NL8201251A - Materiaalsamenstelling die een gelyofiliseerd preperaat van een penicillinederivaat omvat. - Google Patents

Description

if i VO 3065

Materiaalsamenstelling die een gelyofiliseerd preparaat van een penicillinederivaat omvat._

De uitvinding heeft betrekking op een farmaceutische materiaalsamenstelling/ in het bijzonder een doseringseenheid in parenterale vorm van het penicillinederivaat 6-(2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazine-carboxamido)-2-fenylacetamidol-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo 5 [3 * 2 Ό]heptaan-2-carbonzuur, natriumzout (verder natriumpiperacilline genoemd), dat beschreven is in het Amerikaanse octrooischrift 4.112.090 (Toyama Chemical Co.) waarin zijn bruikbaarheid als antibacterieel-middel wordt vastgesteld. De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor het maken vein deze parenterale doseringseenheid.

10 De conventionele procedure voor het bereiden van een gelyofi- liseerde parenterale doseringsvorm van een penicillinederivaat omvat de bereiding van een 200 mg/ml waterige oplossing van het derivaat, het brengen van de oplossing in een flesje in een hoeveelheid van 5 ml per flesje, en het daarna lyofiliseren van de inhoud; waarbij de ge-15 droogde koek 1 gram van het derivaat representeert. Wanneer de arts gereed is om het geneesmiddel toe te dienen, reconstitueert hij het flesje met 3,3 ml water of een ander geschikt parenteraal verdunninngs-middel. Het penicillinederivaat verdringt 0,7 ml verdunningsmiddel per ' gram derivaat. Het uiteindelijke produkt is derhalve 4,0 ml gereconsti-20 tueerd derivaat met een concentratie van 250 mg/ml. De arts haalt dan de geschikte hoeveelheid oplossing uit het flesje met behulp van een spuit en dient de geschikte dosis aan de patiënt toe.

De moeilijkheid met de bovengenoemde parenterale samenstelling is dat de arts 4 ml oplossing per 1 gram dosis moet toedienen. Pipera-25 cilline is evenals vele penicillinederivaten hypertonisch en veroorzaakt derhalve inherent pijn bij intramusculaire injectie. Verder is de doseringsgrens voor injectie in de arm ongeveer 2 ml, omdat het spierstelsel eenvoudigweg grotere intersttieTe volumes niet zal tolereren.

De 4 ml dosering volgens de stand der techniek noodzaakt derhalve tot * 30 het gebruik van de minder geschikte procedure van het geven van injecties in de billen. Zelfs met injectie in de billen betekent de grote dosering van 4 ml dat de distributietijd wordt vergroot.

Het doel van de uitvinding is om een parenterale doserings-eenheidsvorm van piperacilline en soortgelijke penicillinederivaten te 35 verschaffen waardoor het injectievolume wordt verminderd ten opzichte van het bekende volume door een meer geconcentreerd eindprodukt te 8201251 -2- »' \ verschaffen.

De moeilijkheid bij het bereiden van een geconcentreerd gerecon-stitueerd preparaat van een gelyofiliseerd penicillinederivaat is dat de reconstitutietijd toeneemt met een toename van de concentratie van 5 het eindprodukt. Bij een eindproduktconcentratie van 400 mg/ml kan de reconstitutietijd wel verscheidene minuten onder continu schudden bedragen. De tijd die vereist is voor het reconstitueren van dergelijke produkten heeft geleid tot een afraden van een gebruik met als resultaat dat meer verdunde preparaten worden gebruikt, met al de daaraan 10 bovenbeschreven nadelen.

Een ander doel volgens de uitvinding is derhalve om een gelyo-filiseerde parenterale doseringseenheidsvorm van 'piperacilline en soortgelijke penicillinederivaten te verschaffen welke een zeer geconcentreerd maar gemakkelijk gereconstitueerd eindprodukt geeft.

15 De parenterale doseringseenheid volgens de onderhavige uitvin ding omvat een losse, donzig geëxpandeerde koek van een gelyofiliseerd penicillinederivaat, in het bijzonder het derivaat 6-[2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-fenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3*2*0]heptaan-2-carbonzuur, natriumzout dat boven 20 gedefinieerd is als natriumpiperacilline. De term "geëxpandeerde koek" betekent een gelyofiliseerde koek die een groter volume inneemt dan het volume dat beslagen wordt door de "standaard koek" volgens de stand der techniek.

Het penicillinederivaat wordt opgelost in 'water in een concen-25 tratie van 125 mg/ml. Acht milliliter van deze oplossing wordt vervolgens gebracht in een flesje tot een totale hoeveelheid van 1 gram penicillinederivaat per flesje. De flesjes worden gekozen op hun geschiktheid om de lyofilisatieprocedure te doorstaan en op hun vermogen tot het aanvaarden van een geschikte stop waardoor verwijdering van de 30 inhoud met behulp van een spuit mogelijk is.

Het penicillinederivaat wordt daarna bevroren en gelyofiliseerd in het flesje volgens aan de deskundigen welbekende standaardprocedures. Gedurende de lyofilisatietrap behoudt de gevriesdroogde koek het volume van de dosis ingebrachte vloeistof en vormt hij een kristallijne massa 35 met losse structuur welke onder een negatieve druk is afgedicht. Omdat het volume van de vloeistofvulling 8 ml is, is de gelyofiliseerde koek veel groter en losser ("geëxpandeerde koek") dan de 5 ml koek volgens de stand der techniek. Na lyofilisatie worden de flesjes afgesloten met 8201251 . ' * -* -3- geschikte tussenschotten met verenigbaarheid voor spuiten.

Wanneer de arts gereed is om een dosis toe te dienen, reconsti-tueert hij de gelyofiliseerde koek met 2,5 ml van een geschikt verdun-ningsmiddel. Voorbeelden van geschikte verdunningsmiddelen zijn bijvoor-5 beeld water of lidocaine hydrochloride, een locaal anestheticum dat kan worden toegevoegd om de inherente pijn van de injectie die te wijten is aan de hypertonische aard van penicillinederivaten zoals piperacil-line tegen te gaan. De tijd die nodig is om 1 gram gelyofiliseerd derivaat te reconstitueren is onder schudden ongeveer 35 seconden.

10 Het eindprodukt geeft 2,5 ml waarvan een 400 mg/ml oplossing van het gewenste penicillinederivaat, en een injectiedosis van 2,5 ml/gram in vergelijking tot 4 ml/gram dosis volgens de stand der techniek.

De bovenstaand beschreven werkwijze kan worden gemodificeerd om een grotere of kleinere hoeveelheid eindprodukt te verkrijgen door 15 de hoeveelheid van 125 mg/ml vloeistof vulling die in de flesjes is gebracht voor de lyofilisatie evenredig te verhogen of te verlagen, en door de hoeveelheid verdunningsmiddel die nodig is om het eindprodukt te reconstitueren tot een eindconcentratie van 400 mg/ml evenredig te verhogen of te verlagen.

20 De bovenstaand beschreven werkwijze kan ook worden gemodificeerd tot het gebruik van een vloeistofvullingconcentratie van meer of minder dan 125 mg/ml, hoewel dit minder succesvol is. Bij hogere vloeistof-vullingconcentraties stijgt de dichtheid van de gelyofiliseerde koek en stijgt tevens de reconstitutietijd die nodig is om het penicilline-25 derivaat te doen oplossen in een concentratie van 400 mg/ml, maar in een naar verhouding sterk afwijkende mate. Wanneer bijvoorbeeld de vloeistofvullingconcentratie met 15 % wordt vergroot, stijgt de reconstitutietijd met meer dan 100 %. Zie voorbeeld III. Anderzijds kunnen geringere vloeistofvullingconcentraties worden gebruikt maar hoe lager 30 de vloeistofvullingconcentratie is, des te groter is het vloeistof-vullingsvolume dat vereist is om een bepaalde hoeveelheid gelyofiliseerd derivaat te verschaffen en des te groter het lyofilisatieflesje moet zijn. Wanneer een meer verdunde vloeistofvullingconcentratie wordt gebruikt en een zeer groot flesje nodig is om het naar verhouding 35 grotere vereiste vullingsvolume te bevatten, zal het eindprodukt na reconstitutie tot 400 mg/ml slechts een betrekkelijk klein deel van het totale volume van het flesje in beslag nemen. Om praktische redenen dient de vullingconcentratie in een gebied van 100 - 135 mg/ml te 8201251- -4- liggen, waarbij een concentratie van ongeveer 125 mg/ml de voorkeur he£t, De uitvinding wordt aan de hand van de niet beperkende voorbeelden nader toegelicht.

Voorbeeld I.

5 Bepaling van de optimale concentratie van het eindprodukt - 2 g/flesje.

Men loste 6-[2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido]-2-fenylacetamido] -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo- [3'2 ♦ Olheptaan-2-carbonzuur,natriumzout op in water tot een eindconcentratie van 200 mg/ml. Men bracht 10 ml van deze oplossing in elk van vijf flesjes 10 en lyofiliseerde volgens standaardmethoden. Elk van deze gelyofiliseerde koeken werd daarna gereconstitueerd met een verschillende hoeveelheid water om een reeks eindconcentraties vein natriumpiperacilline te verkrijgen waarbij rekening werd gehouden met het feit dat elke gram natrium-'piperacilline 0,7 ml water verdringt. Deze produkten werden 15 volgens standaardprocedures op pH, dichtheid en viscositeit onderzocht.

De oplostijd werd gemeten door de flesjes die de gelyofiliseerde koek bevatten en het reconstitutiewater met de hand te schudden en de tijd te meten die nodig was voor het in oplossing gaan van het natriumpiperacilline. De bruikbaarheid van een spuit werd eveneens·beoordeeld 20 door de tijd te meten die nodig was om 1 ml eindprodukt uit een flesje te verwijderen De resultaten waren als volgt: 8201251 -5- X x s X o 3 cn cd ui ifc w μ h to OH rr C X* 2

Η· Π) H

5 iQ

2 2 s h s* H- g pi ro o ** rt o ro

0*3 k M U 01 IB (O 0 <J

pp hj 3 ffi p rt a oi ui 5i si ui ro

h{ hi Ui h· ft H

jr H- 3 H- 3- roe „ rt ro H· 3 3 C H·

Cu *0 h- rt Q.

ra H> £·

•0*0 (? hi (D I

0 K

ro pi

Hl O

i-j ro 03 H lO h-1 ij- h ro o h· 5 ro & ro 3 o· 0 ro a ro „ tf 5 UI ib Ui Φ o o rt H· II < - h ui. ro ui e II X* ui H w 3 cL ro V II i h * I-» H* to Η* 3

3 O un vQ

H· rt_______ 3 I 03 • ro o uiO' « rt o o it no· *j σιυίΛΜΜ 3 H ro o H· 1 O O O O O M3 ft) 3 3 3 oi o 3 ooooo \r+liCb

f* ro 3 h* 3 h* I

„o £ ® 3 · h» £ w H pi O 3 rt___ rt 3 h ro Λ _ _

ro H to „ ^ S' £ >2 S* ‘S

m. rt un un to o o 3 η· ό ro ro < m | - - - * h-U Η H 3 ros ' ui -j o un ui 3 ft o ft f hjH^ om · 03 (D Qi £ ro — i i H· ft 2 ui. ro s

Ql H· . .......................... ........

rocui. o» m λ « ui _ H ro Ql Ό ro h ro w h o ro cd s

3 £ H -J 01 MD Ui -J

η- ro ____

Ub 3 Z

Q, ** Η» |-» Η» I-» 3^ Ql p CD H*

H to h* h* O O H' O

ro O -J MD Ό QipT

*5 ui η* o to rt

UI

h* σι h» . rt ό <5 b UI Cl ui M o ro 0 H-

H3 H- 01 01 fO CD σι 01 ft F* I

—· I

οι οι Η X" “ H H ro pi *0 ro ro Qi ia m3 h c o o ro o o Et 3“ 3* η ro ro tr rt rt rt η· o» Qi ro σ ui· hi hi

X* C

N3 H· σι x* ------——- σ 03 H X* ? H ro iQ IQ M3 ff ff ro Qi o o o e ü o ro ro ro ro σ v 3* H Ql Ql Ql ro ro rt h· x η· ui- Qi

X* w X

8201251 -6-

Voorbeeld II.

Bepaling van de optimale concentratie van het eindprodukt - 1 g/flesje.

Volgens de procedure van voorbeeld I werden elk van 5 flesjes gevuld met 5 ml van een 200 mg/ml oplossing van natriumpiperacilline 5 en gelyofiliseerd om 1 gram/flesje te verkrijgen. De flesjes werden daarna zoals boven verdund en dezelfde proeven werden uitgevoerd.

De resultaten waren als volgt: 8 2 0 1 2 5 1 -7- £

* * O

s m ib u Μ η m rt mm 2 ►OM t< c 7? a m σ iQ ---" ' t H 3* ^ H ff It o c 3 r+ o ro u.§ ΟΜΜωΛ ro o < x* - h 3 ro tj* 3 iDu>cou>u> mm jd nj -j a ft a p) ft B Ü m h K rt ro 3* h· 3 e a (o e a rt a a i £ & »0 ® m a 1 •O *0 H m o a —_ m o "—— — ° ι-h o ® ·· η· ir j 3 03 H O a 9* a ro o a < maros m to to ·£« m o n ro a ro * r, 7 3* m ff> o tn g rt a < *«J 3 u. m ® * 0 * a

...... H

a tO 3 _..

o ui da 7t —rtonm I 0IUI.6NN S^liOP· o O O O Ui O O P) 3 3 3 v uj m » 00000 rt 1 1 a m o ui *j 3 f 1 m m S m m 3 "" aroma 3 o o ______------ a to rt o a o ooort mcDfooo 3 a Ό ro ro gaart) | » au. Μ H 3 d=iSH wui'j'j'j 3 a o a a t_i.i_i.i-i, o ui m ui m ro a 3 3 3 * a a a _____ ro ro ro oootnm * ««. ^ % Ό < < < to ►-* o o ω ffi ro ro ro o o 'J to ω § 2 2 μ. a a t-». »-» μ μ m 3“ Dj i_i.i_i.i_i. ------ m a a a a to μ m o o a o romro ο ό ^ a 3 rjrjK oouimouj t+ ro ro ro 1 3 3 3 ________ u> .- a a < μ σι μ o ro 0 a -j ut ο ω to Ό a m m

- b tt a I

to 00 O — I

m m k ο ο S' ö] a a ro ο o pt Ό ro ro a ro ro a ö o o ro a a an· 3* 3* a σ rt

* «+ £ $ S

W c —-- to a * 5 m η ο ο o s' » a ro ο ο o pi g ro a ro ro ro a κ n ro a a a a 3* sr a Ct ro rt a ro al u. M pj 8201251 -8-

Gebaseerd op de drastische toename van de oplostijd en de dichtheid en de drastische afname van de spuitbruikbaarheid tussen de 400 en 500 mg/ml niveaus in de voorbeelden 1 en 2, werd geconcludeerd dat 400 mg/ml de voor gebruik meest praktische reconstitutieconcentratie 5 vormt.

Voorbeeld III.

Verhouding tussen vullingconcentratie en reconstitutietijd.

Natriumpiperacilline werd bereid in vier afzonderlijke concentraties van 200, 166,7, 142,9, en 125 mg/ml door verdunning met water. 10 Een geschikte hoeveelheid van elke vloeistofvullingconcentratie voor het verkrijgen van Igram natriumpiperacilline werd gebracht in een reeks van 4 flesjes en gelyofiliseerd. Na lyofilisatie werd elke 1 gram koek gereconstitueerd met 1,8 ml water tot een eindvolume van 2,5 ml met een concentratie van 400 mg/ml. De reconstitutietijd werd gemeten 15 en de resultaten waren als volgt:

Monster vullings- hoeveelheid Reconstitutie gemiddelde concen- vulling per ml water x eind- reconstitutie- tratie flesje in ml concen- tijd (mg/ml) tratie 20 (mg/ml) 1 200 5 1,3 400 1 min. 42 sec.

2 - 166,7 6 1,8 400 1 min. 16 sec.

3 142,9 7 1,8 400 36 sec.

25 4 125 8 1,8 400 15 sec.

x elke gram natriumpiperacilline verdringt 0,7 ml water.

\

Voorbeeld IV.

30 De volgende tabel geeft de hoeveelheid vloeistofvulling van een 125 mg/ml oplossing die nodig is om een gelyofiliseerd produkt te geven dat na reconstitutie een 400 mg/ml eindconcentratie heeft, met ruimte voor ÜSP overmaat: 82 0 1 2 5 1........

9- I yy hoeveelheid hoeveelheid werkelijke aantal ml voor eindconcentratie per flesje oplossing (hoeveelheid reconstitutie volgens het van 125 jper flesje tot 400 mg/ml (mg/ml) etiket (g) in ml j in mg x 5 1 8,64 i 1,080 I 2,0 400 i 2 17,28 2,160 { 4,0 400 3 25,92 3,240 6,0 400 4 34,24 4,280 7,8 400 6 50,56 6,320 11,6 400 10 x elke gram natriumpiperacilline verdringt 0,7 gram water xx eindconcentratie biedt ruimte voor USP overmaat om te compenseren voor spuitspeling en in het flesje achtergebleven produkt 82 0 1 2 5 1

Claims (4)

1. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutische parenterale doseringseenheid welke een gelyofiliseerd penicillinederivaat omvat, met het kenmerk, dat a) een oplossing wordt bereid van het penicillinederivaat in water met 5 een concentratie van ongeveer 125 mg/ml; b) . de oplossing tot de gewenste hoeveelheid in een houder wordt gebracht? en c) het penicillinederivaat in de houder wordt bevroren en gelyofiliseerd waarbij een licht, donzig gelyofiliseerd produkt wordt verkregen dat bij 10 reconstitutie tot een concentratie van ongeveer 400 mg/ml met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel snel en volledig in oplossing zal gaan.

2. Produkt, verkregen onder toepassing van de werkwijze volgens conclusie 1.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het penicil linederivaat 6-[2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-fenyl-acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3*2* 0]heptaan-2-car-bonzuur, natriumzout is.

4. Produkt volgens conclusie 2, zijnde een gelyofiliseerde parente-20 rale doseringseenheid welke 6-[2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazine- carboxamido)-2-fenylacetamldo]-3,3-dimethy1-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo [3*2*0]heptaan-2-carbonzuur, natriumzout omvat. 8201251