LU87411A1 - Compositions aqueuses contenant un derive de l'acide piperidinylcyclopentylheptenoique - Google Patents
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Description
ί I
Compositions aqueuses contenant un dérivé de l'acide pipéridinylcyclopentylhepténoïque
La présente invention concerne des compositions aqueuses contenant, à titre d'ingrédient actif, l'acide β&-βa(Z),2β,3β,5α7^-(+)-7-/,5-Z~Z^(1,1' -biphényl ) -4-yl7méthoxy/-3-hydroxy-2- ( 1 -5 pipéridinyl)-cyclopentyl7*-4-hepténoIque (que l'on appellera dans la suite du présent mémoire ''composé A"), des procédés de préparation de ces compositions , ainsi que leur utilisation dans le domaine médical.
10 Le composé A est décrit dans notre brevet britannique No. 2097397 comme étant l'une des substances appartenant à un groupe de dérivés de 1' aminocydopentane possédant une activité endo-peroxydique et antagoniste du thromboxane et il y 15 est relaté que les composés de ce genre présentent un intérêt pour le traitement de l'asthme et de troubles cardiovasculaires· Plus récemment, nous avons découvert que le chlorhydrate sel du composé A présentait des avantages par rapport au composé A 20 et d'autres sels et solvatés de ce dernier , tant en ce qui concernait sa préparation que son emploi en médecine. Le chlorhydrate sel est décrit dans notre brevet britannique No. 2127406.
Malheureusement, le composé A n''est seule-25 ment que très médiocrement soluble dans l'eau et les compositions aqueuses qui contiennent le chlor- *, » 2 hydrate sel du composé A en même temps que des véhicules et/ou excipients classiques se sont révélées ne pas être acceptables pour l'administration par la voie intraveineuse , étant donné que le chlor-5 hydrate sel du composé A se convertit en le composé A virtuellement insoluble à proximité du pH physiologique .
Nous avons découvert à présent que l'on pouvait considérablement améliorer la solubilité dans 10 l'eau du composé A ou de son chlorhydrate sel , au voisinage du pH physiologique, en présence d*une α-, ß- ou γ-cyclodextrine substituée ou non substituée (ou d'un hydrate de cette substance). Nous avons également découvert que les compositions 15 aqueuses comprenant le composé A ou le chlorhydrate sel de celui-ci et une α-, ß- ou γ-cyclodextrine „ substituée ou non substituée (ou un hydrate de cette dernière ) convenaient à l'utilisation en médecine, plus particulièrement en vue du traitement ou de 20 la prophylaxie d'états provoqués par le thromboxane A2 » lorsqu'on les administre par la voie orale , par inhalation ou par la voie parentérale , plus particulièrement par injection (par exemple intraveineuse).
25 Par conséquent, suivant l'une des caracté ristiques de la présente invention, nous proposons une composition aqueuse comprenant le composé A ou le chlorhydrate sel de celui-ci en association avec une α-, ß- ou γ-cyclodextrine substituée ou 30 non substituée ( ou un hydrate de cette dernière).
Selon une autre caractéristique de la présente invention, nous proposons une composition aqueuse telle que définie dans le présent mémoirè pour l'utilisation en médecine, plus particulière-35 ment en vue du traitement ou de la prophylaxie ' » 3 d'états provoqués par le thromboxane a2 .
Suivant une autre des caractéristiques de la présente invention, nous proposons un procédé de traitement d'états provoqués par le thromboxane 5 A2 , conformément auquel on administre à un être humain ou à un animal une quantité efficace du composé A sous forme d'une composition aqueuse telle que définie dans le présent mémoire.
Les états appropriés que l'on peut traiter par les compositions aqueuses conformes à la présente invention comprennent ceux décrits dans les brevets britanniques Nos. 2097397 et 2127406, traités en utilisant d'autres compositions (par exemple orales) du composé A et du chlorhydrate sel du composé A respectivement. De manière plus particulière, les compositions aqueuses conformes à la présente invention peuvent s'utiliser pour le traitement ou la prophylaxie de troubles vasculaires occlusifs , y compris l'infarctus du myocarde, les 20 insuffisances cardiaques subites ou aiguës , l'angine de poitrine instable, l'infarctus cérébral et des attaques ischémiques temporaires ou momentanées, l'athérosclérose et les troubles des parois des vaisseaux, les troubles vasculaires périphéries ques , les rétinopathies, les thromboses postopératoires et les embolies pulmonaires. Les compositions aqueuses trouvent également utilisation en vue de la prophylaxie de complications péri-et post-opératoires faisant suite à la transplan-tation d'organes ( en particulier cardiaque et rénale), le pontage de l'artère coronaire, le pontage d'une artère périphérique et la thrombolyse.
Les compositions aqueuses présentent également un intérêt potentiel en relation avec la maladie repré-^5 sentée par les ulcères peptiques , plus particuliè- k rement en vue de la prévention de la rechute d’ulcères peptiques guéris ou cicatrisés.
De préférence, on utilise le composé A sous la forme de son chlorhydrate sel dans les composi-5 tions aqueuses suivant la présente invention.
Les spécialistes de la technique comprendront parfaitement que l'on peut parvenir aux avantages de la présente invention en utilisant plus d'une cyclodextrine , bien que l'utilisation d'une 10 cyclodextrine unique soit généralement préférée.
Lorsque l'on utilise une cyclodextrine substituée , on peut employer n'importe quelle cyclodextrine substituée convenable , bien connue des spécialistes, aux fins de la présente invention.
15 Bes cyclodextrines substituées appropriées à l'utilisation conformément à la présente invention i pourront être aisément déterminées par les per sonnes spécialisées dans la technique concernée et comprendront des cyclodextrines contenant du soufre, 20 des cyclodextrines contenant de l'azote, des cyclodextrines alkylées (par exemple méthylées), comme les dérivés mono-, di- ou triméthylés d'une cyclodextrine (par exemple de la ß-cyclodextrine) et des hydroxyalkyl (par exemple hydroxypropyl) cyclo-25 dextrines , comme l'hydroxypropyl ß-cyclodextrine et leurs dérivés acylés. Des hydroxyalkyl (par exemple hydroxypropyl) cyclodextrines , comme 1' hydroxypropyl ß-cyclodextrine , se sont révélées tout particulièrement bien convenir à l'emploi 30 conformément à la présente invention.
On utilise commodément une cyclodextrine non substituée suivant la présente invention. De façon tout particulièrement avantageuse, on utilise la ß-cyclodextrine, commodément employée sous sa forme 35 hydratée.
5
Afin que la composition aqueuse manifeste les propriétés souhaitées , il est important que l'on utilise le rapport molaire correct du composé A ou de son chlorhydrate sel vis-à-vis de la ou 5 des cyclodextrine(s). Nous avons découvert qu'un rapport molaire du composé A ou de son chlorhydrate sel vis-à-vis de la ou des cyclodextrine(s) , variant de 1î1 à 1:4* convenait tout spécialement.
Les personnes spécialisées dans le domaine 10 concerné comprendront que les compositions aqueuses conformes à la présente invention peuvent, si on le souhaite, également contenir un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiques. Des excipients appropriés que l'on peut incorporer à la 15 composition aqueuse comprennent des agents pour rendre la préparation isotonique avec le plasma sanguin (par exemple chlorure de sodium, dextrose ou, de préférence, mannitol) et des agents tampons (par exemple tampon au phosphate , ou un mélange de 20 phosphate acide de sodium et de phosphate disodi-que).
Les compositions aqueuses conformes à la présente invention conviennent tout particulièrement bien à l'administration par la voie parenté-25 raie , plus particulièrement par injection ( par exemple intraveineuse). Lorsqu'on la présente en vue de l'administration par la voie parentérale, il est souhaitable que la composition ait un pH environ physiologique. Par conséquent, il peut se 30 révéler être approprié d'ajuster le pH aux environs du pH physiologique , en utilisant des moyens classiques, par exemple en se servant d'une base appropriée , comme un hydroxyde (par exemple un hydroxyde de métal alcalin, tel que 1'hydroxyde de 35 sodium). On ajuste commodément le pH à environ 6,0.
6
En vue de l'administration par la voie parentérale, plus particulièrement en vue de l'administration par injection (par exemple intraveineuse), il est extrêmement souhaitable de présenter la com-5 position sous forme d'une solution limpide. Une solution limpide n'exige pas de traitement plus poussé (par exemple constitution d'une poudre sèche) et peut être administrée sans délai . L'emploi d'une solution limpide garantit également que le 10 produit puisse être aisément inspecté quant à la présence d'éventuelles particules ou de toute autre contamination visible. De surcroît, l'injection intraveineuse d'une solution aqueuse d'un médicament peut entraîner une action physiologique immédiate.
15 Nous avons découvert qu'au moins une mole de la cyclodextrine devait être utilisée pour chaque mole du chlorhydrate du composé A , en vue d'obtenir une solution limpide à proximité du pH physiologique , aux températures de conservation normales et, dans 20 le cas de la ß-cyclodextrine, il faut utiliser au moins environ 1,2 mole de ce composé.
Selon une forme de réalisation préférée de la présente invention, nous proposons par conséquent une composition aqueuse limpide comprenant 25 le chlorhydrate sel du composé A et la ß-cyclo-dextrine (ou un hydrate de cette dernière), à un pH environ physiologique , où la composition contient au moins environ 1,2 mole de ß-cyclodextrine (par exemple 1,2 à 2 moles) pour chaque mole du 30 chlorhydrate sel· du composé A. De préférence, le rapport molaire est d'environ 1:1,4.
La concentration du composé A ou de son chlorhydrate sel dans les compositions aqueuses susmentionnées , convenant à 1 ' administration par 35 la voie parentérale , plus particulièrement à 7 1'administration par injection (par exemple intraveineuse) , fluctue, de manière appropriée, dan« la gamme de 0,1 à 10 mg/ml , par exemple de 0,1 à 5 mg/ml, ces valeurs étant exprimées sous forme de 5 la base libre* De préférence, la concentration est de 1 mg/ml, exprimée sous forme de la base libre, lorsque la composition aqueuse est administrée par injection intraveineuse. Si on le souhaite, on peut avoir recours à une concentration plus élevée et 10 on peut diluer la solution , préalablement à son enploi, avec, par exemple, une solution de mannitol ou de dextrose , ou une solution saline, isotonique. De manière commode, on présente les solutions appropriées à l'injection en un volume de dosage conve-15 nable (par exemple 1 - 100 ml). Les dilutions qui conviennent à la perfusion continue peuvent avoir une concentration en composé A ou en son chlorhydra- j.
te sel de 0,01 à 0,2 mg/ml, exprimée sous la forme de la base libre. La solution pour la perfusion con-20 tinue peut être présentée sous cette forme , par exemple en emballages de 50 - 100 ml , ou bien on peut la présenter sous des formes plus concentrées destinées à une dilution ultérieure avant l'emploi avec, par exemple, une solution de mannitol ou de 25 dextrose, ou une solution saline, isotonique» En alternative, on peut utiliser de plus faibles volumes d'une solution plus concentrée ( par exemple 0,1 à 5 mg/ml) pour la perfusion continue , administrée commodément au débit de 0,5 à 9,9 ml/heure. 90 Les compositions aqueuses décrites dans le présent mémoire peuvent commodément se préparer en mélangeant le composé A ou, plus avantageusement, son chlorhydrate sel , aux constituants résiduels, dans l'eau. De préférence, on dissout le composé A 35 ou son chlorhydrate sel dans l'eau et on y ajoute δ ensuite les constituants résiduels. En vue de l'administration par la voie parentérale, plus particulièrement par injection (par exemple intraveineuse), la solution en vrac est de préférence filtrée , 5 puis introduite dans des récipients convenables et finalement stérilisée , par exemple sous chauffage.
En alternative, on peut également stériliser la solution par filtration et l'introduire ensuite dans des récipients appropriés , de manière aseptique.
10 II faut comprendre que de l'eau convenant à l'injection devra être utilisée lorsque la composition parentérale doit être administrée par la voie intraveineuse ou par perfusion continue.
On peut présenter des compositions pour l'in-15 jection sous la forme de dose unitaire dans des récipients appropriés, comme des ampoules, des fioles ou des seringues préchargées , ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples , avec conservateur ajouté.
20 Comme on l'a mentionné précédemment, les compositions aqueuses conformes à la présente invention conviennent également à l'administration par la voie orale (par exemple sous forme de gélule , de sirop ou de solution) , ou à l'administration 25 par inhalation (par exemple sous forme d'un spray d'aérosol commodément présenté sous la forme d'un nébuliseur). Les brevets britanniques Nos. 2097397 et 2127406 décrivent des procédés généraux appropriés de préparation de compositions convenant à 30 l'administration par la voie orale et par inhalation , que l'on peut aisément adapter sans expérimentation indue, aux fins de la présente invention.
On peut également préparer des compositions aqueuses en dissolvant un complexe du composé A ou 35 de son chlorhydrate sel avec la cyclodextrine, 9 solide, dans de l'eau, ensemble , lorsque cela se révèle souhaitable,avec un ou plusieurs autres constituants tels que définis précédemment.
Par conséquent, selon une autre des carac-5 téristiques de la présente invention, nous proposons une composition aqueuse comprenant un complexe du composé A ou de son chlorhydrate sel et d'une cyclodextrine.
Suivant une autre caractéristique encore de 10 l'invention, nous proposons un complexe du composé A ou de son chlorhydrate sel et d'une cyclodextrine. Le rapport du composé A ou du chlorhydrate sel du composé A à la cyclodextrine dans le complexe variera bien évidemment de façon considérable en fonc-15 tion de la cyclodextrine utilisée et des conditions mises en oeuvre pour la préparation du complexe. Cependant, nous avons découvert qu'un rapport molaire du composé A ou de son chlorhydrate sel à la cyclodextrine variant de 1:1 à 1:3 convenait parfaite-20 ment.
La cyclodextrine utilisée dans le complexe solide peut être une α-, ß- ou γ-cyclodextrine substituée ou non substituée , telle que précédemment définie, , ou bien ce peut être un mélange de cy-25 clodextrines de ce genre (par exemple un mélange de deux de ces cyclodextrines). De préférence, on utilise la γ-cyclodextrine ou, plus avantageusement encore, la ß-cyclodextrine.
Selon une caractéristique toute particulière 30 de la présente invention , nous proposons un complexe du composé A et de la ß-cyclodextrine, où le rapport molaire du composé A à la ß-cyclodextrine fluctue de 1:1 à 1:2 et est de préférence d'environ 1:1.
35 Suivant encore une autre caractéristique 10 de la présente invention, nous proposons un complexe du composé A et de la y-cyclodextrine , où le rapport molaire du composé A à la y-cyclodextrine est d’environ 1ï1,5.
5 On peut préparer des complexes du composé A
ou du chlorhydrate sel de celui-ci et de la cyclo-dextrine en mélangeant le composé A ou son chlorhydrate sel à la ou aux cyclodextrine(s) ou à un hydrate de ces dernières, dans un solvant appro-10 prié et dans des conditions conformément auxquelles le complexe souhaité se forme. Ainsi, par exemple, on peut préparer les complexes en dissolvant le composé A ou son chlorhydrate sel dans de l'eau ou un solvant organique qui est miscible à l'eau 15 (par exemple un alcool, tel que le méthanol) et en ajoutant, à la solution, une solution de la ou des cyclodextrine(s) appropriée (s) ou d'un hydrate de ces dernières dans de l'eau et/ou un solvant organique qui est miscible à l'eau. La réaction peut 20 se dérouler à une température qui fluctue de 0eC à 80*C ; cependant, on maintient de préférence le mélange à peu près à la température ambiante et on recueille le complexe souhaité en concentrant le mélange sous pression réduite, ou en laissant 25 refroidir le mélange. Le rapport de mélange du solvant organique et de l'eau peut considérablement varier en fonction des solubilités des produits et des matières de départ. De préférence, on utilise de 1 à 4 moles de cyclodextrine pour chaque 30 mole du composé A ou de son chlorhydrate sel.
On peut obtenir les complexes qui en résultent sous la forme de solides blancs dotés d'une stabilité thermique élevée et d'une bonne solubilité dans l'eau. De telles caractéristiques phy-35 siques les font tout particulièrement bien convenir 11 à la réalisation de préparations pharmaceutiques destinées à l’usage médical. En plus des compositions aqueuses susmentionnées de complexes du composé A ou de son chlorhydrate sel et de la cyclo-5 dextrine , convenant tout particulièrement à l'administration par la voie parentérale, on peut aussi mettre les complexes en compositions convenant à l’administration par la voie orale ou parentérale ou à l'administration par inhalation, conformément 10 aux procédés généraux décrits dans les brevets britanniques Nos. 2097397 et 2127406.
Un régime de dose quotidienne convenable pour le composé A ou son chlorhydrate sel, lorsqu’on l'utilise dans l'une des compositions confor-15 mes à la présente invention, dépendra» bien évidemment, du trouble spécifique à traiter, de l'âge et de l'état du patient et du mode d'administration. Cependant, dans l'ensemble , les doses indiquées dans les brevets britanniques Nos. 2097397 et 20 2127406 conviennent parfaitement.
Les exemples qui suivent sont inclus afin d'illustrer la présente invention et ne doivent pas être considérés comme limitant cette dernière. Dans les exemples ci-dessous, les rapports molaires ont 25 été déterminés par analyse de résonance magnéti- * que nucléaire H et toutes les températures y sont indiquées en eC.
Exemple 1 a)Complexe 1:1/ÎR-/Tg(z) ,2ß,3ß,5<^_7-(+)-7-/5-30 /“"/Cl,1 ' -biphenyl ) -4-yl/méthoxy7-3-hydroxy-2- (1 - pipéridinyl)cyclopentyl/-4-hepténoate ; ß-cyclo-dextrine
On a pratiquement totalement dissous de la ß-cyclodextrine hydratée (0,954 g) dans de l'eau 35 (35 ml). On a filtré la suspension et on a ajouté 12 le filtrat à une solution du composé A (0,2 g, exemple 10 dans GB-B-2097397) dans du méthanol (10 ml). On a agité la solution réactionnelle à 21° pendant 26 heures de façon à obtenir une solution 5 limpide que l'on a évaporée jusqu*à un volume de 12 ml auquel une légère cristallisation commença à se manifester. On a refroidi la suspension jusqu’à 5° pendant 1 heure afin de produire un précipité épais que l’on a séparé par filtration et sé-10 ché de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,275 g) , possédant un point de fusion supérieur à 310° , fonçant au-dessus de 230° .
b) Le filtrat de l'expérience précitée commença à laisser précipiter plus de matière cristalline 15 par repos et fut par conséquent évaporé de façon à laisser subsister un solide blanc que l'on a dissout dans de l'eau chaude (3 ml), solution que l'on a refroidie (5e) et abandonnée à la cristallisation pour recueillir un solide cristallin blanc (121 mg)
A
20 dont l'analyse par R.M.N. H (sulfoxyde de diméthyle) a révélé qu'il contenait le complexe (1:1,5)-ZÎR-/Ta(Z) ,2β,3β,5α7_7-(+)-7-Ζ5-Ζ“ΖΓΐ ,1 ’-biphényl)- 4-yl/méthoxy/-3-hydroxy-2- ( 1 -pipéridinyl ) -cyclo-pentyl/-4-hepténoate : ß-cyclodextrine.
25
Exemple 2
Complexe (1:1 »5)/TR-^Tg(Z), 2β,3β,5α717-»(+)-7-/5-/“ZT1,1* -biphényl ) -4-yl/mé thoxjJ-3-hy droxy-2- ( 1 -pipéridinyl ) cyclopentyl7-4-hepténoate : γ-cyclo-30 dextrine
On a ajouté une solution de γ-cyclodextrine (1,09 g) dans de l'eau (25 ml) à une solution du composé A (0,20 g) dans le méthanol (10 ml). On a agité la solution réactionnelle à 21· pendant 26 .35 heures de façon à former une suspension blanche 13 épaisse. On a séparé le précipité par filtration et on l’a séché sous vide de façon à laisser subsister le composé indiqué dans le titre, sous la forme d’un solide blanc (0,612 g), possédant un 5 point de fusion supérieur à 310°C, fonçant au-delà de 250°C.
Exemples pharmaceutiques de perfusions/in.iections parentérales 10 (i) Chlorhydrate sel du composé A équivalant à 50 mg de base ß-cyclodextrine hydratée 143 mg 166 mg 238 mg 15
Solution d’hydroxyde jus- jus- jus- 2*7 Th 7 2h7
Eau convenant à l’in- jus- jus- jus- 20 jection 50 mi 50 ml 50 ml
On a dissous le chlorhydrate sel du composé A dans 35 ml d'eau convenant à l'injection et on a ajouté la ß-cyclodextrine. On a titré cette solu-25 tion jusqu'à un pH de 7 avec une solution d’hydroxyde de sodium 0,02 M et on en a ensuite ajusté le volume avec de l’eau convenant à l’injection.
On peut ensuite stériliser la solution par filtration et l’introduire dans des fioles ou des 30 ampoules.
35 14 (ii) Chlorhydrate sel du composé A équivalant à 50 mg de base 5 ß-cyclodextrine hydratée 166 mg
Chlorure de sodium 450 mg
Tampon au phosphate de pH 7,0 2,5 ml
Solution d'hydroxyde de 10 sodium jusqu*à pH 7
Eau convenant à 1*injection jusqu'à 50 ml
On a dissous le chlorhydrate sel du composé 15 A dans approximativement 25 ml d'eau convenant à l'injection. On a dissous la ß-cyclodextrine dans la solution précédente et on a titré la solution ainsi obtenue jusqu'à un pH de 6 avec une solution d'hydroxyde de sodium 0,02 M et on a ajouté le tam-20 pon au phosphate. On a ajouté le chlorure de sodium à la solution et on a ajusté le pH à une valeur de 7 avec de l'hydroxyde de sodium. On a amené la solution à volume avec de l'eau convenant à l'injection. On a introduit un échantillon de cette solu-25 tion dans une fiole de verre que l'on a hermétiquement fermée avec un bouchon de caoutchouc et une capsule de métal. On a ensuite passé cette fiole à l'autoclave .
30 (iii) Chlorhydrate sel du composé A équivalant à 50 mg de base
Hydroxypropyl-ß-cyclo dextrine 170 mg 35 Mannitol 2,5 g
* I
15
Tampon au phosphate de pH 6,0 5,0 ml
Solution d'hydroxyde de sodium jusqu’à pH 6 5 Eau convenant à l'injection jusqu’à 50 ml
On a dissous le chlorhydrate sel du composé A dans approximativement 25 ml d'eau convenant à 10 l'injection et on y a ajouté l'hydroxypropyl-ß- cyclodextrine. On a alors ajouté le mannitol et on a titré la solution jusqu'à un pH de 6 avec une solution d'hydroxyde de sodium 0,02 M. On a ajouté la solution de tanqpon au phosphate et on a ajusté 15 le volume de la solution avec de l'eau convenant à l'injection. On a ensuite filtré la solution et on l'a introduite dans des fioles de verre que l'on a $ hermétiquement fermées avec des bouchons de caoutchouc et des capsules en métal. On a ensuite passé 20 ces fioles à l'autoclave.
(iv) Chlorhydrate sel du composé A équivalant à 50 mg de base 25 ß-cyclodextrine hydratée 166 mg
Mannitol 2,5 g
Phosphate acide de sodium 46 mg
Phosphate disodique,anhydre 5 mg 30 Solution d'hydroxyde de sodium jusqu'à pH 6
Eau convenant à l'injection jusqu'à 50 ml 35 On a dissous le chlorhydrate sel du composé 16 A dans approximativement 25 ml d’eau convenant à l’injection, On a dissous la ß-cyclodextrine et le mannitol dans la solution précitée et on a titré la solution jusqu’à un pH de 6 avec une solution d' 5 hydroxyde de sodium 0,02 M. On a dissous le phosphate acide de sodium et le phosphate disodique anhydre dans de l’eau convenant à l'injection· On a ajouté cette solution à la solution précédente et on a amené le tout à volume avec de l’eau convenant 10 à l’injection. On a filtré la solution et on l'a introduite dans des ampoules en verre que l'on a scellées et passées ensuite à l'autoclave.
17
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On a dissous le chlorhydrate sel du composé A dans approximativement 25 ml d'eau convenant à l'injection et on y a ajouté la ou les cyclodextri-ne(s). On a ensuite ajouté le mannitol et on a 5 titré la solution jusqu'à un pH de 6 avec une solution d'hydroxyde de sodium 0,02 M. On a ajouté la solution au tampon à phosphate et on a ajusté le volume de la solution avec de l'eau convenant à l'injection. On a ensuite filtré la solution et 10 on l'a introduite dans des fioles en verre que l'on a hermétiquement fermées avec des bouchons de caoutchouc et des capsules en métal.
Exemple pharmaceutique de sirop oral 15 Chlorhydrate sel du composé A équivalant à 2,5 mg de base ß-cyclodextrine hydratée 9 mg 20 Acide citrique jusqu'à pH 4,5
Hydroxybenzoate de méthyle sodique 5 mg
Hydroxybenzoate de propyle sodique 2 mg 25 Essence d'orange liquide qs
Saccharose 3»25 g
Eau purifiée jusqu'à 5,0 ml
Il faut dissoudre le saccharose dans la quan-30 tité minimale d'eau . Il faut ajouter le chlorhydrate sel du composé A et ensuite la ß-cyclodextrine, sous agitation ; il faut ajuster le pH à 4,5 avec de l'acide citrique. Sous agitation continue, il faut ajouter une solution des hydroxybenzoate s et, 35 en dernier lieu, l'essence. Il faut amener prati- ' » 19 quement à volume par ajustement avec de l'eau et agiter. Il faut vérifier le pH et l'ajuster à 4,5 avec de l'acide citrique si cela se révèle nécessaire. Il faut ensuite compléter le volume avec de 5 l'eau.
Exemple pharmaceutique de solution pour inhalation
Par dose de 2 ml
Chlorhydrate sel du 10 composé A équivalant à 2 mg de base ß-cyclodextrine hydratée 7 mg
Chlorure de sodium 18 mg 15 Solution d'hydroxyde de sodium jusqu'à pH 7,2
Tampon au phosphate de * pH 7,2 0,2 ml
Eau convenant à l'injec- 20 tion jusqu'à 2 ml
Il faut dissoudre le chlorhydrate sel du composé A dans de l'eau convenant à l'injection. Il faut y dissoudre ensuite la ß-cyclodextrine et ti-25 trer la solution ainsi obtenue jusqu'à un pH de 6 avec une solution d'hydroxyde de sodium ; il faut ajouter la solution de tampon au phosphate. Il faut ajouter le chlorure de sodium et ajuster le pH à 7,2 avec de la solution d'hydroxyde de sodium. Il 90 faut amener la solution à volume avec de l'eau convenant à l'injection et stériliser la solution par filtration. Il faut introduire la solution en question de manière aseptique dans des récipients convenant à l'inhalation par nébulisation.
Claims (13)
1 * 20
1. Composition aqueuse comprenant l'acide ZTR-Z“<r(2),2ß,3ß,5o7_7-(+)-7-ß-f /Jl, 1 '-biphényl)- 4-yl/méthoxy/-3-hydroxy-2- ( 1 -pipéridinyl ) cyclo- 5 pentyl7-4-hepténoIque (composé A) ou le chlorhydrate sel de celui-ci, en association avec une α-, βοή y-cyclodextrine non substituée ou substituée ou un hydrate de cette dernière.
2. Composition suivant la revendication 1, 10 caractérisée en ce que le composé A est utilisé sous la forme de son chlorhydrate sel.
3. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la cyclodextrine est la ß-cyclodextrine.
4. Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu' elle se présente sous une forme convenant à l'injection.
5. Composition aqueuse limpide suivant la 20 revendication 4, comprenant le chlorhydrate sel du composé A et la ß-cyclodextrine ou un hydrate de cette dernière , à un pH environ physiologique , caractérisée en ce que la composition contient au moins environ 1,2 mole de ß-cyclodextrine pour 25 chaque mole du chlorhydrate sel du composé A.
6. Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce que le rapport molaire du chlorhydrate sel du composé A à la ß-cyclodextrine est d'environ 1î1,4 ·
7. Composition suivant l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée en ce que le pH est d'environ 6,0. ô. Composition suivant l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisée en ce qu'elle 35 comprend également de l'hydroxyde de sodium. L * 21
9. Composition suivant l'une quelconque des revendications 4 à 8 , caractérisée en ce qu'elle présente une concentration en composé A ou en chlorhydrate sel de celui-ci de 0,1 à 5 mg/ml, 5 cette concentration étant exprimée sous forme de la hase libre.
10. Composition suivant l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme convenant à la perfusion 10 continue , possédant une concentration en composé A ou en chlorhydrate sel de ce dernier , de 0,01 à 0,2 mg/ml, cette concentration étant exprimée sous forme de la base libre.
11. Procédé de préparation d'une composition 15 suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on mélange le composé A ou son chlorhydrate sel aux constituants résiduels dans de l'eau.
12. Complexe du composé A ou de son chlor-20 hydrate sel et d'une α-, ß- ou y-cyclodextrine non substituée ou substituée .
13. Complexe du conç>osé A et de la ß-cyclo-dextrine , caractérisé en ce que le rapport molaire du composé A à la ß-cyclodextrine est d'environ 25 1:1.
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