PL201894B1 - Krystaliczny polimorf (+)-(S) wodorosiarczanu klopidogrelu, sposób jego wytwarzania oraz środek farmaceutyczny - Google Patents
Krystaliczny polimorf (+)-(S) wodorosiarczanu klopidogrelu, sposób jego wytwarzania oraz środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL201894B1 PL201894B1 PL344998A PL34499899A PL201894B1 PL 201894 B1 PL201894 B1 PL 201894B1 PL 344998 A PL344998 A PL 344998A PL 34499899 A PL34499899 A PL 34499899A PL 201894 B1 PL201894 B1 PL 201894B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- clopidogrel
- bisulfate
- hydrogensulfate
- acetone
- crystals
- Prior art date
Links
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 title claims description 44
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 title claims description 6
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 29
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical group OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960003958 clopidogrel bisulfate Drugs 0.000 claims description 22
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 claims description 18
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 claims description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical group [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 claims 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- XEENARPWPCQXST-DDJQTTAYSA-N C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl XEENARPWPCQXST-DDJQTTAYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine Chemical class N1C=CC=C2SCCC21 WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010065042 Immune reconstitution inflammatory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- -1 bisulfate anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy krystalicznego polimorfu (+)-(S) wodorosiarczanu klopidogrelu (Posta c 2), którego proszkowy dyfraktogram rentgenowski wykazuje nast epuj ace charakterystyczne piki, wyra zo- ne jako odleg losci mi edzyp laszczyznowe: 4,11; 6,86; 3,60; 5,01; 3,74; 6,49; 5,66 Å. Wynalazek doty- czy równie z sposobu wytwarzania Postaci 2 wodorosiarczanu (+)-(S)-klopidogrelu, jak równie z srodka farmaceutycznego zawieraj acego jako sk ladnik czynny polimorficzn a Posta c 2 wodorosiarczanu klopi- dogrelu zdefiniowanego w opisie. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy krystalicznego polimorfu (+)-(S) wodorosiarczanu klopidogrelu, sposobu jego wytwarzania oraz środka farmaceutycznego zawierającego ten polimorf.
Wodorosiarczan klopidogrelu jest lekiem przeciwzakrzepowym, po raz pierwszy opisanym w EP 281459. Zastrzeżony w tym patencie sposób syntezy pozwala wytworzyć wodorosiarczan klopidogrelu, który będzie poniżej określany jako Postać 1. Obecnie stwierdzono, że wodorosiarczan klopidogrelu może istnieć w innych krystalicznych postaciach polimorficznych, które różnią się między sobą pod względem trwałości, właściwości fizycznych, położeniem charakterystycznych widm i sposobem wytwarzania.
Jeden z tych polimorfów jest przedmiotem niniejszego wynalazku; został on opisany w obecnym zgłoszeniu i będzie określany poniżej jako Postać 2.
Opis patentowy EP nr 281459 dotyczy enancjomerów pochodnych tetrahydrotienopirydyn i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Opis patentowy EP nr 281459 zastrzega w szczególności wodorosiarczan klopidogrelu, to znaczy jego prawoskrętny izomer, który cechuje się doskonałą skutecznością w zapobieganiu agregacji płytek, podczas gdy izomer lewoskrętny jest mniej aktywny i gorzej tolerowany.
Opis patentowy EP nr 281459, zgłoszony dziesięć lat temu, nie zawiera żadnych wzmianek dotyczących określonych polimorfów innych postaci wodorosiarczanu klopidogrelu. Synteza opisana w EP nr 281459 pozwala na wytworzenie polimorficznej Postaci 1 wodorosiarczanu klopidogrelu. Opis patentowy EP nr 281459 nie sugeruje istnienia różnych postaci polimorficznych ani klopidogrelu, ani wodorosiarczanu klopidogrelu.
Według danych zawartych w powyższych dokumentach, prawoskrętny izomer klopidogrelu wytwarza się przez przeprowadzenie związku racemicznego w sól z optycznie czynnym kwasem, takim jak kwas 10-L-kamforosulfonowy w acetonie, a następnie przez kolejne rekrystalizacje tej soli aż do uzyskania stałej wartości skręcalności optycznej i wydzielenie z tej soli prawoskrętnego izomeru przy użyciu zasady. Wodorosiarczan klopidogrelu otrzymuje się następnie w znany sposób, poprzez rozpuszczenie tej zasady w ochłodzonym lodem acetonie i dodawanie stężonego kwasu siarkowego do wytrącenia osadu. Następnie tak otrzymany osad wyodrębnia się przez odsączenie, przemywa i suszy, w wyniku czego otrzymuje się wodorosiarczan klopidogrelu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 184°C i skręcalności optycznej równej +55,1° (c = 1,891/CH3OH).
Dotychczas opisane sposoby syntezy umożliwiają syntezę jedynie wodorosiarczanu klopidogrelu w Postaci 1.
Tak więc wynalazek dotyczy polimorficznej postaci wodorosiarczanu klopidogrelu, określanej jako Postać 2, która, podobnie jak Postać 1 tego związku, jest użytecznym lekiem do stosowania w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy dzię ki swej zdolno ś ci hamowania agregacji pł ytek krwi. Informacje o stosowaniu klopidogrelu i jego soli moż na znaleźć w Drugs of the Future 1993, 18, 2, 107 - 112. Zatem polimorficzną Postać 2 wodorosiarczanu klopidogrelu stosuje się jako składnik czynny do wytwarzania leku w połączeniu z co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką w tych samych wskazaniach, co Postać 1.
Obecnie stwierdzono, że gdy wodorosiarczan klopidogrelu krystalizuje się z rozpuszczalnika, to wówczas można otrzymać albo odmianę krystaliczną, odpowiadającą produktowi otrzymanemu według cytowanego powyżej opisu patentowego EP nr 281459, czyli Postać 1, albo nową, bardzo trwałą odmianę krystaliczną, o dobrze zdefiniowanej budowie, określaną poniżej jako Postać 2. W szczególności stwierdzono, że ta nowa postać krystaliczna wodorosiarczanu klopidogrelu, Postać 2, jest co najmniej tak trwała, jak opisana Postać 1, oraz, że nie przechodzi ona samoistnie w dotychczas znaną Postać 1. Ponadto proszek otrzymany z Postaci 2 jest bardziej zwarty i mniej podatny na elektryzowanie, niż proszek otrzymany z Postaci 1, a tym samym jego obróbka w typowych warunkach technologii farmaceutycznej, a zwłaszcza w przemysłowej farmakologii galenowej jest łatwiejsza.
Oprócz tego stwierdzono, że Postać 2 wykazuje mniejszą rozpuszczalność niż Postać 1, co wynika z jej większej trwałości termodynamicznej.
Różnica pomiędzy nową odmianą krystaliczną wodorosiarczanu klopidogrelu według niniejszego wynalazku, Postacią 2, a Postacią 1 staje się oczywista po zapoznaniu się z fig. 1 - 4, podczas gdy fig. 5 - 7 przedstawiają strukturę kryształów Postaci 2.
Fig. 1 - 7 scharakteryzowane są następująco:
- fig. 1 przedstawia dyfraktogram rentgenowski proszku Postaci 1 wodorosiarczanu klopidogrelu;
- fig. 2 przedstawia dyfraktogram rentgenowski proszku Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu;
- fig. 3 przedstawia widmo w podczerwieni Postaci 2;
PL 201 894 B1
- fig. 4 przedstawia widmo w podczerwieni Postaci 1;
- fig. 5 przedstawia wzór strukturalny wodorosiarczanu klopidogrelu w krystalicznej Postaci 2, z numeracją atomów;
- fig. 6 przedstawia konformację przestrzenną Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu;
- fig. 7 przedstawia uł o ż enie czą steczek Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu w sieci krystalicznej.
Na podstawie danych krystalograficznych zaobserwowano, że krystaliczna struktura Postaci 1 zawiera dwa wolne kationy w krysztale klopidogrelu i dwa wolne aniony wodorosiarczanowe. Konformacje tych dwóch wolnych kationów są podobne.
Na podstawie danych krystalograficznych Postaci 2 stwierdzono, że jej kryształ zawiera wolny kation w parze z anionem wodorosiarczanowym.
W obu tych postaciach kationy są protonowane osiowo, a atom azotu ma konfigurację R; konformacja kationów w Postaci 2 jest różna od konformacji obserwowanej w Postaci 1.
W ukł adzie cząsteczkowym tych dwóch postaci krystalicznych ż adne miejsce nie jest zajmowane przez cząsteczki rozpuszczalnika.
W obu strukturach krystalicznych rozmieszczenie anionów jest bardzo różne. Kryształ Postaci 2, o ukł adzie rombowym, ma mniejszą gęstość (1,462 g/cm3) niż kryształ Postaci 1, o ukł adzie jednoskośnym (1,505 g/cm3).
Wynalazek dotyczy krystalicznego polimorfu (+)-(S) wodorosiarczanu klopidogrelu (Postać 2), przy czym jego proszkowy dyfraktogram rentgenowski wykazuje następujące charakterystyczne piki, wyrażone jako odległości międzypłaszczyznowe: 4,11; 6,86; 3,60; 5,01; 3,74; 6,49; 5,66 A.
Korzystny jest polimorf którego widmo w podczerwieni wykazuje charakterystyczną absorpcję wyrażoną w cm-1: 2551, 1497, 1189 i 1029, przy przepuszczalności procentowej odpowiednio 43; 63,7; 18; 33,2.
Korzystny jest polimorf którego temperatura topnienia wynosi 176 ± 3°C.
Korzystny jest polimorf którego charakterystyczny proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny jest zgodny z fig. 2.
Korzystny jest polimorf którego charakterystyczne widmo w podczerwieni jest zgodne z fig. 3.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania Postaci 2 wodorosiarczanu (+)-(S)-klopidogrelu polegającego na tym, że z wodno-acetonowych ługów macierzystych pozostałych po krystalizacji Postaci 1 wodorosiarczanu (+)-(S)-klopidogrelu zawierających 0,3 - 1% wody wyodrębnia się, po 3 - 6 miesiącach, kryształy Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu.
Korzystnie stosuje się wodno-acetonowe ługi macierzyste otrzymane po krystalizacji Postaci 1 wodorosiarczanu (+)-(S)-klopidogrelu, które zawierają do około 10% wodorosiarczanu klopidogrelu w przeliczeniu na ilość kamforosulfonianu (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu użytego w przemianie w wodorosiarczan.
Korzystnie z wodno-acetonowych ługów macierzystych pozostałych po krystalizacji Postaci 1 wodorosiarczanu (+)-(S)-klopidogrelu wyodrębnia się powoli, po upływie 3 - 6 miesięcy, w temperaturze poniżej 40°C, Postać 2 wodorosiarczanu klopidogrelu.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu, w którym:
(a) kamforosulfonian (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym, (b) kwas kamforosulfonowy ekstrahuje się z użyciem wodnego zasadowego roztworu węglanu potasu i przemywa wodą, (c) fazę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość po zatężeniu roztwarza się w acetonie, przy czym dodaje się 94 - 96% kwasu siarkowego i mieszaninę zaszczepia się kryształami Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu, wykrystalizowuje się produkt, mieszaninę ochładza się i przesącza, a kryształy przemywa się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego składnik czynny i co najmniej jedną farmaceutyczną zaróbkę, przy czym jako składnik czynny zawiera polimorficzną Postać 2 wodorosiarczanu klopidogrelu zdefiniowaną powyżej.
Alternatywne rozwiązanie polega na poddaniu zawiesiny kryształów ścinaniu mechanicznemu z użyciem urządzenia ścinającego. Urządzenie to może osiągać prędkość obrotową około 10000-15000 obrotów na minutę. Urządzeniami o takiej charakterystyce są np. Turrax®, sprzedawane przez IKA-Werke (Niemcy). Ponadto te urządzenia są odpowiednie do stosowania w skali przemysłowej.
PL 201 894 B1
Istotą tego rozwiązania jest otrzymanie, przez rozdrobnienie, drobnych cząstek z roztworu podstawowego zawierającego jedynie część całej ilości kwasu siarkowego. Następnie wlewa się powoli pozostałą część kwasu siarkowego, w celu przyspieszenia wzrostu kryształów. Przeprowadzono próby, rozpoczynając od dodania na początku 10% wymaganej ilości kwasu siarkowego.
Postać 2 wodorosiarczanu klopidogrelu według wynalazku ma charakterystyczny proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny przedstawiony w tabeli I.
W szczególno ś ci Postać 2 cechuje się temperaturą topnienia, oznaczoną za pomocą kalorymetrii skaningowej różnicowej (DSC), wynoszącą 176°C, i charakterystyczną absorpcją w zakresie podczerwieni i bliskiej podczerwieni.
Jak wykazano w wyniku zbadania obu odmian za pomocą tradycyjnych metod i technik, niektóre właściwości fizyczne i zachowanie nowej odmiany krystalicznej wodorosiarczanu klopidogrelu są całkowicie różne od właściwości i zachowania Postaci 1.
Profil dyfrakcji rentgenowskiej proszku (kąt dyfrakcji) określono za pomocą aparatu D500TT firmy Siemens. Charakterystyczne dyfraktogramy proszkowe w zakresie pomiędzy 2 a 40° przy kącie odbłysku Bragga 20 (mierzonego w stopniach, dla CuKa, λ=1,542 A) przedstawiono na fig. 1 dla Postaci 1 i na fig. 2 dla Postaci 2. Istotne prążki widoczne na fig. 1 przedstawiono w tabeli II, zaś istotne prążki widoczne na Fig. 2 przedstawiono w tabeli I.
W tabelach I i II „d” oznacza odległość międzykrystaliczną, a I/I0 przedstawia intensywność względną, wyrażaną w procentach w stosunku do najbardziej intensywnej linii.
T a b e l a I: Postać 2 I
Istotne prążki na fig. 2
| d(A) | I/Io |
| 4,11 | 100,0 |
| 6,86 | 61,7 |
| 3,87 | 61,4 |
| 3,60 | 56,3 |
| 4,80 | 55,8 |
| 5,01 | 44,4 |
| 3,74 | 37,9 |
| 6,49 | 33,1 |
| 5,66 | 29,8 |
T a b e l a II: Postać 1
Istotne prążki na fig. 2
| d(A) | I/I0 |
| 9,60 | 100,0 |
| 3,49 | 58,8 |
| 3,83 | 52,0 |
| 3,80 | 42,5 |
| 4,31 | 39,0 |
| 8,13 | 37,2 |
| 4,80 | 25,5 |
| 3,86 | 19,1 |
| 5,80 | 16,8 |
| 4,95 | 16,8 |
PL 201 894 B1
Wykonano porównawcze analizy kalorymetrii skaningowej różnicowej (DSC) dla Postaci 1 i 2, z użyciem aparatu DSC 7 firmy Perkin Elmer, wykalibrowanym dla indu. Do analiz kalorymetrycznych użyto 2,899 mg Postaci 1 lub 2,574 mg Postaci 2, otrzymanej zgodnie z opisem podanym jako Przykład 2, w karbowanym i perforowanym tyglu aluminiowym w zakresie temperatur 40° - 230°C i szybkości ogrzewania 10°C/min. Temperatury i entalpie topnienia podano w tabeli III. Temperatura topnienia odpowiada wartości charakterystycznej temperatury topnienia otrzymanej za pomocą DSC. Wartość tę można również zdefiniować jako temperaturę odpowiadającą punktowi przecięcia linii podstawowej i stycznej do narastającego piku materiału roztopionego, obserwowanego w analizie DSC.
T a b e l a III
Temperatura i entalpia topnienia
| Postać 1 | Postać 2 | |
| Temperatura topnienia (°C) | 181,2 | 176,0 |
| Entalpia topnienia (J/g) | 77 | 87 |
Różnicę pomiędzy nową Postacią 2 i Postacią 1 wodorosiarczanu klopidogrelu wykazano również za pomocą spektroskopii w podczerwieni. Widma w podczerwieni z transformatą Fouriera (FTIR) otrzymano przy użyciu spektroskopu System 2000 firmy Perkin Elmer przy rozdzielczości 4 cm-1 w zakresie pomię dzy 4000 cm-1 a 400 cm-1. Próbkom nadawano postać pastylek w KBr o zawartoś ci 0,3% Postaci 1 jak i Postaci 2. Pastylki prasowano pod naciskiem 10 ton przez 2 minuty. Każdą próbkę badano po czterokrotnej rejestracji widma.
Porównanie charakterystycznych pasm, zarówno pod względem wartości liczb falowych (wyrażanych w cm-1), jak i intensywności (wyrażanej jako procent transmitancji) przedstawiono w tabeli IV.
T a b e l a IV Widma w podczerwieni
| Postać 1 | Postać 2 | ||
| Liczba falowa (cm'1) | % transmitancji | Liczba falowa (cm-1) | % transmitancji |
| 2987 | 42 | 2551 | 43 |
| 1753 | 14 | 1753 | 13,4 |
| 1222 | 16 | 1497 | 63,7 |
| 1175 | 12 | 1189 | 18 |
| 841 | 40 | 1029 | 33,2 |
Z tabeli IV widać, że Postać 2 wykazuje charakterystyczną absorpcję przy 2551 cm-1, 1497 cm-1, 1189 cm-1 i 1029 cm-1, której nie wykazuje Postać 1.
Strukturę proszku Postaci 2 przedstawiono za pomocą analizy monokryształu poprzez dyfrakcję promieni Roentgena przy użyciu dyfraktometru AFC6S firmy MSC-Rigaka i oprogramowania SHELXS-90 i SHELXS-93 zainstalowanego na stacji roboczej SG IRIS Indigo. Poł o ż enie atomów wodoru w wiązaniach C-H generowano w odległości 0,95 A. Dane krystalograficzne, w szczególności odległości międzypłaszczyznowe (a, b, c), kąty (α, β, γ) i objętość każdej komórki elementarnej podano w tabeli V.
T a b e l a V
Dane krystalograficzne i określenie struktury Postaci 2
| Grupa przestrzenna układu krystalograficznego | Rombowa P2^21 |
| 1 | 2 |
| Wymiary komórki elementarnej: | |
| a | 10,321 (6) A |
| b | 20,118 (9) A |
| c | 9,187 (7) A |
| α | 90 stopni |
PL 201 894 B1 cd. tabeli V
| 1 | 2 |
| β | 90 stopni |
| γ | 90 stopni |
| objętość | 1908 (2) A3 |
| Z | 4 |
| gęstość (obliczona) | 1,462 g/cm3 |
| liczba zarejestrowanych odbić | 2134 |
| współczynnik R | 0,0473 |
Współrzędne atomowe Postaci 2 podano w tabeli VI, długości wiązań w tabeli VII, kąty pomiędzy tymi wiązaniami w tabeli VIII, a charakterystyczne kąty skręcenia w tabeli IX.
T a b e l a VI
Parametry położenia atomów Postaci 2
| atom | x | y | 2 | U(eq) |
| Cl(1) | 0,2223(3) | 0,21728(12) | 0,4295(3) | 0,0835(8) |
| S(1) | 0,8085(2) | -0,00068(11) | 0,3557(3) | 0,0724(7) |
| S(2) | 0,2840(2) | 0,01908(8) | 0,0013(2) | 0,0412(4) |
| O(1) | 0,3030(7) | 0,2376(3) | -0,0528(7) | 0,087(2) |
| O(2) | 0,4630(6) | 0,1637(3) | -0,0860(6) | 0,060(2) |
| O(3) | 0,2175(6) | -0,0350(3) | 0,0957(6) | 0,0551(14) |
| O(4) | 0,2728(6) | -0,0093(3) | -0,1432(5) | 0,074(2) |
| O(5) | 0,4174(4) | 0,0241(2) | 0,0497(6) | 0,0503(13) |
| O(6) | 0,2146(5) | 0,0800(2) | 0,0199(7) | 0,065(2) |
| N(5) | 0,4936(6) | 0,1343(3) | 0,1946(7) | 0,0380(14) |
| C(2) | 0,9111(10) | 0,0427(5) | 0,2500(13) | 0,081(3) |
| C(3A) | 0,7214(7) | 0,1002(3) | 0,2215(9) | 0,047(2) |
| C(3) | 0.8554(8) | 0,0950(5) | 0,1824(11) | 0,060(2) |
| C(4) | 0,6332(7) | 0,1548(4) | 0,1706(10) | 0,044(2) |
| C(6) | 0,4750(8) | 0,1100(4) | 0,3487(9) | 0,045(2) |
| C(7) | 0,5487(8) | 0,0450(4) | 0,3722(10) | 0,051(2) |
| C(7A) | 0,6833(8) | 0,0526(3) | 0,3144(9) | 0,050(2) |
| C(8) | 0,3940(8) | 0,1880(4) | 0,1574(9) | 0,043(2) |
| C(9) | 0,4119(7) | 0,2523(3) | 0,2360(9) | 0,044(2) |
| C(10) | 0,3435(8) | 0,2688(4) | 0,3613(10) | 0,057(2) |
| C(11) | 0,3630(10) | 0,3292(4) | 0,4290(11) | 0,076(3) |
| C(12) | 0,4545(10) | 0,3734(4) | 0,3773(12) | 0,080(3) |
| C(13) | 0,5223(10) | 0,3579(4) | 0,2550(12) | 0,067(3) |
| C(14) | 0,5019(8) | 0,2980(3) | 0,1863(10) | 0,052(2) |
| C(15) | 0,3823(8) | 0,1995(4) | -0,0079(11) | 0,053(2) |
| C(16) | 0,4462(16) | 0,1687(6) | -0,2422(11) | 0,096(4) |
PL 201 894 B1
T a b e l a VII
Odległości wewnątrzcząsteczkowe w krysztale Postaci 2
| atom | atom | odległość |
| Cl(1) | C(10) | 1,742(8) |
| S(1) | C(2) | 1,682(12) |
| S(1) | C(7A) | 1,722(8) |
| S(2) | 0(6) | 1,429(5) |
| S(2) | 0(4) | 1,450(5) |
| S(2) | 0(5) | 1,450(5) |
| S(2) | 0(3) | 1,551(5) |
| O(1) | C(15) | 1,195(9) |
| O(2) | C(15) | 1,314(10) |
| O(2) | C(16) | 1,448(10) |
| N(5) | C(6) | 1,510(10) |
| N(5) | C(4) | 1,515(9) |
| N(5) | C(8) | 1,530(9) |
| C(2) | C(3) | 1,350(13) |
| C(3A) | C(7A) | 1,341(10) |
| C(3A) | C(3) | 1,432(10) |
| C(3A) | C(4) | 1,501(10) |
| C(6) | C(7) | 1,528(10) |
| C(7) | C(7A) | 1,495(11) |
| C(8) | C(9) | 1,493(10) |
| C(8) | C(15) | 1,541(12) |
| C(9) | C(14) | 1,384(10) |
| C(9) | C(10) | 1,390(11) |
| C(10) | C(11) | 1,379(11) |
| C(11) | C(12) | 1,382(12) |
| C(12) | C(13) | 1,359(13) |
| C(13) | C(14) | 1,378(11) |
Odległości podano w angstremach (A). Odchylenia standardowe oszacowane dla ostatniej cyfry dziesiętnej podano w nawiasach.
T a b e l a VIII
Kąty pomiędzy wewnątrzcząsteczkowymi wiązaniami wiążącymi atomy inne niż atomy wodoru
| atom | atom | atom | kąt |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| C(2) | S(1) | C(7A) | 91,2(4) |
| O(6) | S(2) | O(4) | 114,0(4) |
| O(6) | S(2) | O(5) | 112,3(3) |
| O(4) | S(2) | O(5) | 112,6(3) |
PL 201 894 B1 cd. tabeli VIII
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| O(6) | S(2) | O(3) | 108,2(3) |
| O(4) | S(2) | O(3) | 101,6(3) |
| O(5) | S(2) | O(3) | 107,3(3) |
| C(15) | O(2) | C(16) | 115,3(9) |
| C(6) | N(5) | C(4) | 110,1(6) |
| C(6) | N(5) | C(8) | 110,6(6) |
| C(4) | N(5) | C(8) | 114,5(5) |
| C(3) | C(2) | S(1) | 113,7(7) |
| C(7A) | C(3A) | C(3) | 113,0(8) |
| C(7A) | C(3A) | C(4) | 122,8(7) |
| C(3) | C(3A) | C(4) | 124,1(8) |
| C(2) | C(3) | C(3A) | 110,7(9) |
| C(3A) | C(4) | N(5) | 109,5(6) |
| N(5) | C(6) | C(7) | 110,2(7) |
| C(7A) | C(7) | C(6) | 108,9(6) |
| C(3A) | C(7A) | C(7) | 124,9(7) |
| C(3A) | C(7A) | S(1) | 111,4(6) |
| C(7) | C(7A) | S(1) | 123,7(6) |
| C(9) | C(8) | N(5) | 114,9(6) |
| C(9) | C(8) | C(15) | 110,9(6) |
| N(5) | C(8) | C(15) | 112,2(7) |
| C(14) | C(9) | C(10) | 117,1(7) |
| C(14) | C(9) | C(8) | 119,9(8) |
| C(10) | C(9) | C(8) | 123,0(7) |
| C(11) | C(10) | C(9) | 120,7(8) |
| C(11) | C(10) | Cl(1) | 117,8(7) |
| C(9) | C(10) | Cl(1) | 121,4(6) |
| C(10) | C(11) | C(12) | 120,7(9) |
| C(13) | C(12) | C(11) | 119,3(9) |
| C(12) | C(13) | C(14) | 120,0(9) |
| C(13) | C(14) | C(9) | 122,2(9) |
| O(1) | C(15) | O(2) | 126,7(9) |
| O(1) | C(15) | C(8) | 119,3(9) |
| O(2) | C(15) | C(8) | 114,0(7) |
Kąty podano w stopniach. Odchylenia standardowe, oszacowane dla ostatniej cyfry dziesiętnej podano w nawiasach.
PL 201 894 B1
T a b e l a IX
Kąty konformacji i charakterystyczne skręcenie
| (1) | (2) | (3) | (4) | kąt |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| C(7A) | S(1) | C(2) | C(3) | -1,1(9) |
| S(1) | C(2) | C(3) | C(3A) | 0,9(12) |
| C(7A) | C(3A) | C(3) | C(2) | 0,0(12) |
| C(4) | C(3A) | C(3) | C(2) | 177,1(8) |
| C(7A) | C(3A) | C(4) | N(5) | -19,7(11) |
| C(3) | C(3A) | C(4) | N(5) | 163,4(8) |
| C(6) | N(5) | C(4) | C(3A) | 50,2(8) |
| C(8) | N(5) | C(4) | C(3A) | 175,7(7) |
| C(4) | N(5) | C(6) | C(7) | -67,3(8) |
| C(8) | N(5) | C(6) | C(7) | 165,0(6) |
| N(5) | C(6) | C(7) | C(7A) | 47,8(9) |
| C(3) | C(3A) | C(7A) | C(7) | -179,1(8) |
| C(4) | C(3A) | C(7A) | C(7) | 3,8(13) |
| C(3) | C(3A) | C(7A) | S(1) | -0,8(9) |
| C(4) | C(3A) | C(7A) | S(1) | -177,9(6) |
| C(6) | C(7) | C(7A) | C(3A) | -17,6(12) |
| C(6) | C(7) | C(7A) | S(1) | 164,3(6) |
| C(2) | S(1) | C(7A) | C(3A) | 1,1(7) |
| C(2) | S(1) | C(7A) | C(7) | 179,4(8) |
| C(6) | N(5) | C(8) | C(9) | 68,9(8) |
| C(4) | N(5) | C(8) | C(9) | -56,3(10) |
| C(6) | N(5) | C(8) | C(15) | -163,2(6) |
| C(4) | N(5) | C(8) | C(15) | 71,6(8) |
| N(5) | C(8) | C(9) | C(14) | 81,4(9) |
| C(15) | C(8) | C(9) | C(14) | -47,2(10) |
| N(5) | C(8) | C(9) | C(10) | -97,3(9) |
| C(15) | C(8) | C(9) | C(10) | 134,2(8) |
| C(14) | C(9) | C(10) | C(11) | 1,9(12) |
| C(8) | C(9) | C(10) | C(11) | -179,4(8) |
| C(14) | C(9) | C(10) | Cl(1) | 176,9(6) |
| C(8) | C(9) | C(10) | Cl(1) | -4,4(11) |
| C(9) | C(10) | C(11) | C(12) | -2,6(14) |
| Cl(1) | C(10) | C(11) | C(12) | -177,8(8) |
| C(10) | C(11) | C(12) | C(13) | 3(2) |
| C(11) | C(12) | C(13) | C(14) | -2(2) |
| C(12) | C(13) | C(14) | C(9) | 1,1(14) |
PL 201 894 B1 cd. tabeli IX
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| C(10) | C(9) | C(14) | C(13) | -1,1(12) |
| C(8) | C(9) | C(14) | C(13) | -179,9(8) |
| C(16) | O(2) | C(15) | O(1) | -4,3(13) |
| C(16) | O(2) | C(15) | C(8) | 174,5(8) |
| C(9) | C(8) | C(15) | O(1) | -54,0(10) |
| N(5) | C(8) | C(15) | O(1) | 176,0(7) |
| C(9) | C(8) | C(15) | O(2) | 127,1(7) |
| N(5) | C(8) | C(15) | O(2) | -2,8(9) |
Kąty podano w stopniach. Odchylenia standardowe oszacowane dla ostatniej cyfry dziesiętnej podano w nawiasach.
Znak jest dodatni gdy, patrząc od atomu 2 do atomu 3 w stronę zgodną z ruchem wskazówek zegara, atom 1 nakłada się na atom 4.
Wyniki badań krystalograficznych i rentgenowskich, a zwłaszcza dane krystalograficzne z tabeli I, współrzędne atomowe z tabeli VI, długości wiązań z tabeli VII, kąty pomiędzy wiązaniami z tabeli VIII i charakterystyczne kąty skręcenia z tabeli IX weryfikują proponowaną strukturę przedstawioną na fig. 5 i 6.
Badanie pod mikroskopem ujawniło, że kryształy nowej Postaci 2 są morfologicznie różne od kryształów Postaci 1.
Kryształy Postaci 1 występują w postaci nieregularnych płytek, podczas gdy kryształy Postaci 2 mają postać bryłek.
Dzięki swej niskiej podatności na elektryzację, w porównaniu z Postacią 1, nadają się one szczególnie do wytwarzania środków farmaceutycznych do leczenia wszelkich chorób, w których wskazane są leki przeciwzakrzepowe.
Tym samym, zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku, przedmiotem jego jest środek farmaceutyczny, zawierający, jako składnik czynny, Postać 2 wodorosiarczanu klopidogrelu, mający charakterystyczny proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny przedstawiony w tabeli I.
Korzystnie, Postać 2 wodorosiarczanu klopidogrelu według niniejszego wynalazku formułuje się w środki farmaceutyczne do podawania doustnego, zawierające 75 mg składnika czynnego w jednostce dawkowania, w postaci mieszaniny z co najmniej jedną farmaceutyczną zaróbką.
W przypadku wytwarzania stałego środka leczniczego w postaci tabletek główny składnik czynny miesza się z nośnikiem farmaceutycznym, takim jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska itp. Tabletki te można powlekać sacharozą lub innymi odpowiednimi substancjami lub alternatywnie, można je przetwarzać w taki sposób, aby miały one przedłużone lub opóźnione działanie i aby w sposób ciągły uwalniały uprzednio określoną ilość składnika czynnego.
Preparat w postaci kapsułek żelatynowych otrzymuje się poprzez mieszanie składnika czynnego z rozcieńczalnikiem, a następnie wlewanie otrzymanej mieszaniny do miękkich lub twardych kapsułek żelatynowych.
Proszki lub granulki możliwe do zdyspergowania w wodzie mogą zawierać składnik czynny w postaci mieszaniny z środkami dyspergującymi, zwilżającymi lub suspendującymi takimi jak poliwinylopirolidon, jak również z dodatkami słodzącymi lub korygującymi smak.
Gdy pożądane jest formułowanie składnika czynnego do podawania doodbytniczego, stosuje się czopki wytwarzane z użyciem środka wiążącego ulegającego stopieniu w temperaturze wnętrza odbytnicy, np. masła kakaowego lub glikoli polietylenowych.
Do podawania pozajelitowego stosuje się zawiesiny wodne, roztwory soli lub jałowe roztwory do iniekcji.
Składnik czynny można również formułować w postaci mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub większą liczbą nośników lub dodatków pomocniczych.
Poniższe przykłady stanowią ilustrację niniejszego wynalazku, lecz nie ograniczają jego zakresu.
Wytwarzanie kamforosulfonianu kwasu (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu
PL 201 894 B1
Do zaopatrzonego w mieszadło reaktora załadowano 400 kg racemicznego chlorowodorku α-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu i 1840 kg dichlorometanu. Następnie powoli dodano 1200 kg 8% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Po rozwarstwieniu fazę organiczną zatężono pod próżnią. Pozostałość po zatężeniu rozcieńczono z użyciem 1000 litrów acetonu. W temperaturze 20 - 25°C dodano 154 kg kwasu (1R)-10-kamforosulfonowego w 620 litrach acetonu. Kamforosulfonian a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu ochłodzono i wykrystalizowano, zaszczepiając w razie potrzeby. Gdy krystalizacja stała się obfita, mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a następnie ochłodzono do 25°C. Następnie kryształy odsączono i przemyto acetonem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano 196 kg kamforosulfonianu estru metylowego kwasu (+)-(S) -a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octowego, co odpowiada 33% wydajności.
Wytwarzanie Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu
P r z y k ł a d 1A
W reaktorze o pojemności 6000 litrów umieszczono w atmosferze azotu 1200 kg kamforosulfonianu klopidogrelu, wytworzonego w sposób opisany powyżej. Dodano 2345 litrów dichlorometanu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut do 1 godziny. Następnie dodano roztworu 214,5 kg węglanu potasu w 1827 litrach wody dejonizowanej. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną przemyto kilkakrotnie dichlorometanem. Fazy organiczne połączono i zatężono pod próżnią. Do koncentratu dodano acetonu i mieszaninę przesączono przez filtr z wkładem filtracyjnym o wielkości porów 0,1 μ - 1 μ. Zawierający zasadę roztwór acetonowy (3033 litrów) wprowadzono w atmosferze azotu do reaktora, a następnie w temperaturze 20°C dodano 264,8 kg 80% roztworu kwasu siarkowego.
Rozpuszczalnik oddestylowano, mieszaninę ochłodzono do temperatury od 0 do -5°C, a kryształy oddzielono przez odsączenie na lejku Bϋchnera i otrzymano, po wysuszeniu, 779,1 kg Postaci 1 wodorosiarczanu klopidogrelu; t.t. = 184 ± 3°C.
Z otrzymanych wodno-acetonowych ługów macierzystych w temperaturze poniżej 40°C stopniowo wydzielono, w ciągu 3 - 6 miesięcy, kryształy Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu; t.t. 176 ± 3°C.
P r z y k ł a d 1B
1200 kg kamforosulfonianu klopidogrelu wytworzonego zgodnie z powyższym opisem wprowadzono do reaktora o pojemności 6000 litrów w atmosferze azotu. Dodano 2345 litrów dichlorometanu i tę mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu od 30 minut do 1 godziny. Następnie wprowadzono roztwór 214,5 kg m węglanu potasu w 1827 litrach dejonizowanej wody. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną przemyto kilkakrotnie dichlorometanem. Połączone fazy organiczne zatężono pod próżnią. Do koncentratu dodano acetonu i mieszaninę przesączono przez filtr z wkładem filtracyjnym o średnicy porów 0,1 μ - 1 μ.. Zawierający zasadę roztwór acetonowy (3033 litry) wprowadzono do reaktora w atmosferze azotu, a następnie w temperaturze 20°C dodano 264,8 kg 96% roztworu kwasu siarkowego.
Rozpuszczalnik oddestylowano, mieszaninę ochłodzono do temperatury od 0 do -5°C, a kryształy oddzielono przez odsączenie na lejku Bϋchnera i otrzymano po wysuszeniu, 785,3 kg Postaci 1 wodorosiarczanu klopidogrelu; t.t. 184 ± 3°C.
Z wodno-acetonowych ługów macierzystych w temperaturze poniżej 40°C wydzielono następnie, po upływie 3 - 6 miesięcy, kryształy Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu; t.t. 176 ± 3°C.
P r z y k ł a d 2
909 litrów dichlorometanu i 450 kg kamforosulfonianu (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu załadowano do reaktora. Kwas kamforosulfonowy wyekstrahowano z użyciem roztworu 80 kg węglanu potasu w 680 litrach wody. Następnie fazę organiczną przemyto wodą. Dichlorometan zatężono, a pozostałość po zatężaniu rozpuszczono w 1140 litrach acetonu. Następnie w temperaturze 20°C dodano 100 kg 96% kwasu siarkowego. Mieszaninę zaszczepiono 0,3 kg kryształów Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu, otrzymanego zgodnie z opisem podanym w przykładzie 1A lub 1B. Wykrystalizował wodorosiarczan klopidogrelu. Materiał odsączono, a następnie przemyto acetonem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 310 kg Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu, co stanowi 90,9% wydajności; t.t. = 176 ± 3°C.
PL 201 894 B1
P r z y k ł a d 3
909 litrów dichlorometanu i 450 kg kamforosulfonianu (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu załadowano do reaktora. Kwas kamforosulfonowy wyekstrahowano z użyciem roztworu 80 kg węglanu potasu w 680 litrach wody. Następnie fazę organiczną przemyto wodą. Dichlorometan zatężono, a pozostałość po zatężaniu rozpuszczono w 1296 litrach acetonu.
Ustabilizowano temperaturę roztworu na poziomie 20°C i włączono mieszadło Turrax®. Następnie w ciągu kilku minut dodano 10% łącznej ilości 94 - 96% kwasu siarkowego (8,3 kg). Mieszaninę zaszczepiono 0,012 kg kryształów Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu otrzymanego zgodnie z opisem przykładu 1A lub 1B. Wykrystalizował wodorosiarczan klopidogrelu. Mieszaninę reakcyjną mieszano za pomocą mieszadła Turrax® przez 45 minut. Następnie w ciągu 2 godzin wlano pozostałe 90% 94 - 96% kwasu siarkowego (74,6 kg), nadal mieszając mieszadłem Turrax®. Po 30 minutach od zakończenia dodawania kwasu wyłączono mieszadło Turrax® i mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez dalsze 30 minut. Następnie przesączono ją, osad przemyto acetonem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 310 kg Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu, co stanowi 90,9% wydajności; t.t. = = 176 ± 3°C.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Krystaliczny polimorf (+)-(S) wodorosiarczanu klopidogrelu (Postać 2), znamienny tym, że jego proszkowy dyfraktogram rentgenowski wykazuje następujące charakterystyczne piki, wyrażone jako odległości międzypłaszczyznowe: 4,11; 6,86; 3,60; 5,01; 3,74; 6,49; 5, 66 A.
- 2. Polimorf według zastrz. 1, znamienny tym, że jego widmo w podczerwieni wykazuje charakterystyczną absorpcję wyrażoną w cm-1: 2551, 1497, 1189 i 1029, przy przepuszczalności procentowej odpowiednio 43; 63,7; 18; 33,2.
- 3. Polimorf według zastrz. 1, znamienny tym, że ma temperaturę topnienia 176 ± 3°C.
- 4. Polimorf według zastrz. 1, znamienny tym, że ma charakterystyczny proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny zgodny z fig. 2.
- 5. Polimorf według zastrz. 1, znamienny tym, że ma charakterystyczne widmo w podczerwieni zgodne z fig. 3.
- 6. Sposób wytwarzania Postaci 2 wodorosiarczanu (+)-(S)-klopidogrelu zdefiniowanej w zastrz, 1, znamienny tym, że z wodno-acetonowych ługów macierzystych pozostałych po krystalizacji Postaci 1 wodorosiarczanu (+)-(S)-klopidogrelu zawierających 0,3 - 1% wody wyodrębnia się, po 3 - 6 miesiącach, kryształy Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że wodno-acetonowe ługi macierzyste otrzymane po krystalizacji Postaci 1 wodorosiarczanu (+)-(S)-klopidogrelu zawierają do około 10% wodorosiarczanu klopidogrelu w przeliczeniu na ilość kamforosulfonianu (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno [3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu użytego w przemianie w wodorosiarczan.
- 8. Sposób według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że z wodno-acetonowych ługów macierzystych pozostałych po krystalizacji Postaci 1 wodorosiarczanu (+)-(S)-klopidogrelu wyodrębnia się powoli, po upływie 3 - 6 miesięcy, w temperaturze poniżej 40°C, Postać 2 wodorosiarczanu klopidogrelu.
- 9. Sposób wytwarzania Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu, w którym:(a) kamforosulfonian (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym, (b) kwas kamforosulfonowy ekstrahuje się z użyciem wodnego zasadowego roztworu węglanu potasu i przemywa wodą, (c) fazę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość po zatężeniu roztwarza się w acetonie, znamienny tym, że dodaje się 94 - 96% kwasu siarkowego i mieszaninę zaszczepia się kryształami Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu, wykrystalizowuje się produkt, mieszaninę ochładza się i przesącza, a kryształy przemywa się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem Postaci 2 wodorosiarczanu klopidogrelu.
- 10. Środek farmaceutyczny zawierający składnik czynny i co najmniej jedną farmaceutyczną zaróbką, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera polimorficzną Postać 2 wodorosiarczanu klopidogrelu zdefiniowaną w zastrz. 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9807464A FR2779726B1 (fr) | 1998-06-15 | 1998-06-15 | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| PCT/FR1999/001371 WO1999065915A1 (fr) | 1998-06-15 | 1999-06-10 | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344998A1 PL344998A1 (en) | 2001-11-19 |
| PL201894B1 true PL201894B1 (pl) | 2009-05-29 |
Family
ID=9527349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL344998A PL201894B1 (pl) | 1998-06-15 | 1999-06-10 | Krystaliczny polimorf (+)-(S) wodorosiarczanu klopidogrelu, sposób jego wytwarzania oraz środek farmaceutyczny |
Country Status (43)
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2792836B3 (fr) | 1999-04-30 | 2001-07-27 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| CA2363053C (en) * | 2001-11-09 | 2011-01-25 | Bernard Charles Sherman | Clopidogrel bisulfate tablet formulation |
| US6767913B2 (en) * | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| WO2003051362A2 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| HUP0200438A3 (en) * | 2002-02-06 | 2003-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ535880A (en) | 2002-04-16 | 2007-11-30 | Schering Corp | Tricyclic thrombin receptor antagonists |
| PE20040538A1 (es) * | 2002-05-31 | 2004-08-30 | Schering Corp | Polimorfos inhibidores de xantina fosfodiesterasa v |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US6800759B2 (en) | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| CZ297472B6 (cs) * | 2002-08-27 | 2006-12-13 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I |
| AU2003270861A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel |
| ITMI20022228A1 (it) * | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Dinamite Dipharma S P A | Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici. |
| AU2003285841A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-18 | Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. | A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate |
| DE10307343B4 (de) * | 2003-02-21 | 2005-10-06 | Volkswagen Ag | On-Board-Diagnosevorrichtung und On-Board-Diagnoseverfahren für Kraftfahrzeuge |
| WO2004081015A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Hetero Drugs Limited | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate |
| AU2003238664A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-30 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate |
| SI1618111T1 (sl) | 2003-04-25 | 2015-05-29 | Cadila Healthcare Limited | Soli klopidogrela in postopek za pripravo |
| CZ200641A3 (cs) * | 2003-07-02 | 2006-05-17 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Zpusob prípravy krystalického polymorfu inhibitoru srázení krevních desticek |
| SK50112006A3 (sk) | 2003-07-02 | 2006-05-04 | Egis Gy�Gyszergy�R Rt. | Spôsob prípravy amorfnej formy liečiva - inhibítora zrážania krvných doštičiek |
| EP1651646B1 (en) * | 2003-08-04 | 2012-05-09 | Wockhardt Limited | A novel process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-i |
| DE10337773A1 (de) * | 2003-08-13 | 2005-03-24 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen |
| GB0321256D0 (en) | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| DE602004025267D1 (de) * | 2003-11-03 | 2010-03-11 | Cadila Healthcare Ltd | Verfahren zur herstellung form i von (s)-(+)- clopidogrelbisulfat |
| CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
| CA2557256A1 (en) * | 2004-02-24 | 2005-09-01 | Siegfried Generics International Ag | Pharmacologically acceptable salts of clopidogrel |
| WO2005104663A2 (en) * | 2004-03-05 | 2005-11-10 | Ipca Laboratories Limited | Industrial process for preparation of clopidogrel hydrogen sulphate |
| CA2562532C (en) | 2004-04-09 | 2010-02-16 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same |
| HUE029459T2 (en) | 2004-04-19 | 2017-02-28 | Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto | Methods for the Preparation of Polymorph Form I of Clopidogrel Hydrogen Sulphate |
| CA2561006A1 (en) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Sanofi-Aventis | Clopidogrel salt and polymorphic forms thereof |
| AU2005236034A1 (en) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Sanofi-Aventis | Polymorphic forms of methyl (+) - (S) -alpha- (2-chlorophenyl) -6, 7-dihydrothieno [3,2-c]pyridine-5(4H) acetate hydrobromide, clopidrogel hydrobromide |
| US7829720B2 (en) * | 2004-05-04 | 2010-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms |
| US20060154957A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-07-13 | Nina Finkelstein | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof |
| US7446200B2 (en) * | 2004-10-04 | 2008-11-04 | Usv, Ltd. | Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I |
| WO2006087729A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Usv Limited | Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - form i |
| EP1693375A1 (en) * | 2005-02-21 | 2006-08-23 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing clopidrogel hydrogen sulfate of form I |
| JP2008526896A (ja) * | 2005-02-24 | 2008-07-24 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 医薬製剤に適したグロピドグレル塩基及びその調製 |
| US7772398B2 (en) * | 2005-03-11 | 2010-08-10 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate |
| AU2006336417A1 (en) * | 2005-05-10 | 2007-08-02 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate clopidogrel formulations |
| JP2008543843A (ja) * | 2005-06-13 | 2008-12-04 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合製剤 |
| KR20070009851A (ko) * | 2005-07-14 | 2007-01-19 | 씨제이 주식회사 | 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물 |
| EP1934229B1 (en) * | 2005-09-05 | 2012-09-26 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate |
| US20080226579A1 (en) * | 2005-09-21 | 2008-09-18 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Novel Resinate Complex of S-Clopidogrel and Production Method Thereof |
| WO2007091253A2 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | C.T.S. Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising clopidogrel and vitamins which reduce homocysteine levels |
| US20070225320A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-09-27 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing clopidogrel |
| JP2009532462A (ja) * | 2006-04-05 | 2009-09-10 | カディラ・ヘルスケア・リミテッド | 調節放出クロピドグレル製剤 |
| US20090099363A1 (en) * | 2006-04-27 | 2009-04-16 | Saxena Rahul | Process for the preparation of polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate |
| JP2009539846A (ja) * | 2006-06-06 | 2009-11-19 | ブリストル−ミエルス スクイッブ カンパニー | Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミドの結晶形 |
| CA2655844A1 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing clopidogrel bisulphate |
| ATE496055T1 (de) * | 2006-09-04 | 2011-02-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Verbessertes verfahren zur herstellung von clopidogrel und pharmazeutisch unbedenklichen salzen davon |
| SI22383A (sl) * | 2006-09-22 | 2008-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
| WO2008060934A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Acusphere, Inc. | Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration |
| KR20080055356A (ko) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 보관안정성이 우수한 클로피도그렐 함유 포접 복합체 |
| EP2120879A2 (en) * | 2006-12-22 | 2009-11-25 | Schering Corporation | Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations |
| WO2008093357A2 (en) * | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Ipca Laboratories Limited | Process for preparation of crystalline clopidogrel hydrogen sulphate form i |
| EP1970054A3 (en) | 2007-03-14 | 2009-06-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Clopidogrel tablets |
| PL382055A1 (pl) * | 2007-03-23 | 2008-09-29 | Koźluk Tomasz Nobilus Ent | Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu |
| CA2685331C (en) | 2007-04-27 | 2016-07-05 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
| WO2009080469A1 (en) * | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Sandoz Ag | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i |
| EP2095815B1 (en) | 2008-02-26 | 2011-10-26 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical formulations containing clopidogrel |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| US20090264460A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mamta Mishra | Clopidogrel pharmaceutical formulations |
| JP2012523438A (ja) | 2009-04-10 | 2012-10-04 | タフツ メディカル センター インコーポレイテッド | メタロプロテイナーゼ−１（ｍｍｐ−１）によるｐａｒ−１活性化 |
| DK3100728T3 (da) | 2009-05-13 | 2020-02-17 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Farmaceutiske sammensætninger omfattende prasugrel og cyclodextrin-derivativ og fremgangsmåder til fremstilling og brug af samme |
| WO2011010318A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Praveen Laboratories Private Limited | Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals |
| WO2011042804A2 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Jubliant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i |
| KR101130445B1 (ko) * | 2009-10-29 | 2012-03-27 | 동아제약주식회사 | 클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법 |
| WO2011051976A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i |
| CN101766573B (zh) | 2010-02-05 | 2013-02-13 | 上海安必生制药技术有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺 |
| WO2011125069A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-10-13 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate |
| WO2011132201A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-27 | Cadila Healthcare Limited | A pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent |
| SG195257A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-12-30 | Ipca Lab Ltd | Anti-thrombotic compounds |
| KR101324862B1 (ko) * | 2011-07-12 | 2013-11-01 | (주)에이에스텍 | 클로피도그렐 황산수소염의 구형 입자, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 |
| CN102367257B (zh) * | 2011-11-21 | 2014-05-07 | 天津红日药业股份有限公司 | 氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型，它们的制备及应用 |
| WO2014118802A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Pharmazell Gmbh | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i |
| JP5905165B2 (ja) | 2013-08-02 | 2016-04-20 | サノフイ | アセチルサリチル酸およびクロピドグレルを含む医薬錠剤 |
| CN103524528A (zh) * | 2013-09-16 | 2014-01-22 | 吉林省博大伟业制药有限公司 | 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法 |
| HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
| KR101710922B1 (ko) | 2015-06-03 | 2017-02-28 | 경동제약 주식회사 | 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법 |
| CN107698620A (zh) | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
| JP2020507621A (ja) | 2017-01-23 | 2020-03-12 | ドン ファ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびクロピドグレルを含む複合製剤 |
| CN107163060B (zh) * | 2017-05-24 | 2021-03-02 | 常州制药厂有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii制备方法 |
| CN107337683B (zh) * | 2017-08-16 | 2019-08-16 | 中荣凯特（北京）生物科技有限公司 | 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用 |
| CN109438467B (zh) * | 2018-11-14 | 2021-03-26 | 四川青木制药有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷ⅱ型球形结晶的制备方法 |
| US20230059869A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-23 | Liqmeds Worldwide Limited | Oral pharmaceutical solution of clopidogrel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2664276B1 (fr) | 1990-07-04 | 1992-10-23 | Sanofi Sa | Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese. |
-
1998
- 1998-06-15 FR FR9807464A patent/FR2779726B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-10 JP JP2000554740A patent/JP3641584B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 OA OA1200000343A patent/OA11567A/en unknown
- 1999-06-10 AP APAP/P/2000/001979A patent/AP1344A/en active
- 1999-06-10 CN CN99807458A patent/CN1128805C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 WO PCT/FR1999/001371 patent/WO1999065915A1/fr not_active Ceased
- 1999-06-10 KR KR10-2000-7014164A patent/KR100511238B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 CA CA002334870A patent/CA2334870C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-10 ES ES99923711T patent/ES2181439T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 BR BR9911219-1A patent/BR9911219A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-10 ID IDW20002434A patent/ID28264A/id unknown
- 1999-06-10 CZ CZ20004637A patent/CZ299654B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 PL PL344998A patent/PL201894B1/pl unknown
- 1999-06-10 PT PT99923711T patent/PT1087976E/pt unknown
- 1999-06-10 EP EP99923711A patent/EP1087976B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 DK DK99923711T patent/DK1087976T3/da active
- 1999-06-10 TR TR2000/03417T patent/TR200003417T2/xx unknown
- 1999-06-10 NZ NZ507914A patent/NZ507914A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 EA EA200001187A patent/EA002386B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 IL IL13979099A patent/IL139790A0/xx unknown
- 1999-06-10 AU AU40483/99A patent/AU752170B2/en not_active Expired
- 1999-06-10 AT AT99923711T patent/ATE222256T1/de active
- 1999-06-10 US US09/623,333 patent/US6429210B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 ME MEP-2000-777A patent/ME00686B/me unknown
- 1999-06-10 HR HR970350A patent/HRP20000863B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 RS YUP-777/00A patent/RS49870B/sr unknown
- 1999-06-10 SK SK1909-2000A patent/SK286340B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 DE DE69902536T patent/DE69902536T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 HU HU0104343A patent/HU225871B1/hu unknown
- 1999-06-10 EE EEP200000745A patent/EE03972B1/xx unknown
- 1999-06-12 DZ DZ990117A patent/DZ2817A1/xx active
- 1999-06-14 MY MYPI99002428A patent/MY129439A/en unknown
- 1999-06-14 EG EG71099A patent/EG24015A/xx active
- 1999-06-15 TW TW088110001A patent/TW562805B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 CO CO99037210A patent/CO5040084A1/es unknown
- 1999-06-16 AR ARP990102869A patent/AR014854A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-04 SA SA99200321A patent/SA99200321B1/ar unknown
- 1999-09-06 UY UY25693A patent/UY25693A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-06 UA UA2000116344A patent/UA70323C2/uk unknown
-
2000
- 2000-11-07 ZA ZA200006386A patent/ZA200006386B/en unknown
- 2000-11-17 IS IS5716A patent/IS2469B/is unknown
- 2000-11-20 IL IL139790A patent/IL139790A/en unknown
- 2000-11-27 BG BG104987A patent/BG64508B1/bg unknown
- 2000-12-14 NO NO20006395A patent/NO327161B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-21 US US10/177,092 patent/US6504030B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL201894B1 (pl) | Krystaliczny polimorf (+)-(S) wodorosiarczanu klopidogrelu, sposób jego wytwarzania oraz środek farmaceutyczny | |
| JP2005522441A (ja) | クロピドグレル塩酸塩の多形体及び抗トロンビン化合物としての使用 | |
| JP7750535B2 (ja) | 化合物の結晶形態 | |
| IL184781A (en) | CRYSTALLINE 1H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-5-AMINE, 7-[5-[(CYCLOHEXYLMETHYLAMINO)-METHYL]-1H-INDOL-2-YL]-2-METHYL, SULFATE (1:1), TRIHYDRATE AND ITS PHARMACEUTICAL USES | |
| EP1903046B1 (en) | New clopidogrel salt and its crystalline forms | |
| HK1033829B (en) | Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form | |
| MXPA00012557A (en) | Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form | |
| JPH05155822A (ja) | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法 | |
| JP5308030B2 (ja) | ケモカインレセプターアンタゴニストの固体形態およびその使用方法 | |
| AU2007219157A1 (en) | Crystal form of besipirdine chlorhydrate, process preparation and use thereof | |
| ITMI20071718A1 (it) | Forma cristallina idrata di linezolid e sali di linezolid | |
| WO2012007555A2 (en) | New ziprasidone salts and methods of their formation |