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CH547813A - Verfahren zur herstellung neuer pyrido (4,3-c)pyridazine. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer pyrido (4,3-c)pyridazine.

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Publication number
CH547813A
CH547813A CH767971A CH767971A CH547813A CH 547813 A CH547813 A CH 547813A CH 767971 A CH767971 A CH 767971A CH 767971 A CH767971 A CH 767971A CH 547813 A CH547813 A CH 547813A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
pyridazine
chloro
tetrahydropyrido
formula
decomposition
Prior art date
Application number
CH767971A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Sandoz Ag
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Filing date
Publication date
Priority to CH767971A priority Critical patent/CH547813A/de
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Priority to CH784971A priority patent/CH553201A/de
Priority to CH784871A priority patent/CH551433A/de
Priority to CH1512071A priority patent/CH555350A/de
Priority to CH194172A priority patent/CH559747A5/de
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Priority to CH377772A priority patent/CH561211A5/de
Priority to SE7205731A priority patent/SE400557B/xx
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Description


  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, R1 für eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder niederes Alkyl monosubstituierte Phenylgruppe steht und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin   R,    und n obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.



   Falls   R1    einen durch eine niedere Alkylgruppe substituierten Phenylrest darstellt, so besteht diese vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.



   Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren mit einem   Überschuss    der Verbindung der Formel III, beispielsweise 5-10 Mol einer Verbindung der Formel III, bezogen auf ein Mol einer Verbindung der Formel II oder in Gegenwart eines anderen basischen Mittels, welches die bei der Umsetzung entstehende Säure zu binden vermag, z.B. eines tertiären Amines oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -karbonates durchgeführt. Die Reaktion kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol, wie Methanol oder   Athanol,    oder einem cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen ca. 20 und ca.



     150",    vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und   120    bzw. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt werden, und die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 20 Stunden betragen. Gegebenenfalls kann auch ein Überschuss der Verbindung der Formel III als Lösungsmittel dienen.



   Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Hydrazinverbindungen können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in üblicher Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.



   Die Ausgangsverbindungen können beispielsweise folgendermassen hergestellt werden:
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IIa, worin X obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel IV, worin   Rls    n und X obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Äthylenchlorid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkalimetallkarbonates oder einer tertiären Base, wie Tri äthylamin, umsetzt.



   Die Verbindungen der Formel IIa können erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel Va mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel, z.B. mit Phosphoroxychlorid, Phosphortri- oder -pentachlorid oder Phosphoroxybromid, erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen bis zu ca.



     100    bzw. auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.



   Die Verbindung der Formel Va wird z.B. erhalten, indem man in Verbindungen der Formel Vb, worin   Rl    niederes Alkoxy bedeutet, die Carbalkoxygruppe sauer, z.B. durch mehrstündiges Erhitzen in saurem Medium, beispielsweise in Salzsäure oder alkalisch, z.B. durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Kaliumhydroxid, in einem höhersiedenden Alkanol, wie n-Butanol, abspaltet.



   Verbindungen der Formel Vb können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin   Rl    obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol, wie Äthanol, in Gegenwart von mindestens äquivalenten Mengen Eisessig mit Hydrazinhydrat oder einem Salz des Hydrazins gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 70 bis   110",    vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. cyclisiert und die gebildeten Verbindungen der Formel VII, worin   Rl    obige Bedeutung besitzt, oxydiert, vorzugsweise mit Brom unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, wie Chloroform oder Äthylenchlorid. als Lösungsmittel.



   Verbindungen der Formel VI können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin   Rl    obige Bedeutung besitzt. mit einem sekundären Amin, vorzugsweise einem   acyclischen    Amin, wie z.B. Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.



  einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder eines Molekularsiebes, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, zu einem Enamin der Formel IX, worin   Rl    obige Bedeutung besitzt und Y für eine sekundäre Aminogruppe steht, umsetzt, dieses mit Bromessigsäurealkylester in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie Benzol.



  eines   Halogenkohlenwasserstoffes,    wie Chloroform oder eines Äthers oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur versetzt, das Reaktionsgemisch mehrere Stunden erhitzt, vorzugsweise auf Siedetemperatur. und in dem erhaltenen Reaktionsprodukt der Formel X, worin   Rl    und Y obige Bedeutung besitzen, die Enamingruppierung durch Erhitzen mit Wasser, gegebenenfalls unter Zugabe von verdünnter Lauge, Ammoniaklösung oder verdünnter Mineralsäure wieder spaltet.



   Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.



   Wie sich bei Versuchen an der hypertonen Grollmann-Ratte zeigt. besitzen die Substanzen antihypertensive Wirkungen.



   Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten: diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500 mg.



  Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.



   Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können die Substanzen in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.



   Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.



  ihre   physiologischsverträglichen    Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.

 

   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird. sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.



   Beispiel 1   6-Benzoyl-3-hydrazino-5.6,7,8-telrahydro pyrido[4.3-cipyridazin   
Eine Aufschlämmung von   1.6    g 6-Benzoyl-3-chloro   5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin    in 80 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von   110o    während 1 Stunde  unter gelindem Kochen am Rückfluss gerührt. Nach ca. 15 Minuten Reaktionszeit erhält man eine vollständige Lösung.



  Der Ansatz wird mit Eis gekühlt und die ausgefallene Substanz abfiltriert und mit wenig absolutem Äthanol nachgewaschen.



  Das   Rohprodukt.wird    in 60 ml Dimethylformamid gelöst, filtriert und das Filtrat mit 60 ml absolutem Äthanol versetzt, worauf die Verbindung auskristallisiert. Man filtriert die im Titel genannte analysenreine Substanz ab. Sie hat nach dem Trocknen einen Smp. von   220-223"    (Zersetzung).



   Das als Ausgangsmaterial benötigte 6-Benzoyl-3   chloro-5,6,7,8 -tetrahydropyrido [4,3-c]pyridazin    kann folgendermassen hergestellt werden: a) Eine Mischung von 342,6 g 1-Carbäthoxy-4-piperidon und 214,0 g Pyrrolidin in 800 ml Benzol werden während
2 Stunden unter Sieden am Rückfluss erhitzt. Das wäh rend dieser Zeit entstandene Wasser wird azeotrop aus der Reaktionsmischung kontinuierlich entfernt. Der
Ansatz wird zum orangen Öl eingeengt und dieses im
Hochvakuum destilliert. Als Hauptfraktion erhält man bei Kp   144-150"/0,03    mm den analysenreinen 1,2,3,6
Tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridin- 1 -carbonsäureäthyl ester.



   b) Eine Mischung von 1460 g 1,2,3,6-Tetrahydro-4    pyrrolidinylpyridin- l-carbonsäure äthylester und 1250 g   
Bromessigsäureäthylester in 6,0 1 Benzol wird während
20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Der
Ansatz wird mit 2,01 Wasser versetzt und erneut 2 Stun den unter Kochen am Rückfluss erhitzt. Nach dem
Abkühlen auf Zimmertemperatur setzt man 400 ml    10 %eigen    Ammoniak zu und trennt die Benzolphase ab.



   Diese wird mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem
Filtrieren zum Öl eingeengt. Die Hauptfraktion, der 1    Carbäthoxy-4-piperidon-3 -essigsäureäthylester,    siedet bei einem Kp   145-170"/0,05    mm.



   c) Eine Mischung von 514 g 1-Carbäthoxy-4-piperidon
3-essigsäureäthylester und 100 g Hydrazinhydrat in 1,5 1
95   %igem    Äthanol und 200 ml Eisessig erhitzt man in einem Stickstoffstrom während 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss. Danach wird der Ansatz vollständig ein geengt. Der kristallisierte Rückstand wird aus   1,0 1   
95 %igem Äthanol umkristallisiert und ergibt den    2,3,4,4a,5,6,7,8-0ctahydro-3-oxo-6-    pyrido[4,3   -c]pyridazincarbonsäureäthylester,   
Smp.   163-166"    (Zersetzung).



   d) 450,5 g   2,3,4,4a,5,6,7,8-Qctahydro-3-oxo-6-       pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester    werden in
2,0 1 Chloroform gelöst und die Lösung auf Rückfluss temperatur erhitzt. In diese kochende Lösung gibt man innerhalb von   2l/2    Stunden 320 g Brom in 500 ml Chlo roform. Der Ansatz wird nach der Bromzugabe noch eine weitere Stunde unter Rückfluss gerührt. Nach dem
Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit 1 kg
Eis/Wasser versetzt und der Chloroformteil abgetrennt.



   Der saure wässrige Teil wird mit weiteren 500 ml Chloro form ausgezogen. Die Chloroformteile werden der Reihe nach mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der halbkristalline
Rückstand wird mit 250 ml absolutem Äthanol umkri stallisiert und ergibt das analysenreine    6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-
3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon,   
Smp.   165-1680    (Zersetzung).



   e) Eine Lösung von 223,2 g 6-Carbäthoxy-5,6,7,8 tetrahydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon in   1,0 1 kon-    zentrierter Salzsäure wird während 22 Stunden unter
Kochen am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im
Vakuum vollständig eingeengt, der kristalline Rückstand in Methanol aufgenommen und abfiltriert. Das rohe
Hydrochlorid des    5,6,7,8-Tetrahydro-3(2H)pyrido[4,3    -c]pyridazinon,
Smp.   307-3100    (Zersetzung), wird in 0,75 1 Methanol aufgeschlämmt und   0,4 1 Triäthylamin    langsam zugege ben. Die violette Aufschlämmung wird nach 15 Minuten
Rühren auf   30O    gekühlt, abfiltriert und mit wenig Metha nol/Äther nachgewaschen.

  Man erhält die Rohbase vom
Fp.   216-2190    (Zersetzung). 25,0 g Rohbase werden aus
300 ml Methanol, dem man 10 ml konzentrierten Ammo niak und 40 ml Wasser beimischt, unter Zusatz von wenig
Kohle um kristallisiert und ergeben das analysenreine    5,6,7,8-Tetrahydro-3 (2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon    vom Smp.   223-2250    (Zersetzung).



   f) Eine Lösung von 30,3 g 5,6,7,8-Tetrahydro
3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon in 250 ml Phosphoroxy chlorid wird während 2 Stunden unter Kochen am Rück fluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt und zum kalten Rückstand werden 500 g Eis/
Wasser gegeben. Die saure, erneut gekühlte Lösung wird in ein Gemisch aus 500 ml Chloroform und 250 ml kon zentriertem Ammoniak langsam hineingerührt. Die wäss rige Phase wird mit vier weiteren Portionen zu je 250 ml
Chloroform, total 1,5 1 Chloroform extrahiert, diese
Chloroformteile über Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingeengt. Man erhält die rohe, unstabile    3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-Base,    die zur Weiterverarbeitung in das Maleinat übergeführt wird. Dazu löst man 24,8 g Base in 150 ml Methanol und gibt 17,5 g Maleinsäure zu.

  Nach dem Aufkochen, Filtrie ren, Abkühlen erhält man das rohe Maleinat der Verbin dung vom Smp.   156-1590    (Zersetzung). Eine Probe davon wird aus Methanol unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergibt die analysenreine Verbindung vom Smp.   162-1640    (Zersetzung).



   g) In eine Aufschlämmung von 25,6 g 3-Chlor-5,6,7,8    tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat    in 250 ml  Äthylenchlorid und 21,8 g Triäthylamin tropft man wäh rend 18 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Mischung von 12,6 g Benzoylchlorid in 100 ml  Äthylenchlorid. Der Ansatz wird während 14 Stunden bei der gleichen Temperatur weitergerührt, mit 200 ml Was ser versetzt und die organische Phase abgetrennt. Sie wird  über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Beim Versetzen dieses Öles mit  Äther/Dimethoxyäthan erhält man das rohe
6-Benzoyl-3-chlor-5,6,7,8 tetrahydropyrido[4,3 -c]pyridazin.

 

   Dieses wird aus absolutem Äthanol unter Zusatz von wenig Kohle um kristallisiert und ergibt die analysenreine
Verbindung vom Smp.   125-1270    (Zersetzung).



   Beispiel 2   Bis[3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(o-toluoyl)-    pyrido[4,3   -c]pyridazin]-trisfumarat   
Eine Aufschlämmung von 13,0 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetra   hydro-6-(o-toluoyl)pyrido[4,3-c]pyridÅazin    in 100 ml Hydrazin hydrat wird bei einer Badtemperatur von   110o    während 2 Stunden unter gelindem Kochen am Rückfluss gerührt. Nach ca. 15 Minuten Reaktionszeit erhält man eine vollständige Lösung. Die rote Reaktionslösung wird im Vakuum zu einem dunkelbraunen Öl eingeengt, dieses in 300 ml Chloroform  aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und erneut eingeengt.



   12,0 g des Öls werden mit 21,0 g Fumarsäure in 100 ml Äthanol auf dem Wasserbad erhitzt. Nach gutem Kühlen wird das ausgefallene Hydrazinfumarat abfiltriert und verworfen.



  Aus der Mutterlauge kristallisiert nach einigem Stehen das rohe Fumarat des   3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-    (o-toluoyl)pyrido[4,3-c]pyridazins.



  Nach zweimaligem Umkristallisieren aus 95 %igem Äthanol erhält man die analysenreine Titelverbindung vom Smp. 98   100o    (Zersetzung).



   Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7,8   tetrahydro-6-o-toluoylpyrido[4,3-c]pyridazin    kann folgendermassen hergestellt werden:
In eine Aufschlämmung von 28,5 g 3-Chlor-5,6,7,8   tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat    (Herstellung siehe Beispiel 1, Stufen a bis f) in 250 ml Äthylenchlorid und 21,8 g Triäthylamin tropft man während 18 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Mischung von 16,9 g o-Toluoylchlorid in 100 ml Äthylenchlorid. Der Ansatz wird während 24 Stunden bei der gleichen Temperatur weitergerührt und in üblicher Weise aufgearbeitet. Das erhaltene   3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-o-    toluoylpyrido[4,3-c]pyridazin schmilzt nach Umkristallisation aus 95 %igem Äthanol/Äther bei 123 bis   1260    (Zersetzung).



   Beispiel 3   6-Benzoyl-5 ,6,7,8-tetrahydro-3-(1-methylhydrazino)-    pyrido[4,3   -cjpyridazin-bisgentisinat   
Eine Aufschlämmung von 13,7 g 6-Benzoyl-3-chlor   56,7, 8-tetrahydropyrido [4,3-c]pyridazin    (Herstellung siehe Beispiel 1, Stufen a bis g) in 40 ml Methylhydrazin wird bei einer Badtemperatur von   50O    während   6'/4    Stunden gerührt.



  Nach einer   Viertelstunde    entsteht eine vollständige Lösung.



  Die Reaktionslösung wird im Vakuum zum Öl eingeengt.



  Dieses wird in 200 ml Chloroform gelöst, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und erneut zum   Öl    eingeengt. Dieses wird mit 12,0 g Gentisinsäure in 100 ml Methanol kurz auf dem Wasserbad aufgekocht, die Lösung auf etwa 2/3 eingeengt und das ausgefallene Material nach dem Kühlen mit Eis abfiltriert.



  Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol erhält man die analysenreine im Titel genannte Verbindung vom Smp.



   166 bis 1680 (Zersetzung).



   Beispiel 4   Bis[6-(o-Chlorbenzoyl)-3 -hydrazino-5,6,7,8tetrahydropyridot4,3 -c]pyridazin]-trisfumarat   
Eine Aufschlämmung von 7,7 g 3-Chlor-6-(o-chlorben   zoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin    in 30 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von   800    während 20 Stunden gerührt. Nach   I l/4    Stunden gibt man zur Reaktion 25 ml Isopropanol, worauf eine vollständige Lösung entsteht. Die Reaktionslösung wird nach Beendigung der Reaktion zum dunkelbraunen Schaum eingeengt. Dieser wird in 200 ml Chloroform aufgenommen und mit 25 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zum hellgelben Schaum eingeengt.



   Dieser wird in 50 ml   95%igem    Äthanol gelöst, mit 5,8 g Fumarsäure versetzt und auf dem Wasserbad kurz aufgekocht.



  Das kristalline Fumarat wird abfiltriert und aus 20 ml   95%igem    Äthanol umkristallisiert. Man erhält dabei die analysenreine im Titel genannte Verbindung vom Smp. 144 bis   1160 (Zersetzung).   



   Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-6-(o-chlor   benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-cjpyridazin    kann analog Beispiel   1g    aus 28,5 g   3-Chlor-5,6,7,8-tetra-      hydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat    und 16,9 g    -    o-Chlorbenzoylchlorid erhalten werden. Smp. nach Umkristallisation aus 95   cXcigem    Äthanol 97 bis   99o    (Zersetzung).



   Beispiel 5 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(3 -phenylpropionyl)pyrido   [4,3-cjpyridazin   
Eine Aufschlämmung von 8,5 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetra   hydro-6-(3-phenylpropionyl)pyrido[4,3-c]pyridazin    und 80 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von 800 während 4 Stunden gerührt. Nach   3l/2    Stunden erhält man eine vollständige Lösung, die nach Beendigung der Reaktion mit Eis gekühlt wird. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und aus   95 O/cigem    Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene analysenreine, im Titel genannte Produkt hat den Smp. 162 bis    1650 (Zersetzung).   



   Das als Ausgangsmaterial benötigte   3-Chlor-5,6,7,8-      tetrahydro-6-(3-phenylpropionyl)-pyrido[4,3-c]pyridazin    kann analog Beispiel   1g    aus 28,6 g 3-Chlor-5,6,7,8   tetrahydropyrido[4,3-cjpyridazin-maleinat    und 31,5 g 3-Phenylpropionylchlorid erhalten werden. Smp. nach Umkristallisation aus   956Scigem    Äthanol 134 bis   137".   



   Beispiel 6    Bis[6-(p-tert.Butylbenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8- tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin]-trisfumarat   
Eine   AufSchlämm ung    von 12,0 g 6-(p-tert.Butylbenzoyl)   3-chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin    in 75 ml
Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von   100o    während 4 Stunden gerührt. Der Ansatz wird mit Eis gekühlt und das kristalline Material abfiltriert. Das Rohprodukt wird zusammen mit 7,2 g Fumarsäure in 50 ml Methanol kochend gelöst und ergibt das analysenreine, im Titel genannte Produkt vom Smp. 115 bis   1180 (Zersetzung).   



   Das als Ausgangsmaterial benötigte 6-(p-tert.Butyl   benzoyl)-3-chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin    kann analog Beispiel   1g    aus 34,2 g   3-Chlor-5,6,7,8-      tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat    und 25,0 g tert.Butylbenzoylchlorid erhalten werden. Smp. nach Umkristallisa tion aus   95Sigem    Äthanol 157 bis   1600    (Zersetzung).



   Beispiel 7 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6 (p-toluoyl)pyrido[4,3-c]pyridazin
Eine Aufschlämmung von 12,0 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(p-toluoyl)pyrido [4,3-c]pyridazin und 50 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von   100o    während 2 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird gekühlt und das ungelöste Material abfiltriert. Nach einmaligem Umkristallisieren des Rohproduktes aus einer Mischung von 100 ml   956Scigem    Äthanol und 50 ml Methanol erhält man die analysenreine. im Titel genannte Verbindung mit dem Smp. 207 bis   210O    (Zersetzung).

 

   Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7,8   tetrahydro-6- (p-toluoyl)pyrido[4,3-cjpyridazin    kann analog Beispiel 2 aus 28,5 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat und 18,2 g p-Toluoylchlorid hergestellt werden, Smp.   152-1530    (Zersetzung, aus absolutem Athanol).



   Beispiel 8 6-(m-Chlorbenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8tetrahydropyrido[4,3 -c]pyridazin-fumarat
Eine anfängliche Aufschlämmung von 10,8 g 3-Chlor-6     (m-chlorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4, 3-cj-    pyridazin und 50 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von   100o    während total 4 Stunden gerührt. Nach 2stündiger Reaktionszeit gibt man zur Aufschlämmung 25 ml Isopropanol, nach 4 Stunden ist eine vollständige Lösung entstanden. Der Ansatz wird im Vakuum zum kristallinen Rückstand eingeengt. Dieser wird zwischen 150 ml Chloroform und 30 ml Wasser verteilt. Der organische Teil wird mit wenig Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Rohbase eingeengt.

  Diese wird mit Fumarsäure in absolutem Äthanol in das kristalline, im
Titel genannte Fumarat überführt, Smp. 178 bis   1800    (Zersetzung).



   Das als Ausgangsmaterial benötigte 6-(m-Chlorbenzoyl)    3-chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin    wird analog Beispiel   1g    aus 28,5 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropy rido[4,3-c]pyridazin-maleinat und 19,3 g m-Chlorbenzoyl chlorid erhalten, Smp. 194 bis   1970    (Zersetzung, aus Metha nol).



   Beispiel 9
6-(p-Brombenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8 tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin
Eine Aufschlämmung von 10,2 g 6-(p-Brombenzoyl)-3 chlor-   5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin    und 55 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von   100o    während 2 Stunden gerührt. Es entsteht nie eine vollständige
Lösung. Die Reaktionsmischung wird mit Eis gekühlt und das ungelöste Material abfiltriert. Das Rohprodukt wird aus einem
Gemisch von 75 ml absolutem Äthanol und 25 ml Methanol umkristallisiert und ergibt die analysenreine, im Titel genannte
Verbindung vom Smp. 192 bis   1950    (Zersetzung).



   Das als Ausgangsmaterial benötigte 6-(p-Brombenzoyl)    3-chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin    kann analog Beispiel   ig    aus 14,3 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropy rido[4,3-c]pyridazin-maleinat und 13,2 g p-Brombenzoyl chlorid erhalten werden, Smp. nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol 164 bis   1670    (Zersetzung).



   Beispiel 10   3 -Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(p-methoxybenzoyl)-pyrido- [4,3-c]pyridazin   
Eine Aufschlämmung von 10,5 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetra   hydro-6-(p-methoxybenzoyl)-pyrido[4,3-c]pyridazin    in 100 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von    100o    während total 1 Stunde gerührt. Nach 50 Minuten Reaktionszeit entsteht eine vollständige Lösung, die mit Eis gekühlt wird. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und einmal aus 15 ml   95%igem    Äthanol umkristallisiert. Man erhält die analysenreine, im Titel genannte Verbindung vom Smp. 169 bis   1720    (Zersetzung).



   Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7,8   tetrahydro-6-(p-methoxybenzoyl)pyridol[4,3-cjpyridazin    kann analog Beispiel   1g    aus 28,5 g 3-Chlor-5,6,7,8   tetrahydropyrido [4,3-c]pyridazin-maleinat    und 17,1 g p-Methoxybenzoylchlorid erhalten werden, Smp. nach Umkristallisation aus   95%igem    Äthanol 163 bis   1640.   



   Beispiel 11   6-(o-Fluorbenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-    tetrahydropyrido[4,3 -c]pyridazin
Eine Aufschlämmung von 11,6 g 3-Chlor-6-(o-fluor   benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3 -cjpyridazin    in 80 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von   100o    während 3'/2 Stunden gerührt. Der Ansatz wird mit Eis gekühlt und das feste Material abfiltriert. Nach einmaligem Umkristallisieren des Rohproduktes aus einem Lösungsmittel gemisch aus 100 ml 95%igem Äthanol und 100 ml Methanol erhält man die analysenreine, im Titel genannte Verbindung vom Smp. 210 bis   2130    (Zersetzung).



   Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-6    (o-fluorbenzoyl)-5,6,7 ,8-tetrahydropyrido [4,3-c]-    pyridazin kann analog Beispiel   1g    aus 28,6 g 3-Chlor    5,6 ,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat    und
17,4 g o-Fluorbenzoylchlorid erhalten werden. Smp. nach Kristallisation und Umkristallisation aus 95 %igem Äthanol
144 bis   1460    (Zersetzung).



   Beispiel 12    3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-       (o-methylphenacetyl)pyrido[4,3    -c]pyridazin
Eine anfängliche Aufschlämmung von 10,0 g 3-Chlor   5 ,6,7,8-tetrahydro-6-(o-methylphenacetyl)pyrido-     [4,3-c]pyridazin in 35 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von   100o    während 30 Minuten gerührt. Während dieser Zeit entsteht eine vollständige Lösung. Die Reaktionslösung wird langsam abkühlen gelassen und das während die ser Zeit ausgefallene Reaktionsprodukt abfiltriert. Nach einmaligem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol erhält man die analysenreine, im Titel genannte Verbindung mit dem
Smp. 155 bis   1570    (Zersetzung).



   Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7,8tetrahydro-6 -(o-methylphenacetyl)pyrido[4,3-c]pyridazin kann analog Beispiel   1g    aus 28,6 g 3-Chlor   5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat    und 20,2 g o-Methylphenacetylchlorid erhalten werden. Smp.



  nach Kristallisation und Umkristallisation aus 95   %igem.Atha-    nol 125 bis   1270    (Zersetzung).



   Beispiel 13 Bis[3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6   phenacetylpyrido[4,3 -c]pyridazin] -trisfumarat   
Eine Aufschlämmung von 9,7 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetra   hydro-6-phenacetylpyrido[4,3-c]pyridazin    in 35 ml Hydrazinhydrat und 35 ml Isopropylalkohol wird während 1 Stunde 30 Minuten bei einer Badtemperatur von   100o    unter Sieden am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum zu einem roten Öl eingeengt und dieses zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Chloroformphase wird zur rohen Base eingeengt und diese mit äthanolischer Fumarsäure in die Titelverbindung mit dem Smp. 107 bis   109o    (Zersetzung, aus absolutem Äthanol) überführt.



   Das als Ausgangsprodukt benötigte 3-Chlor-5,6,7,8   tetrahydro-6-phenacetylpyrido[4,3-c]pyridazin    wird analog Beispiel   1g    aus 57,0 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat und 46,6 g Phenylessigsäurechlorid hergestellt. Smp. 156 bis   1570    (Zersetzung, aus absolutem Äthanol).



   Beispiel 14 6- [3   -(4-Chlorphenyl)propionyl] -3-hydrazino      5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin   
Eine Aufschlämmung von 11,0 g 3-Chlor-6-[3-(4-chlor   phenyl)propionyl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]- pyridazin in 175 ml Hydrazinhydrat wird in einem er Ölbad von      100o    während 4 Stunden intensiv gerührt. Nach einer Reaktionszeit von   3'/2    Stunden erhält man eine vollständige Lösung.

 

  Nach Kühlen mit Eis fällt das rohe Reaktionsprodukt aus. Es wird abfiltriert und die Titelverbindung aus absolutem Äthanol umkristallisiert, Smp. 150 bis   1530    (Zersetzung).



   Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-6-[3   (4-chlorphenyl)propionyl]-5 ,6,7,8-tetrahydropyrido-    [4,3-c]pyridazin kann folgendermassen hergestellt werden:  
In eine Lösung von 28,6 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro pyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat in 150 ml Äthylenchlorid und 22,2 g Triäthylamin tropft man während 20 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Mischung von 20,3 g 4 Chlorphenylpropionsäurechlorid in 100 ml Äthylenchlorid.

 

  Der Ansatz wird während 24 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt, mit 100 ml   5%iger    wässriger Natronlauge versetzt, weitere 2 Stunden gerührt und die ausgefallene Zwischenschicht abfiltriert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die kristalline Zwischenschicht und der Rückstand der organischen Phase werden vereinigt und aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Man erhält das analysenreine   3-Chlor-6-{3-(4-chlorphenyl)propionyl]- 5,6,7,8-tetrahydropyridol43-c]pyridazins    Smp. 162 bis   164O    (Zersetzung).
EMI5.1     
  
EMI6.1

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    I. Verfahren zur Herstellung neuer Pyrido[4,3-c]pyridazine der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, R für eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder niederes Alkyl monosubstituierte Phenylgruppe steht und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Säureaddi tionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin Rl und n obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
    II. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I herge stellte Pyrido[4,3-c]pyridazine der Formel I und ihre Säuread ditionssalze.
CH767971A 1971-05-11 1971-05-26 Verfahren zur herstellung neuer pyrido (4,3-c)pyridazine. CH547813A (de)

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