KR800000943B1 - 아로일-페닐나프탈렌 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

아로일-페닐나프탈렌 유도체의 제조방법

본 발명은 수정 억제작용 및 항암작용을 갖는 구조식(Ⅰ)의 아로일-페닐나프탈렌 유도체 및 약학적으로 무독한 이의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

X는 -CH₂-CH₂- 또는 -CH=CH-이고

R는 수소, 하이드록실 또는 C₁-C₅알콕시이고

R₁은 수소, 하이드록실 도는 C₁-C₅알콕시이고

R₂및 R₃는 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬이거나 또는

R₂및 R₃가 질소원자와 함께 결합하여 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 또는 모르폴리노와 같은 복소환 링을 이룬다.

이미 다음 구조식을 갖는 여러 종류의 화합물이 알려져 있다.

상기 구조식에서

Ar은 아릴 부위이고

Y는 -CH₂-, CH₂-CH₂-, -S-, -NH, -OCH₂, -O-, -CH₂S- 및 -SCH₂- 그룹중의 하나이다.

이 범주의 많은 화합물이 수정억제작용을 갖는 것으로 문헌에 기술되어 있다. 예를들면 Lednicer 등, J. Med.Chem., 8(1965), pp.52-57에는 2,3-디페닐리덴 및 이의 유도체가 기술되어 있고 Lednicer 등, J. Med. Chem., 9,(1966) pp.172-175, Lednicer 등, J. Med. Chem., 10(1967), pp.78-84 및 Bencze등, J. Med. Chem., 8, (1965), pp.213-214에는 1,2-디아릴3,4-디하이드로나프탈렌이 기술되어 있으며 미국특허 제 3,274,231호, 제 3,313,853호, 제 3,396,169호 및 제3,567,737호에는 1,2-디페닐-3,4-디하이드로나프탈렌이 기술되어 있다.

상기 문헌 이외도 미국특허에는 유효제제로서 1,2-디페닐-3,6-디하이드로나프탈렌 및 2,3-디페닐리덴이 기술되어 있으며, 예로서는 미국특허 제3,293,263호, 제3,320,271호, 제3,483,293호, 제3,519,675호, 제3,804,851호와 제3,862,232호 등이 있다.

더욱이 Crenshaw 등, J. Med. Chem. 14, (1971) 1185-1190에는 그밖의 것들 중에서 수정억제작용을 갖는 여러 가지 2,3-디아릴벤조 티오펜에 관해 기술되어 있으며, 이들 화합물의 몇 가지가 미국특허 제 3,413,305호에 특허청구되어 있다. 크렌샤우는 상술한 화합물의 종류에 속하는 다른 화합물에 관해서도 덧붙여서 발표하고 있으며 상기 벤조티오펜에 상응하는 2,3-디아릴벤조푸란이 미국특허 제 3,394,125호에 특허 청구되어 있다.

그러나 아직도 수정억제제, 특히 비스테로이드성 수정억제제의 새로운 화합물의 필요성이 계속되고 잇다. 상기 구조식(Ⅰ)화합물은 이러한 필요성에 충분히 부응할 수 있는 화합물이다. 이들 화합물은 3-페닐-4-아로일-1,2-디하이드로나프탈렌 및 1-아로일-2-페닐나프탈렌이며 구조적으로 상기 선행기술에 기재된 화합물들과 많은 다른 점을 지니고 있다. 따라서 본 발명의 목적은 수정 억제장용을 갖는 새로운 비스테로이드성 화합물을 제조하는데 있다.

본 발명의 제조방법은 다음 구조식(Ⅱ)의 테트란론화합물을 다음 구조식(Ⅲ)의 페닐 마그네슘 브로마이드 유도체와 반응시킨 후 X가 -CH₂-CH₂-인 상기에서의 생성물을 50°내지 100˚C의 온도에서 임의로 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논과 반응시켜 X가 -CH=CH-인 상응하는 화합물을 제조하고 이렇게 얻어진, Y가 메톡시 또는 벤질옥시인 생성물을 피리딘 하이드로클로라이드 또는 나트륨 티오에톡사이드의 그룹중에서 선택한 시약과 반응시켜 Y가 하이드록시인 상응하는 화합물을 제조하고 이어서 다음 구조식(Ⅳ)의 1-클로로-2-아미노테칸과 반응시킨 다음 R_a또는 R_1a가 벤질옥시인 상기 생성물을 나트륨 티오에톡사이드와 반응시켜 R 또는 R₁이 하이드록시인 상응하는 화합물을 제조하고, 필요한 경우 R_a또는 R_1a가 알콕시인 이 생성물을 나트륨 티오에톡사이드와 반응시켜 R 또는 R₁이 하이트록시인 상응하는 화합물을 수득함을 특징으로 한다.

상기 구조식에서

R_a및 R_1a는 수소, C₁-C₅알콕시 또는 벤질옥시이고

Y는 메톡시, 벤질옥시 또는 구조식

의 그룹이고

R₂및 R₃는 상술한 바와 같다.

구조식(Ⅰ) 화합물의 약학적으로 무독한 산부가염에는 염산, 황산, 설폰산, 타타르산, 푸마르산, 브롬화수소산, 글리콜산, 시트르산, 말레인산, 인산, 석신산, 아세트산 또는 질산과 같은 무기 또는 유기산으로부터 제조된 산부가염이 있다. 바람직한 산부가염은 시트르산의 산부가염이다. 이러한 염은 통상의 방법에 따라 제조된다.

본 명세중의 “C₁-C₄알킬”은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 이소부틸 및 2급-부틸과 같은 직쇄 또는 측쇄 그룹이고, “C₁-C₅알콕시”는 직쇄 또는 측쇄인 알킬기를 갖는 것으로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, 3급-부틸옥시, 2급-부틸옥시, n-아밀옥시, 이소아밀옥시, 3급-아밀옥시 또는 2급-아밀옥시 등이다. C₁-C₅알콕시로는 메톡시가 가장 바람직하다.

구조식(Ⅰ)화합물중 바람직한 아류(亞類)로는 X가 -CH₂-CH₂-인 디하이드로 나프탈렌이다. 디하이드로 나프탈렌에는 몇가지 바람직한 종류가 있으며 이들 화합물은 7-알콕시-1,2-디하이드로나프탈렌, 즉 X가 -CH₂-CH₂-이고 R이 C₁-C₅알콕시인 구조식(Ⅰ) 화합물이다.

다른 화합물로는 하이드록실화되지 않거나 알콕시화되지 않는 디하이드로나프탈렌, 즉 X가 -CH₂-CH₂-이고 R 및 R₁이 모두 수소인 구조식(Ⅰ)화합물이 있다.

또 다른 화합물로서는 3-(4´-알콕시페닐)-1,2-디하이드로나프탈렌, 즉 X가 -CH₂-CH₂-이고 R₁이 C₁-C₅-알콕시인 구조식(Ⅰ)화합물이 있다.

바람직한 화합물은 3-(4´-알콕시페닐)-7-알콕시-1,2-디하이드로나프탈렌, 즉 X가 -CH₂-CH₂-이고 R과 R₁이 모두 C₁-C₅알콕시인 구조식(Ⅰ)화합물이다.

더욱 바람직한 화합물은 3-(4´-하이드록시페닐)-1,2-디하이드로나프탈렌과 7-하이드록시-1,2-디하이드로나프탈렌, 즉 X가 -CH₂-CH₂-이고 R 또는 R₁이 하이드록시인 구조식(Ⅰ)화합물이다.

가장 바람직한 화합물은 3-(4´-하이드록시페닐)-7-하이드록시-1,2-디하이드로나프탈렌, 즉 X가 -CH₂-CH₂-이고 R 및 R₁이 하이드록시인 구조식(Ⅰ)화합물이다.

기타의 바람직한 화합물은 R₂및 R₃가 모두 메틸, R₂및 R₃가 모두 에틸이거나 또는 R₂및 R₃가 질소원자와 함께 결합하여 피롤리디노 환을 이루는 구조식(Ⅰ)화합물이다.

구조식 (Ⅰ)화합물은 다음과 같은 방법에 따라 제조된다.

A. X가 -CH₂-CH₂-인 화합물의 제조

다음 구조식(Ⅴ)의 테트랄론을 다음 구조식(Ⅵ)의 페닐벤조에이트와 반응시킨다.

상기 구조식에서

R_a는 수소, C₁-C₅알콕시 또는 벤질옥시이고

Y는 메톡시, 벤질옥시 또는 구조식

의 그룹이고

R₂및 R₃는 상술한 바와 같다.

반응은 보통 나트륨아마이드와 같은 중정도의 강도를 갖는 염기 존재하에 실온 또는 그 이하의 온도에서 수행된다.

수득된 화합물은 다음 구조식(Ⅱ)의 테트랄론이다.

다음에 치환된 테트랄론(Ⅱ)을 그리나드 반응 조건하에서 다음 구조식(Ⅲ)의 그리나드시약과 반응시킨다.

상기 구조식에서

R_1a는 수소, C₁-C₅알콕시 또는 벤질옥시이다.

생성된 화합물 3-페닐-4-아로일-1,2-디하이드로나프탈렌은 다음 구조식(Ⅶ)을 가지며 R_a, R_1a, 및 Y그룹의 정의에 따라 구조식(Ⅰ)화합물이 될 수 있다.

Y가 메톡시이고 R_a및 R_1a가 수소인 경우에 구조식(Ⅶ)화합물을 환류조건하에서 피리딘 하이드로클로라이드로 처리하여 상응하는 하이드록시 화합물을 제조할 수 있다. 이미 지적한 바와 같이 이 방법은, R_a및/또는 R_1a가 알콕시 또는 벤질옥시일 경우 이들 그룹 역시 하이드록시 그룹으로 분해될 수 있기 때문에 R_a및 R_1a가 수소인 화합물에 관해서만이 유효한 방법이다.

Y가 하이드록실인 상기 화합물이 일단 생성되면 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물로 처리하여 구조식(Ⅰ)화합물을 제조한다.

상기 구조식에서

R₂및 R₃는 상술한 바와 같다.

구조식(Ⅶ)화합물에서 Y가 메톡시 또는 벤질옥시이고 R_a및/또는 R_1a가 알콕시 또는 벤질옥시일 겨우 Y의 그룹은 약 80°내지 90℃로 가열된 온도하에 N,N-디메틸포름아마이드 중에서 나트륨 티오에톡사이드로 처리하여 선택적으로 분해시킬 수 있다. 선택적 분해의 진행상황은 반응혼합물을 주기적으로 박충 크로마토그래피로 분석하여 첵크할 수 있다. 반응은 출발물질이 거의 남아 있지 않을 때 완결된 것으로 한다.

다음에 Y에 하이드록실, 즉 분자내에 유일한 하이드록실을 함유하는 생성물을 상기 언급한대로 1-클로로-2-치환된 아미노에탄으로 처리한다.

다음에 원하는 최종생성물의 구조에 따라 2-아미노에톡시 치환제를 함유하는 화합물을 상술한 바와 같이 N,N-디메틸 포름아마이드 중에서 나트륨 티오에톡사이드로 처리하여 남아 있는 알콕시 또는 벤질옥시 그룹을 분해하고, 이로써 R 및/또는 R₁이 하이드록실인 구조식(Ⅰ)화합물을 생성하게 된다.

상기중 특정기 및 특정위치의 치환제를 갖는 화합물을 제조하는 합성단계의 특정 반응순서는 이 분야에 통상의 지식을 가진 사람이면 쉽게 이해할 수 있을 것이다.

B. X가 -CH＝CH-인 화합물의 제조

이들 화합물은 X가 -CH₂-CH₂-인 상기 화합물로부터 쉽게 제조된다. 디하이드로나프탈렌 구조를 선택적으로 탈수소화시켜 상응하는 특정한 나프탈렌으로 전환시키는 반응은 상기 처리 방법에 의해 50°내지 100℃에서 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)으로 처리하여 수행될 수 있다. 다시 상기 언급된 유도체와 반응에 의해, 생성된 나프탈렌을 구조식(Ⅰ)화합물의 범주안에 드는 다른 나프탈렌화합물로 전환시킬 수 있다.

구조식(Ⅰ)화합물은 유효한 약학적 작용을 갖는다. 이들 화합물은 수정억제작용을 가지며 특히 조류 및 포유류에서 경구투여에 의한 수정억제제로 유효한 작용을 갖는다. 따라서 구조식(Ⅰ)화합물은 동물 수효조절 및 생명체의 피임에 유효한 역할을 하게 된다. 이 화합물은 또한 동물의해충의 방제에도 유용하다. 예를들면 화합물을 미끼 등과 혼합하여 제제화하여 불필요한 쥐종류와 코이오트, 여우, 늑대, 재칼 및 야생개와 같은 카니다, 찌르레기, 갈(gall), 개똥지바퀴, 또는 비둘기와 같은 조류를 포함하는 기타의 소형동물이 먹이를 먹을 수 있는 곳에 놓아주어 증식을 크게 감소시키게 한다. 구조식(Ⅰ)화합물의 작용에 따라서 이들 화합물을 들판부근과 상기 해로운 동물이 잘 다니는 곳에 놓아두어 조류와 동물의 수를 감소시킴으로써 재해를 줄일수도 있다. 이 화합물은 또한 원치않은 조류와 동물의 수를 감소시킴으로써 질병의 예방 및 확산을 방지하는 역할과 도시 및 지방 모두에 걸쳐 재물의 파괴를 감소시켜주는 역할을 하는데 사용할 수 있다.

구조식(Ⅰ)화합물은 그 자체로 투여하거나, 혼합하여 경구 또는 비경구적으로 투여하기 위한 단위 용량 형태로 제제화할 수 있다. 혼합 또는 제제화할 경우에는 약학적으로 무독한 담체인 유기 또는 무기 고체 및/또는 액체를 사용할 수 있다. 적당한 담체는 이 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 잘 이해될 수 있는 것들이며 조성물을 정제, 산제, 과립제, 캅셀제, 현탁제 또는 액제로 할 수 있다.

구조식(Ⅰ)화합물은, 유효량으로 투여할 경우, 포유 동물에 있어서 임신억제 작용을 나타낸다. 통상적인 일일 상용량은 수용자의 체중㎏당 0.02 내지 20㎎이며 바람직한 일일 상용량은 0.02 내지 0.4㎎이다.

구조식 (Ⅰ)화합물의 예는 다음과 같다:

3-(4-하이드록시페닐)-4-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-메톡시페닐)-4-[4-(2-디에틸아미노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-이소프로폭시페닐)-4-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-3급-부틸옥시페닐)-4-[4-(2-헥사메틸렌이미노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-펜틸옥시페닐)-4-[4-(2-모르폴리노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-메톡시페닐)-4-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-에톡시페일)-4-[4-(2-디메틸아미노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-n-프로폭시페닐)-4-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-2급-부틸옥시페닐)-4-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-에톡시페닐)-4-[4-(2-모르폴리노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-하이드록시페닐)-4-[4-(2-헥사메틸렌이미노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-메톡시페닐)-4-[4-(2-디메틸아미노에복시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-이소프로폭시페닐)-4-[4-(2-디에틸아미노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-3급-부틸옥시페닐)-4-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-펜틸옥시페닐)-4-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-이소부틸옥시페닐)-4-[4-(2-모르폴리노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-에톡시페조일)-4-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-n-프로필옥시페닐)-4-[4-(2-디메틸아미노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-하이드록시페닐)-4-[4-(2-디에틸아미노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-메톡시페닐)-4-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-하이드록시페닐)-4-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-하이드록시페닐)-4-[4-(2-모르폴리노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-하이드록시페닐)-4-[4-(2-디메틸아미노에톡시)벤조일]-7-하이드록시-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-메톡시페닐)-4-[4-(2-디에틸아미노에톡시)벤조일]-7-메톡시-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-이소프로폭시페닐)-4-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-7-에톡시-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-3급-부틸옥시페닐)-4-[4-(2-디메틸아미노에톡시)벤조일]-7-프로폭시-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-펜틸옥시페닐)-4-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]-7-펜틸옥시-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-하이드록시페닐)-4-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-7-하이드록시-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-(4-에톡시페닐)-4-[4-(2-모르폴리노에톡시)벤조일]-7-에톡시-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-페닐-4-[4-(2-디메틸아미노에톡시)벤조일]-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-페닐-4-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-7-메톡시-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-페닐-4-[4-(2-디메틸아미노에톡시)벤조일]-7-하이드록시-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-페닐-4-[4-(2-헥사메틸렌아미노에톡시)벤조일]-7-메톡시-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-페닐-4-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-7-하이드록시-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-페닐-4-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]-7)벤조일]-7--에톡시-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-페닐-4-[4-(2-모르폴리노에톡시)벤조일]-7-메톡시-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-페닐-4-[4-(2-헥사메틸렌이미노에톡시)벤조일]-7-이소프로폭시-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-페닐-4-[4-(2-디메틸아미노에톡시)벤조일]-7-펜틸옥시-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-페닐-4-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-7-에톡시-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-페닐-4-[4-(2-모르폴리노에톡시)벤조일]-7-이소프로폭시-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-페닐-4-[4-(2-헥사메틸렌이미노에톡시)벤조일]-7-부틸옥시-1,2-디하이드로나프탈렌;

3-페닐-4-[4-(2-디에틸아미노에톡시)벤조일]-7-하이드록시-1,2-디하이드로나프탈렌;

1-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-2-(4-하이드록시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-2-(4-n-프로폭시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]-2-(4-2급-부틸옥시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-디에틸아미노에톡시)벤조일]-2-(4-메톡시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-2-(4-이소프로폭시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-헥사메틸렌이미노에톡시)벤조일]-2-(4-3급-부틸옥시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-모르폴리노에톡시)벤조일]-2-(4-펜틸옥시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]-2-(4-메톡시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-디메틸아미노에톡시)벤조일]-2-(4-에톡시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-모르폴리노에톡시)벤조일]-2-(4-에톡시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-헥사메틸렌이미노에톡시)벤조일]-2-(4-하이드록시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-디메틸아미노에톡시)벤조일]-2-(4-메톡시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-디에틸아미노에톡시)벤조일]-2-(4-이소프로폭시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-2-(4-3급-부틸옥시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-피페리노에톡시)벤조일]-2-(4-펜틸옥시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-모르폴리노에톡시)벤조일]-2-(4-이소부틸옥시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-2-(4-에톡시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-디메틸아미노에톡시)벤조일]-2-(4-프로폭시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-디에틸아미노에톡시)벤조일]-2-(4-하이드록시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-2-(4-메톡시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]-2-(4-하이드록시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-모르폴리노에톡시)벤조일]-2-(4-하이드록시페닐)나프탈렌;

1-[4-(2-디메틸아미노에톡시)벤조일]-2-(4-하이드록시페닐)-6-하이드록시나프탈렌;

1-[4-(2-디에틸아미노에톡시)벤조일]-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시 나프탈렌;

1-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-2-(4-이소프로폭시페닐)-6-에톡시나프탈렌;

1-[4-(2-디에틸아미노에톡시)벤조일]-2-(4-3급-부틸옥시페닐)-6-프로폭시나프탈렌;

1-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]-2-(4-펜틸옥시페닐)-6-펜틸옥시 나프탈렌;

1-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-2-(4-하이드록시페닐)-6-하이드록시나프탈렌;

1-[4-(2-모르폴리노에톡시)벤조일]-2-(4-에톡시페닐)-6-에톡시 나프탈렌;

1-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-2-페닐-6-메톡시 나프탈렌;

1-[4-(2-디메틸아미노에톡시)벤조일]-2-페닐-6-하이드록시 나프탈렌;

1-[4-(2-헥사메틸렌이미노에톡시)벤조일]-2-페닐-6-메톡시 나프탈렌;

1-[4-(2-피롤리노에톡시)벤조일]-2-페닐-6-하이드록시 나프탈렌;

1-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]-2-페닐-6-에톡시 나프탈렌;

1-[4-(2-모르폴리노에톡시)벤조일]-2-페닐-6-메톡시나프탈렌;

1-[4-(2-헥사메틸렌이미노에톡시)벤조일]-2-페닐-6-이소프로폭시나프탈렌;

1-[4-(2-디메틸아미노에톡시)벤조일]-2-페닐-6-펜틸옥시 나프탈렌;

1-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-2-페닐-6-에톡시 나프탈렌;

1-[4-(2-모르폴리노에톡시)벤조일]-2-페닐-6-이소프로폭시 나프탈렌;

1-[4-(2-헥사메틸렌이미노에톡시)벤조일]-2-페닐-6-부틸옥시 나프탈렌;

1-[4-(2-디에틸아미노에톡시)벤조일]-2-페닐-6-하이드록시 나프탈렌;

구조식(Ⅰ)화합물에 대해 교접을 전후하여 수정억제 작용 시험을 실시한다.

교접전 수정억제작용 시험에는 체중이 200내지 230g인 50마리의 교접해보지 않은 성숙한 암쥐를 각각 5마리씩 10그룹으로 나눈다. 한 그룹은 대조용 그룹으로 하고 나머지 9그룹은 실험용 그룹으로 하여 특정용량씩의 시험화합물을 실험용 그룹에 투여한다. 5마리씩의 각 그룹에 대한 시험 화합물은 일일 투여량에 0.1㎖의 담체를 함유하게끔 옥수수기름 중에서 제조한다. 담체에 녹인 시험화합물을 각 쥐에게 정의한 양만큼 피하주사한다. 대조용 그룹에는 단지 담체만 투여한다. 담체만을 투여하거나 또는 담체와 시험화합물을 혼합하여 투여하는 것은 15일간 일일 단위로 계속한다. 5일째 처치날에 적어도 250g의 성숙한 숫쥐 2마리를 각 그룹에 넣어주고 15일동안 동거생활을 계속시킨 후 마지막날에 그룹으로부터 숫쥐를 제거한다. 그 후 각 그룹의 암쥐를, 쥐를 죽이고 7일간 더 놓아둔 후 생육할 수 있는 태아의 존재여부를 검사해본다.

그룹내의 동물의 마리수에 대해 임신 징후를 보이는 동물의 마리수의 비가 임신율이다. 이 비율이 0/5또는 1/5일 경우 유효한 활성을 갖는 것으로 사료되며 2/5의 비율은 상한선이고 그 이상은 활성을 갖지 않는 것으로 한다.

교접후 시험에 있어서는 적어도 200g의 교접해보지 않은 성숙한 암쥐를 시험대상물로 사용한다. 암쥐를 숫쥐와 함께 한 개의 쥐장에 넣고 날마다 질내의 질덮개 또는 정액 주입 여부를 검사한다. 번식의 징후가 있으면 숫쥐를 제거하고 날마다 시험화합물을 투여하기 시작하여 11일간 계속한다. 12일째에 암쥐를 죽이고 생육 및/또는 재흡수된 태아의 존재 여부를 검사해본다.

임신율을 그룹내의 동물의 마리수에 대한 임신한 동물의 마리수의 비로 나타낸다. 모든 시험용 동물은 번식이 확실하기 때문에 대조 동물군의 임신율은 대단히 높다. 따라서 50%의 임신율이 활성을 나타내는 것으로 간주한다.

또한 생육 가능한 태아의 총마리수와 재흡수된 부분의 총마리수는 다산 및 착상의 비율을 나타내는 것이다. 대조 그룹에서는 동물당 생육할 수 있는 태아의 통상의 마리수가 11 또는 12이기 때문에 이 숫자의 감소도 또한 활성의 지표가 될 수 있다.

다음 표는 구조식(Ⅰ)화합물의 수정억제작용의 결과를 나타낸 것이다.

[표]

다음 실시예는 구조식(Ⅰ)화합물의 제법 및 활성에 관해 설명한 것이며 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

3-페닐-4-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]-7-메톡시-1,2-디하이드로나프탈렌의 시트레이트염 제조

300㎖의 DMF에 107g의 페닐 P-하이드록시벤조에이트 및 26g의 수소화나트륨(오일중에서 50%)을 가한다. 혼액을 60℃에서 2시간동안 가열한후 67g의 1-클로로-2-피롤리디노에탄을 가하고 85℃에서 밤새 교반한다.

DMF를 혼액으로부터 증발시키고 잔사에 물을 가한후 수용성 혼액을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 농축시키고 잔사를 에테르와 에틸아세테이트(1:1)의 혼액에 용해시킨후 유기용액을 2N염산으로 추출하고 산추출물을 2N수산화나트륨에 적가한다. 생성된 혼액을 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트 추출물을 세척한후 황산 마그네슘으로 탈수시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 농축시켜 110g의 불순한 페닐 P-(2-피롤리디노 에톡시)벤조에이트를 얻는다.

THF에 20g(0.5몰)의 나트륨 아마이드를 현탁시킨 액에, THF에 41.7g의 6-메톡시-2-테트랄론을 녹인 용액을, 10℃ 이하의 온도로 유지시키면서 적가한다. 적가를 마치고 혼액을 10℃ 이하에서 20분간 교반하면 발열반응이 일어나 20℃로 온도가 올라간다. 다음에 상기에서 제조한, THF에 페닐 P-(2-피롤리디노에톡시)벤조에이트를 녹인 용액을 적가하고 혼액을 실온에서 밤새 교반한다. 혼액을 물에 붓고 생성된 물질을 에틸 아세테이트로 추출한후 에틸아세테이트 추출물을 물로 여러번 세척하고 황산마그네슘으로 탈수시킨다. 에틸아세테이트를 농축하여 100g의 조 생성물을 얻으며 이를 1.0ℓ의 아세톤에 용해시킨후 400㎖의 에틸아세테이트에 1당량의 시트르산을 녹인 용액을 가한다. 생성된 고체를 여과하여 분리시키고 진공 상태에서 건조시켜 85.9g의 생성물을 6-메톡시-1-[4-(2-피롤리디노에톡시)-벤조일]-2-테트랄론(융점 84℃)을 얻으며, 이는 상응하는 시트르산염이 아니다. 그후에 생성물을, 용출제로 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여 희수된 생성물로부터 시트레이트염을 제조한다.

상기 생성물(8.6g; 0.02몰)을, THF에 페닐마그네슘 브로마이드를 녹인 용액에 가하고 실온에서 한시간동안 교반한후 50℃로 3시간동안 가온한다. 생성된 혼액을 얼음과 염산의 혼액에 붓고 산 혼액을 에틸아세테이트 추출물을 세척, 탈수 및 농축시켜 10.5g의 적갈색 오일상 물질을 얻는다. 이 오일을 500㎖의 아세트산에 가하고 증기욕상에서 약 30분간 가온한후 산을 제거하고 물을 잔사에 가한다. 수용성 혼액을, 염기를 가하여 알칼리성으로 하고 알칼리 혼액을 에틸 아세테이트로 추출한 후 추출물을 탈수 및 농축시켜 8.7g의 생성물을 얻으며 이를 아세톤에 용해시킨뒤 1당량의 시트르산을 가한다. 아세톤을 제거한후 메틸에틸케톤을 잔사에 가하고 0℃에서 밤새 방치한 다음 생성된 결정을 여과하여 모으고 냉각시킨 메틸에틸케톤으로 세척한 뒤 진공상태에서 건조시킨다(융점：95내지 100℃). 고체물질을 아세톤으로 재결정하여 시트레이트염의 상태로 상기 표제화합물을 얻는다(융점：98내지 100℃).

유리염기 상태의 표제화합물 시트레이트염을 희알칼리로 처리하여 얻을 수 있다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 테트탈론 화합물을 다음 구조식(Ⅲ)의 페닐마그네슘 브로마이드 유도체와 반응시킴을 특징으로하여 다음 구조식(Ⅰ)의 아로일-페닐나프탈렌 유도체 및 약학적으로 무독한 이의 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서 X는 -CH₂-CH₂-이고 R은 수소 또는 C₁-C₅알콕시이고 R₁은 수소 또는 C₁-C₅알콕시이고 R₂및 R₃는 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬이거나 또는 R₂및 R₃가 질소원자와 함께 결합하여 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노 또는 모르폴리노와 같은 복소환 고리를 형성하며, R_a는 수소 또는 C₁-C₅알콕시이고, Y는 구조식

   

   의 그룹이고, R_1a는 수소 또는 C₁-C₅알콕시이다.