[go: up one dir, main page]

PL111987B1 - Method of preparation of novel derivatives of aroylphenylonaphthalenes - Google Patents

Method of preparation of novel derivatives of aroylphenylonaphthalenes Download PDF

Info

Publication number
PL111987B1
PL111987B1 PL1976211453A PL21145376A PL111987B1 PL 111987 B1 PL111987 B1 PL 111987B1 PL 1976211453 A PL1976211453 A PL 1976211453A PL 21145376 A PL21145376 A PL 21145376A PL 111987 B1 PL111987 B1 PL 111987B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
mixture
compounds
benzoyl
pyrrolidinoethoxy
Prior art date
Application number
PL1976211453A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL111987B1 publication Critical patent/PL111987B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych aroilofenylonaf¬ talenów, stanowiacych uzyteczne srodki obnizajace plodnosc i srodki przeciwnowotworowe. Sposób ten polega na poddawaniu l-aroilo-2-ketoczterowodo- 5 ronaftalenu (zwanego dalej zwyczajowo 1-aroilote- tralonem-2) reakcji z l-chlóro-2-aminoetanem.Dotychczas znano rózne klasy zwiazków posia¬ dajacych ogólny wzór 1, w którym Ar oznacza reszte arylowa, zas Y stanowi jedna z dowolnych 10 grup, takich jak —CH2—, —CH2, —CH2, —S—, —NH, —OCH2, —O— —CHjS— i —SCH2— Wie¬ le sposród tych "Ogólnych klas zwiazków ma, jak doniesiono, dzialanie obnizajace plodnosc.Lednicer i inni opisali w J. Med. Chem., 8, (1965), 15 str. 52—57, 2,3-dwufenylideny oraz ich pochodne jako srodki obnizajace plodnosc.Lednicer i inni w J. Med. Chem. 9, (1966, str. 172—175; Lednicer i inni w J. Med. Chem., 10, (1967), str. 78—84 oraz Bencze i inni w J. Med. 20 Chem., 8, (1965), str. 213—214 opisali rózne 1,2- -dwuarylo-3,4-dwuwodoronaftaleny jako aktywne srodki obnizajace plodnosc. Ponadto, w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych nr 3274213, 3313853, 3396169 i 3567737 omówiono rózne 1,2- 25 dwufenylo-3,4-dwuwodO(ronaftaleny jako uzyteczne srodki obnizajace plodnosc.Inne opisy patentowe Stanów Zjednoczonych wspominajace o l^-dwufenylo-3,4-dwuwodoronaf- talenach oraz 2,3-dwufenylidenach jako aktywnych 30 srodkach tego typu. Wymienic tu nalezy opisy pa¬ tentowe Stanów Zjednoczonych nr 3293263, 3320271, 3483293, 3519675, 3804841 i 3862232.Ponadto Crenshaw i inni w J. Med. Chem., 14, (1971), str. 1185—1190, opisuja miedzy innymi róz¬ ne 2,3-dwuarylobenzotiofeny jako zwiazki wyka¬ zujace dzialanie obnizajace plodnosc. Niektóre z tych zwiazków zostaly zastrzezone w opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych nir 3413305 Crenshaw i inni dodatkowo opisuja inne zwiazki, które wchodza w sklad ogólnej klasy opisanej wy¬ zej. 2,3-dwuarylobenzofurany odpowiadajace ogól¬ nie wspomnianym wyzej benzotiofenom omówiono i zastrzezono w opisie patentowym Stanów Zjed¬ noczonych nr 3394125.Nadal jednak istnieje potrzeba znalezienia do¬ datkowych zwiazków bedacych uzytecznymi srod¬ kami obnizajacymi plodnosc, a zwlaszcza srodków o charakterze niesteroidalnym. Nowe srodki odpo¬ wiadajace wzorowi 2 spelniaja takie wymagania.Sa to 3-fenylo-4-aroilo-l,2-dwuwodoronaftalenj oraz l-aroilo-2-fenylonaftaleny, które struktural¬ nie róznia sie zasadniczo od opisanych dotychczas zwiazków. Dlatego tez przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych nie- steroidalnych zwiazków wykazujacych dzialania obnizajace plodnosc.Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych aroilo-fenylonaf- talenów o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza 111 987111 987 grupe —CH2—CH2— lub —CH—CH—, R oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, Rx oznacza atom wodo¬ ru lub grupe alkoksylowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, zas R2 i R3 wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza razem grupe pi- rolidynowa oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych pochodnych z nietoksyczny¬ mi kwasami.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodna aroilofenylonaftalenu o wzorze 3, gdzie R, Ri i X maja podane wczesniej znaczenie, pod¬ daje sie reakcji z l-chloro-2-aminoetanem o wzo¬ rze 4, gdzie R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.¦A Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków o wzorze 2 z nietoksycznymi kwasami obejmuja sole addycyjne z kwasami organicznymi i nieorganicznymi, np. sole wytworzone przy uzy- -ciu takich kwasów jak chlorowodorowy, siarkowy, sulfonowy, winowy, fumarowy, glikolowy, cytry¬ nowy, maleinowy, fosforowy, bursztynowy, octo¬ wy lub azotowy. Korzystnymi solami sa sole ad¬ dycyjne pochodzace od kwasu cytrynowego. Sole takie wytwarza sie metodami konwencjonalnymi.Stosowany tu termin „grupa alkilowa zawiera¬ jaca od 1 do 4 atomów wegla" oznacza grupy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopro- pylowa, n-butylowa, Ill-rzed.-butylowa, izobuty- lowa i Il-rzed.-butylowa.Termin „grupa alkoksylowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla" stosowany tutaj oznacza rod¬ niki o prostym lub rozgalezionym lancuchu alki¬ lowym, a wiec takie grupy jak np. grupa meto- ksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, Ill-rzed.-butoksy, lub Il-rzed.-butoksy, n-amyloksy, izoamyloksy, III-rzed-amyloksy lub Il-rzed.-amyloksy. Sposród tak zdefiniowanych grup alkoksy zawierajacych^ od 1 do 3 atomów wegla, najkorzystniejsza jest grupa metoksy.Korzystna podklasa zwiazków o wzorze 2 sa dwuwodoronaftaleny, to jest takie zwiazki w po¬ wyzszym wzorze 2, w których X oznacza grupe —CH2—CHa—.Posród tak zdefiniowanych dwuwodoronaftale- nów istnieje szereg korzystnych podklas. Jedna z takich podklas obejmuje 7-alkoksy-l,2-dwuwo- doronaftaleny, to jest te zwiazki o wzorze 2, w których X oznacza —CHZ—CH2—, zas R oznacza grupe alkoksy zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla.Inna z takich podklas obejmuje nie-hydroksy- lowane lub nie-alkoksylowane dwuwodoronaftale¬ ny, to jest te zwiazki o wzorze 2, w których X oznacza grupe —CH2—CH2—, zas zarówno R, jak i Ri oznaczaja atomy wodoru.Inna taka podklasa obejmuje 3-/4-alkoksyfeny- lo/-l,2-dwuwodoronaftaleny, to jest te zwiazki o wzorze 2, w . których X oznacza grupe —CH2—CH2—, zas Ri oznacza grupe alkoksy za¬ wierajaca od 1 do 3 atomów wegla.Dalsza korzystna podklasa obejmuje 3-/4-alko- ksyfenylo/-7-alkoksy-l,2-dwuwodoronaftaleny, to jest te zwiazki o wzorze 2, w których X oznacza grupe —CH2—CH2— zas zarówno R jak Ri ozna¬ czaja grupy alkoksylowe zawierajace od 1 do 3 atomów wegla.Inna korzystna podklasa obejmuje te zwiazki o wzorze 2, w których zarówno R2 jak i R3 ozna- 5 czaja grupy metylowe, zarówno R2 jak i R3 ozna¬ czaja grupy etylowe lub tez R2 i R3 wraz z ato¬ mem azotu, do którego sa przylaczone stanowia uklad pirolidynowy.Pochodne naftalenu mozna przeprowadzic w in- 10 ne pochodne wchodzace w zakres definicji okre¬ slonej wzorem 2.Zwiazki o wzorze 2 sa cennymi srodkami far¬ maceutycznymi. Wykazuja one dzialanie polega¬ jace na obnizaniu plodnosci i sa one szczególnie 15 uzyteczne jako aktywne srodki obnizajace plod¬ nosc ptaków i ssaków przy podawaniu doustnym.Zwiazki o wzorze 2 sa wiec uzytecznymi srodkami sluzacymi do kontroli populacji zwierzecych oraz jako srodki antykoncepcyjne. Zwiazki te sa rów- 20 niez cennymi srodkami mogacymi sluzyc do zwal¬ czania szkodników zwierzecych. Np. zwiazki te mozna laczyc z przyneta i umieszczac w miejscach pozywienia sie dostepnych dla niepozadanych gry¬ zoni i innych malych zwierzat, w tej liczbie zwie- 25 rzat z rodziny psów, takich jak kojoty, lisy, wilki, szakale i dzikie psy oraz ptaków takich jak szpa¬ ki, mewy, drozdy i golebie w celu znacznego zmniejszenia populacji tych zwierzat. Dzieki dzia¬ laniu tych zwiazków mozna zmniejszyc niebezpie- 30 czenstwo zagrazajace zegludze powietrznej przez zmniejszenie obecnosci ptaków i zwierzat na pa¬ sach startowych i w rejonie lotnisk. Zwiazki te mozna równiez wykorzystac do zmniejszenia popu¬ lacji niepozadanych ptaków i zwierzat, co moze 35 byc pomocne w zabezpieczaniu sie przed rozprze¬ strzenianiem sie chorób oraz zmniejszeniu niszcza¬ cego dzialania tych zwierzat zarówno w obszarach wiejskich jak i miejskich. 40 Wyniki badania.Aktywnosc [3,4-dwuwodoro-2-/4-metoksyfenylo/-l- -naftalenylo] [4-]2-/l-pirolidynylo/etoksy]fenylo] metanonu, w postaci soli kwasu metanosulfonowe- 45 go i tamoxifenu, którym jest /Z/-2-[p-/l,2-dwufe- nylo/l-butenylo/-fenoksy]-N,N-dwumetyloetyloami- na o wzorze 5, obnizania plodnosci byla oceniana na zenskich szczurach po kopulacji na podstawie standardowego testu obnizania plodnosci. Test 50 trwal 11 dni poczawszy od pierwszego dnia stwier¬ dzenia kopulacji z osobnikami meskimi. Macica byla badana w 12-tym dniu pod katem implan- tacji i/lub resorpcji. Zostala stwierdzona brze- miennosc 3 zwierzat w grupie 5 co jest dowodem 55 aktywnosci. Wieksza aktywnosc przedstawia me- tanon wedlug wynalazku o wzorze 2a przedsta¬ wionym na rysunku. Tamoxifen byl tylko cze¬ sciowo skuteczny w dawce 1 lig/dziennie (3/5 do¬ ustnie lub podskórnie) podczas gdy zwiazek we- 60 dlug wynalazku byl czesciowo skuteczny w dawce 1 (.ig/dziennie (3/5 doustnie lub podskórnie) i W pelni skuteczny jakakolwiek droga podawania w dawce 5 ^g/dziennie.Oba zwiazki zostaly zbadane na (niepozadana) 65 aktywnosc estrogenna przez naciecie jajników111 987 6 szczurów. Zwiazki wedlug wynalazku powoduja mniejszy przecietny przyrost wagi plodu (58,7 mg) w porównaniu z tamoxifenem (98,8 mg) i mniejsze zrogowacenie pochwy gdy oba zwiazki sa podawa¬ ne w ciagu 7 dni w ilosci 1,0 mg/zwierze/dzien. 5 Zwiazki o wzorze 2 mozna podawac jako takie lub mozna je mieszac i formowac w preparaty farmaceutyczne majace postac dawek jednostko¬ wych sluzacych do podawania doustnego lub po¬ zajelitowego. Przy wytwarzaniu tego rodzaju sród- 10 ków farmaceutycznych stosowac mozna farmaceu¬ tycznie dopuszczalne nosniki stale iAub ciekle o charakterze organicznym lub nieorganicznym.Odpowiednimi nosnikami sa dobrze znane fachow¬ com nosniki farmaceutyczne. Omawiane srodki 15 farmaceutyczne moga miec postac tabletek, pro¬ szków, granulek, kapsulek, zawiesin lub roztwo¬ rów.Zwiazki o wzorze 2 przy podawaniu ich w efek¬ tywnej ilosci powoduja inhibitowanie zachodzenia 2i w ciaze u ssaków. Zwykla dzienna dawka wynosi od okolo 0,02 mg do okolo 20 mg na kilogram wa¬ gi ciala zwierzecia. Korzystne dawki dzienne wy¬ nosza od okolo 0,02 mg do okolo 0,4 mg na kilo¬ gram wagiciala. 25 Zwiazki o wzorze 2 poddano badaniom w celu okreslenia dzialania obnizajacego plodnosc przy stosowaniu przed- i pokopulacyjnym.W tescie majacym na celu okreslenie dzialania obnizajacego plodnosc przy stosowaniu przedko- pulacyjnym uzyto do badan piecdziesiat mlodych, lecz doroslych samic szczura wazacych od 200 do 230 g kazda, które podzielono na dziesiec grup po piec sztuk w kazdej. Jedna z grup sluzyla jako grupa kontrolna, zas pozostalych dziewiec grup bylo grupami doswiadczalnymi. Kazda z doswiad¬ czalnych grup otrzymywala badany zwiazek w okreslonej dawce. Badany zwiazek, podawany kazdej z grup zlozonej z pieciu szczurów, zarabia¬ no w oleju kukurydzianym w taki sposób, ze dziennie podawano go w 0,1 ml nosnika.Okreslona ilosc badanego zwiazku w nosniku podawano kazdemu szczurowi w okreslonej grupie codziennie w sposób podskórny. Grupa kontrolna otrzymywala jedynie nosnik. Podawanie nosnika lub mieszaniny badanego zwiazku z nosnikiem kontynuowano codziennie w okresie 15 dni. Pia¬ tego dnia podawania leku do kaznej z grup dola¬ czono dwa samce wazace co najmniej 250 g kazdy i wspólne ich przebywanie w klatce kontynuowano Tablica Dzialanie obnizajace plodnosc wykazywane przez zwiazki o wzorze 2 R 1 H —OCH, H H —OCH3 Ri 2 —OCH3 H H H —OCH3 Zwiazek "N\ XR3 3 Uklad pirolidy- nowy a) uklad pirolidy- nowy a) uklad pirolidy- nowy a) uklad pirolidy- nowy a) uklad pirolidy- nowy a) X 4 CHfl CH2 —CH2—CH2— —CH*—CHa— —CH=CH— —CH2r—CHjj— Dawkla mg/doba 5 0,5 0,05 0,01 v 0,005 0,00001 0,05 0,01 0,005 0,001 0,05 0,01 0,005 0,1 0,01 0,05 0,05 0,01 0,005 Stosu¬ nek za* plodnie- nia w tescie przed- kopula- cyjnym 6 0 1 — 5 0 2 — — — — — — — — — — — Test pokopulacyjny 1 Stosu¬ nek liczby zwierzat brze¬ mien¬ nych do ogólnej liczby zwierzat 7 0/2 0/5 1/5 2/5 — 0/3 4/6 5/5 3/3 0/3 1/6 2/4 1/2 2/3 3/3 0/3 1/3 2/3 Liczba plodów zdolnych do zycia 8 0 0 0 14 — 0 44 44 35 0 2 12 7 21 32 0 2 13 Liczba plodów resorbo- wanych 9 0 0 1 0 — 0 I 0 3 0 0 0 7 0 0 0 0 0 1 3 1111 987 az do pietnastego dnia testu. W dniu tym samce usuwano z grupy. Kazda z grup samic hodowana byla przez dalsze siedem dni, a nastepnie szczury usmiercano i badano na obecnosc zdolnych do zy¬ cia lub resorbujacych sieplodów. 5 Stosunek liczby zwierzat wykazujacych objawy ciazy do ogólnej liczby zwierzat w grupie nazwa¬ no stosunkiem zaplodnienia. Zwiazek uznano za aktywny jesli stosunek ten wynosil 0/5 lub 1/5.Wartosc stosunku 2/5 wskazywala na znikoma ak- 10 tywnosc, ^as jakakolwiek wyzsza wartosc wskazy¬ wala na brak aktywnosci badanego zwiazku.W tescie pokopulacyjnym, jako zwierzeta do¬ swiadczalne uzyto dorosle, dojrzale seksualnie, lecz dziewicze samice szczura wazace co najmniej 15 200 g. Samice te umieszczono wraz z samcami w pojedynczych klatkach i codziennie badano na obecnosc wydzieliny pochwowej lub spermy w pochwie. W przypadku stwierdzenia dowodów od¬ bytej kopulacji samce usuwano, zas samicy roz- ao poczynano codzienne podawanie badanego zwiaz¬ ku w ciagu nastepnych 11 dni. Dwunastego dnia samice usmiercano i poddawano badaniu na obec¬ nosc zdolnych do zycia i/lub resorbujacych sie plo¬ dów. 25 Okreslano stosunek zaplodnienia (stosunek licz¬ by zwierzat brzemiennych do liczby zwierzat w grupie). Poniewaz wszystkie badane zwierzeta wykazywaly slady odbytej kopulacji, przeto liczby te dla zwierzat kontrolnych dawaly bardzo wyso- 30 kie wyniki. Dlatego tez stosunek zaplodnienia 50% przyjeto jako przejaw dzialania zwiazku.Ponadto notowano jako przejaw plodnosci i szybkosci implantacji liczbe zdolnych do zycia plodów i calkowita liczbe zresorbowanych zaród- 35 ków. Poniewaz w grupie kontrolnej zwykla liczba zdolnych do zycia plodów przypadajaca na jedno zwierze wynosila okolo 11 lub 12, przeto jakiekol¬ wiek zmniejszenie tej liczby równiez wskazywalo na dzialanie zwiazku. 40 Tablica ilustruje aktywnosc zwiazków o wzo¬ rze 2 w kierunku obnizenia plodnosci, ; Przykladami zwiazków o wzorze 2, otrzymywa¬ nych sposobem wedlug wynalazku sa nastepujace zwiazki: 45 3-/4-izopropoksyfenylo/-4-[4-/2-pirolidynoetoksy/ /benzoilo] - 1,2-dwuwodoronaftalen, 3-[4-/n-propoksy/fenylo]-4-(4-/2-pirolidynoetoksy/ /benzoilo]- 1,2-dwuwodoronaftalen, 3n[4-III-rzed.-butoksy/fenylo]-4-i[4-/2-pirolidyno- 50 etoksy/benzoilo]-l,2-dwuwodoronaftalen, 3-/4-etoksyfenylo/-4-[4-/2-pirolidynoetoksy/-ben- zoilo]-1,2-dwuwodoronaftalen, 3-/4-metoksyfenylo/-4-[4-pirolidynoetoksy/benzo- ilo]-l,2-dwuwodoronaftalen, 55 3-/4-izopropoksyfenylo/-4-[4-pirolidynoetoksy/ /benzoilo]-7-etoksy- 1,2-dwuwodoronaftalen, 3-fenylo-4-([4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-7-me- toksy-1,2-dwuwodoronaftalen, 3-fenylo-4- [4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-7-hy- ea droksy-1,2-dwuwodoronaftalen, 3-fenylo-4-[4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-7- -etoksy-1,2-dwuwodoronaftalen, l_[4_/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-2-[4-/n-propo- ksy/fenylo]naftalen, Q5 l-f4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-2-/4-izopropo- ksyfenylo/naftalen, l-[4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-2-{4-/III-rzed.- -butoksy/fenylo]naftalen, l-{4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-2-/4-etoksy- fenylo/naftalen, l-i4-/2-piixlidynoetciksy/benzoilo]-2-/4-imeto(ksy- fenylo/naftalen, l-(4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-2-/4-izopropo- ksyfenylo/-6-etoksynaftalen, l-.[4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-2-/4-hydroksy- £enylo/-6-hydroksynaftalen, l-[4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-2-fenylo-6-me- toksynaftalen, 1- [4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-2-fenylo-6- -hydroksynaftalen, 1-I4-/2- pirolidynoetoksy/benzoilo] -2-tenylo-6- -etoksynaftalen.Ponizej zamieszczono przyklady podane w celu zilustrowania sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 2.Przyklad I. Wytwarzanie cytrynianu 3-/4- -metoksyfenylo/-444-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]- -1,2-dwuwodoronaftalenu.Do zawiesiny 15,2 g (0,28 mola) amidku sodowe¬ go w 250 ml czterohydrofuranu dodano (0,34 mola) p-tetralonu. Calosc mieszano przez okres 15—20 minut, a nastepnie dodano 78 g p-metoksybenzo- esanu fenylu rozpuszczonego w czterohydrofura¬ nie. Mieszanine utrzymywano w temperaturze po¬ nizej 10°C, a nastepnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszanine reakcyjna zate- zono, a do pozostalosci dodano wody. Wodny roz¬ twór ekstrahowano octanem etylu, a nastepnie ekstrakt octanowy przemyto i zatezono. Pozosta¬ losc poddano analizie chromatograficznej na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent benzen.Oczyszczone frakcje otrzymano przez rozdzial chromatograficzny polaczono i zatezono, a pozosta¬ losc rozpuszczono w minimalnej ilosci metanolu.Metanol oziebiono i otrzymano po odsaczeniu 35,2 g l-/p-metoksybenzoilo/tetralonu-2 o tempera¬ turze topnienia 88—91°C.Analiza elementarna — Zawartosci obliczono dla Ci8H1603: C — 77,12%, H — 5,75%, O — 1 ,12%.Zawartosci okreslono doswiadczalnie: C — 77,08%, H — 5,54%, O — 17,32%.Spektometria masowa — wartosc teoretyczna 280, wartosc okreslona doswiadczalnie 280.Do czterohydrofuranu zawierajacego 5 kropli 1,2-dwubromoetanu i 3,6 g (0,15 mola) magnezu dodano kroplami 18,7 g (0,1 mola) p-bromoanizolu rozpuszczonego w eterze. Reakcja zaszla prawie natychmiast, a wkraplanie prowadzono z tak mala szybkoscia, aby wydzielane podczas reakcji cieplo nie powodowalo przegrzania roztworu. Po zakon¬ czeniu reakcji l-/p-metoksybenzoilo/-tetralon-2 rozpuszczony w acetonie dodawano kroplami z jednoczesnym mieszaniem przez okres dwóch go^ dzin, utrzymujac temperature 40°C. Otrzymana mieszanine przelano do zimnego, rozcienczonego kwasu chlorowodorowego, a nastepnie zakwaszo¬ ny roztwór ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto, wysuszono i zatezono do po-111 987 9 10 staci oleju. Olej poddano analizie chromatograficz¬ nej na zelu krzemionkowym stosujac benzen jako eluent. Otrzymano produkt w ilosci 8,6 g w posta¬ ci krysztalów o barwie zielonkawo-zóltej o tem¬ peraturze topnienia 86—88°C, a po przemyciu ko¬ lumny mieszanina benzenu zawierajacego 2% xxcta- nu etylu otrzymano 15 g 3-/4-metoksyfenylo/-4-/4- -metoksybenzoilo/-l,2-dwuwodoronaftalenu w po¬ staci oleju.Analiza elementarna — Zawartosci obliczono dla C25H22O3: C — 81,06%, H — 5,99%, O — 12,96%.Zawartosci okreslone doswiadczalnie: C — 81,32%, H — 6,13%, O — 13,04%.Przygotowano mieszanine 11,1 g (0,03 mola) otrzymanego w opisany wyzej sposób 3-/4-meto- ksyfenylo/-4-/metoksybenzoilo/-1,2-dwuwodoronaf- talenu, 7,1 g wodorku sodu (olejowy roztwór 50% -owy) i 11 ml merkaptanu etylowego w N,N-dwu- -owy) i 11 ml merkaptanu etylowego w N,N-dwu- metyloformamidzie. Mieszanine ogrzewano do tem¬ peratury 65—70°C przez okres dwóch godzin, a na¬ stepnie oziebiono i » zateaono. Za&ezony roztwór zakwaszono i ekstrahowano octanem etylu. Eks¬ trakt octanowy przemyto, wysuszono i zatezono.Pozostalosc rozpuszczono w benzenie i poddano analizie chromatograficznej na zelu krzemionko¬ wym otrzymujac 5 g alejiu zawierajacego odpowied¬ nio czysty 3-/4-metoksyfenylo/-4-/4-hydroksyben- zoilo/-1,2-dwuwodoronaftalen.Analiza elementarna — Zawartosci obliczono dla Cz^^Oj: C — 80,88%, H — 5,66%, O — 13,47%.Zawartosci okreslone doswiadczalnie: C — 79,66%, H — 5,87%, O — 13,57%.Do roztworu uprzednio otrzymanego zwiazku (4,3 g 0,01 mola) rozpuszczonego w N,N-dwumety- loformamidzie dodano 0,7 g wodorku sodu (olejowy roztwór 50%-owy) i otrzymana mieszanine ogrze¬ wano w temperaturze 40°C przez okres jednej go¬ dziny, a nastepnie oziebiono do temperatury po¬ kojowej. Do mieszaniny dodano 1,62 g l-chloro-2- pirolidynoetanu i ogrzewano w temperaturze 60°C przez okres dwóch godzin, a nastepnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszanine zatezono, a do pozostalosci dodano wody. Wodny roztwór ekstrahowano octanem etylu, a ekstrakt octanowy przemyto i zaitezono do sucha. Osad ekstrahowano heksanem, a frakcje nierozpuszczal¬ na w heksanie rozpuszczano w octanie ety¬ lu i roztwór octanowy ekstrahowano In kwa¬ sem chlorowodorowym. Kwasny ekstrakt zalkali- zowano, a nastepnie ekstrahowano octanem etylu.Ekstrakt octanowy przemyto i zatezono. Do zate- zonego roztworu dodano jeden gramorównowaz- nik kwasu cytrynowego w acetonie i mieszanine odparowano do sucha. Osad rozpuszczono w duzej objetosci ketonu metyloetylowego. Roztwór keto¬ nowy zatezono do objetosci 300 ml i ochlodzono do temperatury 0°C. Produkt — cytrynian 3-/4- -metoksyfenylo/-4-(4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo)- -1,2-dwuwodoronaftalenu odsaczono i wysuszono rod zmniejszonym cisnieniem. Temperatura top¬ nienia otrzymanego zwiazku 82—85°C.Analiza elementarna — Zawartosci obliczono dla C^H^NOk,: C — 66,96%, H — 6,09%, N — 2,L7%, O — 24,78%.Zawartosci okreslone doswiadczalnie: C — 66,70%, H — 6, 27%, N — 2,27%, O — 24,54%. 5 Przyklad II. Wytwarzanie cytrynianu 3-fe- nylo-4-{4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-!i;,2-dwuwo- doronaftalenu.Do roztworu 5,0 g (0,018 mola) l-/4-metoksyben- 10 zoilo/tetralonu-2 (przygotowanego jak w przykla¬ dzie I) w 5Q ml eteru dodano kroplami w tempe¬ raturze 0°C roztwór 0,018 mola bromku fenylo- magnezowego w 9 ml eteru. Po zakonczeniu wkraplania roztwór mieszano przez okres 20 mi- 15 nut. Obecnosc produktu wyjsciowego w mieszani¬ nie reakcyjnej wykryto metoda chromatografii cienkowarstwowej. Nastepnie dodano 13,5 ml bromku fenylomagnezowego i mieszanine ogrze¬ wano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres dwóch godzin, a nastepnie wylano na za¬ mrozony wodny roztwór chlorku amonu. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto wodnym roztwo¬ rem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i odparowano otrzymujac 2 5 g oleju o barwie zóltej. W celu otrzymania wiekszej ilosci produktu powtórzono raz jeszcze wyzej opisana synteze. Produkty obu syntez w ilosci okolo 10 g polaczono i przemyto heksanem.Czesc nierozpuszczalna w heksanie poddano ana- 30 lizie chromatograficznej na obojetnym trójtlenku glinu (Al2Oj) w kolumnie 25X500 mm stosujac ja¬ ko gradientowy eluent roztwór benzenu i heksanu o stosunku 1 :1 i stopniowo zmniejszajac zawar¬ tosc heksanu do zera. Otrzymano 4,67 g (38%) 3-fe- nylo-4-/4-metoksybenzoilo/-! y2-dwuwodoronaftale¬ nu, który po pnzekrystalizowaniiu z metanolu mial temperature topnienia 106—107°C.Analiza elementarna — Zawartosci obliczone dla 024^02: C — 84,68%, 40 H — 5,92%, O — 9,40%.Zawartosci okreslone doswiadczalnie: C — 84,96%, H — 6,13%, O — 9,65%.Spektrometria masowa — wartosc teoretyczna 340, wartosc okreslona doswiadczalnie 340. 45 Do 2,0 g (0,006 mola) zwiazku otrzymanego w opisany wyzej sposób rozpuszczonego w 10 ml N,N-dwumetyloformamidu dodano 7,5 mola etano- tiolanu sodu w 15 ml dwumetyloformamidu. Do¬ dawanie to prowadzono w atmosferze azotu i w 50 temperaturze 80°C. Mieszanine utrzymywano w temperaturze 80°C przez okres 15 godzin, a na¬ stepnie ochlodzono i przelano na zamrozony wod¬ ny roztwór chlorku amonu. Otrzymana mieszanine ekstrahowano octanem etylu, a ekstrakt octanowy 55 przemyto czterokrotnie wodnym roztworem chlor¬ ku sodowego, a nastepnie wysuszono nad siar¬ czanem magnezu i odparowano otrzymujac olej, który natychmiast poddano analizie chromatogra¬ ficznej na zelu krzemionkowym w kolumnie w 50X50 mm uzywajac benzenu do wymywania za¬ nieczyszczen. Produkt wymyto octanem etylu, a po odparowaniu octanu etylu otrzymano 1,69 g (88%) 3-fenylo-4-/4-hydroksybenzoilo/l,2-dwuwodo- ronaftalenu w postaci czystego oleju o barwie ja- « snozóltej.111 987 11 12 Spektrometria masowa — wartosc teoretyczna 326, wartosc okreslona doswiadczalnie 326.Mieszanine 1,61 g (4,95 mmola) otrzymanego w powyzszy sposób produktu w 10 ml wysuszonego dwumetyloformamidu dodano kroplami do 20 ml dwumetyloformamidu zawierajacego 119 mg (4,95 mola) wodorku sodu i swiezo przedestylowanego l-chloro-2-pirolidynoetanu. Wkraplanie prowadzo¬ no w atmosferze azotu utrzymujac temperature okolo 10°C. Po zakonczeniu burzenia sie cieczy, mieszanine podgrzano i utrzymywano w tempera¬ turze 80°C przez okres okolo dwóch godzin, a na¬ stepnie przelano do wody i calosc ekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy przemyto pieciokrotnie wodnym roztworem chlorku sodowego i suszono nad siarczanem magnezu. Warstwe eterowa prze¬ saczono i odparowano otrzymujac olej o barwie szarej, który poddano analizie chromatograficznej na zelu krzemionkowym w kolumnie 50Xi50 mm uzywajac jako gradientowy eluent mieszanine oc¬ tan etylu — metanol. Otrzymane 1,16 g (56%) 3-fe- nylo-4-[2-pirolidynóetoksy/benzoilo]-l,2-dwuwodo- ronaftalenu.Spektrometria masowa — wartosc teoretyczna 423, wartosc okreslona doswiadczalnie 423.W celu otrzymania soli cytrynianowej do otrzy¬ manego produktu dodano 0,59 g kwasu cytryno¬ wego rozpuszczonego w 50 ml goracego acetonu.Mieszanine odparowano do sucha, a pozostalosc mieszano z eterem przez okres 15 godzin. Wytwo¬ rzona sól wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano 1,62-g (53%) zadanego zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 89—93°C.Analiza elementarna — Zawartosci obliczone dla C33H37NOfl-0,5 H2Oi C — 67,34%, H — 6,13%, N — 2,25%.Zawartosci okreslone doswiadczalnie: C — 67,06%, H — 6,41%, N — 2,66%.Przyklad III. Wytwarzanie cytrynianu l-[4- -/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-2-fenylonaftalenu.Do 30 ml dioksanu dodano 1,90 g (5,58 mmola) 3-fenylo-4-/4-metoksybenzoilo/-1,2-dwuwodoronaf- talenu (otrzymanego tak, jak w przykladzie II) i 2,00 g (8,81 mmola) 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyja- no^l,4-benzochinonu. Otrzymana mieszanine ogrze¬ wano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres 12 godzin w atmosferze azotu, a nastepnie ochlodzono i odparowano do sucha. Do pozostalo¬ sci dodano wody i eteru. Warstwe eterowa od¬ dzielono i przemyto pieciokrotnie 20 ml porcjami 5n roztworu wodorotlenku sodu, a nastepnie wod¬ nym roztworem chlorku sodu. Mieszanine wysu¬ szono nad siarczanem magnezu i odparowano otrzymujac 1,9 g zasadniczo czystego 1-,/4-meto- ksybenzoilo/-2-fenylonaftalenu w postaci oleju o barwie zielonej.Do 1,83 g (5,41 mmola) produktu otrzymanego w opisany wyzej sposób dodano etanotiolanu sodu postepujac w sposób analogiczny jak opisano w przykladzie II i otrzymano 1\,40 g (80%) l-/4-hy- droksybenzoilo/-2-fenylonaftalenu o temperaturze topnienia 204—205°C.Analiza elementarna — Zawartosci obliczono dla C23H1602: C — 85,16%, H — 4,97%, O — 9,86%. 15 25 35 40 45 50 55 Zawartosci okreslone doswiadczalnie: C — 84,99%, H — 5,12%, O — 9,58%.Do 10 ml dwumetyloformamidu dodano 1,25 g (3,86 mmola) produktu otrzymanego w opisany wyzej sposób. Otrzymana mieszanine w tempera¬ turze okolo 10°C dodano do mieszaniny 20 ml dwumetyloformamidu zawierajacego 120 mg (5,0 mmola) wodorku sodu i 800 mg l-cMoro-2-pivroli- dynoetanu. Po zakonczeniu burzenia sie cieczy mieszanine ogrzewano w temperaturze 80°C przez okres 3 godzin. W tym czasie wytracal sie osad chlorku sodu. Nastepnie mieszanine ochlodzono i odparowano do sucha, a pozostalosc rozpuszczo¬ no w roztworze octanu etylu i wody. Warstwe octanowa oddzielono i przemyto pieciokrotnie 25 ml porcjami wodnego roztworu chlorku sodu, a nastepnie wysuszono i odparowano otrzymujac 1,62 g (wydajnosc okolo 100%) l-4-/2-pirolidyno- etoksy/benzoilo/-2-fenylonaftalenu w postaci oleju o barwie zóltej.Ze zwiazku otrzymanego w opisany wyzej spo¬ sób w postaci wolnej zasady otrzymano sól cy- trynianowa przez dodanie 0,811 g uwodnionego kwasu cytrynowego, zgodnie z metoda opisana w przykladzie II. Otrzymano zwiazek wymieniony w tytule w postaci bezpostaciowego ciala stalsgo, które przetworzono w postac krystaliczna przez utrzymywanie cala noc w eterze. Temperatura topnienia zwiazku wynosila 105—108°C.Analiza elementarna — Zawartosci obliczono dla C33H35N09 • H20: C — 6.3,55%, H — 5,90%, N — 2,22%.Zawartosci okreslone doswiadczalnie: C — 66,90%, H — 5,85%, N — 2,25%.Przyklad IV. Wytwarzanie cytrynianu 3-/4- -metoksyfenylo/-4-[4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]- -7-metoksy-l,2-dwuwodoronaftalenu.Do roztworu zawierajacego okolo 50 g (0,24 mo¬ la) bromku p-metoksyfenylomagnesowego w czte- rohydrofuranie dodano w temperaturze pokojowej 20,2 g (0,08 mola) l-/p-benzyloksybenzoilo/-6-me- toksy-tetralonu-2 rozpuszczonego w czterohydrofu- ranie. Po zakonczeniu dodawania mieszanine pod¬ grzano do temperatury 45°C. W pobranej próbce, metoda chromatografii cienkowarstwowej, nie wy¬ kryto obecnosci surowca. Mieszanine przelano do wodnego roztworu chlorku amonu, a nastepnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto, wysuszono i odparowano. Otrzymana pozostalosc rozpuszczono w benzenie i dodano ka¬ talityczna ilosc kwasu p-toluenosulfonowego, a nastepnie mieszano w temperaturze pokojowej do momentu, gdy w pobranej próbce metoda chromatografii cienkowarstwowej nie wykryto obecnosci zadnych pólproduktów karbinolowych.Nastepnie mieszanine przemyto woda, wysuszono i zatezono. Pozostalosc poddano analizie chroma¬ tograficznej na 1 kg tlenku glinu uzywajac 6 li¬ trów benzenu. Otrzymano 3-/4-metoksyfenylo/-4-/4- -benzyloksybenzoilo/-7-metoksy-l,2-dwuwodoronaf- talen w postaci oleju.Analiza elementarna — Zawartosci obliczono dla C32H28O4: C — 80,65%, H — 5,92%, O — 13,43%.111 987 13 14 Zawartosci okreslone doswiadczalnie: C — 80,96%, H — 5,91%, O — 1(3,61%.Do 150 ml N,N-dwumetyloformamidu dodano 5,4 g (0,01.1 mola) uprzednio otrzymanego dwuwo- doronaftalenu. Df mieszaniny dodano 30 ml dwu- metyloformamidu zawierajacego 0,5 mola etano- tiolanu sodu, a nastepnie w atmosferze azotu ogrzano do temperatury 90CC. Przebieg reakcji w czasie kontrolowano pobierajac próbki, które ana¬ lizowano za pomoca chromatografii cienkowar¬ stwowej. Po zakonczeniu reakcji mieszanine prze¬ lano do wodnego roztworu chlorku amonu, a na¬ stepnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt oc¬ tanowy oddzielono, przemyto, wysuszono i zatezo- no do postaci oleju. Olej poddano analizie chro¬ matograficznej na zelu krzemionkowym uzywajac benzen jako eluent. Frakcje zawierajace zadany produkt 3-/4-metoksyfenylo/-4-/4-hydroksybenzoilo/ /-7-metoksy-l,2-dwuwodoronaftalen polaczono i za- tezono do sucha otrzymujac 3,3 g oleju o barwie zóltej, który uzyto w tej postaci w nastepnej syn¬ tezie.Mieszanine 3,2 g uprzednio otrzymanego pro¬ duktu w 150 ml dwumetyloformamidu zawieraja¬ cego 0,25 g wodorku sodu ogrzewano na lazni ole¬ jowej w temperaturze 40°C przez okres dwóch go¬ dzin. Mieszanina przybrala barwe czerwonawa. Po zakonczeniu ogrzewania mieszanine ochlodzono do temperatury pokojowej i dodano 1,2 g l-chloro-2- -pirolidynoetanu, a nastepnie ogrzewano w tern- ! peraturze 60—70°C przez okres okolo jednej go¬ dziny. Calosc mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a nastepnie przelano do duzej ilosci wody. Wodny roztwór ekstrahowano octanem ety¬ lu. Ekstrakt octanowy przemyto kilkakrotnie roz¬ tworem wody i kwasnego weglanu sodowego, a nastepnie wysuszono nad sijjpczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymano 3,2 g oleju o barwie jasnozóltej, który oczyszczono chromato¬ graficznie na zelu krzemionkowym przy uzyciu octanu etylu, otrzymujac 3,0 g 3-/4-metoksyfenylo/ /-4-[-/2ipirolidynoetoksyAeiizoilo]-7-metoksy-l,2- -dwuwodoronaftalenu. Powyzszy produkt w posta- 5 ci wolnej zasady (2,9 g) rozpuszczono w 150 ml acetonu i dodano jeden gramKrównowazinik kwasu cytrynowego rozpuszczonego w goracym acetonie.Mieszanine utrzymywano w temperaturze 0°C przez okres okolo trzech dni. Poniewaz produkt io nie wykrystalizowal, mieszanine odparowano, a pozostalosc rozpuszczono w minimalnej ilosci acetonu. Nasetpnie dodano 500 ml eteru etylowe¬ go i calosc mieszano przez noc. Po wykrystalizo¬ waniu produkt odsaczono i wysuszono pod zmniej- 15 szonym cisnieniem otrzymujac 3,2 g zwiazku wy¬ mienionego w tytule.Analiza elementarna — Zawartosci obliczono dla CgTH^NOn: C — 65,77%, H — 6,1(2%, N — 2,07%. 2t Zawartosci okreslone doswiadczalnie: C — 65,54%, H — 6,10%, N — 2,28%.Zastrzezenie patentowe 25 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aroilo- fenylonaftalenów o wzorze 2, gdzie X oznacza grupe —CH2—CH2— lub —CH=CH—, R oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, Rx oznacza atom wodo- 30 ru lub grupe alkoksylowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, zas R2 i R3 wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza razem grupe pirolidynowa oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych pochodnych z nietoksyc^- 35 nymi kwasami, znamienny tym, ze pochodna aro- ilofenylonaftalenu o wzorze 3, gdzie R, Ri i X maja podane wczesniej znaczenie, poddaje sie re¬ akcji z l-chloro-2-aminoetanem o wzorze 4, gdzie R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.111987 £_^0-CHfOt<0 nitu z O c^Oho-(CH2)2-rU Cl-CH2-CHrN l\-fr J OCH^NfCH,) Nzar S ZGK 5, Btm. zam. 9159 — 90 egz.Cena 45 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 25 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aroilo- fenylonaftalenów o wzorze 2, gdzie X oznacza grupe —CH2—CH2— lub —CH=CH—, R oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, Rx oznacza atom wodo- 30 ru lub grupe alkoksylowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, zas R2 i R3 wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza razem grupe pirolidynowa oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych pochodnych z nietoksyc^- 35 nymi kwasami, znamienny tym, ze pochodna aro- ilofenylonaftalenu o wzorze 3, gdzie R, Ri i X maja podane wczesniej znaczenie, poddaje sie re¬ akcji z l-chloro-2-aminoetanem o wzorze 4, gdzie R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.111987 £_^0-CHfOt<0 nitu z O c^Oho-(CH2)2-rU Cl-CH2-CHrN l\-fr J OCH^NfCH,) Nzar S ZGK 5, Btm. zam. 9159 — 90 egz. Cena 45 zl PL
PL1976211453A 1975-10-28 1976-10-26 Method of preparation of novel derivatives of aroylphenylonaphthalenes PL111987B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62599175A 1975-10-28 1975-10-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL111987B1 true PL111987B1 (en) 1980-09-30

Family

ID=24508491

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976193264A PL104551B1 (pl) 1975-10-28 1976-10-26 Sposob wytwarzania nowych pochodnych aroilo-fenylonaftalenow
PL1976211453A PL111987B1 (en) 1975-10-28 1976-10-26 Method of preparation of novel derivatives of aroylphenylonaphthalenes

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976193264A PL104551B1 (pl) 1975-10-28 1976-10-26 Sposob wytwarzania nowych pochodnych aroilo-fenylonaftalenow

Country Status (30)

Country Link
JP (1) JPS6045191B2 (pl)
AR (1) AR214622A1 (pl)
AT (1) AT346321B (pl)
AU (1) AU509372B2 (pl)
BE (1) BE847716A (pl)
BG (1) BG27555A3 (pl)
CA (1) CA1078834A (pl)
CH (2) CH624398A5 (pl)
CS (1) CS235057B2 (pl)
DD (1) DD127460A5 (pl)
DE (1) DE2646213C2 (pl)
DK (1) DK484776A (pl)
ES (1) ES452735A1 (pl)
FR (1) FR2329264A1 (pl)
GB (1) GB1561687A (pl)
GR (1) GR61816B (pl)
HU (1) HU175227B (pl)
IE (1) IE43641B1 (pl)
IL (1) IL50772A (pl)
MX (1) MX4291E (pl)
NL (1) NL187164C (pl)
NZ (1) NZ182421A (pl)
PH (1) PH14538A (pl)
PL (2) PL104551B1 (pl)
PT (1) PT65752B (pl)
RO (1) RO70755A (pl)
SE (1) SE428689B (pl)
SU (2) SU791220A3 (pl)
YU (1) YU262276A (pl)
ZA (1) ZA766439B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179558A (en) * 1978-01-30 1979-12-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Naphthalenone derivatives and analogs
DE3121175A1 (de) * 1981-05-27 1982-12-16 Klinge Pharma GmbH, 8000 München Erythro-1,2,3-triphenyl-1-pentanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4410553A (en) 1981-08-28 1983-10-18 Mcginty James Method and apparatus for cooking particulate foodstuffs
JPH0717589B2 (ja) * 1990-01-22 1995-03-01 ファイザー製薬株式会社 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SE7611953L (sv) 1977-04-29
BG27555A3 (en) 1979-11-12
MX4291E (es) 1982-03-17
SE428689B (sv) 1983-07-18
CH624376A5 (en) 1981-07-31
IL50772A0 (en) 1976-12-31
JPS6045191B2 (ja) 1985-10-08
NL187164B (nl) 1991-01-16
GR61816B (en) 1979-01-22
SU791220A3 (ru) 1980-12-23
AU509372B2 (en) 1980-05-08
PT65752A (en) 1976-11-01
IE43641B1 (en) 1981-04-22
RO70755A (ro) 1981-01-30
DE2646213A1 (de) 1977-05-12
NL187164C (nl) 1991-06-17
DK484776A (da) 1977-04-29
AU1900476A (en) 1978-05-04
HU175227B (hu) 1980-06-28
ATA800576A (de) 1978-03-15
YU262276A (en) 1982-05-31
IL50772A (en) 1980-11-30
PL104551B1 (pl) 1979-08-31
NL7611974A (nl) 1977-05-02
SU818476A3 (ru) 1981-03-30
IE43641L (en) 1977-04-28
ES452735A1 (es) 1978-01-01
FR2329264B1 (pl) 1978-11-17
CS235057B2 (en) 1985-04-16
ZA766439B (en) 1978-06-28
PH14538A (en) 1981-09-24
GB1561687A (en) 1980-02-27
CA1078834A (en) 1980-06-03
NZ182421A (en) 1978-11-13
PT65752B (en) 1978-04-20
AR214622A1 (es) 1979-07-13
JPS5253845A (en) 1977-04-30
AT346321B (de) 1978-11-10
CH624398A5 (en) 1981-07-31
DE2646213C2 (de) 1987-02-12
BE847716A (fr) 1977-04-28
FR2329264A1 (fr) 1977-05-27
DD127460A5 (pl) 1977-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4230862A (en) Antifertility compounds
CA1090795A (en) 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes and their 1-oxides
GB2097788A (en) Benzothiophene compounds and process for preparing them
PL109366B1 (en) Method of producing new derivatives of 2-aroylo-3-phenylobenzo-thiophene
US4323707A (en) Antifertility compounds
JPS6125714B2 (pl)
JP2504941B2 (ja) ４―ヒドロキシ―２ｈ―１―ベンゾチオピラン―２―オン誘導体、その製造方法およびこれを含有する殺鼠剤
PL111987B1 (en) Method of preparation of novel derivatives of aroylphenylonaphthalenes
US4229467A (en) Alkoxy benzofuran carboxylic acids and salts and esters thereof as hypolipidemic agents
US4075223A (en) Novel antifertility agents
US4400543A (en) 3-Phenyl-4-benzoyl-1,2-dihydronaphthalenes
KR800000942B1 (ko) 아로일-페닐나프탈렌 유도체의 제조방법
KR800000145B1 (ko) 새로운 항 수정제의 제조방법
KR800001035B1 (ko) 새로운 항수정제의 제조방법
KR800001036B1 (ko) 새로운 항수정제의 제조방법
KR800000943B1 (ko) 아로일-페닐나프탈렌 유도체의 제조방법
PL57701B1 (pl)