Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych (1-arylocyklobutylo) alkiloaminy o wlasnosciach terapeutycznych, o aktywnosci glównie przeciwdepresyjnej.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza zero lub 1, przy czym gdy n oznacza zero, to Ri oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe cykloheksylome- tylowa, grupe fenylowa lub grupe metoksyfenylowa, a gdy n oznacza 1, to Ri oznacza atom wodoru, poza tym we wzorze 1 R2 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, etylowa lub izopropylowa, R3 oznacza grupe formylowa o wzorze CHO lub atom wodoru, R4 i R5 sajednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca albo grupe trójfluorometylowa, metylowa, metoksylowa lub fenylowa wzglednie R4 i R5 lacznie z atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza drugi pierscien benzenowy, ewentualnie podstawiony atomem chloru lub podstawnikami tworzacymi dalszy pierscien benzenowy, oraz farmakologicznie dopuszczalne sole tych zwiazków.Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci soli z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami. Przykladami takich soli sa chlorowodorki, maleiniany, octany, cytryniany, fumarany, winiany, bursztyniany i sole kwasnych aminokwasów, takich jak kwas asparaginowy i kwas glutaminowy.Zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza zero, zawieraja jeden asymetryczny atom wegla i moga wystepowac w dwóch formach enancjomerycznych. Zakresem wynalazku objety jest sposób wytwarzania obu form enancjomerycznych zwiazków o wzorze 1, a takze ich mieszanin. Jesli n oznacza 1, zwiazki o wzorze 1 zawieraja dwa centra chiralne i wystepuja w czterech formach diastereoizomerycznych. Zakresem wynalazku objety jest sposób wytwarzania tych wszystkich form diastereoizomerycznych zwiazków o wzorze 1, a takze ich mieszanin.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 polega wedlug wynalazku.na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym gdy m oznacza zero, to R' ma znaczenie takie jak Ri, a Ri, R4 i Rsmaja wyzej podane znaczenie, a gdy m oznacza 1, to R' oznacza grupe metylowa, a Ri, R4i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcyjnemu amidowaniu w reakcji z amidem o og6toym wzorze HCONHR2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, oraz z kwasem mrówko¬ wym, po czym powstaly zwiazek o ogólnym wzorze la, w którym n, Ri, R2, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru i otrzymany zwiazek ewentualnie2 139120 przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól. W przypadku gdy redukcyjnemu amido- waniu poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym m oznacza zero, to wówczas otrzymuje sie zwiazek o wzorze la, w którym n oznacza zero, natomiast w przypadku uzycia o wzorze 2, w którym R' oznacza grupe metylowa, otrzymuje sie zwiazek o wzorze la, w którym n oznacza 1, przy czym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie. Po ewentualnej hydrolizie otrzymuje sie odpowiedni zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru.Zwiazki o wzorze 1, w którym R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, mozna przeksztalcac w zwiazki, w których R2 i R3 oznaczaja grupy metylowe, dzialajac formaldehydem i kwasem mrówkowym.J2ko substraty stosuje sie zwiazki o wzorze 2, w którym m oznacza zero, a R' oznacza R1, tojest ketony o wzorze 3, wzglednie zwiazki o wzorze 2, w którym m oznacza 1, Ri oznacza atom wodoru, a R' oznacza grupe metylowa, to jest ketony o wzorze 4.Ketony o wzorze 3 wytwarza sie przez hydrolize imin o wzorze 5, w którym Y oznacza zawierajace metal ugrupowanie pochodzace ze zwiazku metaloorganicznego. Iminy o wzorze 5 wytwarza sie dzialajac na cyjanek o wzorze 4 odczynnikiem metaloorganicznym.Odpowiednimi odczynnikami metaloorganiczynmi sa odczynniki Grignarda o wzorze RiMgX, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu (Y oznacza ugrupowanie MgX) i zwiazki litoorganiczne, o wzorze RiLi (Yoznacza atom litu).Ketony o wzorze 4 wytwarza sie przez hydrolize imin o wzorze 7, w którym Y oznacza zawierajace metal ugrupowanie pochodzace ze zwiazku metaloorganicznego. Iminy o wzorze 7 wytwarza sie dzialajac na cyjanek o wzorze 8 odczynnikiem metaloorganicznym.Odpowiednimi odczynnikami metaloorganicznymi sa odczynniki Grignarda o wzorze Ch3MgX, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu (Y oznacza ugrupowanie MgX) i zwiazki litoorganiczne o wzorze ChsLi (Y oznacza atom litu).Ketonyo wzorze 3 wytwarza sie dzialajac na pochodne kwasu karboksylowego, takiejak amid lub halogenek kwasowy, odczynnikiem metaloorganicznym, na przyklad dzialajac na chlorek kwasowy o wzorze 9 odczynnikiem Grignarda o wzorze RiMgX, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, w niskiej temperaturze, badz dzialajac na kwas karboksylowy o wzorze 10 odczynnikiem metaloorganicznym, na przyklad zwiazkiem litoorganicznym o wzorze RiLi.Ketony o wzorze 4 wytwarza sie dzialajac na pochodne kwasu karboksylowego, takiejak amid lub halogenek kwasowy, odczynnikiem metaloorganicznym, na przyklad dzialajac na chlorek kwasowy o wzorze 11 odczynnikiem Grignarda o wzorze Cli3MgX, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, w niskiej temperaturze, lub dzialajac na kwas karboksylowy o wzorze 12 odczynnikiem metaloorganicznym, na przyklad zwiazkiem litoorganicznym o wzorzeCH3U, Ketony o wzorze 3, w którym Ri oznacza grupe metylowa i ketony o wzorze 4 wytwarza sie dzialajac na dwuazotan aldehydami odpowiednio o wzorze 13 i wzorze 4.Cyjanki o wzorze 6 wytwarza sie dzialajac na cyjanki o wzorze 14 1,3-dwupodstawionym propanem, na przyklad 1,3-dwubromopropanem i zasada taka jak wodorek sodu.Cyjanki o wzorze 8 wytwarza sie z cyjanków o wzorze 6, na przyklad w nastepujacych kolejnych reakcjach: a) hydroliza grupy cyjanowej z wytworzeniem kwasu karboksylowego o wzorze 10, b) reakcja kwasu karboksylowego, na przyklad przy zastosowaniu wodorku litowo- glinowego lub kompleksu boran-siarczek dwumetylu z wytworzeniem odpowiedniego alkoholu, c) zastapienie grupy hydroksylowej alkoholu grupa odszczepialna na przyklad grupa p- toluenosulfonyloksylowa, i d) zastapienie grupy odszczepialnej grupa cyjanowa.Chlorki kwasowe o wzorach 9 i 11 wytwarza sie dzialajac na kwasy karboksylowe o wzorach odpowiednio 10 i 12 na przyklad chlorkiem tionylu.Aldehydy o wzorze 13 wytwarza sie znanymi metodami, przykladowo przez redukcje cyjan¬ ków o wzorze 6 za pomoca na przyklad wodorku dwu-III-rz. -butyloglinowego lub wodorku dwuizobutyloglinowego.139120 3 Zwiazki o wzorze 1, w terapeutycznie skutecznych ilosciach wykorzystuje sie jako skladniki preparatów farmaceutycznych, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozcienczalni¬ kami lub nosnikami.Jako srodki terapeutyczne, aktywne zwiazki o ogólnym wzorze 1, moga byc podawane doustnie, odbytniczo, pozajelitowo lub zewnetrznie, korzystnie doustnie, w preparatach farmaceu¬ tycznych o znanych postaciach. Farmaceutycznie dopuszczalne nosniki odpowiednio do stosowa¬ nia wraz ze zwiazkami o wzorze 1 w takich preparatach sa dobrze znane w farmacji. Preparaty te moga zawierac od 0,1% wagowego do 90% wagowych zwiazku aktywnego o ogólnym wzorze 1 i sa przewaznie przygotowywane w formie pojedynczych dawek.Preparaty do stosowania doustnego zawierajace jako substancje aktywne nowe zwiazki o wzorze 1, sporzadza sie w znanych przy takim stosowaniu postaciach farmaceutycznych, jak na przyklad tabletki, kapsulki, syropy i zawiesiny wodne lub olejowe. Rozcienczalniki i dodatki stosowane przy wytwarzaniu preparatów, sa substancjami stosowanymi powszechnie do podob¬ nych celów. Tabletkimoga byc przygotowywane przez mieszanie aktywnego zwiazku z obojetnym rozcienczalnikiem, takim jak fosforan wapnia, w obecnosci czynników rozpraszajacych, na przy¬ klad stearynianu magnezu i tabletkowanie tej mieszaniny znanymi metodami. Tabletkimoga byc przygotowywane znanymi metodami zapewniajacymi uwalnianie sie aktywnego zwiazku i moga byc, w miare potrzeby, powlekane znanymi metodami na przyklad zastosowaniem ftalanu octanu celulozy. Podobnie kapsulki, na przykted twarde lub miekkie kapsulki zelatynowe, zawierajace aktywny zwiazek z dodatkiem, lub bez rozcienczalnika, moga byc przygotowane i w miare potrzeby powlekane, znanymi metodami, tabletki i kapsulki moga zawierac od 1 do 500mg aktywnego zwiazku kazda. Inne preparaty do podawania doustnego, sa to na przyklad wodne zawiesiny zawierajace aktywny skladnik i nietoksyczne czynniki rozpraszajace, takie jak sól sodowa karbo- ksymetylocelulozy, oraz zawiesiny olejowe, zawierajace aktywny skladnik w odpowiednim oleju roslinnym, na przyklad w oleju arachidowym.Preparaty odpowiednie do podawania doodbytniczego, maja znane dla takiego zastosowania postacie, na przyklad czopki przygotowane na bazie masla kakaowego lub glikolu polietylenowego.Preparaty odpowiednie do podawania pozajelitowego, maja znane dla takiego zastosowania postaci farmaceutyczne, na przyklad jalowe zawiesiny w srodowisku wodnym i olejowym, lub jalowe roztwory w odpowiednim rozpuszczalniku.Preparaty odpowiednie do zastosowania zewnetrznego moga zawierac nosnik, w którym aktywne zwiazki o wzorze 1 sa rozproszone, tak aby umozliwic kontakt ze skóra i unikanie zwiazku pod skóre. Aktywne zwiazki moga byc równiez rozproszone w farmaceutycznie dopuszczalnej podstawie stosowanej do wyrobu kremu lub masci.W niektórych przypadkach moze byc korzystne stosowanie aktywnych zwiazków o wzorze 1 w postaci czastek o bardzo malych rozmiarach, na przyklad otrzymanych przez mielenie w mlynku fluidyzacyjnym.Zwiazek aktywny o wzorze 1 moze byc równiez stosowany w polaczeniu z innym, dajacym sie pogodzic, aktywnym farmakologicznie skladnikiem.Preparaty farmaceutyczne, zawierajace terapeutycznie efektywne ilosci zwiazku o wzorze 1, moga byc stosowane przy leczeniu depresji u ssaków, wlacznie z czlowiekiem. W takim leczeniu ilosc zwiazku o wzorze 1, podawana dziennie waha sie w granicach od 1 do 1000 mg, korzystnie od 1 do 500 mg.Aktywnosc terapeutyczna zwiazków o wzorze 1, okreslano przez pomiar zdolnosci zwiazku do znoszenia efektu obnizenia temperatury, wywolanego przez rezerpine, prowadzony w nastepujacy sposób. Samce myszy szczepu Charles River CD 1, o wadze od 18 do 30 gramów, grupowane po 5 osobników i podawano im do woli pozywienia i wody. Po 5 godzinach mierzono temperature u kazdej myszy (metoda doustna) i wstrzykiwano dootrzewno rezerpine (w ilosci 50 mg na kg masy ciala) rozpuszczona w wodzie dejonizowanej, z dodatkiem kwasu askorbinowego (w ilosci 50 mg/ml). Ilosc wstrzykiwanego plynu wynosila 10 mg na kg masy ciala. Po 9 godzinach od rozpoczecia testu, zaprzestano podawania pokarmu, lecz wode podawano nadal do woli. Po 24 godzinach od rozpoczecia testu zmierzono temperature kazdej myszy, a nastepnie myszom podano badany zwiazek, zawieszony w 0,25% roztworze hydroksycelulozy (sprzedawanej pod nazwa han-4 139120 dlowa Cellosize QP15000 przez Union Carbode) w wodzie dejonizowanej, w ilosci 10ml roztworu na kg masy ciala. Trzy godziny pózniej zmierzono temperature kazdej myszy. Procent zniesienia spadku temperatury ciala spowodowanego przez rezerpine, obliczono ze wzoru: (temperatura po temperatura po 27 godzinach — 24 godzinach) _^___ x 100 (temperatura po temperatura po 5 godzinach — 24 godzinach) Ustalono wartosc srednia dla kazdej grupy obejmujacej 5 zwierzat testowych podajac kazdej grupie zwierzat zvviazek badany w innej dawce, po czym wyznaczono wielkosc dawki, która znosi efekt obnizenie temperatury w 50% (ED 50). Wszystkie zwiazki o wzorze 1 otrzymane w ponizszych przykladach wykazywaly wartosc dawki Ed50 równa 30mg/kg lub nizsza. Powyzszy test, jak z pewnoscia ocenia fachowcy, jest miarodajny dla wykazania aktywnosci przeciwdepresyjnej bada¬ nych zwiazków w odniesieniu do czlowieka.Ponizej wymieniono zwiazki o wzorze 1 wykazujace w opisanym powyzej tescie Ed 50 równa 10mg/kg lub nizsza. Chlorowodorek l-[l-(3,4-dwuchlorofenylo)cyklobutylo] etyloaminy o tem¬ peraturze topnienia 185-195°C, chlorowodorek N-metylo-l-[l-(3,4-dwuchlorofenylo) cyklobu¬ tylo] etyloaminy o temperaturze topnienia 254-256°C, chlorowodorek l-[l-(4-jodofenylo)cyklobu- tylo] etyloaminy o temperaturze topnienia 205-207°C, chlorowodorek N-metylo-l-[l-(4-jodofeny- lo)cyklobutylo] etyloaminy o temperaturze topnienia 242-243°C, chlorowodorek N-metylo- l-[-l- (2-naftylo)cyklobutylo] etyloaminy o temperaturze topnienia 254-257°C, chlorowodorek l-[l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo] butyloaminy o temperaturze topnienia 177-179°C, chlorowo¬ dorek N-metylo-l-[l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-butyloaminy o temperaturze topnienia 228- 229°C , chlorowodorek l-[l-(3,4-dwuchlorofenylo)cyklobutylo] butyloaminy o temperaturze top¬ nienia 201-203°C, chlorowodorek N-metylo-l-[l-(3,4dwuchlorofenylo)cyklobutylo] butyloaminy o temperaturze topnienia 234-235°C, chlorowodorek l-[l-(4-dwufenylo)cyklobutylo] butyloa¬ miny o temperaturze topnienia 235-236°C, chlorowodorek l-[l-(4-chloro-3-fluorofenylo)cyklo- butylo]-butyloaminy o temperaturze topnienia 186-188°C N-formylo- l-[l-(4-chloro-3-fluorofeny- lo)cyklobutylo] butyloamina o temperaturze topnienia 115-116°C chlorowodorek l-[l-(4-chloro- 4-metylofenylo)cyklobutylo]-butyloaminy o temperaturze topnienia 214-217°C, N-formylo-1-[1- fenylocyklobutylo] butyloamina o temperaturze topnienia 98-102°C, chlorowodorek l-[l-(3-trój- fluorometylofenylo)cyklobutylo]-butyloaminy o temperaturze topnienia 126-128°C, chlorowo¬ dorek l-[l-(naftylo-2)cyklobutylo] butyloaminy, o temperaturze topnienia 157-159°C, l-[l-(6-chloronaftylo-2) cyklobutylo] butyloamina o temperaturze wrzenia 168°C/6,7Pa, chloro¬ wodorek N-metylo- l-[l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo-2-metylopropylaminy o temperaturze top¬ nienia 257-259°C, chlorowodorek 1-[1- (4-chlorofenylo) cyklobutylo] penytloaminy o temperaturze topnienia 138-139°C, chlorowodorek N-metylo-1-[1-(4-chlorofenylo) cyklobutylo]- penytyloaminy o temperaturze topnienia 152-153°C, chlorowodorek l-[l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo]-3-metylobutyloaminy o temperaturze topnienia 163-165°C, chlorowodorek N- metylo-l-[l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo]-3-metylobutyloaminy o temperaturze topnienia 225-233°C, N-formylo-l-[l-(4chlorofenylo) cyklobutylo]-3-metylobutyloamina o temperaturze topnienia 110-112°C, Chlorowodorek N-metylo-l-[l-(naftylo-2) cyklobutylo]-3-metylobutylo- aminy o temperaturze topnienia 256-259°C, chlorowodorek N-metylo- l-[l-(3,4-dwumetylofenylo) cyklobutylo]-3-metylobutyloaminy (temperatura wrzenia wolnej zasady 150°C/133 Pa), chloro¬ wodorek [1-(4-chlorofenylo) cyklobutylo] cyklopropylo/metyloaminy o temperaturze topnienia 204-206°C, chlorowodorek N-metylo-[l-(4chlorofenylo) cyklobutylo]-(cyklopentylo) metyloa¬ miny o temperaturze topnienia 252-256°C, chlorowodorek [1-(4-chlorofenylo) cyklobutylo] (cykloheksylo) metyloaminy o temperaturze topnienia 206-210°C, chlorowodorekN-metylo-[l-(4- chlorofenylo) cyklobutylo]-(cykloheksylo) metyloaminy o temperaturze topnienia 170-172°C, chlorowodorek [1-(3,4-dwuchlorofenylo)cyklobutylo] (cykloheksylo) metyloaminy o temperatu¬ rze topnienia 215°C, chlorowodorek N-metylo-[l-(3,4- metyloaminy o temperaturze topnienia 223-224°C, chlorowodorek [ 1-(4-chlorofenylo) cyklobutylo[ (cykloheptylo) metyloaminy o tempe¬ raturze topnienia 156-162°C, chlorowodorek l-[M4-chlorofenylo)cyklobutylo]-2-cyklopropylo- etyloloaminy, o temperaturze topnienia lM-l850Crchlorewodorek~t^{4-(4-chlorofenylo) cyklo-139120 5 butylo] benzyloaminy o temperaturze topnienia 271-276°C, chlorowodorek N-metylo-a-[l-(4- chlorofenylo) cyklobutylo]-benzyloaminy o temperaturze topnienia 268-272°C, l-[l-(4-chloro-2- fluorofenylo) cyklobutylo] butyloamina o temperaturze wrzenia 99°C/6,7Pa, chlorowodorek l-[l-(3,4-dwuchlorofenylo)cyklobutylo]metylopropyloaminy o temperaturze topnienia 225-226°C chlorowodorek o temperaturze topnienia 211-212°C.Wynalazek ilustruja blizej nastepujace przyklady. Wszystkie zwiazki analizowano przy zasto¬ sowaniu znanych metod analitycznych. Wykazywaly one zadawalajace wyniki analizy elementar¬ nej. Wartosci temperatury topnienia i temperatury wrzenia podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Roztwór 25 g cyjanku 3,4-dwuchlorobenzylu i 15 ml l^-dwubromopropauu w 150 ml suchego dwuetylosulfotlenku wkroplo no, w atmosferze azotu, do mieszaniny 7,5 g wodorku sodu zawieszonego w 7,5g oleju mineralnego i 200ml dwumetylosulfotlenku w temperaturze od 30°C do 35°C, stale mieszajac. Mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin i nastepnie wkroplono 8ml propanolu 2 i 1 lOml wody. Mieszanine przesaczono pr;zez ziemie okrzemkowa (sprzedawana pod nazwa handlowa Celite) i osad przemyto eterem. Warst we eterowa oddzielono, przemyto woda, osuszono i odparowano. l-(3,4-Dwuchlorofenylo)-l -c.yklobutano- karbonitryl o temperaturze wrzenia 108-120°C pod cisnieniem 0,20 hfó wyodrebniono przez destylacje. Metoda ta jest modyfikacja metody opisanej przez Butlera i Pollatza (J. Org. Chem., 197L36(9), 1308). zl,7g l-(3,4-Dwuchlorofenylo)-l-cyklobutanokarbonitrylu wytworzonego podanym wyzej sposobem, rozpuszczono w 50ml suchego eteru i roztwór dodano, w atmosferze azotu, do pro¬ duktu reakcji gazowego bromku metylu z 3,9 g wiórków magnezowych w 150ml suchego eteru.Mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, a nastepnie pod chlodnica zwrotna w ciagu nastepnych 2godzin. Dodano pokruszony lód i 100 ml kwasu solnego i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2godzin. Warstweeterowa oddzielono, przemyto woda i roztworem wodoroweglanu sodu, osuszono i odparowano. l-Acetylo-l-(3,4-dwuchlorofenylo- cyklobutan o temperaturze wrzenia 108-110°C pod cisnieniem 0,27hRa wyodrebniono przez destylacje. 9,Ig l-Acetylo-l-(3,4-dwuchlorofenylo) cyklobutanu otrzymanego sposobem podanym powyzej, 6,5 ml formamidu i 3 ml 98% kwasu mrówkowegoogrzewano w 180°C, w ciagu 16 godzin, otrzymujac N-formylo-l-[l-(3,4-dwuchlorofenylo)-cyklobutylo] etyloamine. Dodano 20 ml stezo¬ nego kwasu solnego i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Roztwór ochlodzono, przemyto eterem i dodano wodorotlenku sodu. Produkt ekstrahowano eterem i ekstrakt eterowy przemyto woda, osuszono i odparowano. l-[l-(3,4-Dwuchlorofenylo)- cyklobutylo] etyloamine o temperaturze wrzenia 112-118°C pod cisnieniem 0,27hPa wyodreb¬ niono przez destylacje. Amine rozpuszczono w propanolu-2 i stezonym kwasie solnym i roztwór odparowano do sucha, otrzymujac chlorowodorek l-[l-(3,4-dwuchlorofenylo) cyklobutylo] efy- loaminy o temperaturze topnienia 185-195°C (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero, Ri oznacza grupe metylowa, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, R40znacza atom chloru w pozycji 4i R5 oznacza atom chloru w pozycji 3).Przyklad I (a). Postepujac sposobem opisanym powyzej wytworzono N-formylo-1-[ l-(3,4- dwuchlorofenylo) cyklobutylo] etyloamine o temperaturze topnienia 124-125°C (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero, Ri oznacza grupe metylowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupe CHO, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza atom chloru w pozycji 3). Produkt wyodrebniono przez ochlodzenie mieszaniny reakcyjnej i odsaczenie wytworzonego osadu. For¬ mamid hydrolizowano stezonym kwasem solnym w technicznym etanolu skazonym metanolem, otrzymujac chlorowodorek [l-(3,4-dwuchlorofenylo) cyklobutylo] etyloaminy.Sposobem podobnym do opisanego w przykladzie 1 (a) wytworzono zwiazki o wzorze 15, w którym Ri, R4 i R5 maja znaczenie podane w tablicy 1.Litery w rubryce „warunki hydrolizy" oznaczaja nastepujace warunki hydrolizy formamidów: A. Mieszanina kwasu solnego i technicznego etanolu skazonego metanolem B. 1-Walerylo-l-(4-chlorofenylo) cyklobutan rozpuszczono w czterowodorofuranie. Hydro¬ lize prowadzono przy uzyciu mieszaniny stezonego kwasu solnego i technicznego etanolu skazo¬ nego metanolem6 139120 Tabe II a I Przyklad • Kb) Kc) Ud) Ke) Ri metyl n-butyl metyl metyl K4 Cl Cl J Cl Rs H H H CF-3 Temperatura wrzesnia (wol¬ na zasada) 107°C 1,6 hPa Temperatura topnienia chlo¬ rowodorku °C 138-139 105-207 216-217 Warunki hydrolizy A B C D C. Mieszanina stezonego kwasu solnego i eteru dwuetylenoglikolodwumetylowego D. Mieszanina stezonego kwasu solnego i technicznego etanolu skazonego metanolem.Przyklad II. 15g l-acetylo-l-(3,4-dwuchlorofenylo)-cyklobutan, wytworzonego sposobem podanym w przykladzie I, 47,5ml N-metyloformamidu, 10,3ml 98% kwasu mrówkowego i 1,5 25% ml wodnego roztworu metyloaminy mieszano i ogrzewano mieszajac do 170-180°C w ciagu 8 godzin. Mieszanine ochlodzono i ekstrahowano eterem. Eterowy ekstrakt przemyto, osuszono i odparowano otrzymujac olej o barwie zóltej, który ogrzewano pod chlodnica zwrotna z ^nil stezonego kwasu solnego w ciagu 2 godzin. Dodano 50ml technicznego etanolu skazonego metanolem i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Mieszanine ochlo¬ dzono do 0°C, odsaczono osad o barwie bialej, który przemyto acetonem i wysuszono. Otrzymano produkt, chlorowodorek N-metylo-l-[l-(3,4-dwuchlorofenylo)cyklobutylo (-etyloaminy o tempe¬ raturze topnienia 245-256°C) zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero, Ri oznacza grupe metylowa, R2 oznacza grupe metylowa, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza atom chloru w pozycji 3.Sposobem podobnym do powyzej opisanego wytworzono zwiazki o wzorze 16, w którym Ri, R4 i R5 maja znaczenie podane w tablicy 2.Tabela II <# Przyklad Ri Temperatura wrzenia aminy Temperatura topnienia chlorowodorku 0C Uwagi II (a) II (b) II (c) II (d) II (c) IKO II (g) II (h) II (0 11 ii) II (k) Ud) metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl etyl propyl butyl metyl Cl H H O Br H H Br CF3 H H CF3 =(CH=CH)2 = Cl CF3 Cl H Cl H Cl H J H 98-100°C/ 0,20hPa 96-98°C/ 0,13 hPa , 240-241 269-272 252-255 219-221 225-228 254-257 198-200 238-240 228-229 152-153 242-243 A A Litera A w „"Uwagach" oznacza, ze keton, sluzacy jako zwiazek wyjsciowy, rozpuszczono w czterowodorofurnie, zamiast w eterze.Przyklad III. Mieszanine zlozona z 50ml 70% wodnego roztworu etyloaminy i lOOml wody, zmieszano stopniowo z mieszanina zlozona z 50 ml 90% kwasu mrówkowegoi 100 ml wody, otrzymujac obojetny roztwór, który odparowano w 100°C pod cisnieniem 133hPa, póki nieze- brano 180 ml wody. Pozostalosc ogrzano do 140°C i dodano 10,4g 1-acetylo-l-(4- chlorofenylo)cyklobutanu, przygotowanego w sposób opisany w przykladzie Idla 1-acetylo-1-(3,4- dwuch!orofenylo)cyklobutanu oraz 10 ml 98% kwasu mrówkowego. Mieszanine ogrzewano w lazni olejowej w 180-200°C w ciagu 16 godzin. Mieszanine poddawano destylacji, póki nie osiagnieto temperatury mieszaniny 170°C i nastepnie utrzymywano te temperature w ciagu 2 godzin. Substancje lotne usunieto przez destylacje w 160°C pod cisnieniem 26,6 hPa i pozostalosc ogrzewano pod chlodnica zwrotna z 15 ml stezonego kwasu solnego i 15 ml technicznego etanolu139120 7 skazonego metanolem w ciagu 3 godzin. Etanol odparowano w wyparce obrotowej i pozostalosc przemyto eterem. Odczyn fazy wodnej doprowadzono do pH 12 przy uzyciu wodorotlenku sodu i ekstrahowano ja eterem. Ekstrakt eterowy osuszono, odparowano i otrzymana pozostalosc zadano kwasem solnym, otrzymujac chlorowodorek N-etylo-l-[l-(4-chlorot'enylo)cyklobutylo] etyloa- miny o temperaturze topnienia 203-205°C (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero, Ri oznacza grupe metylowa, R2 oznacza grupe etylowa, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza atom wodoru).Przyklad IV. 15g l-(4-chlorofenylo)-l-cyklobutanokarbonitrylu, wytworzonego sposo¬ bem opisanym w przykladzie I dla l-(3,4-dwuchlorofenylo)cyklobutanokarbonitrylu, w 50ir/l suchego eteru dodano do produktu reakcji pomiedzy 3,18g wiórków magnezowych i 15,99g bromku propylu w 50 ml suchego eteru. Eter zastapiono czterowodorofuranem i mieszanine ogrzewano, mieszajac, pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Mieszanine ochlodzono, dodano lód i stezony kwas solny, w ilosci 52 ml. Mieszanine mieszano pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin i ekstrahowano eterem. Z pozostalosci po odparowaniu eteru oddestylowano l-butylo-l-(4- chlorofenylo)cyklobutan o temperaturze wrzenia 106-108°C/0,40hP&.Mieszanine 21 g ketonu otrzymanego sposobem podanym powyzej i 6 ml 98% kwasu mrówko¬ wego dodano w ciagu póltorej godziny do 15 ml formamidu w 160°C. Po zakonczeniu dodawania temperature podwyzszono^do 180-185°C i utrzymywanc na tym poziomie w ciagu 5 godzin.Mieszanine ochlodzono i ekstrahowano chloroformem otrzymujac gesta zywice, która po ogrzewa¬ niu z eterem naftowym do temperatury wrzenia 60-80°C dala bezbarwny proszek, z którego po przekrystalizowaniu z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60-80°C otrzymano N-formylo-1- [l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo] butyloamine o temperaturze topnienia 97,5-9&5°C (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero, Ri oznacza grupe propylowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupe CHO, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza wodoru).Przyklad V. 35,2g roztworu l-(3,4-dwuchlorofenylo)-l-cyklobutanokarbonitrylu, otrzy¬ manego sposobem opisanym w przykladzie I, w lOOml eteru dodano do roztworu 32g bromku propylomagnezowego i 6,36 wiórków magnezowych w lOOml eteru. Eter zastapiono suchym toluenem i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu 1 godziny.Dodano 200ml wody, a nastepnie 120 ml stezonego kwasu solnego i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Mieszanine ekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy przemyto i osuszono, a z pozostalosci po odparowaniu eteru oddestylowano l-butyrylo-l-(3*4-dwuch!orofenylo)cyklobu- tan o temperaturze wrzenia 120-128°C/0,33hRi. 37 g ketonu otrzymanego sposobem podanym powyzej i 9 ml 98% kwasu mrówkowego dodano do 23,5 ml formamidu w 170°C i utrzymywano temperature 175-180°C w ciagu 5 godzin.Dodano nastepna porcje kwasu mrówkowego w ilosci 4,5ml i temperature mieszaniny utrzymy¬ wano na poziomie 175-180°C w ciagu nastepnych 15 godzin. Mieszanine ekstrahowano eterem, który odparowano uzyskujac gesty olej. Po przekratsylizowaniu oleju z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60-80°C otrzymano N-formylo- l-[l-(3,4-dwuchlorofenylo) cyklobutylo] butyloamine o temperaturze topnienia 103-105°C (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero, Ri oznacza grupe propylowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupe CHO, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza atom chloru w pozycji 3).Sposobem podobnym do opisanego powyzej wytworzono zwiazki o wzorze 17, w którym Ri, R4 i R5 maja znaczenie podane w tablicy 3.Tabela III Przyklad V(a) • , V(b) V(c) V(d) Ri izobutyl propyl fenyl propyl R4 ci a Cl H Rs H F H H Temperatura topnienia °C 110-112 115-116 94-96 98-102 Przyklad VI. 4,0g produktu otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie V, 25 ml eteru dwuetylenoglikolodwumetylowego, 10 ml wody i 10 ml stezonego kwasu solnego mieszano i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 9 godzin. Roztwór przemyto eterem i wodnym roztwo-8 139120 rem wodorotlenku sodu i ekstrahowano eterem. Z ekstraktu eterowego, po przemyciu solanka, woda i odparowaniu otrzymano olej. 3,19g oleju rozpuszczono w mieszaninie zlozonej z 4ml propanolu-2 i z 20ml eteru i dodano 1,5 ml stezonego kwasu solnego. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszczono w technicznym etanolu skazonym meta¬ nolem i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Ostatnia czynnosc wykonywano kilkakrotnie i otrzymano zywice zestalajaca sie podczas ogrzewania pod zmniejszonym cisnieniem. Produkt przekrystalizowany z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 100-120°C mial temperature topnie¬ nia 201-203°C. Produktem byl chlorowodorek l-[l-(3,4-dwuchlorofenylo)cyklobutylo] butyloa- miny (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero, Ri oznacza grupe propylowa, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza atom chloru w pozycji 3).Sposobem podobnym do opisanego powyzej wytworzono nastepne zwiazki. W miare wrostu rozmiarów podstawnika Ri zmniejszala sie rozpuszczalnosc chlorowodorków otrzymywanych zwiazków w fazie wodnej i zwiekszala sie rozpuszczalnosc w fazie organicznej, stosowano wiec odpowiednie modyfikacje sposobu wyodrebniania. Otrzymano zwiazki o wzorze 15, w którym Ri, R4 i R5 maja znacznie podane w tabeli 4.Tabela IV.Przyklad 1 v~&) VI (b) VI (c) VI (d) VI (e) Vl(f) VI (g) VI (h) VI (i) vi 0) VI (k) VI (1) VI (m) VI (n) VI (p) VI (q) propyl VI (r) VI (s) VI (t) VI (v) VI (w) VI (x) VI(y)b Ri 2 izopropyl Ill-rz. butyl izobutyl cyklopentyl fenyl 4-metoksyfenyl cykloheksyl izobutyl cyklopropyl propyl propyl propyl cykloheptyl cykloheksyl metyl metoksyl propyl propyl cykloheksylo- metyl propyl propyl 4-fluorofenyl metyl R4 3 ' Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl H Cl fenyl metyl -(CH Cl Cl Cl H Cl Cl Cl = CH)r 178-179 -CH = CH-CC1-CH H Cl wzór 18 R5 4 H H H H H H H H H H Cl H ci F F H H CF3 H Temperatura topnienia °C 5 200-202 178-179 163-165 185-210 (rozklad) 271-276 214-219 206-210 210-212 204-206 235-236 ' 214-217 157-159 156-162 215 215-217 186-188 174-175 148-150 (a) 126-128 279 248-262 (a) oznacza temperature wrzenia wolnej zasady 168°C/0,06hRa (b) oznacza, ze zamiast eteru dwuetylenoglikolodwumetylowego zastosowano eter etylenoglikolodwumetylowy.Ponadto w sposób podobny do opisanego powyzej, w przykladach VI (z), VI (aa) i VI (bb) wytworzono nastepujace zwiazki: 1-[1 (4-chloro-2-fluorofenylo)cyklobutylo] butyloamine o tem¬ peraturze wrzenia 99°C/0,06 hPa (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero,Ri oznacza grupe propylowa, R2 i R3oznaczajaatomy wodoru, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza atom fluoru w pozycji 2), chlorowodorek l-[l-(2-fluorofenylo)cyklobutylo] butylo o temperaturze topnienia 179-180°C (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero, Ri oznacza grupe propylowa, R2, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru i R5 oznacza atom fluoru w pozycji 2) i chlorowodorek l-[l-(4-chloro-2-metylo)cyklobutylo] butyloaminy o temperaturze topnienia 188-190°C (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero, Ri oznacza grupe propylowa, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza grupe metylowa w pozycji 2).139120 9 Przyklad VII. 62 ml mrówczanu metylu dodano kroplami do 85,5ml izopropyloaminy, stale mieszajac, w warunkach lagodnego ogrzewania pod chlodnica zwrotna. Mieszanie kontynuo¬ wano w ciagu 2 godzin po zakonczeniu dodawania. Metanol oddestylowano w 100°C i N- izopropyloformamid o temperaturze wrzenia 108-109°C/33,2hPa otrzymano przez destylacje. 10,4g l-metylo-l-(4-chlorofenylo)cyklobutanu, otrzymanego sposobem opisanym w przykla¬ dzie I dla l-acetylo-(3,4-dwuchlorofenylo)cyklobutanu, oraz 3ml 98% kwasu mrówkowego dodano do 43.5 g N-izopropyloformamidu i mieszanine ogrzewano w 180°C w ciagu 4 godzin.Nadmiar zwiazku wyjsciowego oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem (26,6 hPa), otrzymu¬ jac lepka pozostalosc, która ogrzewano pod chlodnica zwrotna z 30ml stezonego kwasu solnego, w ciagu 6 godzin. Mieszanine reakcyjna przemywano eterem az do uzyskania bezbarwnego roztworu.Faze wodna zalkalizowano, ekstrahowano eterem, osuszono i odparowano, otrzymujac olej, który rozpuszczono w 5n kwasie solnym. Po odparowaniu otrzymano olej o barwie zóltej, który utarto na proszek z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 62-68°C, otrzymujac chlorowodorek N-izopropylo-l-[4-chlorofenylo/-cyklobutylo] etyloaminy o temperaturze topnienia 170-174°C (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero, Ri oznacza grupe metylowa, R2 oznacza grupe izopropylowa, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza atom wodoru).Przyklad VIII. 37,6g l-(4-chlorofenylo)-l-cyklobutanokarbonitrylu, otrzymanego sposo¬ bem opisanym w przykladzie I dla l-(3,4-dwuchlorofenylo)-l-cyklobutanokarbonitrylu, dodano do roztworu 32,4g wodorotlenku potasu w 370 ml dwuetylenoglikolu i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godziny.Mieszanine reakcyjna wlano do mieszaniny wody z lodem 1 otrzymany roztwór przemyto eterem. Warstwa wodna dodano do mieszaniny 100ml stezonego kwasu solnego i lodu i wytworzony osad kwasu l-(4-chlorofenylo)-l-cyklobutanokarboksylowego oddzielono, przemyto woda i wysuszono.Roztwór 10,5g kwasu otrzymanego podanym wyzej sposobem w 150 ml czterowodorofuranu wkroplono, w atmosferze azotu, do ciagle mieszanej zawiesiny 2g wodorku litowoglinowego w 150ml czterowodorofuranu. Mieszanine mieszano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin i dodano wode. Mieszanine przesaczono przez ziemie okrzemkowa (Celite-RTM) i produkt ekstra¬ howano eterem. Po przemyciu woda i wysuszeniu eter odparowano a pozostalosc przekrastylizo- wano z eteru naftowego temperatura wrzenia 60-80°C Otrzymano alkohol l-[l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo] metylowy o temperaturze wrzenia 60-62°C.Roztwór 60 g alkoholu otrzymanego podanym powyzej sposobem w 52 ml pirydyny dodano kroplami do roztworu 60g chlorku p-toluenosUlfonylu w 100ml pirydyny, w lazni lodowej.Pozwoliwszy temperaturze wzrosnac do temperatury pokojowej, utrzymywano ja w ciagu 18 godzin. p-Toluenosulfonian l-[l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo] metylu o temperaturze topnie¬ nia 99-100°C wytracono przez wlanie mieszaniny reakcyjnej do mieszaniny 200ml stezonego kwasu solnego i lodu.Roztwór 97 g sulfonianu otrzymanego sposobem opisanym powyzej i 16,6 g cyjanku w 370 ml sulfotlenku dwumetylu ogrzewano na lazni parowej w ciagu 18 godzin. Mieszanine wlano do wody i ekstrahowano eterem. Po przemyciu i wysuszeniu eter odparowano, otrzymujacjako stala pozosta¬ losc 2-[l-(4 chlorofenylo)cyklobutylo] acetonitryl o temperaturze topnienia 63-65°C.Roztwór 30 g 2-[l-(4-chlorofenylo)-cyklobutylo]-acetonitrylu otrzymanego sposobem opisa¬ nym powyzej w 100 ml eteru dodano do produktu reakcji pomiedzy gazowym bromkiem metylu i 5,95 g wiórków magnezowych w 80 ml eteru. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie dodano lód i 105 ml stezonego kwasu solnego i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna az do calkowitego rozpuszczenia osadu. Warstwe wodna przemyto eterem i przemywki eterowe polaczone z faza eterowa mieszaniny reakcyjnej. Polaczone ekstrakty eterowe przemyto woda, osuszono i odparowano, otrzymujac pozostalosc, która poddawano dwukrotnie destylacji, otrzymujac l-[l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-propan-2 o temperaturze wrzenia 133-136°C/3,32hPa. 5,4 g ketonu otrzymanego sposobem podanym powyzej zmieszano z 18 ml N- metyloformamidu, 4 ml 98% kwasu mrówkowego i 0,6 ml 25% wodnego roztworu metyloaminy i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Mieszanine wlano do wody i ekstrahowano dwuchlorometanem. Ekstrakt przemyto, osuszono i odparowano, otrzymujac10 13912C» pozostalosc, która ogrzewano pod chlodnica zwrotna z 10 ml stezonego kwasu solnego w ciagu 6 godzin. Mieszanine odparowano do sucha i pozostalosc wysuszono przez kilkakrotnie powtórzone dodanie technicznego etanolu skazonego metanolem w mieszaninie z toluenem i odparowanie rozpuszczalnika. Stala pozostalosc przekrastalizowano z propanolu-2, otrzymujac chlorowodorek N-metylo-2-[l-(4-chlorofenylo)-cyklobutylol~metyloetyloaminy o temperaturze topnienia 193-194°C, (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza 1, Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe metylowa, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza atom wodoru).Przyklad IX. 15gmieszaniny l[l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]propanonu-2 otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie VIII i 4 ml 98% kwasu mrówkowego wkroplono do 12 ml formamidu w 160°C. Podwyzszono temperature do 180°C i utrzymywano te temperature wciagu 10 godzin. Mieszanine ochlodzono, rozcienczono woda i ekstrahowano dwuchlorometanem.Ekstrakt przemyto, osuszono i odparowano, otrzymujac olej o barwie zóltej,który hydrolizowano stezonym kwasem solnym pod chlodnica zwrotna. Otrzymany roztwór wodny, po rozcienczeniu woda, przemyto eterem, dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu i ekstrahowano eterem.Ekstrakty przemyto, osuszono i odparowano, a pozostalosc przedestylowano, otrzymujac 2-[l-(4- chlorofenylo)cyklobutylo]-l-metyloefyloamine o temperaturze wrzenia 105-107°C/0,93hPa. 2,65g aminy otrzymanej podanym wyzej sposobem rozpuszczono wr 15ml propanolu-2 i dodano kroplami stezony kwas solny dopH2. Dodano 110 ml eteru i otrzymano bezbarwne krysztaly chlorowodorku 2-[l-(4-chlorofenylo)-cyklobutylo]-l-metyloetyloaminy o temperaturze topnienia 184-185°C (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza 1, Ri, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza atom wodoru).Przyklad X. 25g l-[(4-chlorofenylo)cyklobutylo] propanonu-2 otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie VIII i 10ml 98% kwasu mrówkowego dodano do 22ml formamidu w 160°C. Podwyzszono temperature do 175°C i utrzymywano te temperature w ciagu 16 godzin.Mieszanine oziebiono i ekstrahowano dwuchlorometanem. Ekstrakt przemyto woda i odparo¬ wano, a pozostala zywice przekrystalizowano z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40-60°C, otrzymujac N-formylo-2-[l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-l-metyloetyloamine o temperaturze topnienia 71-73°C. 11,06g N-formylo-2-[-l(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-l-metyloetyloaminy, otrzymanej spo¬ sobem podanym powyzej, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin z mieszanina zlozona z 34ml stezonego kwasu solnego, 34ml wody i 40ml eteru dwuetylenoglikolodwumetylo- wego. Mieszanine ochlodzono, przemyto eterem i zalkalizowano wodnym roztworem wodorot¬ lenku sodu. Zalkalizowany roztwór ekstrahowano eterem, ekstrakt przemyto woda, osuszono, odparowano i przedestylowano, otrzymujac 2-[l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-l-metyloetylo- amine o temperaturze wrzenia 119-121°C/l,06hPa, 2,65g aminy rozpuszczono w 15ml propanolu-2 i dodano stezony kwas solny do 2 pH 2. Dodano 110 ml eteru i oddzielono krysztaly chlorowodorku 2-[l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-l-metyloetyloaminy o temperaturze topnienia 184-185°C (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza 1, Ri, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza atom wodoru).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych (1-aiylocyklobutylo) alkiloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza zero lub 1, przy czym gdy n oznacza zero, to Ri oznaczaprostolancu- chowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe cykloheksymetylowa, grupe fenylowa lub grupe metaksyfenylowa, a gdy n oznacza 1, to Ri oznacza atom wodoru, poza tym we wzorze 1R2 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, etylowa lub izopropylowa, R3 oznacza grupe formylowa o wzorze CHO lub atom wodoru, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca albo grupe trójfluorometylowa, metylowa, metoksylowa lub fenylowa, wzglednie R4 i R5 lacznie z atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza drugi pierscien benzenowy ewentualnie podstawiony atomem chloru lub podstawnikami tworzacymi dlaszy pierscien benzenowy, oraz farmakologicznie dopuszczalnych139120 11 soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym gdy m oznacza zero, to R'ma znaczenie takie jak Ri,a Ri, R4i Rs maja wyzej podane znaczenie, a gdym oznacza l,toR' oznacza grupe metylowa, a Ri, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcyjnemu amidowaniu w reakcji z amidem o ogólnym wzorze HCONHR2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, oraz z kwasem mrówkowym, po czym powstaly zwiazek o wzorze la, w którym n, R1./R2, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie poddaje sie hydrolizie wytwarzajac zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-[l-(4- chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutyloaminy l[l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobu- tanon-1 poddaje sie reakcji z formamidem i kwasem mrówkowym, po czym powstala N-formylo-l-[l-(4-chlorofenylo)-cyklobutylo]-3-metylobutyloamine poddaje sie hydrolizie kwa¬ sowej. r v^ CHR/CHCMjsnNR^ =AD R5 Wzór f R.x^ CHR1(CHCH3)n-N^R2 R4 '\ CHO Wzór la x (CHR,)mC0R' C0R< Wzór 2 CH2COCH3 Rs ^ Wzór3 r4^ CRrNY R 5 WzórS R4x_ CH2C(CHa)=NY Wzór 6 Wzór 7139120 ¦W^ *^C0C[ / c= R, *=m Wzór 8 Wzór 9 R COOH x4 R5 R s CHpDCl #/ PL PL PL PL PL PL PL