-pirolidynyloeykloheptenu-l 1 400,4 g estru etylowego kwasu bromooctowego, w, ciagu 24 godzin. Surowy produkt oczyszcza sie droga destylacji pod cisnieniem zmniejszoaym pompka wodna, otrzymujac zwiazek o temperatu¬ rze wrzenia 143—159°/14 mm Hg. c) 2,3,4,4a,6,7,8,9-osmiowodoro(5H)cyklohepta[c] pi- rydazynon-3 wytwarza sie analogicznie do przy¬ kladu IV c z 49,5 g estru etylowego kwasu cyklo- heptanono-2-octowego i 12,-5 g wódziami hydrazyny w ciagu 4 godzin, zólty roztwór zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymany jako pozo¬ stalosc surowy oleisty produkt przekrystalizowuje sie z 200 ml eteru. Temperatura topnienia wynosi 108—109° po przekrystalizowaniu z 95% etanolu. d) 6,7,8,9-czterowodoro(5H)-3-hydroksycyklohep- ta[c]pirydazyne wytwarza sie analogicznie do przy¬ kladu IVd z 27,1 g 2,3,4,4a,6,7,8,9-osmiowodoro(5H) cyklohepta[c]pirydazynonu-3 i 26,1 g bromu. Tem¬ peratura topnienia produktu wynosi 200—203° (z rozkladem) po przekrystalizowaniu z 95% eta¬ nolu. e) 3-chlOiro-6,7,8,9-czterowodoro(5H)cyklohepta[c] pirydazyne wytwarza sie analogicznie do przykla¬ du IVe z 21,6 g 6,7,8,9-czterowodoro(5H)-3-hydro- ksycyklohepta[c]pirydazyny i 120 ml tlenochlorku fosforu. Temperatura topnienia produktu wynosi 74—75° (z rozkladem) po przekrystalizowaniu z n-heksanu.Przyklad VI. 6-III-rzed.butylo-3-hydrazyno- -5,6,7,8-czterowodoro-cynolina.Zawiesine 13,8 g 6-III-rzed.-butylo-3-:chloro-5,6, 7,8*-czterowodorocynoliny w 100 ml wódziami hy¬ drazyny miesza sie na lazni olejowej o temperatu¬ rze 100°C w ciagu 23 godzin, przy czym po uply¬ wie 1 godziny dodaje sie 20 ml czterowodorofu- ranu. Mieszanine przerabia sie tak, jak w przykla¬ dzie IV, wytworzony surowy oleisty zwiazek tytu¬ lowy rozpuszcza w 40 ml absolutnego etanolu i za¬ daje etanolowym roztworem kwasu solnego do od¬ czynu kwasnego. Wykrystalizowany chlorowodorek rozciera sie w 100 ml stezonego amoniaku i odsa¬ cza nierozpuszczalny zwiazek tytulowy o tempera¬ turze topnienia 72—73° (z rozkladem).Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w naste¬ pujacy sposób: 827 10 a) 4-HI-rzed.-butylo-l-piroIidynylo-cykloheksen- *1 wytwarza sie analogicznie do przykladu IVa z 154,2 g 4-III-rzed.-butylocykIbheksanonu i 106,5 g pirolidyny. Surowy produkt otrzymany w postaci 5 zóltego oleju stosuje sie do nastepnego etapu bez oczyszczania. b) ester etylowy kwasu 4-III-rzed.-butylocyklo- heksanono-2-octowego wytwarza sie analogicznie do przykladu IVb z 232 g surowego 4-III-rzed.-bu- io tylo-l-pirolidynylocykloheksanu-1 i 200,4 g estru etylowego kwasu bromooctowego. Surowy zwiazek stosuje sie v bez oczyszczania do nastepnego etapu. c) 4-III-rzed.butylo-2;3,4,4a,5,6,7,8-osmiowodoro-3- -cynolinon wytwarza sie analogicznie do przykladu 15 lVc z 251,2 g surowego estru etylowego kwasu 4-III-rzed.-butylocykloheksanono-2-octowego i 50 g wodzianu hydrazyny. Temperatura topnienia wy¬ nosi 161—164° (z rozkladem) po przekrystalizowa¬ niu z acetonitrylu. 20 d) 4-III-rzed.-butylo-5,6,7,8-czterowodoro-3-hy- drocynoline wytwarza sie analogicznie do przykla¬ du IVd z 31,7 g 4-III-rzed.-butylo-2,3,4,4a,5,6,7, 8-osmiowodoro-3-cynolinonu i 24 g bromu, w ciagu 90 minut. Temperatura topnienia wynosi 220—223 25 (z rozkladem) po przekrystalizowaniu z acetoni¬ trylu. e) 6-III-rzed.-birtylo-3-chloro-5,6,7,8-czterowodo- rocynoline wytwarza sie analogicznie do przykla¬ du IVe z 14,1 g 4-III-rzed.-butylo-5,6,7,8-czterowo- 30 doro-3-hydroksycynoliny i 125 ml tlenochlorku fos¬ foru. Temperatura topnienia wynosi 96'—97° (z roz¬ kladem) po przekrystalizowaniu z n-heksanu.Przyklad VII. Fumaran 3-hydrazyno-5,6,7,8,9, 10,11,12,13,14-dekahydrocyklododeka[c]pirydazyny. 35 9,9 g 3-chloro-5,6,7,8,9,10,ll,12,13,14-dekahydrocy- klododeka[c]pirydazyny i 200 ml wodzianu hydra¬ zyny ogrzewa sie w ciagu I61/2 godzin w autokla¬ wie na lazni olejowej o temperaturze 130°. Suro¬ wy produkt, wytracony po oziebieniu roztworu za 40 pomoca lodu z sola kuchenna, ogrzewa sie krótko do wrzenia z 4 g kwasu fumarowego w 150 ml izo- propanolu. Po oziebieniu otrzymuje sie krystalicz¬ ny, zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 173—174° (z rozkladem) po przekrystalizowaniu 45 z 95% etanolu.Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w naste¬ pujacy sposób: a) 1-pirolidynylocyklododecen-l wytwarza sie analogicznie do przykladu IVa z 364 g 50 cyklododekanonu i 216 g pirolidyny w 2,8 litrach benzenu z dodatkiem 6 g kwasu p-toluenosulfono- wego, w ciagu 24 godzin w temperaturze wrzenia.Mieszanine reakcyjna zageszcza sie do zóltego ole¬ ju i oddziela nieprzereagowana substancje wyjscio- 55 wa pod cisnieniem zmniejszonym pompka wodna.Otrzymany jako pozostalosc surowy produkt prze¬ rabia sie dalej bez oczyszczania. ^ b) ester etylowy kwasu cyklododekanono-2-o<^ó- wego wytwarza sie analogicznie do przykladu IVb ee z 162,3 g surowego 1-pirolidynylocyklododecenu-l i 139 g estru etylowego kwasu bromooctowego, w ciagu 17 godzin, po czym surowy produkt prze¬ rabia sie dalej bez oczyszczania. c) 2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,ll,12,13,14-tetradekahydrocy- 69 klododekatc]-pifydazynon-3 wytwarza sie analo-81827 11 gicznie do przykladu IVc z 205 g surowego estru etylowego kwasu cyklododekanono-2-octowego i 35 g wodzianu hydrazyny. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przezx noc w temperaturze pokojo¬ wej, nastepnie oziebia lodem i wytracony surowy produkt bezposrednio przerabia dalej. d) 5,6,7,8,9,10,1142,13,14-dekahydro-3-hydroksycy- klododeka [c]-pirydazyne wytwarza sie analogicz¬ nie do przykladu IVd z 60 g 2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,ll,12, 13,14-tetradekahydrocyklododeka[c]-pirydazynonu-3 i *40,6 g bromu. Temperatura topnienia wynosi 188—189° (z rozkladem) po przekrystalizowaniu z izopropanolu. Temperatura topnienia bromowo- dorku wynosi 195—198° po przekrystalizowaniu z etanolu/eteru. e) 3-chloro-5,6,7,8,9,10,ll,12,13,14-dekahydrocyklo- dodeka[c]-pirydazyne wytwarza sie analogicznie do przykladu IVe z 26 g 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-dekahy- dro-3-hydroksycyklododeka[c]-pirydazyny i 100 ml tlenochlorku fosforu. Temperatura topnienia wyno¬ si 126—128° (z rozkladem) po przekrystalizowaniu z izopropanolu.Przyklad VIII. 6-benzoilo-3-hydrazyno-5,6,7, 8-czterowodoropirydo-[4,3-c] pirydazyna.Zawiesine 21,6 6-benzoilo-3-chloro-5,6,7,8-cztero- wodoropirydo-[4,3-c]pirydazyny w 80 ml wodzia¬ nu hydrazyny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna mieszajac, na lazni olejowej o temperaturze 110°C w ciagu 1 godziny. Po uplywie okolo 15 minut na¬ stepuje zupelne rozpuszczenie. Wytracajacy sie po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej lodem surowy zwiazek tytulowy przemywa sie mala iloscia abso¬ lutnego etanolu i rozpuszcza w 60 ml dwumetylo- formamidu. Przez zdanie roztworu 60 ml absolut¬ nego etanolu wykrystalizowuje zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 220—223° (z rozkladem).Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w naste¬ pujacy sposób: a) ester etylowy kwasu l,2,3,6-czterowodoro-4-pi- rolidynylopirydyno-1-karboksylowego wytwarza sie analogicznie do przykladu IVa z 342,6 g 1-karbo- etoksy-4-piperydonu i 214,0 g pirolidyny. Produkt oczyszcza sie droga destylacji w wysokiej prózni.Temperatura wrzenia wynosi 144—150° (0,03 mm Hg). b) ester etylowy kwasu l-karboetoksy-4-pipery- dono-3 octowego wytwarza sie analogicznie do przykladu IVb z 1460 g estru etylowego kwa¬ su l,2,3,6-czterowodoro-4-pirolidynylopirydyno-l- -karboksylowego i 1250 g estru etylowego kwasu bromooctowego. Surowy produkt oczyszcza sie dro¬ ga destylacji w wysokiej prózni, temperatura wrze¬ nia wynosi 145—17070,05 mm Hg. c) ester etylowy kwasu 2,3,4,4a,5,6,7,8-oktahydro-3 -keto-6-pirydo [4,3 cjpirydazynokarboksylowego wy¬ twarza sie analogicznie do przykladu IVc z 514 g estru etylowego kwasu l-karboetoksy-4-pieperydo- no-3-.cctowego i 100 g wodzianu hydrazyny. Kry- stSliczny surowy produkt otrzymany jako pozosta¬ losc po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej prze¬ krystalizowuje sie z 1 litra 95% etanolu. Tempera¬ tura topnienia wynosi 163—166° (z rozkladem). d) 6 -karboetoksy-5,6,7,8^czterowodoro-3(2H)piry- do[4,3-c]pirydazynon wytwarza sie analogicznie do przykladu IVd z 450,5 g estru etylowego kwasu 2, 3,4,4a,5,6,7,8-cktahydro-3-keto-6-pirydo[4,3-c]piryda- 12 zynokarboksylowego i 320 g bromu. Mieszanine re¬ akcyjna zadaje sie 1 kg lodu z woda, oddziela war¬ stwe chloroformowa i kwasna wodna -warstwe po¬ nownie ekstrahuje 500 ml chloroformu. Pólkrysta- 5 liczny surowy produkt pozostajacy po zageszczeniu warstwy chloroformowej przekrystalizowuje sie z 250 ml absolutnego etanolu otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 165—168° (z rozkladem). e) Roztwór 223,2 g 6-karboetoksy-5A7,8rCztero- 10 wodoro-3(2H)pirydo[4,3-c]pirydazynonu w 1 litrze stezonego kwasu solnego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszajac, w ciagu 22 go¬ dzin. Surowy krystaliczny chlorowodorek 5,6,7, 8-czterowodoro-2(2H)pirydo[4,3-c] pirydazynonu w 15 1 litrze stezonego kwasu solnego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnice zwrotna, mieszajac, w ciagu 22 godzin. Surowy krystaliczny chlorowodorek 5,6, 7,8-czterowodoro-3(2H)pirydo[4,3-c]pirydazynonu po¬ zostajacy po zageszczeniu mieszaniny reakcyjnej 20 o temperaturze topnienia 307—310°C (z rozkladem, po 'przekrystalizowaniu z metanolu) zawiesza sie w 0,75 litra metanolu i zadaje powoli 0,4 litra tró-j- etyloaminy. Po mieszaniu w ciagu 15 minut otrzy¬ muje sie po oziebieniu fioletowej zawiesiny suro- 25 wa zasade, której 25 g przekrystalizowuje sie z 300 ml metanolu, do którego dodaje sie 10 ml stezo- . nego amoniaku i 40 ml wody oraz nieco wegla.Temperatura topnienia 5,6,7,8-czterowodoro-3(2H) pirydo[4,3-c]pirydazynonu wynosi 223—225° (z roz- 30 kladem). f) 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c] piry- dazyne wytwarza sie analogicznie do przykladu IVe z 30,3 g 5,6,7,8-czterowodoro-3(2H)pirydo[4,3-c] pirydazynonu i 250 ml tlenochlorku forforu. Su- 35 rowa nietrwala zasade przeprowadza sie w rnale- inian dla dalszej przeróbki. W tym celu ogrzewa sie do wrzenia 24,8 g zasady w 150 ml metanolu z 17,5 g kwasu maleinowego. Po oziebieniu otrzy¬ muje sie surowy maleinian, który przekrystalizo- 40 wuje sie z metanolu z dodatkiem niewielkiej ilos¬ ci wegla. Temperatura topnienia maleinianu 3-chlo- ro-5,6,7,8-azterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny wy¬ nosi 162—164° (z rozkladem). g) Do zawiesiny 25,6 g maleinianu 3-chloro-5,6,7, 45 8-czterowodoropirydo[4j3-c]pirydazyny w 250 ml chlorku etylenu i 21,8 g trójetyloaminy wkrapla sie w ciagu 18 minut, mieszajac, w temperaturze po¬ kojowej mieszanine 12,6 g chlorku benzoilu w 100 ml chlorku etylenu. Miesza sie dalej wciagu 50 14 godzin w temperaturze pokojowej, zadaje 200 ml wody, oddziela warstwe organiczna i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem do oleju. Przez zadanie tego oleju eterem (dwumetoksyetanem otrzymuje sie surowa 6-benzoilo-3-chloro-5,6,7,8-czterowodo- 55 ropirydo [4,3-c]pirydazyne. Temperatura topnienia po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu z do¬ datkiem niewielkiej ilosci wegla wynosi 125—127° (z rozkladem).Przyklad IX. Trójfumaran bis-(3-hydrazyno-5, 60 6,7,8-czterowodoro-6-(o-toluilo)-pirydo[4,3-c]piryda- zyny]. 13,0 g 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-6-(o-toluiloH pirydo[4,3-c] pirydazyny i 100 ml wodzianu hydra¬ zyny poddaje sie reakcji postepujac wedlug przy- 65 kladu IV, w ciagu 2 godzin. Temperatura topnienia•81827 zwiazku tytulowego wynosi 9ft—1Q#° z rozkladem; po przekrystalizowaniu z $5%* etanolu.Produkt wyjsciowy mozna- wytworzyc nastepu¬ jaco: a) maleinian 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-6- -(o-toiuilo)-pirycJo't4,3-c]-piT.ydazyny wytwarza sie analogicznie do przykladu VUIg z 2*8,5 g maleinia- nu 3-cMoro-5:,C,7,8-czter0woó5o]ropirydo{4,3-€]piryda- zyny i 16,9" g chlorku o-toltaiPu w ciagu 24 godzin.Temperatura topnienia wynosi 123—126° z rozkla¬ dem, po przekrystalizowaniu z 95% etanolu/eteru, Przylrlrad X. Dwugentyzyniarc G-benzoilo-5,6, 7,8-czterowodoro-3-(l -metylohydrazyno)-pirydo [4,3-c]pirydazyny. 13,7 g 6-benzoilo-3-chloro-5,6,7,8-czterowodoropi- rydb[4,3"-c]pirydazyny w 40 ml metylohydrazyny miesza sie na lazni o temperaturze 50° w ciagu 61/2 godzin. Olej pozostajacy po zageszczeniu roz¬ tworu reakcyjnego rozpuszcza sie "w 200 ml chloro¬ formu, suszy siarczanem sodowym i ponownie za¬ geszcza do oleju. Nastepnie olej zadaje sie 12,0 g kwasu gentyzynowego w 100 ml metanolu i krótko ogrzewa do wrzenia na lazni wodnej-. Po zageszcze¬ niu roztworu do okolo 2h objetosci i oziebienra lo¬ dem wytraca sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 166^168° (z rozkladem) po przekrystali¬ zowaniu z absolutnego etanolu.Przyklad XI. Trójfumaran bis[6Ho-ctiloroben- zoilo)-3-hydrazyno-5,6J,8-czterowodoropirydb[4,3-c] pirydazyny]. 7,7 g 3-chloro-6-(o-chlorobenzóiIo)-5,6,7,8-czte"ro- wodoropirydo[4,3-cjpirydazyny i 30 ml wodzianu hy¬ drazyny z dodatkiem 25 ml izopropanolu miesza sie na lazni o temperaturze 80°C w ciagu 20 godzin i przerabia jak opisano w przykladzie IV. Jasno — zólta piane otrzymana po zageszczeniu warstwy chloroformowej rozpuszcza sie w 50 ml 95% etano¬ lu i ogrzewa krótko do wrzenia na lazni wodnej z 5,8 g kwasu fumarowego. Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 144—146° (z rokladem) po przekrystalizowaniu z 95% etanolu.Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chloro-6- -(o-chlorobenzoilo)-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c] - pirydazyne mozna wytworzyc analogicznie do przy¬ kladu VIII g z 28,5 g maleinianu 3-chloro-5,6,7, 8-czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i 16,9 g chlorku o-chlorobenzoilu. Temperatura topnienia wynosi 97—99° (z rozkladem) po przekrystalizowa¬ niu z 95% etanolu.Prz.ykl ad XII. 3-hydrazyno-5,6r7,8-czterowoda- ro-6-(-fenylopropio.nylo)-pirydo[4,3-c]pirydazynal 8,5, g 3.-chloiro-5,6,7Jr8-czterowodoro-6-(-fenylopro:- PLonylQ)pirydo[4^-c]pirydazyny i 80 ml wodzianu hydrazyny miesza sie w temperaturze lazni 80°C w ciagu 4 gadzin. Po oziebieniu mieszaniny reak¬ cyjnej, lodem wytraca sie, zwiazek tytulowy, który przekrystalizowuje sie z 95%. etanolu. Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 162—165° (z. rozkladem).Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chloro-5,0, 7,8-czit^ow<)dxffo-6-<3-fenylopiEopionylQ)-rwydo- [4,3re]pirydazyine mozna wytworzyc analogicznie do przykladu VIII g z 28,6 g maleinianu- 3-chloro^5,6,7, 8-czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i 31,5, g chlorku- 3MfenyIopropkny]ta. Temperatura topnienia wynosi 134^137° z 95% etanolu.Przyklad XIII. Trójfumaran , bisHJff-fip-IJli- * -rzed.-butylobenzoiIo)-3-hydrazyiao^^^ 5 doropirydo[4,3-c]pirydazany]. 12,fr g e^p-ni-i^e^.-butylobenzoilo^-^-chloro-^e, 7,8-czterowodoropirydo[4,3-c}pir3rdazyny f 75 ml 'wodzianu hydrazyny rniesza^ sie na lazni o* tempe¬ raturze 100° w ciagu 4 godzin. Wytracajaca sie po 19 oziebieniu lodem krystaliczna surowa zasade roz¬ puszcza sie wraz z 7,2 g kwasu fumarowego w 5# ml wrzacego metanolu i otrzymuje zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 115—118° (z rozkladem^.Stosowana jako produkt wyjsciowy 6-(p-IlI-rzed.- 15 -butylobenzoilo)-3-chloro-5,6,7,8-cztercwodoropirydo [4,3-c] pirydazyne mozna wytworzyc analogicznie do przykladu VIII g (z 34,2 g maleinianu 3-chloro- -5,6,7,8-cz±erowodoropirydo[4,3-c]piryda"zyny 1 25 g chlorku Ill-rzed.-butylobenzoilu. Temperatura top- 20 nienia wynosi 157—160° (z rozkladem) po przekry¬ stalizowaniu z 95% etanolu.Przyklad XIV. 6-(3,3-dwufenylopropionylo)-3- -hydrazyno-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c]piryda- 7,6 g 3-chloro-6-(3,3-dwufenylopropionylo)-5,6,7, 8-ezterowodoro|irydo[4^-clpirydazyny w 40 ml wó¬ dziariu hydrazyny i 40 ml dioksanu miesza sie na lazni o temperaturze 100° w ciagu 12 godzin. Po 30 oziebieniu mieszaniny reakcyjnej lodem wytraca sie zwiazek tytulowy, który przekrystalizowuje sie z etanolu (wody) w stosunku 6: 1). Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 208.-211° (z rozkladem). 35 Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chloro-6- -(3,3-dwufenylopropionylo)-5,6,7,8^czterowodorpiry- do[4i3-c]pirydazyne mozna wytworzyc analogicznie do przykladu VIII g z 14,3 g maleinianu 3-chlorOr 5^ 6,7,8-czterowodoropirydo{4^elpirydazyny i 12,3 g 40 chlorku kwasu |3, (3-dwufenylopropionowego* w cia¬ gu 24 godzin. Oleisty surowy produkt krystalizuje z 100. ml absolutnego etanolu. Temperatura topnie¬ nia wynosi 175—178° (z rozkladem) po przekrysta¬ lizowaniu z metanolu. 46 Przyklad XV. 6-(3,4-dwuchlorobenzoilo)-3-hy- drazyno-5,6v7,8-czterowodoropirydo[4v3--c]pirydazyn£U 10,2 g 3-chloro-6-<3y$-dwuchkHxd^ 8-czterowoctero!5irydo[4,3^^ i 60 ml wo¬ dzianu hydrazyny miesza sie- na lazni, o tempesa- 50 turze: 8#° w eiagu 24 godfciru. Nastepnie dodaje sie " jeszcze 50 ml izapropancthi l mieszanine ogrzewa • jeszcze w ciagu 2 godzin. Po oziebieniu mieszaaiiny reakcyjnej w lazni lojdowOi-metanMowej wytraca sie surowy zwiazek tytulowy^ Zwiazek ten. rozciera 55 sie z 50 ml 10% wodnego roztwora wodcwo^tenku sodowego, odsacza_ nierozpuszczalna substancje i przekrystalizowuje z 95% etanolu. Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 203—208° (z rozkladem). ao Stosowana: jako produJctr wyjsciowy 3-chloro- -G:-(3,£-dwyc2ri05robenzQiJo^ [^a-cjpirydiazyne mozna wytworzyc analogiczniedo przykladu ,VIII g z. maleinianu 3-chloEO-5A^ 8M:zterawodoropirydo[4,3^c]pirydazyn3r i chlorku 3, as 4-dwujddflrobenzoilu^ Temperatura topnienia wy-81 827 15 nosi 188—191° (z rozkladem) po przekrystalizowaniu z dwumetyloformamidu.Przyklad XVI. Fumaran bis-[6-(2,6-dwuchlo- robenzoilo) 3-hydrazyno-5,6,7,8-czterowodoropirydo [4,3 c]pirydazyny]. 10,3 g 3-chloro-6-(2,6-dwuchlorobenzoilo)-5,6,7,8- czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i 30 ml wo¬ dzianu hydrazyny miesza sie z dodatkiem 40 ml dio:sanu na lazni o temperaturze 100° w ciagu 24 godzin i przerabia dalej jak opisano w przykladzie XIII. Temperatura zwiazku. tytulowego wynosi 209—211° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu.Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chloro-6- -(2,6 dwuchlorO'benzoilu)-5,6,7,8^czterowodoropirydo [4,3-c]jirydazyne mozna wytworzyc analogicznie do przykladu VIII g z maleinianu 3-chloro-5,6,7,8- -czterowodoro*pirydo[4,3-c]pirydazyny i chlorku 2, 6-dwuchlorobenzoilu. Oleisty surowy produkt zada¬ je sie absolutnym etanolem, przy czym nastepuje krystalizacja. Temperatura topnienia wynosi 181— 184° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu acetoni- trylu.Przyklad XVII. Gentyzynian 6-(2,3-dwumety- lobenzoilo)-3-hydrazyno-5,6,7,8-czterowodoropirydo [4,3-c]pirydazyny. 10,3 g 3-chloro-6-(2,3-dwumetylobenzoilo)-5,6,7,a- -czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i 50 ml wo¬ dzianu hydrazyny w 80 ml dioksanu ogrzewa sie na lazni olejowej w temperaturze 80°. Po 60-gó- dzinnej reakcji zageszcza sie mieszanine reakcyjna pod zmniejszonym cisnieniem, rozdziela oleista po¬ zostalosc pomiedzy 250 ml chloroformu i 150 ml wody i oleista surowa zasade, pozostajaca po za¬ geszczeniu warstwy chloroformowej poddaje re¬ akcji z kwasem gentyzynowym, tak jak to opisa¬ no w przykladzie X. Temperatura topnienia zwiaz¬ ku tytulowego po przekrystalizowaniu z 150 ml metanolu i 100 ml wody wynosi ^76^179° (z roz¬ kladem).Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chloro-6- -{2,3-dwumetylobenzoilo)-5,6,7,8-czterowodoropirydo [4,3-c]pirydazyne mozna wytworzyc analogicznie do przykladu VIII g z maleinianu 3-chloro-5,6,7, 8-czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i chlorku 2,3-dwumetylo'benzoilu^ w ciagu 64 godzin. Tempe¬ ratura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 189—192° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu. , * ' Przyklad XVIII. 3-Hydrazyno-5,6,7,8-cztero- wodoro-6-(3-,4,5-trójmetoksybenzoilo)pirydo[4,3-c] pirydazyna. 12,8 g 3-chkro-5,6,7,8-cz,terowodoro-6-(3,4,5-tirój- metoksybenzoilo)pirydo[4,3-c]pirydazyny i 40 mi wodzianu hydrazyny w 40 ml dioksanu miesza sie w ciagu 41/2 godzin na lazni w temperaturze 100".Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 1S4—197° (z rozkladem), po przekrytalizowaniu z absolutnego etanolu/metanolu 2:1.Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chloro-5,6,7, 8-czterowodoro-6-(3,4,5-trójmetoksybenzoilo)pirydo [4,3-c]pirydazyne mozna wytworzyc analogicznie do przyklrdu VIII g z maleinianu 3-chloro 5,6,7,8-czte- rowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i chlorku 3,4, 5 trójmetoksybenzollu. Temperatura topnienia wy- nosi 165—168ó (z rozkladem), po przekrystalizowa¬ niu z absolutnego etanolu.Przyklad ilX. Gentyzynian 3-hydrazyno-5,6, ^ 7,8-czterowodoro-6-(4-fenylobutrylo)pirydo[4,3-c] pi- 5 rydazyny. 11,8 g- 3-chloro-5,6,73l8-czterowodoro-6-(4-fenylo- butyrylo) pirydo[4,3-c]pirydazyny i 60 ml wodzia¬ nu hydrazyny miesza sie w temperaturze lazni 50° w ciagu 53 godzin z dodatkiem 50 ml dioksanu. 10 Mieszanine reakcyjna przerabia sie jak opisano . w przykladzie X. Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 203—205° (z rozkladem) po prze¬ krystalizowaniu z metanolu/wody 2:1.Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chloro-5,6, 15 7,8-czterowodoro--6-(4-fenylobutrylo)-pirydo[4,3-c] pirydazyne mozna wytworzyc analogicznie do przy¬ kladu VIII g z maleinianu 3-chloro-5,6,7,8-cztero- wodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i chlorku kwasu fe¬ nylomaslowego. -Temperatura topnienia wynosi 20 92—94° (z rozkladem).Przyklad XX. 3-Hydrazyno-5,6,7,8-czterowo- doro-6-(p-toluilo)-pirydo[4,3-c]pirydazyna. 12,0 g 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-6-(p-toluilo)- pirydo[4,3-c]pirydazyny i 50 ml wodzianu hydrazy- 25 ny miesza sie w temperaturze lazni 100° w ciagu 2 godzin. Temperatura topnienia zwiazku tytulo¬ wego wynosi 207—210° (z rozkladem) po przekry¬ stalizowaniu z 95% etanolu.Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chloro-5, 30 6,7,8-czterowodoro-6-(p-toluilo)pirydo[4,3-c] pirydazyne mozna wytworzyc analogicznie do przy¬ kladu VIII g z, maleinianu 3-chloro-5,6,7,8-cztero- pirydo[4,3-ic]jpirydazyny i chlorku p-toluilu.w cia¬ gu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Tempera- 35 tura topnienia wynosi 152—153° (z rozkladem), po przekrystalizowainiu z absolutnego etanolu.Przyklad XXI. Fumaran 6-(m-chlorobenzo- ilo)-3-hydrazyno-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c] pirydazyny. 40 10,8 g 3-chloro-6-(m-chlorobenzoilo(-5,6,7,8-czte- rowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i 50 ml wodzianu hydrazyny z dodatkiem 25 ml izopropanolu miesza sie w temperaturze lazni 100° w ciagu 4 godzin ¦ i przerabia mieszanine reakcyjna, jak opisano) 45 w przykladzie XVII, po czym otrzymana surowa zasade przeprowadza w fumaran analogicznie do» przykladu IV. Temperatura topnienia zwiazku ty- tylowego wynosi 178—180° (z rozkladem), po prze¬ krystalizowaniu z absolutnego etanolu. 50 Stosowana jako produkt wyjsciowy 6-(m-chloro- benzoilo)-3-chloro-5,6,7,8-cztrowodoropirydo[4,3-c] pirydazyne wytwarza sie analogicznie do przykladu VIII g z maleinianu 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro- pirydo[4,3-c]pirydazyny i chlorku m-chlorobenzoiluu 55 Temperatura topnienia wynosi 194—197° (z roz¬ kladem) po przekrystalizowaniu z metanolu.Przyklad XXII. 6-(p-bromobenzoilo)-3-hydra- zy;no^-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyna. 10,2 g 6-(p-bromobenzoilo)-3-chloro-5,6,7,8-cztero- 60 wodoropirydoi4,3-c]pirydazyny i 55 ml wodzianu hydrazyny ^miesza sie w lazni o temperaturze 100° w ciagu 2 godzin. Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 192—195° (z rozkladem),* po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu/meta- «5 nolu 3 :!..''¦81827 17 Stosowana jako produkt wyjsciowy 6-(p-bromo- bnzoilo)-3-cnloro-5,6,7,8-czterowodoropirydO[4,3-c] pirydazyne moznajwytworzyc analogicznie do przy¬ kladu VIII g z maleinianu 3-chloro-5,6,7,8-cztero- wodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i chlorku p-bromo- benzoilu. Temperatura topnienia wynosi 164—167° (z rozkladem) po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu.Przyklad XXIII. 3-hydrazyno-5,6,7,8-cztero- wodoro-6-r(p-metoksybenzoilo)-pirydo[4,3-c] pirydazyna. 10.5 g 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-6-(p-metoksy- benzoil(0)-pirydo[4,3-c]pirydazyny i 100 ml wódzia¬ mi hydrazyny miesza sie w lazni o temperaturze 100° w ciagu jednej godziny. Temperatura topnie¬ nia zwiazku tytulowego wynosi 169—172° (z roz¬ kladem) po przekrystalizowaniu z 95% etanolu.Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chloro-5,6, 7,8--czterowodoro-6-(p-metoksybenzoilo)-pirydo [4,3-c]pirydazyne mozna wytworzyc analogicznie do przykladu VIII g z maleinianu 3-chloro-5,6,7, 8-czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i chlorku p-metoksybenzoilu. Temperatura topnienia wynosi 163—164°, po przekrystalizowaniu z 95% etanolu.Przyklad XXIV. 6-(o-fluorobenzoilo)-3-hydra- zyno-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyna, 11.6 g 3-chloro-6-(o-fluoriobenzoilo)-5,6,7,8-cztero- wodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i 80 ml wodzianu hydrazyny miesza sie na lazni o temperaturze 100° w ciagu 31/2 godzin. Temperatura topnienia zwiaz¬ ku tytulowego wynosi 210—213° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z 95% etanolu/metanolu 1:1.Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chloro-6- -(o-fluorobenzoilo)-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c] pirydazyne mozna wytworzyc analogicznie doprzy¬ kladu VIII g z maleinianu 3-chloro-5,6,7,8-cztero- wodoropirydio[4,3-c]pirydazyny i chlorku o-fluoro- benzoilu. Temperatura topnienia wynosi 144—146° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z 95% eta¬ nolu.Przyklad XXV. 3-hydrazynó-5,6,7,8-czterowo- doro-6-(o-metylofenyloacetylo)-piry do [4,3-c] pirydazyna. 10.0 g 3-chlo.ro-5,6,7,8-czterowodoro-6-(o-metylo- fenyloacetylo)pirydo[4,3-c] pirydazyny i 35 ml wo¬ dzianu hydrazyny miesza sie na lazni o tempera¬ turze 100° w ciagu 30 minut. Temperatura topnie¬ nia zwiazku tytulowego wynosi 155—157° (z rozkla¬ dem), po przekrystalizowaniu z absolutnego eta¬ nolu.Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chloro-5,6, 7,8-czterowodoro-6-(o-metylofenyloacetylo)-pirydo [4,3-c]pirydazyne mozna wytworzyc analogicznie do przykladu VIII g z maleinianu 3-chloro-5,6,7, 8-czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i chlorku o-metylofenyloacetylu. Temperatura topnienia wy¬ nosi 125—127° (z rozkladem), po przekrystalizowa¬ niu z 95% etanolu.Przyklad XXVI. 6-(p-etoksybenzoilo)-3-hy - drazyno-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyna. 11.1 g 6-(p-etoksybenzoilo)-3-chloro-5,6,7,8-cztero- wodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i 60 ml wodzianu hydrazyny miesza sie na lazni o temperaturze 100° w ciagu 1 godziny i 40 minut. Temperatura topnie¬ nia zwiazku tytulowego wynosi 171—173° (z rozkla- 18 dem), po przekrystalizowaniu z absolutnego eta¬ nolu.Stosowana jako produkt wyjsciowy 6-(p-etoksy- benzoilo)-3-chloro-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c] 5 pirydazyne mozna wytworzyc analogicznie do przy¬ kladu VIII g z maleinianu 3-chloro-5,6,7,8-cztero- wodoropirydo[4,3-c] pirydazyny i chlorku p-eto£sy- benzoilu. Temperatura topnienia wynosi 14.6^149"' (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z 95% eta- xo nolu.Przyklad XXVII. 3-hydrazyno-5,6,7,8-cztero-. wodoro-6-(2-naftoilo)-pirydo[4,3-c]pirydazyna. * 8 g 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-6-(naftoilo)-pi- rydo [4,3-c]pirydazyny i 60 ml wodzianu hydrazyny 15 miesza sie na lazni o temperaturze 100° w ciagu 2 godzin. Po uplywie okolo 1 godziny i 30 minut stwierdza sie ponowne wytracenie osadu. Stala substancje odsacza sie po oziebieniu i przekrystali- zowuje z 200 ml metanolu. Temperatura topnienia 20 zwiazku tytulowego wynosi 204—207° (z rozkla¬ dem).Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chloro-6- -(2-naftoilo)-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c] pirydazyne mozna wytworzyc analogicznie do przy- 25 kladu VIII g z maleinianu 3-chloro-5,6,7,8-cztero- woropirydo[4,3-c]pirydazyny i chlorku 2-naftoilu, w ciagu 22 godzin, w temperaturze pokojowej.Temperatura topnienia wynosi 167-170° (z rozkla¬ dem), po przekrystalizowaniu z 95% etanolu. 30 Przyklad XXVIII. 3-hydrazynp-5,6,7,8-cztero- wodoro-6-piwaloilopirydo[4,3-c]pirydazyna. 11,4 g chloro-5,6,7,8-czterowodoro-6-piwaloilopi- rydo{4,3-c]pirydazyny i 100 ml wodzianu hydrazyny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, mie- 35 szajac, na lazni o temperaturze 110° w ciagu W2 go¬ dziny. Surowy zwiazek tytulowy zadaje sie 100 ml chloroformu, suszy siarczanem sodowym, ponownie zageszcza roztwór chloroformowy i przekrystalizo- wuje pozostalosc z 20 ml obsolutnego etanolu 40 Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 158—160° (z rozkladem). stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chloro-5,6, 7,8-czterowodoro-6-piwaloilopirydo[4,3-c]pirydazyne wytwarza sie analogicznie do przykladu VIII g « z maleinianu 3-chloro-5,6,7,8-czteTOwodoropirydo [4,3-c]pirydazyny i chlorku kwasu piwalinowego w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej.Temperatura topnienia wynosi 140—142° (z rozkla¬ dem), po przekrystalizowaniu z etanolu. 50 Przyklad XXIX. Chlorowodorek 3-hydrazy- no-5,6,7,8-czterowodoro-6-mirystynoilopirydo[4,3-c] pirydazyny. 11,0 g 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-6-mirystyno- ilopirydo[4,3-c]pirydazyny i 110 ml wodzianu hy- 55 drazyny ogrzewa sie, mieszajac, pod chlodnica zwrotna na lazni o temperaturze 80° z dodatkiem 10 ml czterowodorofuranu w ciagu 26 godzin i przerabia dalej, jak w przykladzie XXVIII. Kry¬ staliczna surowa zasada zawiera jeszcze produkt 60 uboczny, - który mozna oddzielic przez wytworze¬ nie chlorowodorku. W tym celu surowa zasade roz¬ puszcza sie w 100 ml etanolowego roztworu kwasu solnego. Po krótkim czasie krystalizuje zwiazek ty¬ tulowy. Temperatura topnienia wynosi 2l0-^-213o 65 (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z etanolu.81827 ¦i* Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chloro-5,6, 7,8-czterowodoro-6-mirystynoilopirydo[4,3-c]piryda- zyne wytwarza sie analogicznie do przykladu VIII g z maleinianu 3-chloro-5,6,7,8-czterowodOTO- piry^o-[4,3-€]pirydazyny i chlorku kwasu mirysty- 5 nowego. Temperatura topnienia wynosi 86—87° po przekrystalizowaniu z etanolu.Przyklad XXX. Trójfumaran bis-<6-butyry- lo-3-hydrazyno-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c] pirydazyny. " io 8,4 g 6-butyrylo-3-chloro-5,6,7,8-czterowodoropi- rydo[4,3-c]pirydazyny i 30 ml wodzianu hydrazyny miesza sie na lazni o temperaturze 100° w ciagu * 45 minut i przerabia mieszanine reakcyjna tak, jak opisano w przykladzie IV. Temperatura topnienia 15 zwiazku tytulowego wynosi 177—179° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z 95% etanolu/metanolu 5 : 2.Stosowana jako produkt wyjsciowy 6-butyrylo- -3-chloro-5,6,7,8-cztercwodoropirydo[4,3 -c]pirydazy- ne wytwarza sie analogicznie do przykladu VIII g 20 z maleinianu 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoropirydo [4,3-c]pirydazyny i chlorku kwasu maslowego, w ciagu 27 godzin.- Temperatura topnienia wynosi 130—133°, po przekrystalizowaniu z acetonitrylu.Przyklad XXXI. Gentyzynian 3-hydrazyno- 25 -6-oktanoilo-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c] pirydazyny. 11,5 g 3-chloro-6-oktanoilo-5,6,7,8rCzterowodoropi- rydo[4,3-c]-pirydazny rozpuszczonych w 50 ml dioksanu i 30 ml wodzianu hydrazyny miesza sie 30 na lazni o temperaturze 100° w ciagu 16 godzin i przerabia mieszanine reakcyjna, jak opisano w przykladzie XVII. Temperatura topnienia zwiaz¬ ku tytulowego wynosi 164—166° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z metanolu. 35 Przyklad XXXII. Trójfumaran bis-[3-hydra- zyno-5,6,7,8-czterowodoro-6-(-n-propylo-walerylo)- -pirydo[4,3-c]pirydazyny]. ^ 11,8 g 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-6-(2-n-propy- lowalerylo)pirydo[4,3-c]pirydazyny i 40 ml wódzia- 40 nu hydrazyny miesza sie na lazni o temperaturze 100° w ciagu 20 godzin. Surowa zasade o tempera¬ turze topnienia 123—126 (z rozkladem) rozpuszcza sie w metanolu i dodaje taka ilosc.kwasu fumaro- wego, aby wartosc pH roztworu wynosila 4, po czym 45 ogrzewa sie krótko do wrzenia. Po oziebieniu lo¬ dem krystalizuje zwiazek tytulowy. Temperatura topnienia wynosi 96—100° (z rozkladem).Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chloro-5,6, 7,8-czterowodoro-6-(2-n-propylowalerylo)-pirydo 50 [4,3-c]pirydazyne wytwarza sie analogicznie do przykladu VIII g z maleinianu 3-chloro-5,6,7,8- -czterowcdoropirydo[4,3-c]pirydazyny i chlorku kwasu 2-n-propylowalerianowego. Po zageszczeniu warstwy organicznej ekstrahuje sie stala pozo- 55 stalosc za pomoca aparatu ekstrakcyjnego Soxhleta i przekrystalizowuje z cykloheksanu. Temperatura topnienia wynosi 94—95° Przyklad XXXIII. Gentyzynian 3-hydrazy- no-6-heksahydrobenzoilo-5,6,7,8-czterowodoropirydo 60 [4,3-c]pirydazyny. 8,6 g 3-chloro-6-heksahydrobenzoilo-5,6,7,8-czte- rowodoro[4,3-c]pirydazyny i 60 ml wodzianu hy¬ drazyny miesza sie na lazni o -temperaturze 100° , w ciagu 2 godzin. Krystaliczna zasade otrzymana 65 ?0 po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej przekrystalizo¬ wuje sie z acetonitrylu z dodatkiem wegla aktyw¬ nego i rozpuszcza z 4 g kwasu gentyzynowego w 80 ml goracego absolutnego etanolu. Po oziebieniu roztworu wykrystalizowuje zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 188—-190° (z rozkladem).Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chlóro-6- -heksahydrobenzoilo-5,6,7,8-czterowodoropirydo [4,3-c]pirydazyne mozna wytworzyc analogicznie do przykladu VIII g z maleinianu 3-chloro-5,6,7, 8-czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i chlorku kwasu cykloheksanokarboksylowego. Temperatura topnienia wynosi 144^146° (z rozkladem), po prze¬ krystalizowaniu z absolutnego etanolu.Przyklad XXXIV. Trójfumaran bis-(6-)l-ada- miantylokarbonylo)-3-hydrazyno-5,6,7,8-czterowodo- ropirydó[4,3-c]pirydazyny. 8,1 g e-U-adamantylokarbonyloM-chloro-S^,?, 8-czterowodoropirydo [4,3-c]pirydazyny i 75 ml wo¬ dzianu hydrazyny miesza sie z 150 ml dioksanu na lazni o temperaturze 100° w ciagu 5 godzin. Suro¬ wa zasade przeprowadza sie.z 2,8 g kwasu fuma- rowego w mieszaninie rozpuszczalników, zlozonej z 50 ml absolutnego etanolu i 25 ml metanolu, w zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 140—142° (z rozkladem).Stosowana jako produkt wyjsciowy 6-(l-adaman- tylokarbonylo)-3-chloro-5,6,7,8-csterowodoax)pirydo [4,3-c]pirydazyne mozna wytworzyc analogicznie do przykladu VIII g z maleinianu 3-chloro-5,6,7, 8-czterowodoropirydo(4,3-c]pirydazyny i chlorku kwasu 1-adamantainokarboksylowegó. Temperatura topnienia wynosi 260—261° (z rozkladem), po prze^ krystalizowaniu z dwumetyloformamidu.Przyklad XXXV. Gentyzynian 6-cyklobuta- nokarbonylo-3-hydrazyno-5,6,7,8-czterowodoropiry- do[4,3-c]pirydazyny. 13,4 g 3-chloro-6-cyklobutanokarbonylo-5,6,7, 8-czterowodoropirydó[4,3-c]pirydazyny i 75 ml wo¬ dzianu hydrazyny miesza sie na lazni o tempera¬ turze 100a w ciagu 1 godziny. Olej pozostajacy po zageszczeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, rozdziela sie pomiedzy wode i chlo¬ roform/etanol 9:1 i przerabia warstwe organiczna, jak opisano w przykladzie X. Temperatura top¬ nienia zwiazku tytulowego wynosi 196—198° (z roz¬ kladem), po przekrystalizowaniu z 95% etanolu/me¬ tanolu 1:1.Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chloro-6-cy- klobutanokarbonylo-5,6,7,8-czterowodoropirydo [4,3-c]pirydazyne mozna wytworzyc analogicznie do przykladu VIII g z maleinianu 3-chloro-5,6,7,8-czte- rowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i chlorku kwasu cyklobutanokarboksylowego. Temperatura topnie¬ nia wynosi 104—106° (z rozkladem), .po przekrysta¬ lizowaniu z absolutnego etanolu.Przyklad XXXVI. Ester etylowy kwasu 3-hy- drazyno-5,6,7,8-czterowodoro-6-pirydo[4,3-cJpiryda- zynokarfooksylówego. 113 g estru etylowego kwasu 3-chloro-5,6,7, 8-czterowodoro-6-pirydo[4,3-c]pirydazynokarboksy- lowego i 470 ml wodzianu hydrazyny miesza sie pod chlodnica zwrotna na lazni o temperaturze 110° w ciagu l godziny. Temperatura topnienia81827 21 zwiazku tytulowego wynosi 145—147° (z rozkla¬ dem), po przekrystalizowaniu zabsolutnego etanolu.Stosowany jako produkt wyjsciowy ester etylowy kwasu 3-chloro-5,67,8-czterowodoro-6-pirydo[4,3-c] pirydazynokarboksylowego mozna wytworzyc ana¬ logicznie do przykladu IV e z 300 g 6-karboetoksy- -5,6,7,8-czterowodoro-3(2H)-pirydo[4,3-c]pirydazyno- nu i 850 ml tlenochlorku fosforu. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z 700 ml absolutnego etano¬ lu. Temperatura topnienia wynosi 102—105° (z roz¬ kladem).Przyklad XXXVII. Ester etylowy kwasu 5,6, 7,8-czterowodoro-3- [4,3-c]ipirydazynokarboksylowego. 72,6 g estru etylowego kwasu 3-chloro-5,6,7, 8-czterowodoro- 6 -pirydo[4,3-c]pirydazynokarboksy¬ lowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna z 300 ml metylohydrazyny na lazni o temperaturze 110°, mieszajac, w ciagu 1 godziny, mieszanine reakcyj¬ na rozdziela pomiedzy chloroform i wode i faze chloroformowa zateza, otrzymujac zwiazek tytulo¬ wy o temperaturze topnienia 121—123° (z rozkla¬ dem), po przekrystalizowaniu z dwumetoksyetanu.Przyklad XXXVIII. Ester metylowy kwasu 3-hydrazyno-5,6r7,8-czterowodoro-6-pirydo[4,3-c] pirydazynokarboksylowego. 16,5 g estru metylowego kwasu 3-chloro-5,6, 7,8-czterowodoro-6-pirydo[4,3-c]pdrydazynoka(rbo- ksylowego i 70 ml wodzianu hydrazyny ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 1 godziny. Tempreatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 178—180° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z acetoni- trylu.Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w naste¬ pujacy sposób: a) Do mieszaniny 378 g chloromrówczanu metylu i 2 litrów benzenu, ogrzanej do temperatury 70°C, wkrapla sie, przepuszczajac azot, w ciagu 100 mi¬ nut mieszanine 226,2 g 1-metylopiperydonu i 1 litr benzenu. Nastepnie, mieszajac, ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 41/2 godzin.Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej lodem odsa¬ cza sie niewielka ilosc wytraconej krystalicznej substancji i przesacz zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostajacy olej destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem (pompka wodna). W tem¬ peraturze wrzenia 128—137° 13mm Hg ^otrzymuje sie jako zasadnicza frakcje l-karbometoksy-4-pipe- rydon. b) Ester metylowy kwasu 1,2,3,6-czterowodoro- -4-pirolidynylopirydyno-l-karboksylowego wytwa¬ rza sie analogicznie do przykladu IV a z 420 g l-karbometoksy-4-piperydonu i 285 g pirolidyny.Soirowy produkt oczyszcza sie za pomoca desty¬ lacji pod zmniejszonym cisnieniem. Temperatura wrzenia wynosi 200° 0,01 mm Hg. c) Ester metylowy kwasu 1-karbometoksy-4-pi- perydono-3-octowego wytwarza sie analogicznie do przykladu IV b z 420,4 g estru metylowego kwa¬ su l,2,3,6-czterowodoro-4-piTOlidynylopirydyno- 1-karboksylowego i 306 g estru metylowego kwasu bromoocbowego w ciagu 18 gdzin. Surowy produkt oczyszcza sie za pomoca destylacji pcd zmniejszo¬ nym cisnieniem. Temperatura wrzenia wynosi 220—240° 0,2 mm Hg. 22 d) Ester metylowy kwasu-2,3,4,4a,5,6,7,8-óktahy- dro-3-keto-6-pirydo[4,3-c]pirydazynokarboksylo- wego wytwarza sie analogicznie do przykladu IV c z 45,8 g estru metylowego kwasu 1-karbometo- 5 ksy-4-piperydono-3-octowego i 10 g wodzianu hy¬ drazyny w 400 ml absolutnego metanolu L 20 ml kwasu octowego lodowatego. Temperatura topnie¬ nia wynosi 163—165° (z rozkladem), po przekrysta¬ lizowaniu z benzenu. 10 e) 6-karbometoksy-5,6,7,8-czterowodoro-3(2H)piry- do[4,3-c]pirydazynon wytwarza sie analogicznie do przykladu IV d z 27,9 g estru metylowego kwasu 2,3,4,4a,6,7,8 oktahydro-3-keto-6-pirydo[4,3-c]-piry¬ dazynokarboksylowego i 21,1 g bromu w ciagu 3 15 godzin. Po oziebieniu zadaje sie mieszanine reak¬ cyjna 100 ml lodu z woda i nastawia wartosc pH na 3—4 za pomoca 38 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Oddziela sie warstwe or¬ ganiczna i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem 20 do uzyskania pólkrystalicznego surowego produkt tu. Temperatura topnienia po przekrystalizowaniu z metanolu wynosi 192—195° (z rozkladem). f) Ester metylowy kwasu 3-chloro-5,6,7,8-cztero- wodoro-6-pirydo[4,3-c]pirydazynokarboksylowego 25 wytwarza sie analogicznie do przykladu IV e z 4,7 g 6-karbometoksy-5,6,7,8-czterowodoro-3<2H) pirydo [4,3-c] pirydazynonu i 20 ml tlenochlorku fo¬ sforu. Oczyszcza sie produkt za pomoca ekstrakcji ligroina. Temperatura topnienia wynosi 92—94°C 30 (z rozkladem).Przyklad XXXIX. Ester benzylowy kwasu S-hydrazyno-Sje^^-czterowodoro-e-pirydO^^-c] pirydazynokarboksylowego. 19,2 g surowego oleistego estru benzylowego 35 kwasu 3-chloro-5,6,7,8-czteiowodOro-6-pirydo[4,3-c] pirydazynokarboksylowego i 100 ml wodzianu hy¬ drazyny miesza sie na lazni o temperaturze 70° w ciagu 71/2 godzin i przerabia mieszanine reakcyj¬ na jak opisano w przykladzie XXXVII, otrzymu- 40 jac surowy produkt tytulowy. Po przekrystalizo¬ waniu z acetonitrylu temperatura topnienia wynosi 135—137° (z rozkladem).Stosowany jako produkt wyjsciowy ester benzy¬ lowy kwasu 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-6-pirydo 45 [4,3-c]pirydazynokarboksylowego mozna wytwo¬ rzyc analogicznie do przykladu VIII g z maleinianu 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c] pirydazy- ny i estru benzolowego kwasu chloromrówkowe- go« Oleisty surowy produkt przerabia sie bezpo- 50 srednio dalej.Przyklad XL. Gentyzynian estru allilowego kwasu 3-hydrazyno-5,6,7,8-czterowodoro-6-pirydo [4,3-c]pirydazynokarboksylowego. 23,4 g surowego oleistego estru allilowego kwa- 55 su 3-chloro-5,6,7,8-cz1terowodoro-6-pirydo[4,3-C]piry- dazynokarboksylowego i 150 ml wodzianu hydra¬ zyny z dodatkiem 50 ml dioksanu ogrzewa sie, mie¬ szajac, na lazni o temperaturze 100° w ciagu 4 go¬ dzin. Zólty olej, pozostajacy po zageszczeniu mie- 60 szaniny reakcyjnej zadaje sie chloroformem i od¬ dziela od wydzielonego wodzianu hydrazyny. 20,6 g surowej zasady otrzymanej po zageszczeniu war¬ stwy chloroformowej rozpuszcza sie z 15,4 g kwa¬ su gentyzynowego w 150 ml goracego absolutnego w etanolu. Po oziebieniu roztworu krystalizuje suro-81 827 2S wy zwiazek tytulowy. Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 171—173° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z metanolu.Stosowany jako produkt wyjsciowy ester allilowy kwasu 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-6-pirydo[4,3-c] pirydazynokarboksylowego mozna wytworzyc ana¬ logicznie do przykladu VIII g z malenianu 3-chlo- ro-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i est- ru allilowego kwasu chloromrówkowego. Oleisty su¬ rowy produkt przerabia sie dalej bez oczyszczania.Przyklad XLI. Ester etylowy kwasu 3-hy- drazyno-5,6,7,8-czterowodoro-6-pirydo[4,3-c]piryda- zynokarbóksylowego.Mieszanine 1,7 g estru etylowego kwasu 3-ben- zylomerkapto-5,6,7,8-czterowodoro-6-pirydo[4,3-c] pirydazynokarboksylowego 1,3 g wodzianu hydra¬ zyny i 10 ml 95% etanolu ogrzewa sie w autokla¬ wie na lazni o temperaturze 150° w ciagu 16 godzin.Czerwony olej otrzymany po zageszczeniu miesza¬ niny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem roz¬ dziela sie pomiedzy 70 ml chloroformu i 25 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego.Warstwe organiczna zageszcza sie i pozostajacy olej chromatografuje na 40 g zelu krzemionkowego.Zwiazek tytulowy eluuje sie za pomoca chloro¬ formu/metanolu 95 : 5. Temperatura topnienia wy¬ nosi 145—147° (z rozkladem).Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w naste¬ pujacy sposób:, a) Roztwór 12,1 g estru etylowego kwasu 3-chlo- ro-5,6,7,8-czterowodoro-6-prrvdo[4,3-c]pirydazyno- karboksylowego i 4,2 g tiomocznika w 200 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, mieszajac, na lazni olejowej o tempera¬ turze 110° w ciagu 2 godzin. Ciemny roztwór od¬ parowuje sie calkowicie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i przekrystalizowuje pozostajacy surowy pól7 krystaliczny ester etylowy kwasu 5,6,7,8-czterowo- doro-3^merkapto-6-pirydo[4,3-c]pirydazynokarbo- ksylowego z 200 ml 95% etanolu. Temperatura top¬ nienia wynosi 181^183° (z rozkladem), po przekry¬ stalizowaniu z 95% etanolu. b) Do zawiesiny 18,5 g estru etylowego kwasu 5,6,7,8-czterowodoro 3-merkapto-6-pirydo[4,3-c]pi- rydazynokarboksylowego i 12,8 g weglanu potaso¬ wego w 200 mi dwumetyloformamidu, ogrzanej do temperatury 50° wkrapla sie w ciagu 2 godzin mie¬ szanine 13,2 g bromku benzylu w 75 ml dwumety¬ loformamidu. Nastepnie miesza sie mieszanine re¬ akcyjna w tej samej temperaturze w ciagu 20 go¬ dzin i odparowuje calkowicie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozdziela sie pomiedzy 200 ml chloroformu i 50 ml wody, oddziela warstwe organiczna i zageszcza pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac ciemny olej. Olej ten chromato¬ grafuje sie na kolumnie, wypelnionej tlenkiem gli¬ nowym i eluuje mieszanina benzenu i eteru naf¬ towego 2:1. Surowy oleisty ester etylowy kwasu 3-benzylo-merkapto-5,6,7,8-czterowodoro-6-pirydo [4,3-ic] pirydazynokarboksylowego, pozostajacy po zageszczeniu eluatu, przekrystalizowuje sie z 75 ml eteru po oddaniu 25 ml eteru naftowego. Tempera¬ tura topnienia wynosi 67—68° (z rozkladem).Przyklad XLII. Ester etylowy kwasu 3-hy- 24 drazyno-5,6,7,8-czterowodoro-6-pirydot4,3-c]piry- : dazynokarboksylowego. 3,8 g estru etylowego kwasu 3-etylomerkapto-5, 6,7,8-czterowodO:ro-6-pirydo[4,3-c]pirydazynokar^ 5 boksylowego i 3,6 g wodzianu hydrazyny poddaje sie reakcji wedlug sposobu opisanego w przykla¬ dzie XLI. Oleisty surowy produkt przekrystalizo¬ wuje sie z etanolu/eteru. Temperatura torJhienia zwiazkoi tytulowego wynosi 144—146° (z rozkla¬ dem), po przekrystalizowaniu z 95% etanolu.Stosowany jako produkt wyjsciowy ester etylowy kwasu 3-etylomerkapto-5,6,7,8-eztertwodoro-6-piry- do [4,3-c]pirydazynokarboksylowego mozna wytwo¬ rzyc analogicznie do przykladu XLI b z estru ety¬ lowego kwasu 5,6,7,8-czterqwodoro-3-merkapto-6- 15 -pirydo[4,3-c]pirydazynokarboksylowego i bromku etylu. Temperatura topnienia wynosi 54—56° po przekrystalizowaniu z ligroiny.Przyklad XLIII. Ester etylowy kwasu 5,6,7, 8-czterowodoro-3-(l-metylohydrazyno)-6-pirydo 20 [4,3-c]pirydazynokarboksylowego. 4,8 g estru etylowego kwasu 5,6,7,8-czterowodoro- -3-merkaptopirydo[4,3-c]pirydazynokarboksylowego i 20 ml metylohydrazyny miesza sie na lazni o temperaturze 100° w ciagu 1 godziny. Tempera- 25 tura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 121—123° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z dwumeto- ksyetanu.Przyklad XLIV. 6-benzoilo-3-hydrazyno-5,6, 7,8-czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyna. 30 Roztwór 2,7 g 6-benzoilo-5,6,7,8-czterowodoro- -3-merkaptopirydo-[4,3-c]pirydazyny w 30 ml wo¬ dzianu hydrazyny miesza sie na lazni o tempera¬ turze 110° w ciagu 15 minut. Juz^po 5 minutach reakcji wytraca sie bezowy osad. Mieszanine re- 35 akcyjna po ustaniu wydzielania sie gazu oziebia sie lodem i odsacza wytracony zwiazek tytulowy.Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 220—223° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu. 40 Stosowana jako produkt wyjsciowy 6-benzoilo-5, 6,7,8-czterowodoro-3-merkaptopirydo[4,3-c}piryda- zyne mozna wytworzyc analogicznie do przykladu XLIa z 27,4 g 6-benzoilo-3-chloro-5,6,7,8-czterowo- do:ropirydo[4,3-c]pirydazyny i 8,4 g tiomocznika. Po 45 oziebieniu mieszaniny reakcyjnej lodem wytraca sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 225—228° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z kwasu octowego lodowatego.Przyklad XLV. 6-benzoilo-3-hydrazyno-5,6,7, 50 8-czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyna.Mieszanine 3,3 g 3-etylomeTkapto-6-benzoilo-5,6, 7,8-czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i 15 ml wodzianu hydrazyny w 15 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie w autoklawie na lazni o temperaturze 55 150° w ciagu 14 godzin. Wytwarza sie podczas tego maksymalne cisnienie 12 atn. Olej otrzymany po zageszczeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszo¬ nym cisnieniem rozdziela sie pomiedzy chloroform i wode i .nastepnie zageszcza warstwe organiczna 60 do pólkrystalicznej pozostalosci. Po przekrystalizo¬ waniu z dwumetyloformamidu otrzymuje sie zwia¬ zek tytulowy o temperaturze topnienia 220—223° (z rozkladem). 65 Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-etylomer-81827 25 kapto-6-benzoilo-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c] pirydazyne mozna wytworzyc analogicznie do przy¬ kladu XLI b z 34,8 g 6-benzoilo-3-merkapto-5,6,7, 8-ozterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i 16,8 g brom¬ ku etylu w ciagu 19 godzin. Produkt przerabia sie, jak opisano w przykladzie XLI b stosujac jako elu- ent benzen. Temperatura topnienia wynosi 132—135° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z izopropa- nolu/eteru.Przyklad XLVI. 6-benzoilo-3-hydrazyno-5,6,7, 8^:zterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyna.Roztwór 4,0 g 3-benzylomerkapto-6-benzoilo-5,6, 7,8-czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i 1,5 g wo¬ dzianu hydrazyny w 10 ml 95% etanolu ogrzewa sie w autoklawie na lazni o temperaturze 150° w ciagu 16 godzin. Olej otrzymany po zageszczeniu miesza¬ niny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem roz¬ dziela sie pomiedzy chloroform i niewielka ilosc wody i zageszcza warstwe organiczna do czerwo¬ nego oleju. Po przekrystalizowaniu z dwumetylo- formamidu otrzymuje sie zwiazek tytulowy o tem¬ peraturze topnienia 220—223° (z rozkladem).Droga reakcji zwiazku tytulowego z obliczona iloscia kwasu fumarowego w niewielkiej ilosci 95% etanolu otrzymuje sie fumaran zwiazku ty¬ tulowego o temperaturze topnienia 188—190° (z roz¬ kladem).Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-benzylo- merkapto-6-benzoilo-5,6,7,8-czterowodoropirydo [4,3-c]pirydazyne mozna wytworzyc analogicznie do przykladu XLI b z 6-benzoilo-3-merkapto-5,6,7, 8-czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i bromku benzylu. Oczyszcza sie droga chromatografii na tlenku glinowym, jako eluent stosujac benzen.Temperatura topnienia wynosi 114—116° (z rozkla¬ dem), po przekrystalizowaniu z eteru.Przyklad XLVII. Dwugentyzynian 6-benzo- ilo-5,6,7,8-czterowodoro-3-(l-metylohydrazyno) pirydo[4,3-e]pirydazyny.Roztwór 3,4 g 6-benzoilo-5,6,7,8-czterowodoro-3- -merkaptopirydo[4,3-c]pirydazyny w 40 ml mety- lohydrazyny miesza sie na lazni o temperaturze 110° w ciagu 1 godziny i 30 minut. Po zageszcze¬ niu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym cis¬ nieniem, zadaje sie otrzymany olej absolutnym etanolem i obliczona iloscia kwasu gentyzynowego.Po pewnym czasie otrzymuje sie krystaliczny zwia¬ zek tytulowy o temperaturze topnienia 166—168° (z rozkladem).Przyklad XLVIII. Dwugentyzynian 6-benzo- ilo-5,6,7,8-czterowodoro-3-(l^metylohydrazyno)- -pirydo[4,3-c]pirydazyny. 2,9 g 6-benzoilo-5,6,7,8-czterowodoro-3-metylo- merkaptopirydo[4,3-c]pirydazyny i 1,5 g metylohy- drazyny w 20 ml 95% etanolu ogrzewa sie w auto¬ klawie na lazni o temperaturze 150° w ciagu 18 godzin i nastepnie przerabia mieszanine reakcyjna jak w przykladzie XLVII. Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 166—168° (z'rozkladem).Stosowana jako produkt wyjsciowy 6-.benzoilo-5, 6,7,8-ezterqwodoro-3-metylomerkaptopirydo[4,3-c] pirydazyne mozna wytworzyc analogicznie do przy¬ kladu XLI b z 34,8 g 6-benzoilo-5,6,7,8-czterowodo- ro-3-merkaptopirydo[4,3-c]pirydazyny i 21,9 g jod¬ ku metylu. Przerabia sie analogicznie do przykladu 26 XLI b, stosujac jako aluent chloroform. Tempera¬ tura topnienia wynosi 143—145° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z 95% etanolu.Przyklad XLIX. Ttrójfumaran bis-[3-hydra- 5 zyno 5,6,7,8-czterowodoro(Z)-2-metylo-2-butenoilo) -pirydo[4,3-c]pirydazyny].Zawiesine 12,6 g 3 chloro-5,6,7,8-czterowodoro- -6-(Z)-2-metylo-2-butenoilo)-pirydo[4,3-c]piryda- zyny w 50 ml wodzianu hydrazyny miesza sie na io lazni o temperaturze 100° w ciagu 30 minut i na¬ stepnie przerabia mieszanine reakcyjna, jak opisa-.V no w przykladzie IV. Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 159—160° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu. 15 Stosowana jako-produkt wyjsciowy 3-chloro-5,6, 7,8-czterowodoro-6-(Z)-2-metylo-2-butenoilo)- -pirydo[4,3-c]pirydazyne mozna wytworzyc analo¬ gicznie do przykladu VIII g z maleinianu 3-chloro- -5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i chlor- 20 ku (Z)-2-metylo-2-butenoilu. Temperatura topnie¬ nia wynosi 95—96° (z rozkladem), po przekrystali¬ zowaniu z cykloheksanu.Przyklad L. 3-hydrazyno-5,6,7,8-czterowodo- ro-6-6(4-pentenoilo)-pirydo[4,3-c]pirydazyna. 25 12,3 g 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-6-(4-pente- noilo)-pirydo[4,3-c]pirydazyny w 40 ml wodzianu hydrazyny miesza sie na lazni o. temperaturze 90° w ciagu 3 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej ozie¬ bionej lodem dodaje sie 100 ml chloroformu i od- 30 dziela nadmiar hydrazyny. Po zageszczeniu warstwy chloroformowej pozostaje surowy zwiazek tytulo¬ wy w postaci oleju. Olej ten ogrzewa sie krótko do wrzenia z 4 g kwasu fumarowego w 50 ml absolutnego etanolu, przeprowadzajac go w ten 35 sposób w trójfumaran bis-[3-hydrazyno-5,6,7,8-czte- wodoro-6-(4pentenoilo)-pirydo[4,3-c]pirydazyny] o temperaturze topnienia 132—134° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu.Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chloro-5,6, 40 7,8-czterowodoro-6-(4-pentenoilo)-pirydo[4,3-c] pirydazyne mozna wytworzyc analogicznie do przy¬ kladu VIII g z maleinianu 3-chloro-5,6,7,8-cztero- wodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i chlorku 4-pente- noilu. Temperatura topnienia wynosi 90—92° (z roz- 45 kladem), po przekrystalizowaniu z czterochlorku wegla.Przyklad LI. 5,6,7,8-czterowodoro-3-(l-mety- lohydrazyno)-6-(4-pentenoilo)-pirydo[4,3-c]piryda- zyna. 50 12,3 g 3-chloro-5,6,7,8-czterowcdoro-6-(4-penteno- ilo)pirydo[4,3-c]pirydazyny i 50 ml metylohydrazy- ny miesza sie na lazni o temperaturze 90° w ciagu 30 minut. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej wy¬ traca sie czerwony zwiazek tytulowy w postaci 55 krystalicznej. Temperatura topnienia zwiazku ty¬ tulowego wynosi 128—130° (z rozkladem), po prze¬ krystalizowaniu z izopropanolu.Przyklad LII, Ester fenylowy kwasu 3-hy- dirazyno-5,6,7,8-czterowodoro-6-pirydo[4,3-c]piryda» 60 zynokarboksylowego.Roztwór 20,3 g surowego oleistego estru fenylo- wego kwasu 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-6-pirydo [4,3-c]pirydazyno-karboksylowego w 100 ml wo¬ dzianu hydrazyny miesza sie na lazni olejowej w o temperaturze 100° w ciagu li/2 godziny. Miesza-.81827 2T nine reakcyjna zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozdziela pomiedzy 225 ml chloroformu i 25 ml wody. Po zageszczeniu warstwy organicznej pod zmniejszonym cisnieniem pozostaje surowy zwiazek tytulowy w postaci pól- krystalicznej.Stosowany jako produkt wyjsciowy ester feny- lowy kwasu 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-6-pirydo [4,3-c]pirydazynokarixksylowego mozna wytworzyc analogicznie do przykladu VIII g z maleinianu 4-i?hloro-56,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c]piryda- zyny i estru fenylowego kwasu chloromrówkowe- go. Oleisty surowy produkt przerabia sie bezpo¬ srednio dale}.Przyklad LIII. Alkoholan trójfumranu estru etylowego kwasu bis-(3-hydrazyno-5,6,7,8-czterowo- doro-8-metylo-6-pirydo[4,3-c]pirydazynokarbo- ksylowego. 14,3 g surowego estru etylowego kwasu 3-chlo- ro-5,6,7,8-czterowodoro-8-metylo-6-pirydo[4,3-c] pirydazynokarboksylowego w 50 ml wodzianu hy¬ drazyny miesza sie na lazni o temperaturze 1003 w. ciagu 2i/f godziny, przerabia mieszanine reak¬ cyjna na surowa zasade, jak opisano w przykla¬ dzie XVII i zasade te poddaje reakcji z kwasem fumarowym analogicznie do przykladu IV. Tem¬ peratura "topnienia zwiazku tytulowego wynosi 711—174° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z 95% etanolu.Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w naste¬ pujacy sposób: a) Do mieszaniny 65,2 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego z 250 ml absolutnego benzenu wkrapla sie w ciagu 30 minut w temperaturze po¬ kojowej, mieszajac, mieszanine 25*4 g 1,3-dwume- tylo-4-piperydonu i 250 ml absolutnego benzenu i mieszanine reakcyjna nastepnie ogrzewa do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Mie¬ szanine rekreacyjna oziebia sie lodem, odsacza nie¬ wielka ilosc wytraconej substancji na nuczy i prze¬ sacz wytrzasa 3^krotnie z porcjami po 200 ml 20% wodnego roztworu chlorku sodowego. Pozostajacy po zageszczeniu warstwy organicznej pod zmniej¬ szonym cisnieniem l-karboetoksy-3-metylo-4-pipe- rydon oczyszcza sie droga destylacji. Temperatura wrzenia wynosi 71—75° 0,08 mm Hg. b) Ester etylowy kwasu 1,2,3,6-czterowodoro- ^3-metylo-4-pirolidyny-lopirydyno-l-karboksylo- wego wytwarza sie analogicznie do przykladu IV a z 92,2 g l-karboetoksy-3-metylo-4-piperydonu i 53,5 g pirolidyny. Oleisty surowy produkt przerabia sie bezposrednio dalej. c) Ester etylowy kwasu l-karboetoksy-3-metylo- -4-piperydono-5-octowego wytwarza sie analogicz¬ nie do przykladu IV b z 125 g surowego estru etylowego kwasu l,2,3,6-czterowodoro-3-metylo-4- -pirolidynylopirydyno-1-karboksylowego i 83,5 g estru etylowego kwasu bromooctowego. Surowy produkt oczyszcza sie droga destylacji. Temperatu¬ ra wrzenia wynosi 144—149° 0,2 mm Hg. d) Ester etylowy kwasu 2,3,4,4a,5,6,7,8-oktahydro- -8-metylo-3-keto-6-pirydo[4,3-c]pirydazynokarbo- ksylowego wytwarza sie analogicznie do przykladu IV c z 27,1 g estru etylowego kwasu 1-karbóetok- sy-3-metylo-4-piperydono-5-octowego i 5 g wodzia- 2S nu hydrazyny. Temperatura topnienia wynosi 101—103° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z.eteru. e) 6-karboetoksy-5,6,7,8-czterowodoro-8-metylo- 9 -3(2H)pirydo[4,3-c]pirydazynon wytwarza sie ana¬ logicznie do przykladu IV d z 15,5 g estru etylo¬ wego kwasu 2,3,4,4a,5,6,7,8-oktahydro-8-metylo-3- -keto-6-pirydo[4,3-c]pirydazynokarboksylowego 0 10,4 g bromu. Po oziebieniu do temperatury po- 10 kojowej zadatje sie mieszanine reakcyjna 100 g lo¬ du z woda, oddziela warstwe organiczna i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem do oleistego surowe¬ go produktu, ktdry krystalizuje po dodaniu eteru.Temperatura topnienia wynosi 125—127° (z rozkla- 15 dem), po przekrystalizowaniu z eteru. f) Ester etylowy kwasu 3-chloro-5,6,7,8-czterowo- doro-8-metylo-6-pirydo[4,3-c]pirydazynokaTboksylo- lowego wytwarza sie analogicznie do przykladu IV e z 11,9 g 6-karboetoksy-5,6,7,8-czterowodoro- 20 -8-metylo-3-(2H)pi£rydo[4,3-c]pirydazynonu i 50 ml tlenochlorku fosforu. Oleisty surowy produkt prze- rabia sie bezposrednio dalej.Przyklad LIV. Ester etylowy kwasu 5,6,7, 8-czterowodoro-3-(l-metylohydrazyno)-6-pirydo [4,3-cjpirydazynokarboksylowego.Roztwór 4,8 g estru etylowego kwasu 5,6,7, 8-czterowodoro-3-merkapto-6-pirydo[4,3-c]piry- dazynokarboksylowego w 20 ml metylohydrazyny miesza sie na lazni o temperaturze 100° w ciagu 1 godziny. Roztwór reakcyjny oziebia sie lodem i odsacza wytracony produkt reakcji. Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 121—123° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z dwumeto- ksyetanu. 35 Przyklad LV. 3-hydrazyno-6-(p-fenylobenzo- ilo)-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyna. 9,0 g 3-chloro-6-(p-fenylobenzoilo)-5,6,7,8-cztero- wodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i 55 ml wodzianu hy¬ drazyny miesza sie na lazni o temperaturze 100° w ciagu 51/2 godzin. Po Oziebieniu mieszaniny re¬ akcyjnej lodem wytraca sie zwiazek tytulowy* który przekrystalizowuje sie z 200 ml dwumetylo- formamidu. Temperatura topnienia wynosi 241— 244°C (z rozkladem). 45 Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chloro-6- -(p-fenylobenzoilo)-5,6,7,8-cztero'wodoropirydo[4,3-c] pirydazyne mozna wytworzyc analogicznie do przy¬ kladu VIII g z 28,6 g maleinianu 3-chloro-5,6,7, 8-czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i 21,7 g chlorku p-fenylobenzoilu. Temperatura topnienia wynosi 159—162° (z rozkladem), po przekrystalizo¬ waniu z 95% etanolu.Przyklad LVI. Gentyzynian 3-lrydrazyno-5,6, 55 7,8-czterowodoro-6- -pirydor4,3-c]pirydazyny. 23,1 g 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-6-(o-metylq- merkaptobenzoilo)-pirydo[4,3-c]pirydazyny w 100 ml wodzianu hydrazyny miesza sie na lazni o tempe- 60 ratuirze 100° w.ciagu 2 godzin i mieszanine reakcyj¬ na przerabia, jak opisano w przykladzie XVII.Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 172^175°C.Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chloro-5,6^ 69 7,8-czterowodoro-6-(o-metylomerkaptobenzoilo)-81 827 29 -pirydo[4,3-c]pirydazyne mozna wytworzyc analo¬ gicznie do przykladu VIII g z 28,6 g maleinianu 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c]piryda- zyny i 19,6 g chlorku o-metylomerkaptoberiioilu.Temperatura topnienia wynosi 120—123° (z rozkla¬ dem), po przekrystalizowaniu z izopropanolu/meta- nolu.Przyklad LVII. 6-benzoilo-3-cykloheksylide- nohydrazyno-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c]piry- dazyna.Zawiesine 8,3 g 6-benzoilo-3-hydrozyno-5,6,7,8- -czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny w 20 ml cy- kloheksanonu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna na lazni o temperaturze 180° w ciagu 2 godzin. Temperatura topnienia zwiazku tytulo¬ wego, wynosi 188—191° (z rozkladem), po przekry¬ stalizowaniu z acetonitrylu.Przyklad LVIII. 3-izopropylidenohyclrazyno- -5,6,7,8-czerowodoro-6-fenyloacetylo-pirydo[4,3-c] pirydazyna. 9,6 g surowej oleistej 3-hydrazyno-5,6,7,8-cztero- wodoro-6-fenyloacetylopirydo [4,3-c]pirydazyny w 20 ml acetonu ogrzewa sie w ciagu 15 minut na lazni wodnej. Temperatura topnienia zwiazku tytu¬ lowego wynosi 195—196° (z rozkladem), po przekry¬ stalizowaniu z metanolu.Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w naste¬ pujacy sposób: a) 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-6-fenyloacetylopi - rydo[4,3-c] pirydazyne wytwarza sie analogicznie do przykladu VIII g z 57,0 g maleinianu 3-chloro- -5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c]piirydazyny i 46,6 g chlorku kwasu fenylooctowego. Temperatura top¬ nienia wynosi 156—157° (z rozkladem), po przekry¬ stalizowaniu z absolutnego etanolu. b) 3-hydrazyno-5,6,7,8-czterowodoro-6-fenyloace- tylopirydo [4,3-c]pirydazyne wytwarza sie analogicz¬ nie do przykladu VIII z 19,5 g 3-chloro-5,6,7,8- -czterowodoro-6-fenyloacetyiapirydo[4,3-c]pirydazy- ny i 70 ml wodziianu hydrazyny z dodatkiem 70 ml izopropanolu, na lazni o temperaturze 100° w ciagu 5 godzin. Surowy produkt otrzymany po przerobie¬ niu mieszaniny reakcyjnej stosuje sie dalej bez oczyszczania.Przyklad: LIX. 6-(p chlorobenzoilo)-3-izopro- pylidenohydrazyno-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c] pirydazyna.Zawiesine 3,1 g surowej 6-(p-chlorobenzoilo)-3- -hydrazyno-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-e]piryda- zyny w 30 ml acetonu ogrzewa sie w ciagu jednej godziny na lazni wodnej. Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 221—223° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z etanolu.Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w naste¬ pujacy sposób: a) 3-chloro-6-(p-chlorobenzoilo)-5,6,7,8-czterowo- doropirydo[4,3-c]pirydazyne wytwarza sie analo¬ gicznie do przykladu VIII g z maleinianu 3-chlo- ro-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i chlorku p-chlorobenzoilu w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Temperatura topnienia 170—172° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu. b) 6-(p-chlorobenzoilo)-3-hydrazyno-5,6,7,8-cztero- wodoropirydo[4,3-c]pirydazyne wytwarza sie analo- 30 gicznie do przykladu VIII z 15,4 g 3-chloro-6- -(p-chlorobenzoilo)-5,6,7,8-czterowocoropirydo[4,3-c] pirydazyny i 50 ml wodzianu hydrazyny z dodat¬ kiem 40 ml, dioksanu ^w ciagu 91/2 godziny na lazni 5 o temperaturze 80° i w ciagu 7 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Surowy krystaliczny zwiazek prze¬ rabia sie dalej.Przykl-ad LX. 6-(3?3-dwufenylopropinylo) - -3-izopropylidenohydrazyno-5,6,7,8-czterowodoro,$i- 10 rydo[4,3-c]pirydazyna. ¦*?¦ Roztwór 1,5 g 6-(3,3-dwufenylopropinylo)-3-hy- drazyno-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c]piryda- zyny w 40 ml absolutnego acetonu ogrzewa sie w ciagu 35 minut na lazni wodnej. Temperatura 15 topnienia zwiazku tytulowego wynosi 172—175° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z absolutne¬ go etanolu.Przyklad LXI. 6-(2,4-dwuchloTobenzoilo)-3- -izopropylidenohydrazyno-5,6,7,8-czterwodoropirydo 20 [4,3-c]pirydazyna.Roztwór 1,2 g surowej 6-(2,4-dwuchlorobenzoilo)- -3-hydirazyno-5,6,7,8-czteroiwodoropirydo [4,3-c]piry¬ dazyny w 5 ml acetonu ogrzewa sie w ciagu 5 mi¬ nut na lazni wodnej. Temperatura topnienia zwiaz- 25 ku tytulowego wynosi 211—214° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z metanolu.Przyklad LXII. 3-(2-butylidenohydrazyno)-5 6,7,8-czterówodoro-6-mirystynoilopirydo[4,3-c] pirydazyna. 30 Roztwór 5,2 g 3-hydrazyno-5,6,7,8-czterowodo- ro-6-mirystynoilopirydo[4,3-c]pirydazyny w 50 m] metyloetyloketonu ogrzewa sie do wrzenia, miesza¬ jac, pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Tem¬ peratura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 35 83—85° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z cy - kloheksanu.Przyklad LXIII. 3-(3-pentylidenhydrazono)- -6-piwaloilo-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c]piry- dazyna. 40 Ig hydirazyno-5,6,7,3-czterowodoro-6- pirydo-[4,3-c]pirydazyny zawiesza sie w 10 ml dwuetyloketonu i ogrzewa w ciagu 1 godziny na lazni wodnej. Temperatura topnienia zwiazku ty¬ tulowego wynosi 183—185° (z rozkladem), po prze- 45 krystalizowaniu z absolutnego etanolu.Przyklad LXIV. 6-butyrylo-3-izopropylideno- hydrazyno-5,6,7,8-czterowodcropirydo[4,3-c]piry- dazyna.Roztwór 3,5 g surowej oleistej 6-butyrylo-3-hy - 50 drazyno-5,6,7,8-czterowodOiropirydo[4,3-c]pirydazyny w '20 ml acetonu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna na lazni wodnej w ciagu 20 mi¬ nut. Temperatura topnienia, zwiazku tytulowego wynosi 152—154°C (z rozkladem), po przekrystali- 55 zowaniu z acetonu.Przyklad LXV. 3-izopropylidenohydrazyno- -6-oktanoilo-5,6,7,8-czterowcdoropirydo[4,3-c]piry- dazyna.Roztwór 3,5 g surowej pólkrystalicznej 3-hydra- 60 zyno-6-oktanoilo-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c] pirydazyny w 50 ml acetonu ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, mieszajac, w oiagu 30 minut. Temperatura topnienia zwiazku tytulowego v wynosi 118—121° (z rozkladem), po przekrystalizo- 6i waniu z benzyny lekkiej.81 827 31 Przyklad LXVI. Ester etylowy kwasu 5,6,7, 8-czterowodoro-3-izopropylidenohydrazyno^-pi- rydo[4,3-c]pirydazynokarboksylowego.Zawiesine 23,7 g estru etylowego kwasu 3-hy- drazyno-5,6,7,8-czterowodoro-6-pirydo[4,3-c]piryda- zynokarboksylowego w 100 ml acetonu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszajac, w ciagu 4 godzin. Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 171—174° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z metanolu.Przyklad LXVII. Ester etylowy kwasu 3-(2-butylidenohydrazyno)-5,6,7,8-czterowodoro- -6-pirydo[4,3-c]pirydazynokarboksylowego.Zawiesine 23,7 g estru etylowego kwasu 3-hydra- zyno-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4,3-c]pirydazy- nokarboksylowego w 100 ml metyloetyloketonu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, mieszajac, w ciagu 4 godzin. Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 142—146° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z metanolu.Przyklad LXVIII. Ester allilowy kwasu 5,6, 7,8-czterowodoro-3-izopropylidenohydrazyno-6-piry~ do[4,3-c]pirydazynokarboksylowego.Roztwór 4 g estru allilowego kwasu 3-hydrazy- no-5,6,7,8-czjterowO'doro-6-pirydo[4,3-c]pirydazy- nokarboksylowego w 40 ml acetonu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna na lazni wodnej w ciagu 30 minut. Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 134—136° (z rozkladem).Przyklad LXIX. 3-cykloheksylidenohydrazy- no-5,6,7,8-czterowodaro-6-(p~toluilo)-pirydo[4,3-c] pirydazyna. 1,0 g 3-hydrazyn©-5,6,7,8-czterowodoro-6-(p-tolu- ilo)pirydo[4,3-c]pirydazyny i 10 ml cykloheksanonu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna na lazni o tem¬ peraturze 180° w ciagu 1 godziny. Temperatura top¬ nienia zwiazku tytulowego wynosi 208—210° (z roz¬ kladem), po przekrystalizowaniu z 95% etanolu.Przyklad LXX. 6-(o-fluorobenzoilo)-5,6,7, -czterowodoro-3-izopr6pylidenohydrazynopirydo [4,3-c]pirydazyna. 1,0 ' g 6-(o-fluorobenzoilo)-3-hydrazyno-5,6,7,8- -czterowodoro-pirydo[4,3-c]pirydazyny w 10 ml acetonu ogrzewa sie na lazni wodnej pod chlodnica zwrotna W ciagu 30 minut. Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 200—203° (z rozkla¬ dem), po przekrystalizowaniu z absolutnego eta¬ nolu.Przyklad LXXI. 6-cyklobutanokarbonylo-3- -izopropylidenohydrazyno-S^^S-czterowodoropiry- do[4,3-c]pirydazyna.Roztwór 5,8 g 6-cyklobutanokarbonylo-3-hydra- zyno-5,6,7,8-czterowodoro[4,3-c]rirydazyny w 50 ml acetonu z 2 kroplami kwasu octowego lodowatego ogrzewa sie pod chlonica zwrotna w ciagu 30 mi¬ nut na lazni wodnej. Surowy produkt w postaci brunatnego oleju przekrystalizowuje sie z abso¬ lutnego etanolu. Temperatura topnienia zwiazku ty¬ tulowego wynosi 175—178°C (z rozkladem), po prze¬ krystalizowaniu z acetonu/eteru.Przyklad LXXII. 6-benzoilo-3-cyklododeka- nylidenohydrozyno-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c] pirydazyna.Zawiesine 2,7 g 6-benzoilo-3-hydrazyno-5,6,7,8- -czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny i 1,8 g cyklo- 32 dodekanonu w 20 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie w ciagu 30 minut na lazni wodnej, przy czym ma miejsce jednoznaczne rozpuszczenie i ponowne wytracenie osadu. Wytworzony zwiazek tytulowy 5 przekrystalizowuje sie z mieszaniny 160 ml meta¬ nolu i 30 ml dwumetyloformamidu. Temperatura topnienia wynosi 222—225° (z rozkladem).Przyklad LXXIII. 3-<2-butylidenohydrazy- no)-6-(fenylobenzoilo)-5,6,7,8-czterowodoropirydo io [4,3-c]pirydazyna. 0,5 g 3-hydrazyno-6-(p-fenylobenzoilo)-5,6,7,8- -czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny w 5 ml me¬ tyloetyloketonu ogrzewa sie na lazni wodnej w cia¬ gu 1 godziny. Temperatura topnienia zwiazku ty- 15 tulowego wynosi 260—262° (z rozkladem), po prze¬ krystalizowaniu z metyloetyloketonu.Przyklad LXXjIV. Ester etylowy kwasu 5,6, 7,8-czterowodoro-3-izopropylidenohydrazyno-8-me- tylo-6-pirydo[4,3-c]pirydazynokarboksylowego. 20 Roztwór l g alkoholanu trójfumaranu bis-(3-hy- drazyno-5,6,7,8-czterowodoro-8-metylo-6-pirydo [4,3-c]pirydazyny, w 10 ml acetonu ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 15 minut. Zwiazek tytulowy krystalizujacy po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej 25 lodem, rodziela sie pomiedzy 100 ml chloroformu i 5 ml stezonego wodnego roztworu amoniaku, od¬ dziela warstwe chloroformowa i zageszcza. Tempe¬ ratura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 140—142° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu 30 z absolutnego etanolu.Przyklad LXV. 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-dekahy- dro-3-izppropylidenohydrazynocyklododeka[c] pirydazyna. 1,5 g fumaranu 3-hydrazyno-5,6,7,8,9,10,ll,12,13,14- 35 -dekahydrocyklododeka[c]pirydazyny ogrzewa sie w 20 ml acetonu, do którego dodano kilka kropel stezonego wodnego roztworu amoniaku, na lazni wodnej w ciagu 1 godziny. Surowy zwiazek tytu¬ lowy otrzymany po oziebieniu mieszaniny reakcyj- 40 nej lodem rozdziela sie pomiedzy 5 ml stezonego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 20 ml chloroformu. Po zageszczeniu warstwy chlorofor¬ mowej pozostaje zóltawa piana, z której po prze¬ krystalizowaniu z absolutnego etanolu otrzymuje 45 sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 165—166° (z rozkladem).Przyklad LXXVI. 5,6,7,8,9,10-szesciowodo- ro-S-izapropylidenohydrazyno-cyklooktalclpiry- dazyna. 60 Roztwór 0,5 g 3-hydrazyno-5,6,7,8,9,10-szesciowo- dorocyklookta[c]pirydazyny w 15 ml aboslutnego acetonu ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 1 go¬ dziny. Po oziebieniu wykrystalizowuje zwiazek ty- tulowy o temperaturze topnienia 165—167° (z roz¬ kladem).Przyklad LXXVII. 3-cykloheksylidenohydra- zyno-5,6,7,8,9,10-heksahydrocyklookta[c]pirydazyna.Roztwór 10,0 g 3-hydrazyno-5,6,7,8,9,10-heksahy- 60 drocyklookta[c]pirydazyny w 100 ml cykloheksa¬ nonu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na na lazni o temepraturze 180°, w ciagu V/a go¬ dziny. Po zageszczeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem pozostaje krystaliczny 65 zwiazek tytulowy, który po przekrystalizowaniu81827 33 z izopropanolu topi sie w temperaturze 160—162° (z rozkladem).Przyklad LXXVII1. 6-benzoiIo-3-izopropylide- liohydrazyno-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c] pirydazyna.Roztwóir 0,5 g 6-benzoilo-3-hydrazynio-5,6,7,8-czte- rowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny w 15 ml absolut¬ nego acetonu, do którego dodano 4 krople kwasu octowego lodowatego, ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu jednej godziny. Roztwór zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem i surowy zwiazek tytulo¬ wy otrzymany w poistaci oleju przekrystalizowuje z eteru. Temepratura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 188—190° (z rozkladem).Przyklad LXXIX. 6-benzoilo-3-(2-butylideno- hydrazyno)-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c]piry- dazyna.Zawiesine 13,5 g 6-benzoilo-3-hydrazyno-5,6,7,8- -czterowodoropirydo[4,3-c]pirydazyny w 100 mlme- tyloetyloketonu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, mieszajac, w ciagu 4 godzin. Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 191—193°, po przekry- stalizowaniu z 95% etanolu.# Przyklad LXXX. 3-hydrazyno-5,6,7,8,9,10-hek- sahydrocyklookta[c]pirydazyna.Roztwór 10,1 g 3-merkapto-5,6,7,8,9,10-heksahyd- rocyklookta[c]pirydazyny w 75 ml wodzianu hydra¬ zyny i 50 ml dioksanu ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu 24 godzin na lazni o temperaturze 110°C.Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej wydziela sie zwiazek tytulowy, który oczyszcza sie przez prze¬ mywanie niewielka iloscia wody i przekrystalizo- wanie z 95% etanolu. Temperatura topnienia wyno¬ si 145—148° (z rozkladem), po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób: ^ 59,1 g 3-chloro-5,6,7,8,9,10-heksahydrocyklookta[c] pirydazyny i 25,2 g tiomocznika ogrzewa sie, mie¬ szajac pod chlodnica zwrotna w 250 ml absolut¬ nego etanolu w ciagu 20 godzin. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna zateza sie i rozdziela pomiedzy chloroform i wode. Po zatezeniu fazy chloroformo- . wej otrzymuje sie surowa 3-merkapto-5,6,7,8,9,10- -heksahydrocyklookta[c]pirydazyne, która przekry¬ stalizowuje sie z 250 ml absolutnego etanolu z do¬ datkiem wegla. Temperatura topnienia wynosi 167—170° (z rozkladem).Przyklad LXXXI. Trójfumaran dwu-(-3-hy- drazyno-5,6,7,8-czterowodoro-6-fenacetylopirydo [4,3-c]pirydazyny.Zawiesine 9,7 g 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-6- -fenacetylopirydo[4,3-c]pirydazyny w 35 ml wo¬ dzianu hydrazyny i 35 ml alkoholu izopropylowego miesza sie w ciagu 1 godziny 30 minut w tempera¬ turze lazni 100°C, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Cala zawartosc zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac czerwony olej, który rozdziela sie miedzy chloroform i wode. Fa¬ ze chloroformowa zateza sie, otrzymujac surowa zasade, a te za powioca etanolowego roztworu kwa¬ su fumarowego przeprowadza sie w zwiazek poda¬ ny w tytule o temperaturze topnienia po krystali¬ zacji z absolutnego etanolu 107—109f° (z rozkladem).Stosowana jako zwiazek wyjsciowy 3-chloro-5,6, 34 7,8-czterowiodoro-6-fenacetylopirydo[4,3-c]pirydazy- ne otrzymuje sie analogicznie jak w przykladzie VIII g z 57,0 g maleinianu 3-chloro-5,6,7,8-c2terowo- doropirydo[4,3-c]pirydazyny i 46,6 g chlorku kwasu 5 fenylooctowego, otrzymujac zwiazek o temperatu¬ rze topnienia po krystalizacji z absolutnego eta¬ nolu 156—157° (z rozkladem).Przyklad LXXXII. 6-[3-(4-chlorofenolo)-pro- plonylio]-3-hydrazyno-5,6,7,8-czterowodoropirydo 10 [4,3-c]pirydazyna. * Zawiesine 11,0 g 3-chloro-6-[3-(4-chloirofenylo)- -propionylo]-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4,3-c]piry- . cazyny w 175 ml wodzianu hydrazyny miesza sie intensywnie na laznj. olejowej o temperaturze 100° 15 w ciagu 4 godzin. Po uplywie 31/2 godzin otrzy¬ muje jednorodny roztwór.Po ochlodzeniu lodem wydziela sie czerwony pro¬ dukt, który odsacza sie, a zwiazek podany w tytu¬ le przekrystalizowuje sie z absolutnego alkoholu, 20 otrzymujac zwiazek o temperaturze topnienia 150—153° (z rozkladem).Stosowana jako produkt wyjsciowy 3-chloro-6- -[3-(4-chlorofenylo)-propionylo]-5,6,7,8-cz1;erowo- doropirydo [4,3-c] pirydazyne otrzymuje sie analo- 25 gicznie jak w przykladzie VIII g z 28,6 g maleinianu 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoropirydo-[4,3-c]pirydazy- ny i 20,3 g chlorku kwasu 4-chlorofenylopropiono- wego. Produkt wykazuje temperature topnienia 162—164° (z rozkladem). 30 Przyklad LXXXIII. Pólwoczian fumaranu 3-hydrazyno-5,6,7,8-czterowodoro-8-metylo-6-(3-fe- nylopropionylo)-pirydo[4,3-c]pirydazyny. 11,4 g 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-8-metylo-6-(3- -(-fenylopropionylo)-pirydo[4,3-c]pirydazyny miesza 35 sie w 200 ml wodzianu hydrazyny w temperaturze lazni 100° w ciagu 2 godzin i mieszanine reakcyjna przerabia, jak opisano w przykladzie LXXXI, otrzymujac oleista surowa zasade, która przepro¬ wadza sie za pomoca roztworu 11,6 g kwasu fu- 40 marowego w 250 ml izopropanolu w zwiazek po-* dany w tytule o temperaturze topnienia wynosza¬ cej po krystalizacji z absolutnego etanolu 145—148° (z rozkladem).Zwiazek wyjsciowy mozna otrzymac w nastepu- 45 jacy sposób: a) 5,6,7,8-czterowodoro-8-metylo-3(2H)pirydo [4,3-c]pirydazynon otrzymuje sie analogicznie jak w przykladzie VIII e) z 6-karboetoksy-5,6,7,8-czte- rowodoro-6-metylo-3 (2H)pirydo[4,3-c]pirydazynonu. 50 Temperatura topnienia chlorowodorku po krystali¬ zacji z metanolu wynosi 264—267° (z rozkladem). b) 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-8-metylopirydo [4,3-c] pirydazyne otrzymuje sie analogicznie jak w przykladzie IV e (z 42,1 g chlorowodorku 5,6, 55 7,8-czterowodoro1-8-metylo-3(2H)pirydo[4,3i-c]piryda- zynonu i 220 ml tlenochlorku fosforu. 36,0 g suro¬ wej oleistej zasady gotuje sie z 23,2 g kwasu fu- marowego w 150 ml absolutnego etanolu, a otrzy¬ many fumaran przekrystalizowuje sie z absolut- 60 nego etanolu. Temperatura topnienia otrzymanego zwiazku wynosi 160—162° (z rozkladem). c) 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-8-metylo-6-(3-fe- nylopiropionylo)pirydo[4,3-c]pirydazyne otrzymuje sie, jak w przykladzie VIII g) z 18,9 g fumaranu 65 3-chloro-5,6,7l8-czterowodoro-8-metylopirydo[4,3-c]81827 » pltydazftty i i&,& g chlorku? fe^yloprapwHiyki, Tem¬ peratura topnienia zwiazku po krystalizacji z mie¬ szaniny eteru i metanolu w stosunku 15:1 wynosi ISO—132° (z rozkladem).ZVstrzezVeaia patentowe 1, Sposób wytwarzania nowych dwupiersscienio- wych pochodnych 3~hydrazynopdrydazyny o wzo¬ rze 1, w którym Ri oznacza grupe aminowa lub grupe o wzorze 12, W którym R3 i R4 oznaczaja nizsza grupe alkilowa lub razem z atomem wegla, z którym sa zwiazane, tworza rodnik cykloalkilice- nowy o 5 wodoru lub grupe metylowa, A oznacza grupe —(CH2)n, w której n oznacza liczbe calkowita Ó—7 lub grupe N—CO—R9, w której R5 oznacza grupe alkilowa, alfcenylowa, cykloalkilowa o 3—8 atomach wegla, grupe 1-adamaittylowa lub grupe—KCH2)m— —Re, w której m oznacza liczbe calkowita 0—4, a Re oznacza grupe fenylówa, grupe fenylówa mo- nopodstawiona atomem fluoru, chloru, bromu, niz¬ sza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksyloway niz¬ sza grupa aJkilomerkapto lub grupa, fenylówa, gru¬ pe fenylówa dwu- lub trójpodstawiona atomami chloru, nizszymi grupami alkilowymi lub nizszym* grupami alfeoksylowymi, grupe dwufenylometylowa, ktdrej pierscienie fenylowe sa monopodstawione atomem fluoru, chloru, bromu, nizsza #:upa alko- ksylowa lub nizsza grupa alkilowa, albo grupe naf- tylowa lub oznacza grupe —OR7, w której R7 ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa lub grupe fenylówa, fenyloalkilowa lub fenyloal- kenylowa, które sa ewentualnie monopodstawione w pierscieniu fenylowym atomem chloru, nizsza grupa alkoksylowa lub nizsza grupa alkilowa, a Rs i R» oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkilowe oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2a, w którym R8, Ru i A maja wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza atom chloru, bromu, grupe merkapto lub gru¬ pe SRi0 w której Rn oznacza grupe benzylowa lub nizsza grupe alkilowa, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kami o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, i otrzymane zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym R2, R8, R9 i A maja wyzej podane znaczenie, a Ri oznacza grupe aminowa, ewentualnie nastep¬ nie poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 4, w którym R* i R4 maja wyzej podane znaczenie, Otrzymujac zwiazki o wzorze 1* w którym R2, R«, R9 f A maja znaczenie wyzej podane, a Ri eaaaeza grupe o wzorze 12, w którym H3i R4 maja wyzej podane znaczenie,, i wytworzone zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwa- - 5 sami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3-cMoTO-5^6,?^-czi;erowodoTOcynrKline poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 3-chloro-5,6,7,8,^10-szesciowodO!rocyklooktaEcjpiry- dazyne poddaje sie reakcji z wodzianem hydra¬ zyny. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 6-benzoilo-3-chloro-5,6,7,8-czterowodoiopirydo[4,3-c] 15 pirydazyne poddaje sie reakcji z wodzianem hydra¬ zyny. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-€-pdwaloilopirydo [4,3^c]pirydazyne poddaje sie reakcji z wodzianem 20 hydrazyny. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-6-mirystynoilopirydo [4,3-c]pirydazyne poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny. 25 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro- -6-pirydo[4,3-c]pirydazynokarboksylowego poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 30 ester etylowy kwasu 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro- -6-pirydo[4,3-c]pirydazynokarboksylowego poddaje sie reakcji z metylohydrazyna. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3-hydrazyno-5,6,7,8-czterowodoro-6-mirystynoilo- 35 pirydo[4,3-^]pirydazyne poddaje sie reakcji z ety- lometyloketonem. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu 3-hydrazyno-5,6,7,8-czterowo- ddro-6-pirydo[4,3-c]pirydazynokarboksylowego pod- 40 daje sie reaktji z acetonem. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3-hydrazyno-5,6,7,8,d,10-szesciowodorocyklookta[c] pirydazyne poddaje sie reakcji z acetonem. ^ 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze. 45 6-benzoilo-3-hydrazyno-5,6,7,8-czterowodoropirydo ~ [4,3-c]pirydazyne poddaje sie reakcji z acetonem. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3-chloro-5,6,7,8-czterowodoro-6-fenacetylopirydo [4,3-c]pirydazyne poddaje sie reakcji z wodzianem W hydrazyny.81827 FV WZÓR 1 WZÓR 1a WZÓR 1b WZÓR 2aWZÓR 2b WZÓR 2c TVSi JU* WZÓR 2d81827 [\ T^ N Rfl r- II 5 li ^^^^ O WZÓR 2f WZÓR 2g R.WZÓR 2h R'\ ". \~ II n WZÓR 2i81827 -SH WZÓR 2j WZÓR 2k WZÓR 21 WZÓR 2m81827 NH—NH, l o=cC WZÓR 3 WZÓR 4 R-CO-CL *,X WZÓR 5 WZÓR 6 CH2-COOAlk WZÓR 7 WZÓR 881827 -r WZÓR 9 R9N WZÓR 10 WZÓR 11 —n=c: **4 WZÓR 12 Cena 10 zl D. N. K-w. Zakl. nr 16 T-w 1617-76 110 egz. A4 PL