Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia dawki jednostkowej do podawania pozajelito¬ wego zawierajacej sól sodowa kwasu 6-(2-)4-etylo- -2,3-diokso-l-piperazynokarboksyamido)-2-fenylo- acet*amido)-3,3-dimetylo-7-okso-4-tia-l-azabicy- klo[3.2.0]heptano-2-karboksylowego, zwana dalej piperacylina sodu. Sól ta jest opisana w opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4112090, w którym wykazano jej wykorzystywanie jako srodka przeciwbakteryjnego.Konwencjonalny sposób wytwarzania liofilizowa¬ nej dawki leku do podawania pozajelitowego pole¬ ga na wytworzeniu 200 mg/ml wodnego roztVoru pochodnej penicyliny, napelnieniu tym roztworem ampulek w ilosci 5 ml na ampulke a nastepnie lio¬ filizowaniu zawartosci ampulek. Wysuszony placek jest odpowiednikiem jednego gramu pochodnej pe¬ nicyliny. Gdy lekarz przygotowuje sie do podania leku, odtwarza fiolke 3,3 ml wody lub innego od¬ powiedniego rozcienczalnika. Pochodna penicyliny zajmuje miejsce 0,7 ml rozcienczalnika na gram pochodnej. Koncowy produkt stanowi zatem 4,0 ml odtworzonej pochodnej penicyliny o stezeniu 250 mg/ml. Nastepnie lekarz pobiera odpowiednia ilosc roztworu z fiolki do strzykawki i podaje odpowied¬ nia dawke pacjentowi.Trudnosc przy stosowaniu powyzszej kompozycji pozajelitowej stanowi fakt, ze lekarz musi poda¬ wac 4 ml roztworu na 1 gram dawki. Piperacyli¬ na podobnie jak wiele pochodnych penicyliny jest 10 15 20 25 30 l\ipertbniczna a zatem powoduje ból przy iniekcji domiesniowej. Ponadto limit dawki do iniekcji do ramienia wynosi okolo 2 ml, poniewaz umiesnienie zwykle nie znosi wiekszych objetosci sródmiazszo- wych. Dlatego dawka 4 ml narzuca koniecznosc mniej dogodnych iniekcji do posladków. Nawet przy iniekcji do posladków, duza dawka 4 ml sprawia, ze zwieksza sie czas rozprowadzania leku.Celem wynalazku jest opracowanie takiej formy pozajelitowej dawki jednostkowej piperacyliny so¬ du, która zmniejszy objetosc dawki do iniekcji w porównaniu ze znana dawka przez zapewnienie wiekszego stezenia produkfu koncowego.Trudnosc z wytwarzaniem stezonego odtwarzane¬ go preparatu liofilizowanej leku polega na tym, ze gdy stezenie koncowego produktu rosnie, wzrasta takze czas odtwarzania. Dla stezenia produkfu kon¬ cowego 400 mg/ml czas odtwarzania wynosi kilka minut przy ciaglym wytrzasaniu. Czas wymagany do odtwarzania takich produktów prowadzil do zniechecenia do ich stosowania, powodujac, ze sto¬ sowano preparaty bardziej rozcienczone ze wszy¬ stkimi ich niekorzystnymi cechami opisanymi po¬ wyzej.Innym celem wynalazku jest sporzadzenie formy liofilizowanej dawki pozajelitowej piperacyliny so¬ du o wyzszym stezeniu, w której produkt konco¬ wy bedzie latwiej odtwarzany.Pozajelitowa dawka jednostkowa otrzymywana sposobem wedlug wynalazku zawiera sypki, puszy- 130 564130 564 3 4 sty, porowaty placek liofilizowanej soli sodowej kwasu 6-(2-)4-etylo-2,3-diokso-l-piperazynokarbo- ksyamido)-2-fenyloacetamido)-3,3^dimetylo-7-okso- -4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]heptano-2-karboksylowego zwanej piperacylina sodu. Okreslenie „porowaty placek", oznacza liofilizowany placek który zajmuje wieksza objetosc niz „placek standardowy".Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania jedno¬ stkowej farmaceutycznej dawki do podawania po¬ zajelitowego zawierajacej piperacyline sodu obej¬ muje przygotowanie roztworu piperacyliny sadu w wodzie, napelnienie tym roztworem pojemnika do wymaganej ilosci i liofilizacje, przy czym cecha znamienna jest to, ze roztwór piperacyliny sodu w wodzie przygotowuje sie w stezeniu od 100 mg/ml do 135 mg/ml, korzystnie 125 mg/ml. Na konkret¬ nym przykladzie, realizacja rozwiazania objetego zastrzezeniem wyglada nastepujaco: piperacyline sodu rozpuszcza sie w wodzie do stezenia 126 mg/ml. 8 ml tego roztworu napelnia sie fiolke do calkowi¬ tej ilosci 1 g piperacyliny sodu w fiolce. Stosuje sie fiolki, poniewaz dobrze znosza proces liofilizacji i nadaja sie do zamykania odpowiednimi korkami, które pozwalaja na pobieranie zawartosci strzykaw¬ ka.Nastepnie piperacyline sodu zamraza sie i lio¬ filizuje w fiolkach zgodnie ze znanym standardo¬ wym procesem. Podczas liofilizacji, suszony subli¬ macyjnie placek zachowuje objetosc cieklej dawki i tworzy krystaliczna sypka mase o ukierunkowa¬ nej strukturze, zamknieta pod próznia. Poniewaz objetosc nalanej cieczy wynosi 8 ml, liofilizowany placek jest duzo wiekszy i luzniejszy („porowaty placek") niz 5 ml-owy placek otrzymywany trady¬ cyjnie, liofilizowane fiolki uszczelnia sie odpowied¬ nimi koreczkami.Gdy lekarz przygotowuje sie do podawania leku, odtwarza liofilizowany placek 2,5 ml odpowiednie¬ go rozcienczalnika. Przykladami odpowiednich roz¬ cienczalników sa na przyklad woda lub chlorowo¬ dorek lidocainy, miejscowy srodek znieczulajacy, który mozna dodawac dla przeciwdzialania bólowi przy iniekcji spowodowanemu hipertondczna wla¬ sciwoscia piperacyliny. Czas niezbedny do odtwo- 10 15 20 25 30 35 40 rzenia 1 g liofilizowanej piperacyliny sodu wynosi okolo 35 sekund przy wytrzasaniu. Koncowy pro¬ dukt zawiera 2,5 ml roztworu o stezeniu 400 mg/ml, piperacyliny sodu i dawke iniekcyjna 2,5 ml/g w przeciwienstwie do dawki poprzedniej wynoszacej 4 ml/g.Opisany powyzej sposób mozna modyfikowac otrzymujac wieksza lub mniejsza ilosc koncowego produktu przez proporcjonalne zwiekszenie lub zmniejszenie ilosci 125 mg/ml cieczy wprowadzanej do fiolki przed liofilizacja, i przez proporcjonalne zwiekszenie lub zmniejszenie ilosci rozcienczalni¬ ka potrzebnego do odtworzenia koncowego produk¬ tu o stezeniu koncowym 400 mg/ml.Opisany powyzej proces mozna równiez modyfi¬ kowac stosujac ciecz do napelniania o stezeniu wyzszym lub nizszym niz 125 mg/ml chociaz z mniejszym powodzeniem. Wieksze stezenie cieczy zwieksza gestosc liofilizowanego placka i zwieksza takze czas odtwarzania niezbedny do rozpuszczenia piperacyliny do stezenia 400 mg/ml lecz niewspól¬ miernie wiele. Na przyklad, zwiekszenie stezenia napelnianej cieczy o 15% powoduje zwiekszenie cza¬ su odtwarzania ponad 100%. (patrz Przyklad III).Alternatywnie mozna stosowac nizsze stezenie cie¬ czy lecz nizsze stezenie cieczy powoduje wieksza objetosc cieczy niezbedna do otrzymania danej ilo¬ sci liofilizowanej leku i wymaga wiekszej fiolki do liofilizacji. Jezeli stosuje sie bardziej rozcienczona ciecz, niezbedna jest bardzo duza fiolka do napel¬ nienia jej proporcjonalnie wieksza objetoscia cieczy i koncowy produkt po odtworzeniu do stezenia 400 mg/ml bedzie zajmowal tylko stosunkowo niewiel¬ ka czesc calej objetosci fiolki. Praktycznie, stezenie cieczy powinno byc w zakresie 100—(135 mg/ml, ko¬ rzystnie okolo 125 mg/ml.Przedmiot wynalazku jest blizej objasniony w przykladach wykonania, które nie ograniczaja jego zakresu.Przyklad I. Oznaczanie optymalnego stezenia koncowego produktu — 2 g/fiolke.Sól sodowa kwasu 6-/2^(4-el!ylo-2,3-diokso-l-pipe- razynokarboksyamido)-2-fenyloacetamido/-3,3-di- metylo-7-okso-4-tia-l-azabicykio [3.2.0]heptano-2- Tablica I Prób¬ ka 1 1 % a 4 Ilosc ml wfcdy do odtwo¬ rzenia 8,6 6,6 3,6 2,6 a | 1,93..Kon¬ cowa obje¬ tosc ml 10 8 5 4 3,33 Koncowe stezenie w mg/ml 200 200 400 £00 600 | Sredni czas rozpuszcza¬ nia min 0,5 0,5 . 2,0 5,75 25—30 pH 5,87 5,95 6,09 6,16 6^27 Gejstosc 1,0.72 1,090 1,141 1,173 1,206 Lepkosc cp 2,6 3,8 1$,2 65 314 | Czas napelniania strzykawki 26 prób dobry dobry dostatecz- i ny slaby slaby | 21 prób dobry dobry dobry 1 dostatecz- 1 ny 1 slaby 1 Kazdy gram piperacyliny sodu zajmuje miejsce 0,7 ml wody Badanie czasu napelniania strzykawki: dobry 5— 15 sekund do nabrania 1 ml dostateczny 20—30 sekund do nabrania 1 ml slaby 1 minuty do nabrania 1 ml5 130 564 6 -karboksylowego rozpuszczono w wodzie do steze¬ nia 200 mg/ml. 10 ml tego roztworu napelniono kaz¬ da z pieciu fiolek i liofilizowano je standardowa metoda. Nastepnie kazdy z tych liofilizowanych placków odtwarzano za pomoca róznych ilosci wo¬ dy otrzymujac serie koncowych stezen piperacyli- ny sodu uwzgledniajac fakt, ze kazdy gram pipe- racyliny sodu zajmuje miejsce 0,7 ml wody. Bada¬ no pH, gestosc i lepkosc tych produktów standar¬ dowymi metodami. Czas rozpuszczania mierzono wytrzasajac w reku fiolki zawierajace liofilizowa¬ ny placek i wode dodana do odtworzenia i mierzac czas niezbedny do przejscia piperacyliny sodu do roztworu. Okreslano równiez czas konieczny do na¬ brania 1 ml koncowego produktu z fiolki do strzy¬ kawki. Wyniki zestawiono w Tablicy I.Przyklad II. Oznaczanie optymalnego steze¬ nia koncowego produktu — 1 g/fiolke.Sposobem opisanym w Przykladzie I napelniono Tablica II Prób¬ ka V 2 3 4 i5 • Ilosc ml wody do odtwo¬ rzenia 4,3 3,3 1,8 1,3 0,97 Kon¬ cowa obje¬ tosc ml 5 4 2,5 2,0 1,67 Koncowe stezenie w mg/ml 200 250 400 500 600 Sredni czas rozpuszcza¬ nia min 0,75 0,75 2,75 8,5 25—30 PH 5,83 5,92 6,0^ 6,16 6,26 Gestosc 1,073 1,090 1,141 1,175 1,208 Lepkosc cp 2,6 3,8 16,2 65 317 Czas napelniania strzykawki 26 prób dofbry dobry dostatecz¬ ny slaby slaby 21 prób dobry dobry dobry dostatecz¬ ny slaby | Kazdy ml piperacyliny sodu zajmuje miejsce 0,7 ml wody Badanie czasu napelniania strzykawki: dobry 5—15 sekund do nabrania 1 ml dostateczny 20—30 sekund do nabrania 1 ml slaby 1 minuty do nabrania 1 ml Tablica III Próbka i 2 1 3 1 4 Stezenie napelniania mg/ml 200 166,7 142,9 125 Ilosc ml we fiolce 5 6 7 8 Odtwarzanie ilosc ml wody 1,8 1,8 1,8 1,8 stezenie koncowe mg/ml 400 400 400 400 Sredni czas odtwarzania 1 min 42 sek 1 min 16 sek 36 sek 15 sek [ Kazdy gram piperacyliny sodu zajmuje miejsce 0,7 ml wody Tablica IV Oznaczenie fiolki 1 2 3 4 6 Ilosc ml roztworu o stezeniu 125 mg/ml 8,64 17,28 25,92 34,24 50,56 | Ilosc mg we fiolce iiiii Ilosc ml do1 odtworzenia do 400 mg/ml 2,0 4,0 6,0 7,8 11,6 Stezenie konco¬ we w mg/ml 400 400 400 404 400 1 kazda z pieciu fiolek 5 ml 200 mg/ml roztworu pi¬ peracyliny sodu i liofilizowano do otrzymania 1 g/fiolke. Nastepnie fiolki rozcienczano jak powy¬ zej i przeprowadzono takie same badania. Wyniki •5 przedstawiono w Tablicy II.W oparciu o duze zwiekszenie czasu rozpuszcza¬ nia i gestosci i duze zmniejszenie czasu napelnia¬ nia strzykawki w zakresie stezen 400 i 500 mg/ml w Przykladach I i II, stwierdzono, ze 400 mg/ml jest 10 najwyzszym praktycznym stezeniem stosowanym do odtworzenia.Przyklad III. Zaleznosc stezenia cieczy napel¬ niany i czasu odtwarzania.Sporzadzono roztwory piperacyliny sodu w czte- 15 rech róznych stezeniach 2G0, 166,7, 142,9 i 125 mg/ml przez rozcienczenie woda. Odpowiednia iloscia kaz¬ dej cieczy napelniono fiolki tak, aby kazda zawie¬ rala 1 gram piperacyliny sodu. Przygotowano 4 fiolki, które nastepnie liofilizowano. Po liofilizacji7 130 564 8 kazdy 1 g-owy placek odtworzono 1,8 ml wody do koncowej objetosci 2,5 ml o stezeniu roztworu 400 mg/ml. Mierzono czas odtwarzania i wyniki przedstawiono w Tablicy III.Przyklad IV. W Tablicy IV- przedstawiono ilosc roztworu o stezeniu 125 mg/ml konieczna do otrzymania liofilizowanego produktu, który po od¬ tworzeniu bedzie mial koncowe stezenie 400 mg/ml.Kazdy gram piperacyliny sodu zajmuje miejsce 0,7 g wody. Stezenie koncowe uwzglednia nadwyz¬ ke dla kompensowania nieszczelnosci strzykawki i produkt pozostaje we fiolce.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania jednostkowej farmaceutycz- 5 nej dawki do podawania pozajelitowego zawiera¬ jacej piperacyline sodu obejmujacy przygotowanie roztworu piperacyliny sodu w wodzie, napelnienie tym roztworem pojemnika do wymaganej ilosci i liofilizacje, znamienny tym, ze roztwór pipera¬ cyliny sodu w wodzie przygotowuje sie w stezeniu od 100 mg/ml do 135 mg/ml, korzystnie 125 mg/ml. 10 ZGK 1761/1131/5 — 85 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL