SE502288C2 - Vattenhaltig komposition innehållande ett piperidinylcyklopentylheptenonsyraderivat - Google Patents
Vattenhaltig komposition innehållande ett piperidinylcyklopentylheptenonsyraderivatInfo
- Publication number
- SE502288C2 SE502288C2 SE8804607A SE8804607A SE502288C2 SE 502288 C2 SE502288 C2 SE 502288C2 SE 8804607 A SE8804607 A SE 8804607A SE 8804607 A SE8804607 A SE 8804607A SE 502288 C2 SE502288 C2 SE 502288C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- compound
- hydrochloride salt
- solution
- composition according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
502 288 kant förbättras i närvaro av en osubstituerad eller substi- tuerad ¿x-,,ß- eller 7=cyklodextrin (eller ett hydrat därav).
Vi har även funnit att vattenformuleringar innefattande före- ning A eller hydrokloridsaltet därav och en osubstituerad eller substituerad Q-,/5- eller Iïcyklodextrin (eller ett hydrat därav) är lämpliga att använda inom medicinen, spe- ciellt för användning vid behandling av profylax av betingel- ser medierade genom tromboxan A2, vare sig de administreras oralt, genom inhalation eller parenteralt, och särskilt genom injektion (t.ex. intravenöst).
Enligt en aspekt av föreliggande uppfinning tillhandahållas således en vattenformulering innefattande förening A eller hydrokloridsaltet därav med en osubstituerad eller substi- tuerad d-,/6- eller T-cyklodextrin (eller ett hydrat därav).
Enligt en annan aspekt av uppfinningen tillhandahållas en vatten- formulering som definieras häri för användning inom medi- cinen, särskilt till användning vid behandling av profylax av betingelser medierade av tromboxan A2.
Enligt en ytterligare aspekt av uppfinningen tillhandahålles ett sätt att behandla betingelser medierade genom tromboxan A2, vilken metod innefattar att man till människor eller djur administrerar en effektiv mängd av förening A i en vattenformulering som definieras häri.
Lämpliga betingelser som kan behandlas med vattenformule- ringarna enligt föreliggande uppfinning innefattar sådana betingelser som beskrivits i de brittiska patenten nr. 2097397 och 2127406 och behandlats med användning av andra (t.ex. orala) formuleringar av förening A resp. hydroklorid- saltet av förening A. Speciellt kan vattenformuleringarna enligt föreliggande uppfinning användas för behandling eller profylax av ocklusiva vaskulära sjukdomar, innefattande myokardial infarkt, hjärtdöd, ostabil angina, transienta ischemiattacker och cerebral infarkt, aterosklerosis och kärlväggsjukdomar, perifera vaskulära sjukdomar, retinopati, 3 502 288 postoperativ trombosis och pulmonär embolism. Vattenformule- ringarna kan också användas vid profylax av peri- och post- operativa komplikationer efter organtransplantation (speciellt kardisk och renal), koronär artär bypass, perifer artär by- pass och trombolysis. Vattenformuleringarna har även poten- tiell användning i samband med peptiska ulcersjukdomar, speciellt för att förhindra återfall av läkt peptisk ulcer.
Företrädesvis användes i vattenformuleringarna enligt före- liggande uppfinning förening A som sitt hydrokloridsalt.
Det inses av en fackman på området att fördelarna med före- liggande uppfinning kan åstadkommas genom att man använder mer än en cyklodextrin, även om användningen av en enkel cyklodextrin i allmänhet föredrages.
Då en substituerad cyklodextrin användes kan vilken som helst lämplig substituerad cyklodextrin känd inom tekniken användas enligt föreliggande uppfinning. Lämpliga substituerade cyklo- dextriner att använda enligt föreliggande uppfinning inses lätt av en fackman på området och innefattar svavelhaltiga cyklodextriner, kvävehaltiga cyklodextriner, alkylerade (t.ex. metylerade) cyklodextriner såsom mono-, di- eller trimetyle- rade derivat av en cyklodextrin (t.ex. av' ß-cyklodextrin) och hydroxialkyl (t.ex. hydroxipropyl), cyklodextriner såsom hydroxipropylïß-cyklodextrin och acylerade derivat därav.
Hydroxialkyl (t.ex. hydroxipropyl)-cyklodextriner såsom hyd- roxipropyl-AFcyklodextrin har befunnits vara särskilt använd- bar att använda enligt föreliggande uppfinning.
Lämpligen användes en enkel osubstituerad cyklodextrin enligt föreliggande uppfinning. Särskilt föredragen är ,6-cyklo- dextrin, lämpligen använd i sin hydratiserade form.
För att vattenformuleringen skall besitta de önskade egen- skaperna är det viktigt att det korrekta molförhållandet mellan förening A eller dess hydrokloridsalt till cyklodex- trinen(erna) användes. Vi har funnit att ett molförhållande 502 288 av förening A eller dess hydrokloridsalt till cyklodextrin(er- na) inom området l:l till l:4 är lämpligt.
Det inses av en fackman på området att vattenformuleringarna enligt föreliggande uppfinning om så önskas även kan inne- hålla en eller flera farmaceutiska bärare eller konstituen- ter. Lämpliga konstituenter som kan införlivas i vattenformu- leringarna innefattar medel som gör preparationen isotonisk med blodplasma (t.ex. natriumklorid, dextros eller företrä- desvis mannitol) och buffertmedel (t.ex. fosfatbuffert eller en blandning av natriumsyrafosfat och dinatriumfosfat).
Vattenformuleringarna enligt föreliggande uppfinning är speciellt lämpliga för parenteral administration särskilt genom injektion (t.ex. intravenöst). När den tillhandahålles för parenteral administration är det önskvärt att formule- ringen har ungefär fysiologiskt pH. Det kan därför vara ändamålsenligt att justera pH till ungefär fysiologiskt pH med användning v konventionella anordningar exempelvis med användning av en lämplig bas, såsom en hydroxid (t.ex. en alkalimetallhydroxid såsom natriumhydroxidlösning). Lämpligen justeras pH till ungefär pH 6,0.
För parenteral administration, speciellt för administration genom injektion (t.ex. intravenöst) är det högst önskvärt att formuleringen tillhandahålles som en klar lösning. En klar lösning erfordrar inte ytterligare bearbetning (t.ex. om- bildning av ett torrt pulver) och kan administreras utan fördröjning. Användningen av en klar lösning säkerställer även att produkten lätt kan kontrolleras för att se om den inne- håller partiklar eller andra synliga föroreningar. Dessutom kan intravenös injektion av en vattenlösning av ett läkemedel ge en omedelbart fysiologisk effekt. Vi har funnit att minst l mol cyklodextrin måste användas för varje mol av hydroklo- riden av förening A för att få en klar lösning vid nästan fysiologiskt pH vid normala lagringstemperaturer och i fallet med /6-cyklodextrin måste minst ungefär l,2 mol användas. 5 502 288 Enligt en föredragen utföringsform av föreliggande upp- finning tillhandahålles därför en klar vattenformulering innefattande hydrokloridsaltet av förening A och /6-cyk1o- dextrin (eller ett hydrat därav) vid ungefär fysiologiskt pH vari formuleringen innehåller minst ungefär 1,2 mol ¿4-cyklo- dextrin (t.ex. 1,2 till 2 mol) för varje mol av hydroklorid- saltet av förening A. Företrädesvis är det molära förhållan- det ungefär l:l,4.
Koncentrationen av förening A eller hydrokloridsaltet därav i de ovannämnda vattenformuleringarna lämpliga för parente- ral administration, speciellt för administration genom injek- tion (t.ex. intravenöst) är lämpligen inom omrâdet 0,1-10 mg/ml, t.ex. 0,1-5 mg/ml, uttryckt som fri bas. Företrädes- vis är koncentrationen l mg/ml uttryckt som den fria basen när vattenformuleringen administreras genom intravenös injektion. Om så önskas, kan en högre koncentration användas och lösningen kan spädas innan användningen med exempelvis en isoton saltlösning eller dextros eller mannitollösning.
Lämpligen tillhandahålles lösningar lämpliga för injektion i en ändamålsenlig dosvolym (t.ex. l-100 ml). Utspädningar lämpliga för kontinuerlig infusion kan ha en koncentration av förening A eller dess hydrokloridsalt av 0,01 - 0,2 mg/ ml, uttryckt som fri bas. Lösningen för kontinuerlig infu- sion kan tillhandahållas i denna form exempelvis i förpack- ningar om 50-100 ml eller kan tillhandahållas i mera koncen- trerade former för efterföljande utspädning innan använd- ningen, med exempelvis en isotonisk saltlösning eller dextros eller mannitollösning. Alternativt kan små volymer av en mera koncentrerad lösning (t.ex. 0,1-5 mg/ml) användas för kontinuerlig infusion lämpligen administrerad vid en hastighet av 0,5 till 9,9 ml/timme.
De häri beskrivna vattenformuleringarna kan lämpligen fram- ställas genom blandning av förening A eller, helst, dess hydrokloridsalt, med de resterande beståndsdelarna i vatten.
Företrädesvis upplöses förening A eller dess hydrokloridsalt i vatten och de resterande beståndsdelarna sättes därtill. 502 288 För parenteral administration, speciellt vid injektion (t.ex. intravenöst), filtreras företrädesvis bulklösningen, fylles därefter i lämpliga behållare och steriliseras slutligen, exempelvis genom upphettning. Alternativt kan lösningen ste- riliseras genom filtrering och därefter fyllas aseptiskt i lämpliga behållare.
Det bör förstås att vatten lämpligt för injektion användes när den parenterala formuleringen skall administreras intra- venöst eller genom kontinuerlig infusion.
Formuleringar för injektion kan tillhandahållas i enhets- dosformer i lämpliga behållare såsom ampuller, flaskor eller för-fyllda sprutor eller i multidosbehållare med ett tillsatt konserveringsmedel.
Såsom angetts ovan är vattenformuleringarna enligt före- liggande uppfinning även lämpliga för oral administration (t.ex. som en kapsel, sirap eller lösning) eller för admini- stration genom inhalation (t.ex. som en aerosolspray lämp- ligen tillhandahållen som en nebulisator). De brittiska patenten nr. 2097397 och 2127406 tillhandahåller lämpliga allmänna metoder för framställning av orala och inhalations- formuleringar, vilka lätt kan anpassas utan alltför mycket experimentering för föreliggande ändamål.
Vattenformuleringar kan även tillhandahållas genom upplös- ning av ett fast cyklodextrinkomplex av förening A eller dess hydrokloridsalt i vatten tillsammans med, när så önskas, en eller flera andra konstituenter som definierats ovan.
Enligt en ytterligare aspekt av föreliggande uppfinning tillhandahålles således en vattenformulering innefattande ett komplex av förening A eller hydrokloridsaltet därav, och ett cyklodextrin.
Enligt en annan aspekt av uppfinningen tillhandahålles ett komplex av förening A eller dess hydrokloridsalt och ett 502 288 cyklodextrin. Förhållandet mellan förening A eller hydro- kloridsaltet av förening A till cyklodextrin i nämnda komplex varierar naturligtvis avsevärt, beroende på den använda cyklo- dextrinen och de betingelser som användes för framställning av komplexet. Emellertid har vi funnit att ett molförhållan- de mellan förening A och dess hydrokloridsalt och cyklodextrin i området l:l till 1:3 är lämpligt.
Cyklodextrinen som användes i det fasta komplexet kan vara osubstituerad eller substituerad u-,,ß- eller lßcyklodextrin som definierats ovan eller kan vara en blandning av sådana cyklodextriner (t.ex. en blandning av två sådana cyklodex- triner). Företrädesvis användes T-cyklodextrin eller allra helst/3-cyklodextrin.
Enligt en särskild aspekt av föreliggande uppfinning till- handahålles ett komplex av förening A och /4-cyklodextrin vari molförhållandet mellan förening A och /I-cyklodextrin är i området l:l till 1:2, och företrädesvis ungefär l:l.
Enligt en annan särskild aspekt av föreliggande uppfinning tillhandahållas ett komplex av förening A och 7-cyklodex- trin, vari molförhålalndet mellan förening A och 7¿cyklo- dextrin är ungefär l:l,5.
Komplex av förening A eller dess hydrokloridsalt och cyklo- dextrin kan framställas genom blandning av förening A eller dess hydrokloridsalt med cyklodextrinen(erna) eller ett hydrat därav i ett lämpligt lösningsmedel under betingelser varvid det önskade komplexet bildas. Således kan exempelvis komplexen framställas genom upplösning av förening A eller dess hydrokloridsalt i vatten eller ett organiskt lös- ningsmedel som är blandbart med vatten (t.ex. en alkohol såsom metanol) och tillsats till lösningen av en lösning av den ändamålsenliga cyklodextrinen(erna) eller ett hydrat därav i vatten och/eller ett organiskt lösningsmedel som är blandbart med vatten. Reaktionen kan åstadkommas vid en temperatur i området 0 till 800C; emellertid hålles bland- 502 288 ningen företrädesvis omkring rumstemperatur och det önskade komplexet erhålles genom koncentration av blandningen under reducerat tryck eller genom att man låter blandningen kallna.
Blandningsförhâllandet mellan organiskt lösningsmedel och vatten kan variera avsevärt beroende på solubiliteten hos utgångsmaterialen och produkterna. Företrädesvis användes 1 till 4 mol cyklodextrin per mol av förening A eller dess hydrokloridsalt.
De erhållna komplexen kan erhållas som vita fasta substanser med hög termisk stabilitet och god vattenlöslighet. Sådana fysikaliska kännetecken gör dem speciellt lämpliga för formu- leringar i farmaceutiska preparationer för medicinsk använd- ning. Förutom de ovannämnda vattenformuleringarna av komplexen av förening A eller dess hydrokloridsalt och cyklodextrin speciellt lämpliga för parenteral administration, kan kom- plexen även formuleras för oral eller parenteral administra- tion eller för administration genom inhalation enligt de allmänna metoder som beskrives i de brittiska patenten nr. 2097397 och 2127406.
En ändamålsenlig dagsdos för förening A eller dess hydro- kloridsalt när de användes i en av formuleringarna enligt föreliggande uppfinning, beror naturligtvis på de specifika tillstånd som skall behandlas, åldern och tillståndet hos patienten och administrationssättet. I allmänhet är de doser som anges i de brittiska patenten nr. 2097397 och 2127406 lämpliga.
Följande exempel skall åskådliggöra föreliggande uppfinning och är inte konstruerade som begränsningar av uppfinningen.
I de följande exemplen fastställdes molförhållandet genom 'H N.M.R. analyser och alla temperaturer anges i °C. 9 502 288 Exempel l (a) /IR-/IGQZ),%øfl4,5K//-(+)-7-/5-//(l,l'-bifenYl)-4'Yl/- metoxi/-3-hydroxi-2-(l-piperidinyl)cyklopentyl/-4-heptenoat: /G-cyklodextrin (l:l)komplex /3-Cyklodextrinhydrat (0,954 g) upplöstes nästan fullständigt i vatten (35 ml). Suspensionen filtrerades och filtratet sattes till en lösning av förening A (0,2 g, exempel 10 i GB-B-2097397) i metanol (l0 ml). Reaktionslösningen omrördes vid 210 i 26 timmar och gav en klar lösning som indunstades till en volym av 12 ml när en lätt kristallisation började ske. Suspensionen kyldes till 50 i en timme och gav en tjock fällning, som avfiltrerades och torkades och gav titelföre- ningen (0,273 g), smältpunkt >3l0°, mörknar över 2300. (b) Filtratet från det ovan angivna försöket började utfälla mera kristallint material när det fick stå och indunstades därför och gav en vit fast substans som upplöstes i hett vatten (3 ml), kyldes (50) och fick kristallisera och gav en vit kristallin fast substans (121 mg) som enligt lH N.M.R.
(DMSO)-analys visades innehålla /lR-/lo¿(z),2/5,3/$,50(//-(+)-7- /5-//(l,l'-bifenyl)-4-yl/metoxi/-3-hydroxi-2-(l-piperidinyl)- cyklopentyl/-4~heptenoat: /3-cyklodextrin (l:l,5)-komplex Exempel 2 /lR-/loflz),2ß,@4,5m//-(+)-7-/5-//(l,l'-bifenyl)-4-yl/- metoxi/-3-hydroxi-2-(l-piperidinyl)cyklopentyl/-4-heptanoat: Tßcyklodextrin (l:l,5)-komplex En lösning av Tïcyklodextrin (l,09 g) i vatten (25 ml) sattes till en lösning av förening A (0,20 g) i metanol (10 ml). Reaktionslösningen omrördes vid 210 i 26 timmar och gav en tjock vit suspension. Fällningen avfiltrerades och torkades i vakuum och gav titelföreningen som en vit fast substans (o,612 9), smältpunkt >31o°, mörknar över 25o°. 502 288 10 Farmaceutiska exempel för parenterala injektioner/infusioner (i) Hydrokloridsalt av förening A motsvarande 50 mg bas /3-cyklodextrinhydrat l43 mg 166 mg 283 mg Natriumhydroxidlösning till pH 7 pH 7 pH 7 Vatten lämpligt för injektion till 50 ml 50 ml 50 ml Hydrokloridsaltet av förening A upplöstes i 35 ml vatten lämp- ligt för injektion och /5-cyklodextrin tillsattes. Denna lös- ning titrerades till pH 7 med 0,02M natriumhydroxidlösning och justerades därefter till volym med vatten lämpligt för injektion.
Lösningen kan steriliseras genom filtrering och fylles i flaskor eller ampuller. (ii) Hydrokloridsalt av förening A motsvarande 50 mg bas /3-cyklodextrinhydrat l66 mg Natriumklorid 450 mg pH 7,0 Fosfatbuffert 2,5 ml Natriumhydroxidlösning till pH 7 Vatten lämpligt för injektion till 50 ml Hydrokloridsaltet av förening A upplöstes i ungefär 25 ml vatten lämpligt för injektion. /3-cyklodextrinen upplöstes däri och den erhållna lösningen titrerades till pH 6 med 0,02M natriumhydroxidlösning och fosfatbuffert tillsattes. Natrium- kloriden sattes till lösningen och pH justerades till pH 7 med natriumhydroxid. Lösningen gavs lämplig volym med vatten lämpligt för injektion. Ett prov av denna lösning fylldes i en glasflaska, som förseglades med en gummipropp och metall- förslutning. Denna autoklaverades därefter. 11 502 288 (iii) Hydrokloridsalt av förening A motsvarande 50 mg bas Hydroxipropylqß-cyklodextrin 170 mg Mæmfinl Låga pH 6,0 Fosfatbuffert 5,0 ml Natriumhydroxidlösning till pH 6 Vatten lämpligt för injektion till 50 ml Hydrokloridsaltet av förening A upplöstes i ungefär 25 ml vatten lämpligt för injektion och hydroxipropyl-ß-cyklodex- trin tillsattes. Mannitolen tillsattes därefter och lösningen titrerades till pH 6 med 0,02M natriumhydroxidlösning. Fosfat- buffertlösningen tillsattes och lösningen justerades till volym med vatten lämpligt för injektion. Lösningen filtrera- des därefter och fylldes i glaskärl, vilka därefter försegla- des med gummiproppar och metallförslutningar. Dessa auto- klaverades därefter. (iv) Hydrokloridsalt av förening A motsvarande 50 mg bas ß -cyklodextrinhydrat 166 mg Mannitol 2,5 g Natriumsyrafosfat 46 mg Dinatriumfosfat, vattenfritt 5 mg Natriumhydroxidlösning till pH 6 Vatten lämpligt för injektion till 50 ml Hydrokloridsaltet av förening A upplöstes i ungefär 25 ml vatten lämpligt för injektion. /3-cyklodextrin och mannitol upplöstes däri och lösningen titrerades till pH 6 med 0,02M natriumhydroxidlösning. Natriumsyrafosfatet och vattenfritt dinatriumfosfat upplöstes i vatten lämpligt för injektion.
Denna lösning sattes till bulklösningen, vilken justerades till volym med vatten lämpligt för injektion. Lösningen filt- rerades och fylldes i glasampuller, vilka förseglades och därefter autoklaverades. 502 288 12 (V) Cyklodextrin Blandning Hydrokloridsalt av förening A motsvarande 50 mg bas Cyklodextrin 143 mg 190 mg 119 mg 136 mg Mannitol 2,5 g 2,5 g 2,5 g pH 6,0 Fosfatbuffert 5,0 ml 5,0 ml 5,0 ml Natriumhydroxidlösning till pH 6 pH 6 pH 6 Vatten lämpligt för injek- tion till 50 ml 50 ml 50 ml Hydrokloridsaltet av förening A upplöstes i ungefär 25 ml vatten lämpligt för injektion och cyklodextrinen(erna) till- sattes. Mannitolen tillsattes sedan och lösningen titrerades till pH 6 med 0,02M natriumhydroxidlösning. Fosfatbuffert- lösningen tillsattes och lösningen justerades till volym med vatten lämpligt för injektion. Lösningen filtrerades sedan och fylldes i glasflaskor, vilka förseglades med gummiproppar och metallförslutningar.
Farmaceutiskt exempel på oral sirap Hydrokloridsalt av förening A motsvarande 2,5 mg bas /2-cyklodextrinhydrat 9 mg Citronsyra till pH 4,5 Metylhydroxibensoatnatrium 5 mg Propylhydroxibensoatnatrium 2 mg Flytande apelsinarom qs Sackaros 3,25 g Renat vatten till 5,0 ml Lös sackarosen i en minimikvantitet vatten. Tillsätt hydro- kloridsaltet av förening A och därefter,4-cyklodextrinen under omröring; justera pH till 4,5 med citronsyra. Under fortsatt omröring tillsätt en lösning av hydroxibensoaterna och till slut aromämnet. Justera med vatten till nästan den B 502 zss fulla volymen och omrör. Kontrollera pH och justera till 4,5 med citronsyra, om så erfordras. Justera till full volym med vatten.
Farmaceutiskt exempel på lösning för inhalation Hydrokloridsalt av förening A motsvarande 2 mg bas per 2 ml dos /4-cyklodextrinhydrat 7 mg Natriumklorid 18 mg Natriumhydroxidlösning till pH 7,2 pH 7,2 Fosfatbuffert 0,2 ml Vatten lämpligt för injektion till 2 ml Lös hydrokloridsaltet av förening A i vatten lämpligt för injektion. Lös /4-cyklodextrinen däri och titrera den erhåll- na lösningen till pH 6 med natriumhydroxidlösning; tillsätt fosfatbuffertlösningen. Tillsätt natriumkloriden och justera till pH 7,2 med natriumhydroxidlösning. Inställ lösningen på volymen med vatten lämpligt för injektion och sterilisera lösningen genom filtrering. Fyll aseptiskt i behållare lämp- liga för inhalation genom nebulisafïon.
Claims (11)
1. 502 10 15 20 25 30 35 288
2. PATENTKRAV l. Vattenhaltig komposition innehållande [lR- [la(Z),2ß,3ß,5a]]-(+)-7-[5-[[(l,1'-bifenyl)-4-yl]metoxi]-
3. 3-hydroxi-2-(l-piperidinyl)-cyklopentyl]-
4. 4-heptensyra (förening A) eller hydrokloridsaltet därav jämte en osub- stituerad eller substituerad a-, ß- eller X-cyklodextrin eller ett hydrat därav. 2. Komposition enligt patentkravet l, vari förening A användes i form av sitt hydrokloridsalt. 3. Komposition enligt patentkravet 1 eller 2, vari cyklodextrinen är 0-cyklodextrin. 4. Komposition enligt något av de föregående patent- kraven i en form lämplig för injektion.
5. En klar vattenhaltig komposition enligt patent- kravet 4, innehållande hydrokloridsaltet av föreningen A och ß-cyklodextrin eller ett hydrat därav vid ungefär fysiologiskt pH, varvid kompositionen innehåller minst ungefär 1,2 mol ß-cyklodextrin för varje mol hydroklorid- salt av föreningen A.
6. Komposition enligt patentkravet 5, vari molförhål- landet hydrokloridsalt av föreningen A till ß-cyklodextrin är ungefär 1:1,4.
7. Komposition enligt något av patentkraven 4-6, vari pH är ungefär pH 6,0.
8. Komposition enligt något av patentkraven 4-7, vil- ken även innehåller natriumhydroxid.
9. Komposition enligt något av patentkraven 4-8 med en koncentration av 0,1-5 mg/ml av föreningen A eller hyd- rokloridsaltet därav uttryckt som den fria basen.
10. Komposition enligt något av patentkraven 4-8 i en form lämplig för kontinuerlig infusion med en koncentra- tion av 0,0l-O,2 mg/ml av föreningen A eller hydroklorid- saltet därav uttryckt som den fria basen.
11. Förfarande för framställning av en komposition enligt något av de föregående patentkraven, vilket inne- fattar att man blandar föreningen A eller dess hydro- kloridsalt med de övriga beståndsdelarna i vatten.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878729823A GB8729823D0 (en) | 1987-12-22 | 1987-12-22 | Complexes |
| GB888804422A GB8804422D0 (en) | 1988-02-25 | 1988-02-25 | Complexes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8804607D0 SE8804607D0 (sv) | 1988-12-21 |
| SE8804607L SE8804607L (sv) | 1989-06-23 |
| SE502288C2 true SE502288C2 (sv) | 1995-09-25 |
Family
ID=26293226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8804607A SE502288C2 (sv) | 1987-12-22 | 1988-12-21 | Vattenhaltig komposition innehållande ett piperidinylcyklopentylheptenonsyraderivat |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02210A (sv) |
| KR (1) | KR890009402A (sv) |
| CN (1) | CN1034132A (sv) |
| AT (1) | AT395943B (sv) |
| AU (1) | AU615245B2 (sv) |
| BE (1) | BE1001704A3 (sv) |
| CA (1) | CA1328078C (sv) |
| CH (1) | CH676665A5 (sv) |
| DE (1) | DE3843059A1 (sv) |
| DK (1) | DK712888A (sv) |
| ES (1) | ES2011727A6 (sv) |
| FI (1) | FI885920L (sv) |
| FR (1) | FR2624731B1 (sv) |
| GB (1) | GB2211737B (sv) |
| GR (1) | GR880100854A (sv) |
| HU (1) | HU204700B (sv) |
| IE (1) | IE61995B1 (sv) |
| IL (1) | IL88764A0 (sv) |
| IT (1) | IT1224835B (sv) |
| LU (1) | LU87411A1 (sv) |
| MY (1) | MY103952A (sv) |
| NL (1) | NL8803126A (sv) |
| NO (1) | NO885689L (sv) |
| NZ (1) | NZ227446A (sv) |
| PH (1) | PH24982A (sv) |
| PL (1) | PL276595A1 (sv) |
| PT (1) | PT89301B (sv) |
| SE (1) | SE502288C2 (sv) |
| ZW (1) | ZW18088A1 (sv) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8814725D0 (en) * | 1988-06-21 | 1988-07-27 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| AU616571B2 (en) * | 1988-10-28 | 1991-10-31 | Shiseido Company Ltd. | Cosmetic composition containing inclusion product with hydroxyalkylated cyclodextrin |
| IT1269578B (it) * | 1994-04-22 | 1997-04-08 | Chiesi Farma Spa | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base. |
| KR100825736B1 (ko) * | 2005-12-07 | 2008-04-29 | 한국전자통신연구원 | 무선 ｘｍｌ 전자 서명 서비스 제공 장치 및 그 방법 |
| KR100832740B1 (ko) * | 2007-01-17 | 2008-05-27 | 한국과학기술원 | 분지쇄 아미노산 생성능이 개선된 변이 미생물 및 이를이용한 분지쇄 아미노산의 제조방법 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS503362B1 (sv) * | 1970-06-10 | 1975-02-04 | ||
| JPS5443569B2 (sv) * | 1972-07-05 | 1979-12-20 | ||
| HU181703B (en) * | 1980-05-09 | 1983-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents |
| JPS57183772A (en) * | 1981-04-29 | 1982-11-12 | Glaxo Group Ltd | Aminocyclopentanol acids and esters, manufacture and medicinal composition |
| JPS58116423A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-07-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | メタノプロスタサイクリン製剤組成物 |
| JPS58192821A (ja) * | 1982-04-30 | 1983-11-10 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤 |
| JPS5946228A (ja) * | 1982-09-08 | 1984-03-15 | Zeria Shinyaku Kogyo Kk | 生物学的に活性な有機化合物の水溶性及びリンパ移行性薬剤の製造方法 |
| JPS5973576A (ja) * | 1982-09-16 | 1984-04-25 | グラクソ・グル−プ・リミテツド | ピペリジニルシクロペンタノ−ルヘプテン酸塩 |
| GB2127406B (en) * | 1982-09-16 | 1986-03-05 | Glaxo Group Ltd | Piperidinlycyclopentanolheptenoic acid salt |
| DE3346123A1 (de) * | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS60150039A (ja) * | 1984-01-17 | 1985-08-07 | Minolta Camera Co Ltd | 水陸両用固定焦点カメラ |
| DE3504044A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 9-halogenprostaglandin-clathrate und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS6327440A (ja) * | 1986-07-18 | 1988-02-05 | Sanraku Inc | グルコシル化分岐シクロデキストリン含有組成物 |
-
1988
- 1988-12-21 CH CH4758/88A patent/CH676665A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 AT AT0313088A patent/AT395943B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 IE IE382088A patent/IE61995B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 GR GR880100854A patent/GR880100854A/el unknown
- 1988-12-21 PH PH37963A patent/PH24982A/en unknown
- 1988-12-21 SE SE8804607A patent/SE502288C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 NL NL8803126A patent/NL8803126A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 PT PT89301A patent/PT89301B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 AU AU27356/88A patent/AU615245B2/en not_active Ceased
- 1988-12-21 CN CN88108916A patent/CN1034132A/zh active Pending
- 1988-12-21 HU HU886537A patent/HU204700B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 BE BE8801423A patent/BE1001704A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 KR KR1019880017106A patent/KR890009402A/ko not_active Ceased
- 1988-12-21 LU LU87411A patent/LU87411A1/fr unknown
- 1988-12-21 FR FR8816902A patent/FR2624731B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-21 GB GB8829793A patent/GB2211737B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-21 CA CA000586606A patent/CA1328078C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-21 FI FI885920A patent/FI885920L/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 JP JP63320759A patent/JPH02210A/ja active Pending
- 1988-12-21 NZ NZ227446A patent/NZ227446A/xx unknown
- 1988-12-21 DE DE3843059A patent/DE3843059A1/de not_active Ceased
- 1988-12-21 DK DK712888A patent/DK712888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 PL PL27659588A patent/PL276595A1/xx unknown
- 1988-12-21 NO NO88885689A patent/NO885689L/no unknown
- 1988-12-21 ZW ZW180/88A patent/ZW18088A1/xx unknown
- 1988-12-21 ES ES8803876A patent/ES2011727A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-21 IT IT8848702A patent/IT1224835B/it active
- 1988-12-22 MY MYPI88001508A patent/MY103952A/en unknown
- 1988-12-22 IL IL88764A patent/IL88764A0/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4748174A (en) | Water soluble salts of an NSAID with meglumine/glucamine | |
| EP1339430B1 (en) | Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection | |
| CA1056729A (en) | Injectable amoxycillin composition | |
| HU226826B1 (en) | Enrofloxacine injection or infusion solutions | |
| US20260007638A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of clonidine | |
| US11957685B2 (en) | Pharmaceutical compositions of tofacitinib for oral administration | |
| SE502288C2 (sv) | Vattenhaltig komposition innehållande ett piperidinylcyklopentylheptenonsyraderivat | |
| CN117651548A (zh) | 冻干制剂溶液及冻干制剂、方法和用途 | |
| US20040157797A1 (en) | Drug formulation and delivery using crystalline methylated cyclodextrins | |
| US4968673A (en) | Use of a thromboxane receptor antagonist in renal diseases and dysfunction | |
| US5221695A (en) | Aqueous formulation containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative and beta-cyclodextrin | |
| CN103159710B (zh) | 用于抗病毒的十氢萘衍生物 | |
| TW201707707A (zh) | 包含吲哚化合物之製劑及其製備方法 | |
| US20200375932A1 (en) | Liquid pharmaceutical compositions of baclofen for oral administration | |
| CN120835787A (zh) | 溶液、冻干制剂、冻干制剂单位包装、注射液及注射液配制方法 | |
| JPS63115816A (ja) | フエニルキノリンカルボン酸類の凍結乾燥医薬組成物 | |
| KR20200059221A (ko) | 시포니모드를 포함하는 비경구 제형 | |
| CA2486571C (en) | Pharmaceutical composition | |
| KR920006911B1 (ko) | 안정한 피록시캄 주사액 조성물 및 그의 제조방법 | |
| JPS6146454B2 (sv) | ||
| UA75620C2 (en) | Stable pharmaceutical form of paclitaxel and method for the preparation thereof | |
| US5015648A (en) | Use of a thromboxane receptor antagonist in pregnancy-induced hypertension and related conditions | |
| RU2805311C1 (ru) | Инъекционные композиции на основе урсодезоксихолевой кислоты | |
| RU2666148C1 (ru) | Способ получения водорастворимой лиофилизированной формы соли бис(2-тио-4,6-диоксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиримидин-5-ил)-(4-нитрофенил)метана | |
| WO2019180072A1 (en) | Parenteral pharmaceutical composition comprising neladenoson bialanate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8804607-3 Format of ref document f/p: F |