MC1036A1

MC1036A1 - Procédé de préparation de composés de mercaptopyrrole condensés

Info

Publication number: MC1036A1
Application number: MC1117A
Authority: MC
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1973-06-14
Filing date: 1974-06-14
Publication date: 1975-05-30
Also published as: IE39495B1; SE408709B; JPS5849557B2; IE39495L; NL7407614A; DK142701C; US3954757A; FR2233047A1; AT333267B; LU70309A1; SE7407175L; JPS5035160A; ATA484774A; DE2427207A1; IL44876A0; YU164774A; DD112132A5; IL44876A; DK142701B; CH574441A5

Description

La présente invention concerne la préparation de composés de mercaptopyrrole condensés de formule générale I

Ar

Rr

(I)

10

15 et R-

R,

20

25

30

35

2 Aie

B,

dans laquelle. :

Ar est un groupement d'atomes qui forme avec les atomes de carbone adjacents un radical o-arylène ou un radical o-hétéroarylène,

indépendamment l'un de l'autre sont de l'hydrogène ou un radical de caractère aliphatique,

est de l'hydrogène, un radical de caractère aliphati-que ou un dérivé fonctionnel d'un groupe carboxyle, et est un radical alcoylène ou alcénylène divalent substitué ou non substitué qui contient 2 à 5 atomes de carbone dans le cycle,

leurs composés tautomères et leurs sels d'addition d'acides.

Le radical Ar forme avec les deux atomes de carbone adjacents du cycle pyrrole un radical carbocyclique ou monohétéro-cyclique de caractère aromatique. Le radical carbocyclique de caractère aromatique est en premier lieu un radical o-phénylène, qui peut être substitué par un, deux ou davantage de substituants identiques ou différents.

Un radical mono-hétérocyclique de caractère aromatique est en premier lieu un groupe monoaza-, monooxa- ou monothia-cyclique de caractère aromatique, qui peut être substitué une ou plusieurs fois, par exemple comme le radical o-phénylène cité ci-dessus.

Un radical-monoazacyclique de caractère aromatique est par exemple-un groupe o-pyridylène, tandis que des radicaux monooxacycliques ou monothiacycliques de caractère aromatique sont par exemple des groupes o-furylène ou o-thiénylène.

2

)

Des substituants des radicaux carbocycliques et hétéro-cycliques de caractère aromatique sont des radicaux hydrocarbonés comme par exemple'des radicaux aliphatiques, cycloaliphatiques, cycloaliphatiques, aliphatiques, aromatiques ou araliphatiques, 5 radicaux aliphatiques ou cycloaliphatiques étant avantageusement saturés. Dans les radicaux hydrocarbonés cycloaliphatiques la portions cyclique est de préférence monocyclique, mais peut aussi être bicyclique ou polycyclique.

Un radical hydrocarboné aliphatique, qui peut être éven-10 tuellement substitué, est en premier lieu un radical alcoyle,

ainsi qu'un radical alcényle ou alcinyle, en particulier un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcinyle inférieur. Les substituants de radicaux hydrocarbonés aliphatiques sont par exemple des groupes hydroxy libres, estérifiés ou éthéri-15 fiés, comme des radicaux alcoxy inférieur ou alcényloxy inférieur, ou des halogènes ou des dérivés fonctionnels d'un groupe carboxyle, comme par exemple des groupes aieoxy(inférieur)carbonyle.

L'expression "inférieur" qui sera employée ci-après en relation avec la définition de composés, groupes et radicaux 20 organiques, signifie que de tels composés, groupes et radicaux contiennent de préférence jusqu'à sept atomes de carbone.

Des groupes alcoyle inférieur sont par exemple de préférence des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.-butyle, n-pentyle, isopentyle, 25 néopentyle, n-hexyle, isohexyle ou n-heotyle ; des groupes alcényle inférieur sont par exemple les groupes allyle ou méthallyle et des groupes alcinyle inférieur sont de préférence des groupes propargyle. Des groupes alcoyle inférieur substitués sont par exemple le groupe trifluorométhyle ou un groupe carboxyméthyle éven-30 tuellement substitué comme par exemple le groupe alcoxycarbonylmé-thyle.

D'autres substituants des radicaux carbocycliques ou mono-hétérocycliques de caractère aromatique sont des radicaux hydroxy ou mercapto libres, estérifiés ou éthérifiés comme par' '35 exemple des groupes alcoxy, en particulier les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butyloxy, isobutyloxy, tert.-butyloxy, sec.-butyloxy ou des groupes alcoylmercapto, comme par exemple les groupes méthylmercapto ou éthylmercapto. Viennent

3

ensuite les groupes alcoxy inférieur contenant 2 ou 3 atomes de carbone dans le radical alcoxy, substitués par un groupe hydroxyle libre, éthérifié ou estérifié, comme par exemple comme radical hydroxy-alcoxy inférieur le radical 2-hydroxyéthoxy, comme 5 radical alcoxy(inférieur)-alcoxy le radical 2-méthoxyéthoxy et comme radical halo-alcoxy inférieur par exemple le radical 2-chloroéthoxy et comme radical aryl-alcoxy inférieur, éventuellement substitué, par exemple un radical phénylalcoxy inférieur, en particulier le radical benzyloxy et, comme radical aryloxy éven-10 tuellement substitué, le radical phényloxy. Des atomes d'halogène sont en premier lieu des atomes de fluor, de chlore ou de brome, mais peuvent être aussi des atomes d'iode.

les radicaux aromatiques mentionnés dans les derniers groupes cités peuvent de nouveau être substitués par les substi-15 tuants et groupes fonctionnels définis ci-dessus comme en énumé-rant les groupes hydrocarbonés individuels. De plus les radicaux aromatiques des substituants peuvent être aussi substitués par un groupe acyloxy, par exemple par un radical alcanoyl(inférieur)oxy, en particulier par le groupe acétyloxy ou propionyloxy. 20 Comme substituants des radicaux carbocycliqueset hétéro-

cycliques de caractère aromatique, on peut citer encore le groupe nitro, le groupe amino libre ou substitué, comme par exemple un groupe alcoyl(inférieur)amino, en particulier le groupe méthylamino ou éthylamino ou un groupe acylamino, comme par exem-25 pie groupe alcanoyl(inférieur)-amino, en particulier le groupe acétylamino ou le groupe propionylamino. Comme groupes amino disubstitués, on citera les groupes N,N-dialcoyl(inférieur)amino, comme par exemple les groupes N,N-diméthylamino ou N,N-diéthylamino .

30 D'autres groupes amino secondaires et tertiaires sont par exemple les groupes N-éthyl-N-méthyl-amino, n-propylamino, di-n-propylamino, isopropylamino, diisopropylamino ou di-n-butylamino.

D'autres substituants des radicaux carbo- ou hétéro-aromatiques sont des groupes acyle, des groupes carboxyle libres 35 ou modifiés fonctionnellement en particulier des groupes carboxyle estérifiés, comme par exemple les groupes méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle ou des groupes alcanoyle inférieur, par exemple les groupes acétyle ou propionyle.

Des radicaux de caractère aliphatique des substituants R-p Rg et R^ sont des radicaux hydrocarbonés, comme par exemple des radicaux aliphatiques, cycloaliphatiques, cycloaliphatiques-aliphatiques, aromatiques ou araliphatiques.

Un radical hydrocarboné aliphatique contient de préférence au maximum jusqu'à 7 atomes de carbone et est par exemple un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcinyle inférieur. Les groupes alcoyle inférieur ont déjà été cités en particulier. Un groupe alcényle inférieur est de préférence le groupe allyle ou méthallyle et un groupe alcinyle inférieur est de préférence le groupe propargyle.

Un radical hydrocarboné cycloaliphatique contient de préférence 3 à 8 atomes de carbone et représente par exemple un groupe cycloalcoyle, comme par exemple un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle. Un radical cycloaliphatique-aliphatique contient de préférence comme radical cycloaliphatique l'un des radicaux indiqués ci-dessus et est en premier lieu un groupe cycloalcoyl-alcoyle inférieur, comme par exemple le groupecyclopentylméthyle, cyclo-hexylméthyle ou cyclohexyléthyle. Les radicaux hydrocarbonés indiqués ci-dessus peuvent être mono-, di- ou polysubstitués.

Les radicaux hydrocarbonés aliphatiques peuvent être substitués aussi bien par un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié que par un groupe amino libre ou substitué, nitro, un groupe alcoylènedioxy ou par des substituants déjà mentionnés ci-dessus.

Les radicaux hydrocarbonés cycloaliphatiques peuvent être substitués par des groupes alcoyle inférieur, en particulier par un des groupes alcoyle inférieur déjà énumérés, ou par des substituants qui ont déjà été nommés dans 1'énumération des hydrocarbures aliphatiques.

Le radical aliphatique d'un groupe cycloaliphatique-aliphatique peut de préférence être substitué par l'un des radicaux alcoyle déjà cités. La portion aromatique d'un groupe araliphatique peut .être substituée par exemple par l'un des substituants indiqués pour le radical o-phénylène.

Les radicaux hydrocarbonés aliphatiques des substituants R^, Rg et R^ sont de préférence des radicaux alcoyle, en particulier des radicaux alcoyle inférieur.

5

Le radical alcoylène ou alcénylène bivalent "Aie" peut porter un ou plusieurs substituants, en particulier des- groupes hydroxy ou mercapto libres, ou substitués, par exemple des groupes hydroxy ou mercapto éthérifiés, comme par exemple des groupes 5 alcoxy inférieur, en particulier méthoxy ou éthoxy, ou des groupes alcoyl(inférieur)mercapto, en particulier méthylmercapto ou éthyl-mercapto. Entrent aussi en ligne de compte les groupes hydroxy estérifiés, comme par exemple des groupes alcanoyl(inférieur)oxy, en particulier le groupe acétyloxy, des atomes d'halogène, en par-10 ticulier des atomes de fluor, de chlore ou de brome, le groupe oxo ou des groupes oxo modifiés fonctionnellement comme par exemple le radical hydroxyimino, hydrazone ou semicarbazone. Un radical alcoylène'inférieur "Aie" peut être par exemple le radical 1,2-éthylène, 1,2- ou 1,3-propylène, 2,3-, 2,4- ou 1,5-pentylène 15 et un radical alcénylène peut être par exemple le radical vinylène ou 1,3-propénylène. Le substituant Rg signifie outre un groupe alcoyle en premier lieu un groupe carboxyle, mais peut être aussi un dérivé fonctionnel d'un groupe carboxyle, comme un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle, en particulier le groupe méthoxycar-20 bonyle, n-propoxycarbonyle ou n-butoxycarbonyle. Il peut s'agir aussi de dérivés fonctionnels azotés du groupe carboxyle, comme par exemple le groupe carbamoyle, qui peut être éventuellement substitué à l'atome d'azote, par exemple un groupe carbamoyle substitué à l'azote par des groupes alcoyle inférieur, en particu-25 lier les groupes N-méthylcarbamoyle, N,N-diméthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle ou di-éthylcarbamoyle, comme autres dérivés fonctionnels du groupe carboxy on peut citer encore les nitriles.

Les nouveaux composés présentent des propriétés pharma-cologiques précieuses. Outre des activités ophtalmologiques et 30 hypotensives, ils présentent en premier lieu des propriétés vasoconstrictrices.

Les nouveaux composés peuvent de ce fait être utilisés ' comme composés possédant des propriétés pharmacologiques précieuses, en premier lieu comme vasoconstricteurs, par exemple 35 pour rétrécir les vaisseaux, en particulier lors de refroidissements comme agents de désenflement de la muqueuse nasale, à une dose' journalière de 0,1 à 50 mg. Comme agents hypertenseurs ils peuvent être employés à une dose journalière de 50 à 500 mg. Ils

6

peuvent aussi être utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres composés de valeur, en particulier pharmaco-logiquement actifs.

l'invention concerne en premier lieu des composés de formule la

10

(la)

15 dans laquelle

X est un atome d'azote ou le groupe CH- et chacun des substituants R&et R^ est de l'hydrogène ou l'un des substituants.cités précédemment pour le radical carbocyclique ou hétérocyclique de caractère aromatique, 20 R^ et R^ indépendamment l'un de l'autre sont de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur,

Rg est de 1 'liydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe carboxyle libre ou estérifié, comme par exemple un groupe alcoxycarbonyle et 25 n est un nombre entier de 2à 5,

leurs composés tautomères et leurs sels d'addition d'acides.

S'ont d'intérêt particulier dans la présente invention les composés de formule la dans lesquels X est le groupe CH- et • chacun des substituants R^ et R^, indépendamment l'un de l'autre, 30 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et Rg est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe carboxyle libre, le groupe méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle et chacun ' des substituants Rg et Rfe est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un atome d'halogène ou vin groupe alcoxy inférieur et n 35 est un nombre entier de 2 à 4, leurs composés tautomères et leurs sels d'addition d'acide.

7

L'invention concerne en particulier les composés de formule la, dans lesquels X est le groupe CH-, R^ et R^ indépendamment l'un de l'autre sont de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et Rg est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou 5 un groupe carboxyle libre, et chacun des substituants R et R^

est de l'hydrogène., un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur et n est un nombre entier de 2 à 4, leurs composés tautomères et leurs sels d'addition d'acides

D'un intérêt tout particulier sont les composés de formu-10 le? la dans lesquels X est le groupe CH-, R^ et R^ sont de l'hydrogène ou le groupe méthyle,- Rg est de l'hydrogène, le groupe méthyle ou un groupe carboxyle libre et chacun des substituants Ra et R^ est de l'hydrogène, un atome de chlore ou de brome, le groupe méthoxy et n est un nombre entier de 2 à 4, leurs composés tauto-15 mères et leurs sels d'addition d'acides.

Parmi les composés de formule la on citera en particulier le 3-(2-imidazoline-2-ylthio)-indole sous forme de chlorhydrate ou d'iodhydrate.

Les nouveaux composés de formule générale I sont prépa-20 rés selon des procédés en soi connus. Par exemple on obtient un composé de formule générale I en faisant réagir un composé de formule générale II

dans laquelle

30 R^ et Aie ont la signification donnée pour la formule I ou un composé tautomère avec un composé de formule générale III,

35

(III)

R,

R-,

dans laquelle

8

10

15

20

25

R1 et R2 ont la signification donnée pour la formule I,

en présence d'un agent d'oxydation approprié et, si on le désire, on transforme un composé de formule générale I obtenu en un sel d'addition d'acide.

Les réactions des composés de formule générale II avec les. composés de formule générale III s'effectuent, comme déjà dit, en présence d'un agent d'oxydation, en particulier en présence d'un halogène,.comme par exemple l'iode ou le brome dans un solvant approprié et en présence d'autres additifs, comme par exemple en présence de sels de métaux alcalins d'acides halohydriques, en particulier en présence d'iodure de potassium ou de chlorure de potassium.

D'autres agents d'oxydation comme le chlorure de fer-(HI) ou les sels de ferricyanure peuvent également être employés en présence d'un solvant approprié.

Selon un second procédé, on peut préparer des composés de formule générale I en faisant réagir un composé de formule générale IV

(IV)

R,

30

dans laquelle :

R^, R2 et Ar ont les significations données ci-dessus,

R*

*5

est tm groupe hydroxy libre ou un dérivé fonctionnel d'un groupe hydroxy, un groupe mercapto libre ou modifié ou un groupe amino et est un atome .d'oxygène ou de soufre ou tm groupe

R^ et Rçj pris ensemble représentent un atomed'azote à triple 35 • liaison (radical nitrilo),

avec un composé de formule générale V,

9

15

Aie (V)

5 dans laquelle

Rg et R^ selon la signification des substituants R^ et R^ représentent un groupe amino, imino, hydroxy ou hydroxy modifié fonctionnellement, au moins 2 atomes d'azote devant être présents dans les radicaux R^ à R^ 10 de façon à obtenir le cycle de formule VI,

Aie (VI)

qui est le constituant des composés de formule générale I, si on le désire, on transforme un composé de formule générale I obtenu 20 en un sel d'addition d'acide.

La réaction mentionnée ci-dessus s'effectue avec des composés de formule générale IV, qui suivant la signification des substituants R^ et R^ se trouvent sous forme d'acide thio-, dithio- ou trithiocarbonique ou de leurs dérivés réactifs comme 25 par exemple les amides, les imides, les nitriles, les halogénures ou les anhydrides intramoléculaires.

Bans les composés de formule générale V qui prennent part à la réaction, les substituants Rg et R^ représentent des groupes amino, imino, hydroxy ou hydroxy estérifié réactif. 30 Par exemple dans les composés de formule générale IV,

le substituant R^ peut représenter le groupe -NHR^ et R^ un groupe amino non substitué et dans le composé de formule V chacun des substituants Rg et R^ est le groupe hydroxy ou un groupe hydroxy . estérifié réactif comme déjà décrit ci-dessus, en particulier 35 un atome d'halogène.-

Comme autre exemple, dans un composé de formule IV, le' substituant R^ peut être le groupe -NHR^ et R^ un groupe oxo ou thioxo et Rg dans le composé de formule V est un groupe hydroxy y-

10

ou un groupe hydroxy estérifié réactif comme déjà mentionné pré-■ cédemment et R^ est un groupe amino.

En outre, dans un composé de formule IV, R^ peut être un groupe hydroxy ou mercapto ou un groupe hydroxy estérifié réactif 5 comme déjà mentionné et R^ un groupe imino et dans le composé de formule V le substituant Rg peut être un groupe -NHR^ et R^ un groupe hydroxy ou un groupe hydroxy estérifié réactif.

Dans un autre exemple le substituant R^ du composé de formule IV peut être un groupe hydroxy, hydroxy estérifié réactif

10 ou. mercapto et R^ un groupe oxo ou thioxo ou R^ et ensemble

^ '

dans le radical -0. forment un nitrile sous forme d'un radical nitrilo (atome d'azote trivalent) et dans le composé V, Rg 15 représente le groupe -NHR^ et R^ le groupe amino.

De préférence, on met en pratique le procédé qu'on vient de décrire em employant comme composé de formule IV un composé de 1'isothiourée dans lequel le substituant R^ estle groupe -NHR^ et R^ le groupe amino et, comme composé de formule V un 20 diester réactif dans lequel Rg et Ry représentent chacun un groupe hydroxy.

La réaction du composé de thiourée de formule IV avec un diester réactif d'un alcanediol de formule V est de préférence effectuée en employant un dister avec un des acides forts mention-25 nés ci-dessus, en particulier avec un acide halohydrique. La réaction peut être réalisée dans un solvant approprié, en particulier dans un alcanol inférieur, comme par exemple l'éthanol et, si on le désire, en présence d'un accepteur d'acide comme par exemple un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou 30 alcalino-terreux.

Selon un troisième procédé on peut préparer des composés de formule générale I en faisant réagir un composé de formule générale VII /X

35

(VII)

R1

11

formule I et,

(II)'

dans laquelle R^ a la signification donnée pour la formule I. La réaction est effectuée en employant un sel de diazonium de formule générale VII, dans lequel X est l'anion d'un acide inorganique, par exemple de l'acide chlorhydrique, sulfurique, fluoborique ou phosphorique avec un composé de formule générale II, dans laquelle le substituant R^ ala signification indiquée ci-dessus.

Quans on introduit des composés de formule II dans des solutions de sels de diazonium de formule VII en solution acidifiée ou neutre, il se produit des sels d'isothiouronium substitués à l'atome de soufre.

A l'intérieur du cadre tracé on peut dans les composés de formule générale I obtenus, transformer des substituants les uns dans les autres,' ou en introduire ou en séparer de façon en soi connue. Des substituants du système cyclique aromatique peuvent être transformés en d'autres substituants, ou bien le groupe nitro peut être transformé en le groupe amino de façon en soi connue, par exemple par réduction par l'hydrogène activé catalytiquement.

Les procédés ici décrits peuvent être conduits de façon usuelle à la température ambiante, en refroidissant ou en chauffant, sous pression normale ou sous pression élevée, si nécessaire en présence ou en l'absence de diluant, catalyseur ou agent de condensation. S'il est nécessaire, les réactions peuvent être réalisées en atmosphère de gaz inerte comme paz* exemple l'azote.

Les produits de départ sont connus ou peuvent, s'ils sont nouveaux, être préparés selon des procédés en soi connus.

dans laquelle :

R-p R2 et Ar ont les significations données pour la X . est un anion d'un acide inorganique,

avec un composé de formule générale II

12

Par exemple, on peut préparer des composés de formule générale II en faisant réagir le sulfure de carbone ou' le thiophosgène sur des alcoylènediamines de formuleR^-NH-Alc-NHg. Les composés de formule générale III sont bien connus par la 5 littérature et peuvent être obtenus, par d'autres procédés,"

en particulier par le procédé de cyclisation indolique de Fischer à partir de composés d'hydrazone appropriés.

• On prépare les produits de départ de formule générale IV

par exemple en faisant réagir des thiourées éventuellement substi-10 tués avec des composés de formule générale III en présence d'un agent de condensation approprié de façon analogue au premier procédé décrit pour obtenir un composé de pseudothiourée. On peut préparer d'autres produits de départ de formule générale IV en faisant réagir des thiocyanates appropriés, l'acide thiocarbonique 15 ou l'un de ses dérivés avec des composés de formule III.

Les produits de départ utilisés dans le troisième procédé sont obtenus de façon usuelle en diazotant un dérivé 3-amino d'un composé de formule générale III en présence d'un nitrite, comme par exemple le nitrite d'amyle en présence d'un acide inorganique 20 approprié, comme par exemple l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique ou fluoborique. Les sels de diazonium sont comme d'habitude, produits et utilisés en solution.

Suivant les conditions de la réaction on obtient les nouveaux composés sous forme libre ou sous forme de leurs sels, 25 en particulier leurs sels d'addition d'acides ; les sels sont inclus dans la présente invention. Les sels obtenus peuvent de façon en soi connue être transformés en d'autres sels ou en les composés libres correspondants, par exemple par traitement avec des bases, comme les hydroxydes alcalins, ou des échangeurs d'ions 30 appropriés, ^es sels d'addition d'acides, qui peuvent être aussi employés comme produits intermédiaires, par exemple pour purifier les composés libres (par exemple par transformation d'un compose libre en sel, isolement du sel et libération du composé libre à partir du sel), ou dans des buts d'identification (par exemple 35 les picrates), sont en premier lieu des sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, comme les sels avec les acides inorganiques, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique ou perchlorique,

13

ou avec des acides organiques comme les acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, cycloaliphatiques, cycloaliphatiques-aliphatiques, aromatiques,- araliphatiques, hétérocycliques ou hétérocycliques-aliphatiques, par exemple les acides formique, 5 acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique,

pyruvique, phénylacétique, benzoïque, 4-aminobenzoïque, anthrani-lique, 4-hydroxybenzoïque, salicylique, 4-aminosalicylique,

embonique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, 2-hydroxyéthane-10 sulfonique, éthylènesulfonique, halobenzènesulfonique, toluène-suif onique, naphtalènesuifonique, sulfanilique ou N-cyclohexyl-sulfamique. Les sels avec des acides, comme ceux qu'on vient de citer, sont obtenus de façon usuelle, par exemple par traitement du composé libre avec un acide ou avec un échangeur d'ions approprié, 15 Des sels obtenus peuvent de façon usuelle être transformés en d'autres sels ou en les composés libres, par exemple par réaction avec des bases, comme par exemple les hydroxydes alcalins ou alca-lino-terreux, l'ammoniac ou avec des échangeurs d'ions appropriés. On peut en outre traiter les sels d'acides inorganiques avec des 20 sels métalliques, comme par exemple des sels de sodium, de baryum ou d'argent d'un acide dans un solvant approprié dans lequel le composé inorganique obtenu précipité à l'état insoluble.

par exemple les picrates, peuvent aussi servir à la purification 25 des bases obtenues, en ce sens qu'on transforme les bases en sels, qu'on sépare ces derniers et qu'à partir de ces sels on remet les bases en liberté. Par suite du rapport étroit existant entreles bases libres et les bases sous forme de sels, il faut, dans ce qui précède et ce qui suit, comprendre que, quand on parle de bases 30 libres, on entend parler aussi des sels.

connue, par exemple des racémates obtenus peuvent être décomposés en leurs formes d et 1 optiquement actives par recristallisation dans des solvants optiquement actifs ou par traitement du mélange 35 racémique avec un acide optiquement actif, de préférence en présence d'un solvant approprié.

Ces sels des nouveaux composés, ainsi que d'autres, comme

Les mélanges d'isomères peuvent être séparés de façon

14

Des exemples d'acides optiquement actifs appropriés sont des acides d- et 1- tartriques, les formes optiquement actives de l'acide malique, l'acide mandélique et autres acides optiquement actifs.

5 L'invention concerne aussi les modes de réalisation du procédé dans lesquels on part d'un produit pouvant être obtenu comme produit intermédiaire en un moment quelconque et on effectue les opérations manquantes, ou bien on interrompt le procédé à une étape quelconque, ou dans lesquels -un produit de départ est 10 formé dans les conditions de la réaction ou est utilisé sous forme d'un sel.

Pour les réactions selon l'invention on emploie de préférence les produits de départ qui donnent les produits préférentiels mentionnés ci-dessus.

15 Les nouveaux composés selon la présente invention peuvent

être employés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques qui conviennent pour l'administration entérale, par exemple orale, ou parentérale, rectale ou topique et qui contiennent les substances actives sous forme libre ou sous 20 forme de leurs sels en même temps que des supportsorganiques ou inorganiques solides ou liquides.

Des formes de dosages unitaires appropriées sont des dragées, des comprimés des capsules, des suppositoires ou des ampoules. Ces préparations pharmaceutiques contiennent par unité 25 comme substance active 0,01 à 100 mg, de préférence 0,1 à 50 mg d'un composé de formule générale I ou d'un de sels sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. On envisage aussi l'emploi de quantités correspondantes de formes d'application non présentées en unités, des solutions, des suspensions et des émulsions, 30 comme des gouttes, des sirops et des élixirs.

Dans les formes de dosages unitaires pour l'administration perorale, la teneur en substance active est de préférence comprise entre 10 $ et 90 $. Pour l'obtention de telles formes de dosages unitaires on combine la substance active, par exemple 35 avec des supports solides pulvérulents, comme le lactose, la saccharose, la sorbite, la mannite ; les amidons comme l'amidon de pommes de terre, de maïs ou 1'amylopectine, des poudres de laminaires ou de la poudre de pulpe de citron ; des dérivés

15

cellulosiques ou des gélatines, éventuellement en ajoutant des lubrifiants, comme le.stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylèneglycols pour obtenir des comprimés ou des noyaux de dragées. On revêt ces derniers par exemple avec des solutions 5 concentrées de sucre, qui peuvent contenir•encore par exemple de la. gomme arabique, du talc et/ou du dioxyde de titane ou avec une laque dissoute dans des solvants ou mélanges de solvants organiques volatils. A ces revêtements on peut ajouter des colo-' rants, par exemple pour distinguer des doses différentes de subs-10 tances actives. Comme autre formes de dosages unitaires on peut signaler encore les capsules de gélatine ou les capsules molles fermées en gélatine avec un plastifiant, comme la glycérine. Les premières contiennent la substance active de préférence sous forme d'un granulé en mélange avec des lubrifiants comme le talc ou le 15 stéarate de magnésium et éventuellement des stabilisants, comme le métabisulfite de sodium (NagSgO^) ou l'acide ascorbique. Dans les capsules moles la substance active est de préférence dissoute ou en suspension dans des liquides appropriés, comme des polyéthylène glycols liquides, des stabilisateurs pouvant aussi être ajoutés. 20 Comme formes de dosages unitaires pour emploi rectal il s'agit par exemple de suppositoires qui consistent en une association d'une substance active avec une masse de base de suppositoires à base de triglycérides naturels ou synthétiques (par exemple le beurre de cacao) de polyéthylèneglycols ou d'alcools gras supé-25 rieurs appropriés, et des capsules rectales en gélatine qui contiennent une association de la substance active et de polyéthylèneglycols. Des ampoules pour administration parentérale, en particulier intramusculaire ou intraveineuse, contiennent par exemple un-composé de formule générale I à une concentration préférentielle. 30 de 0,5 à 5 1° sous forme d'une dispersion aqueuse préparée à l'aide de solubilisants et/ou émulsifiants et éventuellement de stabili- ' sants, ou de préférence sous forme d'une solution aqueuse d'un 'sel d'addition d'acide soluble dans l'eau, pharmaceutiquement acceptable, d'un composé de formule générale I.

35 Pour les solutions pour priseorale, comme les sirops et les élixirs, la concentration de la substance active est choisie de façon que la dose unitaire puisse être facilement mesurée, par exemple comme le contenu d'une cuillère à café ou d'une mesure de

16

5 ml par exemple ou comme multiple de ces volumes. Comme sirops on emploie par exemple des solutions de sels hydrosolubles ou des suspensions de sels d'addition d'acides insolubles mais résor-bables dans des solutions aqueuses de sucres et/ou d'alcanepolyols,

5 comme le sucre de canne ou la sorbite ou la glycérine, des aromatisants ainsi éventuellement que des agents de conservation et de stabilisation. Les élixirs sont des solutions hydroalcooliques d'un composé de formule générale I ou d'un de ses sels pharmaceu-tiquement acceptables, qui peuvent éventuellement contenir les

10 additifs déjà nommés pour les sirops. Comme autres formes d'application orale, il faut citer les solutions pour gouttes, qui contiennent en général davantage d'alcool et de substance active de sorte qu'une dose unitaire peut être par exemple de 10 à 50 gouttes.

15 En outre, les composés: de formule I, en particulier les sels pharmaceutiquemeht acceptables peuvent être employés thérapeu-tiquement sous forme de gouttes d'une solution.

tion de quelques types de formes d'application, mais ne constituent .20 en aucune façon les seules formes d'application. Au lieu des substances' actives qui y sont contenues, on peut en employer d'autres, par exemple les sels d'addition d'acides indiqués après la formule I.

a) 250,0 g de substance active sont mélangés avec 550,0 g de 25 lactose et 292,0 g d'amidon de pommes de tèrre, le mélange est humidifié avec une solution alcoolique de 8 g de gélatine et granulé à travers un tamis. Après séchage on mélange 60,0 g d'amidon de pommes de terre, 60,0 g de talc, 10,0 g de stéarate de magnésium et 20,0 g de di.oxyde de silicium colloïdal et on presse 30 le mélange en 10 000 comprimés pesant chacun 125 mg et contenant chacun 25 mg de substance active, qui peuvent, si on le désire,

être munis d'une rainure de rupture pour le réglage plus fin du dosage.

b) A partir de 100,0 g de substance active, 379>0 g de lactose et 35 la solution alcoolique de 6,0 g de gélatine, on prépare un granulé

que, après séchage, on mélange avec 10,0 g de dioxyde de silicium colloïdal, 40,0 g de talc, 60,0 g d'amidon de pommes de terre et 5,0 g de stéarate de magnésium et qu'on presse en 10 000 noyaux

Les exemples a) à g) qui suivent illustrent la prépara-

de dragées. Ces derniers sont ensuite revêtus d'un sirop concentré de 533,5 g de saccharose cristallisé, 20,0 g de gomme laque, 75,0 g de gomme arabique, 250,0 g de talc, 20,0 g de dioxyde de silicium colloïdal et 1,5 g de colorant, puis séchés. Les dragées obtenues pèsent chacune 150 mg et contiennent chacune 10 mg de substance active.

c) 20,0 g de substance active sont dissous dans 1500 ml d'eau bouillie exepte de pyrogènes et la solution est étendue à 2000 ml avec la même eau. La solution est filtrée, répartie en ampoules de chacune 2 ml et stérilisée. Une ampoule de 2 ml contient 20 mg ou 1 fo de substance active".

d) 25,0 g de substance active et 1975 g de masse de base de suppositoires (par exemple beurre de cacao) finement pétrie sont mélangés intimement puis fondus. De la fusion maintenue homogène par agitation on coule 1000 suppositoires de 2,0 g. Ils contiennent chacun 25 mg de substance active.

e) Pour préparer un sirop contenant 0,25 f° de substance active, on dissout dans 3 litres d'eau distillée 1,5 litre de glycérine, 42 g de p-hydroxybenzoate de méthyle, 18 g de p~hydroxybenzoate de n-propyle et sous léger chauffage 25,0 g de substance active, on ajoute 4 litres d'une solution de sorbite à 70 $, 1000 g de saccharose cristallisé, 350 g de glucose et une substance aromatisante, par exemple 250 g d "'Orange Peel soluble Fluid" d'Eli Lilly and Co., Indianapolis, ou 5 g d'essence de citron naturelle et 5 g d'essence "Halb und Halb", toutes deux de la firme Haarmann et Reimer, Holzminden, Allemagne, filtre la solution obtenue et complète le filtra à 10 litres avec de l'eau distillée.

f) Pour préparer une solution pour gouttes contenant 1,5 # de substance active, on dissout 150,0 g de substance active et 30 g de cyclamate de sodium dans un mélange de 4 1 d'éthanol (96 <fo) et 1 litre de propylèneglycol. On mélange d'autre paib 3,5 litres de solution de sorbite à 70 $ avec 1 litre d'eau et on ajoute ce mélange à la solution de substance active ci-dessus. On ajoute alors une substance aromatisante, par exemple 5 g d'arôme de bonbons pour la toux ou 30 g d'essence de pamplemousse, tous deux de la firme Haarmann et Reimer, Holzminden, Allemagne, on mélange intimement le tout, filtre et complète le volume à 10 litres avec de l'eau distillée.

18

g) La substance active peut être aussi employée sous forme de gouttes, par exemple dans une solution de la composition suivante: Substance active (composé, de formule I) 1,0 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,8 g p-hydroxybenzoate de méthyle 0,4 g eau désionisée q.s. pour 1000 mg

L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus ; ces produits ne sont toutefois pas protégés par le présent brevet pour leurs emplois en thérapeutique.

19

10

15

20

Les exemples qui suivent illustrent la préparation des nouveaux composés de formule générale I, mais ne doivent limiter én aucune façon l'étendue de l'invention. Les températures sont données en degrés Celsius.

Exemple 1

A une solution bien agitée de 25,4 g d'iode et 50 g d'iodure de potassium dans 100 ml d'eau, on ajoute un mélange de solutions de 11,7 g d'indole dans 100 ml de méthanol et 10,2 g d'imidazolinethione dans 150 ml de méthanol et on agite ensuite le mélange obtenu pendant 2 heures à la température ambiante. La solution limpide est évaporée sous vide au tiers du volume initial et refroidie. Le solide qui se sépare est filtré, séché et recristallisé dans l'alcool/éther, ce qui donne l'iodhydrate de 3-(2-imidazoline-2-ylthio)-indole de formule :

N-

kN~

H

?HI

fondant à 210-211°.

Si on fait passer une solution de 10 g de l'iodhydrate 25 obtenu ci-dessus dans 50 ml de méthanol à travers une colonne contenant 100 g de résine Amberlite IRA-400 (forme chlorure) dans le méthanol, on obtient le chlorhydrate qui, après recristallisation dans l'alcool/éther fond à 240-241°C.

Exemple 2 "

20 A une solution bien agitée de 25,4 g d'iode et 50 g d'iodure de potassium dans 100 ml d'eau on ajoute un mélange'de solutions de 11,7 g d'indole dans 50 ml de méthanol et 11,6 g '■ de 1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinethiol dans 100 ml de méthanol et on agite ensuite le mélange obtenu pendant 12 heures à la tem-35 pérature ambiante, puis on le refroidit. Le produit cristallin est séparé par filtration. Le filtrat est évaporé au tiers de son volume initial et refroidi pour obtenir du produit supplémentaire. Le produit rassemblé est recristallisé dans l'alcool, ce qui donne

20

1'iodhydrate de 3-(1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinylthio)-indole fondant à 251°.

Si on fait couler une solution de 7 g de 1'iodhydrate obtenu ci-dessus dans 35 ml de méthanol à travers une colonne qui 5 contient 70 g de résine Amberlite IRA-400, (forme chlorure) dans le méthanol, on obtient le chlorhydrate qui, après recristallisation dans l'alcool/éther, donne le monohydrate fondant à 125-126°.

Exemple 3

10 A une solution bien agitée de 3 g d'iode et 25 g d'iodure de potassium dans 50 ml d'-eau, on ajoute un mélange de solutions de 3,2 g d'acide indol-2-carboxylique dans 50 ml de méthanol et 2 g d'imidazolinethione dans 100 ml de méthanol, on agite le mélange obtenu pendant 2 heures à la température.ambiante et on le refroi-15 dit. le produit cristallin obtenu est séparé par filtration. Le filtrat est encore évaporé et refroidi pour obtenir encore du produit supplémentaire. Le produit rassemblé est recristallisé dans l'alcool/éther, ce qui donne l'iodhydrate de l'acide 3-(2-imidazoline-2-ylthio)-indol-2-carboxylique fondant à 310°. 20 Si on fait couler une solution de 2 g de l'iodhydrate obtenu ci-dessus dans 10 ml de méthanol à travers une colonne qui contient 20 g d'Amberlite IRA-400 (forme chlorure) dans le méthanol, on obtient le chlorhydrate qui après recristallisation dans le méthanol/éther, donne le monohydrate fondant à 187-188°. 25 On obtient la base libre en traitant une suspension aqueuse de l'iodhydrate par le bicarbonate de sodium. Après recristallisation dans l'alcool aqueux, la base fond à 204-206°.

Exemple 4

A une solution bien agitée de 10,1 g d'iode et 16,3 g 30 d'iodure de potassium dans 50 ml d'eau on ajoute un mélange de solutions de 6,4 g d'acide indol-2-carboxylique dans 25 ml de méthanol et 4,6 g de 1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinethiol dans 50 ml de méthanol, on agite le mélange obtenu pendant 1 1/2 heure à la température ambiante et on le refroidit. Le produit cristal-35 lin obtenu est séparé par filtration. Par évaporation du filtrat à faible volume et par refroidissement on obtient une quantité ' supplémentaire de produit cristallin. Le produit rassemblé est recristallisé dans l'eau chaude, ce qui donne l'iodhydrate de r

21

1'acide 3-(l,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-2-carboxylique fondant à 252°.

Exemple 5

A tine solution bien agitée de 7,6 g d'iode et 15,0 g 5 d'iodure de potassium dans 50 ml d'eau, on ajoute un mélangé de solutions de 2,8 g d'azaindole dans 25 ml de méthanol et 3,5 g de 1,4,5,6-tétrahydro~2-pyrimidinethiol dans 50 ml de méthanol, on .agite le mélange pendant 14 heures à la température ambiante et on le refroidit. Le précipité obtenu est lavé à l'eau et à l'éther. 10 Après recristallisation dans l'eau, on obtient l'iodhydrate de 3-(l,4,5,6-tétrahydro-2-py'rimidinylthio)-7-aza-indole fondant à 294-295°•

Exemple 6

A une solution bien agitée de 25,4 g d'iode et 50,0 g 15 d'iodure de potassium dans 150 ml d'eau, on ajoute une solution de 19,6 g de 5-bromoindole dans 50 ml de méthanol à la température ambiante. A ce mélange, de solutions on ajoute une solution de 11,6 g de 1,4,5,6-tétrahydro-pyrimidine-2-thiol dans 270,0 ml de méthanol chaud. Le mélange réactionnel obtenu est agité pendant 20 2 heures à la température ambiante et filtré et le filtrat est évaporé au vide au tiers du volume initial, puis refroidi. Le précipité cristallin qui se forme est séparé par.filtration'et recristallisé dans un mélange de méthanol et acétate d'éthyle, ce qui donne l'iodhydrate de 5-bromo~3-(l,4,5,6-tétrahydro-2-25 pyrimidinylthio)-indole fondant à 241-242°.

Exemple 7

A me solution de 50 g d'iodure de potassium et 25,4 g d'iode dans 150 ml d'eau, on ajoute par portions à la température' ambiante une solution de 11,7 g d'indole dans 100 ml de méthanol» 30 A ce mélange de solutions on ajoute ensuite une solution de

13,0 g de l-méthyl-2-mercapto-l,4,5,6-tétrahydro-pyrimidine'dana 150 ml de méthanol, on agite pendant 2 heures à la température ambiante le mélange réactionnel obtenu, on filtre, on concentre le filtrat au quart du volume initial et on refroidit. Le précipité 35 cristallin qui se forme est séparé par filtration et recristallisé dans un mélange solvant méthanol/acétate d'éthyle/éther, ce qui donne l'iodhydrate de 3-(l-méthyl-l,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinyl-thio)-indole fondant à 207°.

t

22

le produit de départ est préparé comme suit :

Dans une solution de 162,0 g de 3-méthylaminopropylamine dans 600 ml d'alcool aqueux à 50 fo on ajoute goutte à goutté 121,0 ml de sulfure de carbone, de façon que la température ne dépasse 5 pas 60°'. Le mélange réactionnel est chauffé pendant encore 2 heures à une température de 60° et, après addition de 15 ml d'acide chlorhydrique concentré, le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 16 heures à 100°. Par refroidissement du mélange réactionnel à -5°, il se forme un précipité cristallin, qui est 10 séparé par filtration et recristallisé dans l'isopropanol. On obtient le l-méthyl-1,4,5 ,'6-tétrahydro-2-pyrimidinethiol fondant à 125° .

Exemple 8

A une solution bien agitée de 20,3 g d'iode et 40,0 g 15 d'iodure de potassium dans 120 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante line solution de 9,36 g d'indole dans 60 ml de méthanol. Ce mélange de solutions est amené à réagir ensuite avec une solution de 10,6 g de 2-mercapto-l,4,5,6-tétrahydro-5-pyrimidinol dans 1800 ml de méthanol aqueux à 50 fo. 20 Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à la température ambiante et traité de façon analogue à celle qui a.été décrite dans l'exemple 1. On obtient l'iodhydrate de 3-(5-hydroxy-l,4,5,6-tétrahydro-2~pyrimidinylthio)~indole fondant à 228-229° (déc)., après recristallisation dans un mélange solvant méthanol/acétate 25 d'éthyle/éther.

Le composé de départ est préparé comme suit :

Un mélange de 42 g de l,3-diamino-3-hydroxypropane et 150 ml d'une solution d'éthanol à 50 $ est additionné goutte à goutte de 31 ml de sulfure de carbone. Le mélange réactionnel 30 obtenu est chauffé pendant 2 heures à une température de 60°.

Après addition de 4 ml d'acide chlorhydrique concentré le mélange réactionnel obtenu est chauffé pendant 10 heures à 100°. Par refroidissement du mélange réactionnel à 5°, il se forme un précipité cristallin qu'on sépare par filtration et recristallise 35 dans l'éthanol aqueux à 50 fo. On obtient la 2-mercapto-l,4,5,6-tétrahydropyrimidine qui fond à 236°.

23

Exemple 9

A une solution bien agitée de 90 g d'iodure de potassium et 45,6 g d'iode dans 270. ml d'eau on ajoute à la température ambiante une solution de 28,98 g d'acide indol-2-carboxylique 5 dans 300 ml de méthanol. A ce mélange de solutions on ajoute une solution de 23,4 g de l-méthyl-1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinethiol dans 420 ml de méthanol chaud. Le mélange réactionnel obtenu est agité pendant 2 heures à la température ambiante et traité de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1. On obtient l'iodhydrate 10 de l'acide 3-(l-méthyl-l,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-2-carboxylique fondant à230-231° après recristallisation dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle/éther.

15 d'iode dans 45 ml d'eau on ajoute par portions une solution de

5,7 g d'acide 5-méthoxyindol-2-carboxylique dans 70 ml de méthanol chaud. Ce mélange réactionnel est ensuite additionné d'une solution de 3,4 g de l,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinethiol dans 70 ml de méthanol chaud, agité pendant 2 heures à la température ambiante 20 et filtré. Le filtrat est traité de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1. On obtient l'iodhydrate de l'acide 5-méthoxy~3-(1,4,5,6~tétrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-2--carboxylique qui, après recristallisation dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle/ éther, fond à 239-240°.

25 Exemple 11

et 38,0 g d'iode dans 225 ml d'eau, on ajoute à la température ambiante une solution de 19,65 g de 2-méthyl-indole dans 250 ml de méthanol. Ce mélange réactionnel est additionné ensuite d'une 30 solution de 17,4 g de 1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinethiol dans

350 ml de méthanol chaud, agité pendant 2 heures et traité de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1. On obtient l'iodhydrate de 2-méthyl-3-(l,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinylthio)-indole qui, après recristallisation dans un mélange solvant méthanol/acétate 35 d'éthyle, fond à 242°.

Exemple 12

Sous vive agitation on ajoute à une solution de 25 g d'iodure de potassium et 12,2 g d'iode dans 75 ml d'eau une solu-

Exemple 10

A une solution de 15,0 g d'iodure de potassium et 7,6 g

A une solution bien agitée de 75 g d'iodure de potassium

24

tion de 8,6 g d'acide l-méthyl-indol-2-carboxylique dans 250 ml de méthanol chaud. Ce mélange réactionnel est ensuite additionné d'une solution de 5,8 g de 1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinethiol. La réaction et le traitement sont effectués comme décrit dans 5 l'exemple 1. On obtient l'iodhydrate de l'acide l-méthyl-3-

( 1,'4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinylthio ) -indol-2-c'arboxylique qui,

après recristallisation dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle, fond, en se décomposant, à une température de 227°.

Exemple 13

10 Sous vive agitation on ajoute à une solution de 50 g d'iodure de potassium et 25,4 g d'iode dans 150 ml d'eau une solution de 13,1 g de 2-méthyl-indole dans 175 ml de méthanol chaud. Ce mélange est ensuite additionné d'une solution de 10,2 g d'imidazolidine-thione dans 150 ml de méthanol chaud. La réaction 15 et le traitement sont effectués comme décrit dans l'exemple 1. On obtient l'iodhydrate de 2-méthyl-3-(2-imidazoline-2-ylthio)-indole qui,après recristallisation dans le mélange méthanol/

acétate d'éthyle/éther fond avec décomposition à 227-228°.

Exemple 14

20. A line solution de 4,57 g d'iode et 9,0 g d'iodure de potassium dans 27 ml d'eau, on ajoute une solution de 3,45 g d'acide 5-méthoxyindol-2-carboxylique dans 50 ml de méthanol. Ce mélange réactionnel est ensuite additionné d'une solution de 2,34 g de l-méthyl-1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinethiol dans 30 ml 25 d'eau. La réaction et le traitement subséquent sont effectués comme décrit dans l'exemple 1. On obtient l'iodhydrate de l'acide 5-méthoxy-3-(l-méthyl-1,4,5,6~tétrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-2-carboxylique qui, après recristallisation dans un mélange méthanol/acétate d'éthylfe fond avec décomposition à 256°. 30 Exemple 15

Un mélange de 5,85 g d'indole dans 50 ml de méthanol et 5,8 g de l-méthyl-2-imidazolinethione dans 100 ml de méthanol est traité par une solution de 12,7 g d'iode et 25 g d'iodure de potassium dans 100 'ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 35 2 heures à'la température ambiante et la solution limpide obtenue est évaporée dans le vide jusqu'à un tiers du volume original et refroidie. Le résidu solide qui se forme est séparé par filtration et recristallisé dans un mélange de méthanol et acétate d'éthyle.

25

On obtient l'iodhydrate de 3-(l-méthyl-2-imidazoline-2-ylthio)-indole, qui fond à une température de 215-216°.

Exemple 16

Une solution de 12,7 g d'iode et 25 g d'iodure de potas-5 sium dans 100 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte à une solution de 7,25 g de 1,2-diméthylindole dans 60 ml de méthanol et 5,8 g de l-méthyl-2-imidazolidinethione dans 100 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à la température ambiante. Le précipité cristallin obtenu est séparé par filtration 10 et recristallisé dans un mélange de méthanol/acétate d'éthyl/

éther. On obtient l'iodhydrate de 1,2-aiméthyl-3-(l-méthyl-2-imidazoline-2-yl-thio)-indole fondant à 250-251° avec décomposition.

Exemple 17

En opérant comme dans l'exemple 16, on obtient en employant • 15 7,25 g de 1,2-diméthylindole dans 30 ml de méthanol et 6,5 g de l-méthyl-1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinethiol dans 120 ml de méthanol un précipité cristallin qui est recristallisé dans un mélange de méthanol et acétate d'éthyle. L'iodhydrate de l,2-diméthyl-3-(l-méthyl-1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinylthio)-indole fond à 20 239-240° avec décomposition.

Exemple 18

En opérant comme dans l'exemple 16 on obtient, en employant 7,25 g de 1,2-diméthylindole dans 3© ml de méthanol et 5,8 g de l,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinethiol dans 120 ml de 25 méthanol, un précipité cristallin qui est recristallisé dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle. On obtient l'iodhydrate de l,2-diméthyl-3-(l,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinylthio)-indole qui fond à une température de 2.46° avec décomposition.

Exemple 19

30 En opérant comme dans l'exemple 16, on obtient en employant 7,25 g de 1,2-diméthylindole dans 30 ml de méthanol, et 6,5 g de 4,5,6,7-tétrahydro-lH-l,3-diazépine-2-thidL dans 100 ml de méthanol un précipité cristallin qui est recristallisé dans un mélange de méthanol et acétate d'éthyle. l'iodhydrate 35 de l,2-diméthyl-3-(4,5,6,6-tétrahydro-lH-l,3-diazépinne-2-ylthio)-indole obtenu de formule :

26

.HI

10 fond à 245 -246° avec décomposition-*

Exemple 20

En opérant comme dans l'exemple 16 on obtient en employant 5,85 g d'indole dans 20 ml de méthanol et 6,5 g de 4,5,6,7-tétrahydro-lH-l,3-diazépine-2-thiol dans 100 ml de

15 méthanol un précipité cristallin qui est recristallisé dans un mélange méthanol/acétate d1éthyl/éther. l'iodhydrate de 3-(4,5,6,7-tétrahydro-lH-l,3-diazépinne-2-ylthio)-indole obtenu fond à 236° avec décomposition.

Exemple 21

20 A une solution bien agitée de 3,6 de 1,2-diméthylindole et 2,55 g de 2-imidazolinethione dans 80 ml de méthanol, on ajoute une solution de 6,35 g d'iode et 13 g d'iodure de potassium dans 50 ml d'eau. Le mélange réactionnel obtenu est agité pendant une heure à la température ambiante puis concentré dans le vide.

25 Le précipité alcalin qui se forme est séparé par filtration, lavé à l'eau et à l'éther et recristallisé ensuite dans l'alcool. L'iodhydrate de 1,2-diméthyl-3-(2-imidazoline-2-ylthio)-indole obtenu fond à 203-205° avec décomposition.

Exemple 22

30 A line solution bien agitée de 1,76 g d'indole et 1,5 g d'imidazol-2-thiol dans 50 ml de méthanol on ajoute une solution de 3,81 g d'iode et 8,0 g d'iodure de potassium dans 30 ml d'eau. Le mélange réactionnel obtenu est agité pendant 3 heures à la température- ambiante et concentré ensuite dans le vide. L'huile

35 qui se sépare cristallise après l'addition d'éther. Le précipité cristallin est lavé à l'acétate d'éthyle et recristallisé ensuite dans un mélange d'alcool et d'acétate d'éthyle. L'iodhydrate de 3-(imidazol-2-ylthio)-indole obtenu fond à 199-201°.

.&

27

Exemple 23 '

Une solution de 6,35 g d'iode et 11 g d'iodure de potas-ëium est ajoutée goutte à goutte à un mélange de solutions de 4,9 g de 5-bromoindole dans 35 ml de méthanol et 3,25 g de 5 " 4,5,6,7-tétrahydro-lH~l,3~diazépinne--2-4hione dans 50 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à la température ambiante. Le précipité cristallin obtenu est séparé .par filtration et recristallisé dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle. L'iodhydrate de 5-bromo-3--(4,5,6,7-tétrahydro-lH-l,3-10 diazépinne-2-ylthio)-indole obtenu fond à une température de 243-*246° avec décomposition.

28

Claims

REVENDICATIONS

1 - Procédé de préparation de nouveaux composés de mercaptopyrrole condensés de formule générale I

N

(I)

R1 et R2

Rr dans laquelle

10 Ar est un groupement d'atomes, qui forme avec les atomes de carbone adjacents un radical o-arylène ou o-hétéroarylène indépendamment l'un de l'autre sont de l'hydrogène ou un radical de caractère aliphatique,

est de l'hydrogène, un radical de caractère aliphatique 15 ou un groupe carboxyle libre ou un dérivé fonctionnel d'un groupe carboxyle, et Aie est un radical alcoylène ou alcénylène bivalent substitué

ou non substitué, qui contient 2 à 5 atomes de carbone dans le cycle,

20 de leurs composés tautomères et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule générale II,

25

HS

Aie

(II)

R-

;

dans laquelle

R^ et Aie ont les significations données pour la formules I ou un de ses composés tautomères 30 avec un composé de formule générale III,

Ar

N-i

Rn

R,

(III)

35 dans laquelle

Ar, R-j_ et Rg ont la signification donnée pour la formule I,

29

55

10

15

Ar, R-^ et Rg ont la signification donnée pour la formule I, en présence d'un agent d'oxydation approprié et, si on le désire, on transforme un composé de formule I obtenu en un sel d'addition d'acide avec un acide inorganique ou organiques, ou un sel d'addition d'acide obtenu en un composé libre de formule I

2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale II avec un composé de formule générale III en présence d'un agent d'oxydation et d'un sel de métal alcalin d'un acide halohydrique.

3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale II avec un composé de formule générale III en présence d'iode ou de brome et d'iodure de potassium ou de chlorure de potassium.

4 - Modification du procédé de préparation d'un nouveau composé de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale IV,

Rc

.S _C

Ar ' '

20

(IV)

25 R

R,

R,

dans laquelle

Ar, R-^ et Rg ont les significations indiquées ci-dessus,

est un groupe hydroxy libre ou un dérivé fonctionnel d'un groupe hydroxy, un groupe mercapto libre ou modifié ou un groupe amino, et est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino, ou pris ensemble forment un atome d'azote trivalent (radical nitrilo)

avec un composé de formule générale V,

30 R4 et

35

*7;Aie;R,;(V);JH";30;dans laquelle;Rg et Ry suivant la signification des substituants R^ et R^ sont chacun un groupe amino, imino, hydroxy libre ou un groupe hydroxy modifiable fonctionnellement au moins 5 deux atomes d'azote devant être présents dans les radicaux à et, si on le désire, on transforme un composé de formule générale I obtenu en un sel d'addition d'acide avec un acide inorganique .ou organique ou un sel d'addition d'acide obtenu en un composé libre de formule I.;10 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on emploie des composés de formule IV, dans lesquels les substituants R^ et R^ sont de préférence des amides, imides, nitriles ou anhydrides intramoléculaires de l'acide thio-, dithio-ou trithiocarbonique et les substituants Rg et R^ des composés 15 de formule V sont des groupes amino, imino, hydroxy ou hydroxy estérifié réactifs.;6 - Procédé selon l'une des revendications 4 et caractérisé en ce qu'on emploie comme composé de formule IV une isothiourée dans laquelle R^ est un groupe NHR^ et R^ un groupe 20 amino et comme composé de formule V un diester réactif d'un alcanediol, dans lequel Rg et R^ représentent chacun un groupe hydroxy es.térifiéréactif.;7 - Procédé selon l'une des revendications 4, 5 et 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule IV avec 25 un composé de formule générale V dans un solvant approprié et, si on le désire, en présence d'un accepteur d'acide.;8 - Modification du procédé de préparation d'un composé de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce' qu'on fait réagir un composé de formule générale VII, 30 X ©;(VIÏ);35 dans laquelle %;R^, Rg et Ar ont les significations données pour la formule I, et X est vui anion d'un acide inorganique,;avec un composé de formule II;31;HS;/\;N;I;R.;Aie;(II);10;15;20;dans laquelle R^ a la signification donnée pour la formule I, et que, si on le désire, on transforme un composé de formule générale I obtenu en un sel d'addition d'acide avec un acide inorganique ou organique ou un sel d'addition d'acide obtenu en un composé libre;;9 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on emploie des sels de diazonium de formule générale VII dans laquelle X ~ est l'anion de l'acide chlorhydrique ou de l'acide sulfurique, pour la réaction.;10 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on emploie pour la réaction des sels de diazonium de formule générale VII dans laquelle X~" est l'anion de l'acide fluoborique ou phosphorique.;11 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de mercaptopyrrole condensé de formule générale I;25;Aie;(I);30;dans laquelle Ar;R-, et R.;35 R2;Aie ';h est un groupement d'atomes, qui forme avec les atomes de carbone adjacents un radical o-arylène ou o-hétéroarylène,;indépendamment l'un de l'autre sont de l'hydrogène ou un radical de caractère aliphatique,;est de l'hydrogène, un radical de caractère aliphatique, ou un groupe carboxy libre ou un dérivé fonctionnel d'un groupe carboxyle, et est un radical alcoylène ou alcénylène bivalent substitué ou non substitué qui contient dans le cycle 2 à 5 atomes de carbone,;32;15;20;25;30;35;leurs composés tautomères et leurs sels d'addition d'acide.;12 ~ Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de mercaptopyrrole condensé de formule la;10;C1;a.;R^ et R.;R;n dans laquelle;X est un atome d'azote ou le groupe -CH et chacun des substituants Ra et R^ est de l'hydrogène, un radical hydrocarboné aliphatique, cyclœLiphatique, cycloaliphatique-aliphatique, araliphatique ou aromatique, un groupe hydroxy ou mercapto libre ou éthérifié, un groupe nitro, amino, alcoyl-amino, dialcoylamino ou un groupe carboxy libre ou modifié fonctionnellement, indépendamment l'un de l'autre sont de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur,;est de l'hydrogène, un groupe carboxyle libre ou estérifié ou un groupe alcoyle inférieur et est un entier de 2 à 5,;leurs composés tautomères et leurs sels d'addition d'acides,;13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule la, dans laquelle X est le groupe -CH et chacun des substituants R^ et R^ indépendamment l'un de l'autre est de l'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur et R^ est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoyle libre, le groupe méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle et chacun des svibstituants Ra et R^ est de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur et n est un entier de 2 à 4, leurs composés tautomères et leurs sels d'addition d'acides.;14 - Procédé selon l'une des revendication 1 à 10, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule la, dans laquelle X est le groupe -CH, R^ et R^ indépendamment l'un de l'autre sont de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et Rg est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe;33;carboxyle libre et chacun des substituants R& et R^ est de l'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur et n est un entier de 2 à 4, leurs composés tautomères et leurs sels d'addition d'acide.;5;15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10,;caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule la dans laquelle X est le groupe -CH, R-^ et R^ sont de l'hydrogène ou le groupe méthyle, Rg est de l'hydrogène, le groupe méthyle ou un groupe carboxyle libre et chacun des substituants R et est de 10 l'hydrogène, du chlore, du brome ou le groupe méthoxy et n est tua entier de 2 à 4, leurs composés tautomères et leurs sels d'addition d'acides.;16 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'on prépare le 3-(2-imidazoline-2-ylthio)~;15 indole et ses sels d'addition d'acides.;17 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'on prépare le 3-(l>4,5,6-tétrahydro-2-pyrimi-dinylthio)-indole et ses sels d'addition d'acides.;18 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, 20 caractérisé en ce qu'on prépare le 3-(l,4,5,6-tétrahydro-2-;pyrimidinylthio)-7-aza-indole et ses sels d'addition d'acides.;19 - Composés de formule g^jiérale I,;Aie;25;(I);dans laquelle;35 R,;30 Ar;R^ et R^;2;est un groupement d'atomes, qui foraient avec les atomes de carbone adjacents un radical o-arylène ou o-hétéroarylène,;indépendamment l'un de l'autre sont de l'hydrogène ou un radical de caractère aliphatique,;est de l'hydrogène, un radical de caractère alipha-tique ou un groupe carboxyle libre ou un dérivé fonctionnellement d'un groupe carboxyle, et;34;15;20;30;35;Aie est un radical alcoylène ou alcénylène bivalent subs-;' titué ou non substitué, qui contient 2 à 5 atomes de carbone dans le cycle,;leurs composés tautomères et leurs sels d'addition d'acides. 20 - Composés de formule la Rr. N;R.;10;(cn2)„;(la);dans laquelle;X;R.;R;25 n est un atome d'azote ou le groupe -CH et chacun des substituants Ra et R-^ est de l'hydrogène, un radical aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, araliphatique ou aromatique, un groupe hydroxy ou mercapto libre, estérifié ou éthérifié, un groupe nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou un groupe carboxyle libre ou modifié fonctionnellement.;et R^ indépendamment l'un de l'autre sont de l'hydrogène ou tin groupe alcoyle inférieur,;est de l'hydrogène, un groupe carboxyle libre ou estérifié ou irn groupe alcoyle inférieur et est un entier de 2 à 5,;leurs composés tautomères et leurs sels d'addition d'acides.;21 - Composés de formule la, dans laquelle X est le groupe -CH et chacun des substituants R^ et R^ indépendamment l'un de l'autre est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et Rg est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe carboxyle libre, le groupe méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle et chacun des substituants R et R-u est de l'hydrogène, un groupe alcoyle infé-S ^;rieur, un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur et n est un entier de 2 à 4, leurs composés tautomères et leurs sels d'addition d'acides.;22 - Composés de formule la, dans laquelle X est le groupe -CH, R1 et R^ indépendamment l'un de l'autre sont de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et Rg est de l'hydrogène, un groupe;Jffc-;35;alcoyle inférieur ou un groupe carboxyle libre, et chacun des substituants Ra et est de l'hydrogène, un atome d'halogène ■ou un groupe alcoxy inférieur et n est un entier de 2 à 4, leurs composés tautomères et leurs sels d'addition d'acides.;5 23 - Composés de formule la, dans laquelle X est lë;groupe -CH, R^ et R^ sont de l'hydrogène ou le groupe méthyle, Rg est de l'hydrogène, le groupe méthyle ou un groupe carboxyle .libre et chacun des substituants R& et R^ est de l'hydrogène, du chlore, du brome ou le groupe méthoxy et n est un entier de;10 2 à 4, leurs composés tautomères et leurs sels d'addition d'acides.;24 - 3-(2-imidazoline-2-ylthio)-indole et ses sels d'addition d'acides.;25 - 3~(l>4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinylthio)-indole et ses sels d'addition d'acides.;15 26 - 3-(2-imidazoline-2-ylthio)-indole-2-carboxylique et ses sels d'addition d'acides.;27 - 3-(l»4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-2-carboxylique et ses sels d'addition d'acides.;28 - 3-(l>4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinylthio)-7-Œa-indole;20 et ses sels d'addition d'acides.;29 - 5~bromo-3-(l,4,5,6-tétrahydro-2~pyrimidinylthio)-indole et ses sels d'addition d'acides.;30 - 3-(l-méthyl-l,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinylthio)-indole et ses sels d'addition d'acides.;25 31 - 3-(5-hydroxy-l,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinylthio)-;indole ét ses sels d'addition d'acides.;32 - Acide 3-(l-méthyl-1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinyl-thio)-indole-2-carboxylique et ses sels d'addition d'acides.;33 - Acide 5-méthoxy-3-(l,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinyl-;30 thio)-indol-2-carboxylique et ses sels d'addition d'acides.;34 - 2-méthyl-3-(l,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinylthio)- • indole et ses sels d'addition d'acides. ';35 - Acide l-méthyl-3-(l,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinyl-thio)-indol-2-carboxylique et ses sels d'addition d'acides.;35 36 - 2-méthyl-3-(2-imidazoline-2-ylthio)-indole et ses sels d'addition d'acides.;36;37 - Acide 5-méthoxy-3-(l-méthyl-1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinyl-thio)-indole-2-carboxylique et ses sels d'addition d'acides.;38 - 3-(l-méthyl-2-imidazoline-2-ylthio)-indole et ses;39 - l,2-diméthyl-3-(l-méthyl-2-imidazoline-2-ylthio)-indole et ses sels d'addition d'acides.;40 - l,2-diméthyl-3-(l-méthyl-l,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinylthio)-indole et ses sels d'addition d'acides.;thio)-indole et ses sels d'addition d'acides.;42 - l,2-diméthyl-3-(4,5,6,7-tétrahydro-lH-l,3-diazépinné-2-ylthio)-indole et ses sels d'addition d'acides.;43 - 1,2-diméthyl-3-(2-imidazoline-2-ylthio)-indole et 15 ses sels d'addition d'acides*

44 -'3-(2-imidazol-2-ylthio)-indole et ses sels d'addition d'acides.

45 - 3-(4,5,6.,7-tétrahydro-lH-l,3-diazépine-2-ylthio)-indole et ses sels d'addition d'acides.

20 46 - 5-"bromo-3-(4,5,6,7-tétrahydro-lH-l,3-diazépine-2-

ylthio)-ihdole et ses sels d'addition d'acides.

5 sels d'addition d'acides.

10

41 - l,2-diméthyl-3-(l,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinyl—

Pages Mots rajoutés : Nul Mots rayés : Nul

Par Procuration

CIBA-GEIGY AG

(