LU85744A1

LU85744A1 - Nouveaux derives de la furo-(3,4-c)-pyridine substitues en position 6,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces derives

Info

Publication number: LU85744A1
Application number: LU85744A
Authority: LU
Inventors: Andre Esanu
Original assignee: Scras
Priority date: 1984-02-02
Filing date: 1985-01-25
Publication date: 1985-07-24
Also published as: MA20342A1; PT79913A; GB8402740D0; FR2559062B1; SE8500460D0; HK92587A; DK45585D0; PT79913B; CH663023A5; OA07947A; JPS60181088A; FR2559062A1; SE8500460L; FR2559152B1; ZA85508B; ATA27585A; BE901545A; US4581362A; DZ743A1; DK45585A

Description

1 1 ί

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la (hydroxy-1 diinéthylaminométhyle-2 allyl)-6 f uro- (3,4-c) -pyridine, un procédé pour leur préparation ainsi que des compositions thérapeutiques contenant ces dérivés.

5 L' invention concerne, plus particulièrement, les

dérivés de la dihydro-1,3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I

H3 \ f2 H°I[îf'2 y .1 H3C oh 10 dans laquelle chacun des substituants A^ et A^ représente, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes, un groupement hydrocarboné monocyclique, un radical 15 alcoylphényle ou alcènylphényleT chacun de ces substituants A.

K

ou A3 pouvant, éventuellement, porter un ou plusieurs des substituants suivants : atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, radicaux alcoyle, alcoxy, alcoylthio, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy, ά - ou 3 - - 20 alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels les groupements alcoyle et/ou alcoxy comprennent de 1 à 5 atomes de carbone ; ainsi que les sels d'addition thérapeutiquement acceptables de ces dérivés.

i - 2 -

Les composés selon la présente invention présentent un intérêt pour leur activité thérapeutique, principalement, dans ‘ le domaine des anti-dépressifs.

r L' invention concerne, également, un procédé de

5 préparation de ces dérivés consistant à faire réagir, dans un solvant non polaire, en proportions équimoléculaires, le dérivé formyl-6 benzyloxy-7 de formule II

_0 Ο-Λ:“ dans laquelle A^ et A2 ont la même signification que ci-dessus 10 sur le bromure de diméthylaminoéthyle-1 vinylmagnésium, à 1'ébullition, puis à hydrolyser le groupement benzyloxy-7 par un traitement acide pour libérer le groupement OH en position 7.

Pour 1'obtention des produits de départ II portant la 15 substitution formyl en position 6, on part des composés III

O

-Xjrh - H3C*^ nn^ obtenus par les méthodes décrites dans notre brevet No. 83 886, soumis à la séquence de réactions suivantes : i - 3 - _Ο „-JJ-*1 *” _Ο a·· ' ^ acide m-chloro ^ CH2- 0-γ^νΤ” 1 -peroxybenzoique_^ _ο <2>-=H2-0^j4jT“Al tc,3 c0) 2 0 ο _ο <>'·>-»-Μ;'1 =*

EO-CRf^W

^>-ch2- _.0

I I

- 4 - L'invention concerne, enfin, des compositions thérapeutiques comprenant, à titre d1ingrédient actif, des dérivés de la dihydro-1,3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la 5 formule générale I ci-dessus ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, associés avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.

L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent : 10 Exemple 1

Dihydro-1,3 méthyle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl) -6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine a) Préparation de 1'organomagnésium

Dans un réacteur de 2 litres équipé de moyens de 15 chauffage, de refroidissement et d'agitation, on verse, sous agitation d'azote, 19,4 g (0,8 mole) de magnésium et 100 ml de tétrahydrofurane, de préférence distillé au préalable sur hydrure double d'aluminium et de lithium. On porte le mélange réactionnel au reflux. On ajoute alors, progressivement, 132 g 20 (0,8 moles) de diméthylamino-3 bromo-2 propylène-1. Le reflux se poursuit sans chauffage et est contrôlé par 1'addition de ce réactif. A la fin de l'addition, on ajoute 1 litre de tétrahydrofurane distillé puis on porte au reflux pendant 2 heures avant de refroidir à 10eC.

25 b) Réaction

Au mélange réactionnel de l'étape précédente, on ajoute, lentement sous agitation, 107,6 g (0.4 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. La température atteint environ 25°C à la fin de cette addition ï l'agitation est maintenue pendant environ

V

- 5 - 12 heures à la température ambiante puis le mélange réactionnel est refroidi à 0°C et on lui ajoute 250 ml d'eau saturée de chlorure d'ammonium et 250 ml d'éther éthylique. Après une agitation de 15 minutes à température ambiante, on 5 obtient un mélange présentant deux phases dont un surnageant huileux.

Ce mélange est séparé et la phase aqueuse est extraite " deux fois avec des aliquotes de 250 ml d'éther éthylique. On rajoute les extraits à la phase huileuse qui est lavée à l'eau 10 trois fois. La phase huileuse est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, traitée au noir de carbone, concentrée à sec puis extraite deux fois par 250 ml d'éther diisopropylique. Après filtration des extraits, concentration (réduction à un quart du volume initial) et refroidissement pendant environ 12 15 heures, on obtient un précipité qui est sépare puis lavé de nouveau à l'éther diisopropylique. Rendement 104 g (7,3 %).

c) Débenzylation

Dans le même réacteur que ci-dessus, on place le produit obtenu à l'étape précédente avec 700 ml d'acide 20 chlorhydrique. Le mélange est agité, chauffé à 55°C, maintenu à cette température pendant 3 heures puis refroidi à 0°C. Après addition d'eau, neutralisation à la soude et saturation au chlorure de sodium, le mélange réactionnel est extrait 3 fois par des aliquotes de 500 ml de chloroforme. Les extraits 25 obtenus sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium., filtrés puis évaporés à sec. Le résidu est recristallisé dans le méthanol. On obtient 90,5 g (92 %) d'un produit fondant à 200-205°C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule 30 ^14^0^2^3^ 2HC1. Rendement global de l'opération : 67 %.

\ - 6 -

Pour la préparation des autres composés selon l'invention, on utilise le même procédé si ce n'est qu'à l'étape b) le produit de départ est différent ; les exemples qui suivent se référeront, en conséquence, toujours à 5 ^ l'exemple 1 et il n'y sera fait mention que du nouveau produit de départ, du rendement global ainsi que des caractéristiques du composé obtenu.

Exemple 2

Dihydro-1,3 propyle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl) 10 -6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine

On emploie la même méthode qu' à l'exemple 1 mais en partant de 119 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 propyle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 89 g (71 %) d'un produit fondant à 187-194°C (Tottoli) avec décomposition, dont 15 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C16H24N2°3' 2hc1*

Exemple 3

Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine 20 On emploie la même méthode qu1 à l'exemple 1 mais en partant de 135 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 cyclohexyle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 92 g (57 %) d'un produit fondant à 180-184°C (Tottoli) avec , décomposition, dont l'analyse a montré une bonne 25 correspondance avec la formule ci9H28N2°3' 2HC1*

Exemple 4

Dihydro-1,3 phényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl) -6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine

On emploie la même méthode qu' à l'exemple 1 mais en 30 partant de 135 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 phényle-3 k - 7 - formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 77 g (48 %) d'un produit fondant à 210-215°C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ci9H22N2°3' 2HC1· 5 Exemple 5

Dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle -2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine

On emploie la même méthode qu' à l'exemple 1 mais en partant de 146 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 10 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 95 g (55 %) d'un produit fondant à 195-200°C (Tottoli) avec décomposition, dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C]_9H2lC'1LN203 ' 2H<2^·

Exemple 6 15 Dihydro-1,3 (dichlorophényle-2,3)-3 (hydroxy-1 diméthylamino- méthyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine

On emploie la même méthode qu' à l'exemple 1 mais en partant de 160 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 (dichlorophényle-2,3)-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-20 pyridine. Rendement 82 g (44 %) d'un produit fondant à 180-184°C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H20C12N2°3' 2HC1*

Exemple 7 25 Dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle -2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine - On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 140 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 85 g 30 (51 %) d'un produit fondant à 198°C (Tottoli) avec décomposition, dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H21FN2°3' 2HC1· \ - 8 -

Exemple 8

Dihydro-1,3 p-toluyle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 5 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine

On emploie la même méthode qu' à l'exemple 1 mais en partant de 138 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-toluyle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 81 g (49 %) d'un produit fondant à 203-207°C (Tottoli) avec 10 décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ^20^24^^3 ' 2HC1.

Exemple 9

Dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle -2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine 15 On emploie la même méthode qu' à l'exemple 1 mais en partant de 145 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 £-méthoxyphényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 86 g (50 %) d'un produit fondant à 169-170°C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne 20 correspondance avec la formule C20H24N2°4' 2HC1·

Exemple 10

Dihydro-1,3 m-trifluorométhylphényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine

On emploie la même méthode qu’ à l'exemple 1 mais en 25 partant de 161 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 m-trifluorométhylphényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine. Rendement 102 g (54 %) d'un produit fondant à 217-223°C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule 30 C20H21F3N2°3' 2HC1*

V

- 9 -

Exemple 11

Dihydro-1,3 p-(diéthylaminoéthoxy-phényle)-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine 5 On emploie la même méthode qu' à 1' exemple 1 mais en partant de 178 g (0f4 mole) de dihydro-1,3 p-(diéthylaminoéthoxy-phényle)-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 76 g (37 %) d'un produit fondant à 158-160°C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a 10 montré une bonne correspondance avec la formule C25H35N3°4' 2HC1·

Exemple 12

Dihydro-1,3 p-(pyrrolidinyléthoxy-phényle)-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-15 pyridine

On emploie la même méthode qu' à l'exemple 1 mais en partant de 178 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-(pyrrolidinyléthoxy-phényle)-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 70 g (34 %) d'un produit 20 fondant à 173°C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C25B33N3°4' 2HC1·

Exemple 13

Dihydro-1,3 méthyle-3 n-pentyle-3 (hydroxy-1 diméthylamino-25 méthyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine

On emploie la même méthode qu' à l’exemple 1 mais en partant de 136 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3

n-pentyle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 94 g (58 %) d'un produit fondant à 187-191°C

30 (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ci9H30N2°3' ^HCl.

- 10 -

Exemple 14

Dihydro-1,3 méthyle-3 phényle-3 (hydroxy-1 diméthylamino-méthyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine

On emploie la même méthode qu' à l'exemple 1 mais en 5 partant de 138 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 phényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 104 g (63 %) d'un produit fondant à 178-179°C (Tottoli) avec décomposition, dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ^20Η24Ν2°3, ^HC^· 10 Exemple 15

Dihydro-1,3 méthyle-3 a -thiényle-3 (hydroxy-1 diméthylamino- méthyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine

On emploie la même méthode qu' à l'exemple 1 mais en partant de 140 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 15 a -thiényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine.

Rendement 77 g (46 %) d'un produit fondant à 169-175°C

(Tottoli) avec décomposition, dont 1' analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ^i8H22SN2^3f 2HC1.

Exemple 16 20 Dihydro-1,3 éthyle-3 m-trifluorométhylphényle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine

On emploie la même méthode qu' à 1' exemple 1 mais en partant de 172 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 éthyle-3 25 m-trifluorométhylphényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine. Rendement 117 g (59 %) d'un produit fondant à 185°C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ^22^25^3^^3 ' - 11 -

Exemple 17

Dihydro-1,3 éthyle-3 α -furyle-3 (hydroxy-1 diméthylamino-méthyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine

r On emploie la même méthode qu' à l'exemple 1 mais en 5 partant de 140 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 éthyle-3 a -furyle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 68 g (41 %) d'un produit fondant à 164-169°C

(Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ci9H24N2^4' 2HC1· 10 Exemple 18

Dihydro-1,3 phényle-3 p-éthoxyphényle-3 (hydroxy-1 diméthyl-aminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine

On emploie la même méthode qu'à l'exemple 1 mais en partant de 180 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 phényle-3

15 £-éthoxyphényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 99 g (48 %) d'un produit fondant à 148-149°C

(Tottoli) avec décomposition, dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C27H30N2°4' 2HC1·

Exemple 19 20 Dihydro-1,3 di-p-fluorophényle-3,3 (hydroxy-1 diméthylamino- méthyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine

On emploie la même méthode qu' à l'exemple 1 mais en partant de 178 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 di-p-fluorophényle-3,3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)- 25 pyridine. Rendement 115 g (56 %) d'un produit fondant à 175°C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C25H24F2N2°3' 2HC-^·

Exemple 20

Dihydro-1,3 a -furyle-3 p-thiométhylphényle-3 (hydroxy-1 30 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine

V

- 12 -

On emploie la même méthode qu' à l'exemple 1 mais en partant de 177 g (0,4- mole) de dihydro-1,3 -furyle-3 » p-thiométhylphényle-3 formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine. Rendement 82 g (40 %) d'un produit fondant à 5 143-151°C (Tottoli) avec décomposition, dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C24H26SN204, 2HC1.

TOXICITE

Aucun des composés préparés selon 1'invention n' a 10 présenté une toxicité importante par voie orale : les DL5Q

variaient de 0,8 à 1,2 g/kg sur les rats et entre 0,7 et 1 g/kg sur les souris, selon les composés.

PHARMACOLOGIE

L'activité des composés selon 1' invention a été mise en 15 évidence par différents tests dont trois sont décrits en détails ci-après.

I - Léthalité au chlorhydrate de Yohimbine sur la souris

Ce test a été effectué sur des lots de 10 souris mâles CD-I (Charles River). Chaque souris traitée a reçu 20 0,25 ml/20 g de poids d'une suspension contenant la dose testée du composé considéré. Une heure après l'administration, chaque souris a reçu, par injection sous-cutanée, 30 ml/kg de chlorhydrate de Yohimbine. Le pourcentage de décès (L) a été déterminé 18 heures après cette injection. Un lot de témoins 25 au chlorhydrate de Yohimbine a été prévu pour chacun des composés testés. Les résultats ont été reportés dans le * tableau No. I.

II- Antagonisme contre la catalepsie induite par 1'halopéridol Cette expérimentation a été effectuée en comparaison - 13 - fr avec deux composés de référence, 1' imipramine et l'hydroxytryptophane sur des rats mâles de souche Wistar de 140 à 170 g, répartis en lots de chacun 6 rats.

Une administration intra-péritonéale d'halopéridol à 5 5 ml/kg amène la catalepsie. Une administration ultérieure par voie orale des composés testés, une heure après l'injection d'halopéridol met en évidence une réaction antagoniste contre la catalepsie.

Huit des composés de 1'invention ont été testés à des 10 doses variables (un lot d'animaux pour chacun des composés). L'antagonisme contre la catalepsie a été apprécié 1, 2, 3, 4 et 5 heures après 1'administration des composés testés en plaçant les pattes antérieures des rats sur une barre métallique localisée à 10 cm au-dessus de la table 15 d'expérience (ce test a été effectué dans une pièce sans bruit maintenue à environ 22°C) ; si le rat était capable de maintenir ses pattes antérieures 20 secondes, la notation était de 1 point ; pour 40 secondes, la notation était de 2 points et ainsi de suite jusqu'à 100 secondes pour 5 points. 20 Les valeurs moyennes ont été calculées pour chacun des lots ainsi que le pourcentage correspondant d'action antagoniste. Les résultats ont été reportés dans le tableau No. II.

III - Test du désespoir sur la souris

Cette expérimentation ‘a été effectuée sur des souris 25 mâles CD-I (Charles River), réparties en lots de chacun 10 souris, en comparaison avec la Maprotiline comme composé de [ référence. Une heure avant le test, chaque souris a reçu la dose appropriée en mg/kg du composé testé dans une quantité de suspension de 0,4 ml/20 g de poids.

30 Les souris étaient placées dans un cylindre vertical de plexiglas (hauteur 25 cm, diamètre 10 cm) contenant de l'eau »· - 14 - * à 22°C. La mesure de la période d1 immobilité a été effectuée entre la seconde et la sixième minute, ün lot de souris - témoins a été prévu pour chaque composé et, bien entendu, un lot par dose testée.

5 Les résultats sont reportés dans le tableau No. III

dans lequel A représente la période moyenne d* immobilité et B le pourcentage de variation par rapport aux témoins.

PRESENTATION - POSOLOGIE

En thérapeutique humaine, les formes d'administration 10 les plus courantes sont des comprimés ou des gélules contenant 0,1 g de principe actif par unité de dosage ou des ampoules contenant la même dose de produit sous forme dissoute ou en suspension pour l'administration par voie intra-veineuse.

La posologie usuelle peut atteindre jusqu'à 0,5 g/jour 15 pendant au moins deux semaines pour la forme orale et jusqu' à 0,2 g/jour pendant au moins une semaine pour la forme injectable, ce traitement devant être au moins suivi d'une semaine de traitement par voie orale.

s - 15 - »

Tableau No. I

Composés Doses L

Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %

Ex. 1 30 mg/kg PO 40 % 100 mg/kg PO 60 % * Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %

Ex. 4 30 mg/kg PO 50 % 60 mg/kg PO 60 %

Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %

Ex. 5 10 mg/kg PO 60 % 30 mg/kg PO 60 %

Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %

Ex. 7 3 mg/kg PO 50 % 10 mg/kg PO 50 %

Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %

Ex. 11 30 mg/kg PO 30 % 100 mg/kg PO 90 %

Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %

Ex. 12 30 mg/kg PO 40 % 60 mg/kg PO 50 %

Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %

Ex. 17 30 mg/kg PO 80 % 100 mg/kg PO 90 %

Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %

Ex. 20 30 mg/kg PO 50 % 100 mg/kg PO 60 % - 16 - * * ψ

Tableau No. II

Dose Antagonisme en % après : (heures)

Exemples mg/kg - ; per os lh 2 h 3 h 4 h 5h

Imipramine 15 100 52f3 42,3 48,2 50 60 68,7 76,1 42,3 31 33,3 5 HTP ' 30 53,3 42,8 20,6 13,8 16,6 100 33,3 46,4 31 13,8 16,6

Ex. 1 30 60 63,6 44 35,7 ' 25 100 100 50 54,5 46,4 40

Ex. 4 1 58,3 70 50 33,7 16,b 3 100 75 80 56,6 50

Ex. 5 10 100 100 78 78 64 30 37 75 46 50 47

Ex. 7 3 0 58,3 60,7 41,4 48,2 10 28,5 79,1 78,6 79,3 72,4

Ex. 11 10 50 100 60 53,3 53,3 30 100 80,7 62,9 55,1 41,4 t ' . Ex. 12 10 0 30,4 37 43,3 46,6 30 0 30,4 40,7 46,6 40

Ex. 17 3 100 54,5 48,3 24,1 26,6 10 100 59 51,7 24,1 40

Ex. 20 10 93,3 76 70 60,7 55,1 30 100 68 50 54,5 51,7 t - η -

Tableau No. III

Exemples Doses A B

Témoin - 204

Maprotiline 10 mg/kg PO 156,3 - 23,4 NS

30 mg/kg PO 143,3 - 29,7 x 100 mg/kg PO 86,5 - 57,6 xxx Témoin - 203,8

Ex. 1 1 mg/kg PO 157,4 - 25 x 3 mg/kg PO 133,1 - 34,7 xx 10 mg/kg PO 82,1 - 59,6 xxx Témoin - 198,3

Ex. 4 10 mg/kg PO 136,4 - 31,2 x 30 mg/kg PO 135,6 - 31,6 x 100 mg/kg PO 138,3 - 30,3 x Témoin - 207,1

Ex. 5 10 mg/kg PO 145,4 - 29,8 x 30 mg/kg PO 124,4 - 39,9 xx 100 mg/kg PO 86,7 - 58,1 xxx Témoin - 189,9

Ex. 7 3 mg/kg PO 137 - 27,9 x 10 mg/kg PO 135,2 - 28,8 x __30 mg/kg PO 101,1 - 46,6 xx Témoin - 200,3

Ex. 11 10 mg/kg PO 144,6 - 27,8 x 30 mg/kg PO 136,6 - 31,8 xx __100 mg/kg PO 118,1 - 41,4 xx * · Témoin - 148,5

Ex. 12 30 mg/kg PO 106,1 - 28,6 x 100 mg/kg PO 99,0 - 33,3 x 300 mg/kg PO 77,4 - 47,9 xx Témoin - 200

Ex. 17 10 mg/kg PO 175,2 - 12,4 NS

30 mg/kg PO 142,7 - 28,6 xx

_ 100 mg/kg PO 155,4 - 22,3 NS

Témoin - 213,5

Ex. 20 10 mg/kg PO 183,4 - 14,1 NS

30 mg/kg PO 86,3 - 59,6 xx 60 mg/kg PO 97,2 - 54,5 xx

Claims

* » ♦> - 18 - 1°) Nouveaux dérivés de la dihydro-1,3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 furo-(3f4-c)-pyridine * répondant à la formule générale I _0 Η3\ ψ2 m~\YΛ2 N—CH2—C-CH—^ J h3c^ OH 5 dans laquelle chacun des substituants et A2 représente, indépendamment, un atome d’hydrogène, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes, un groupement hydrocarboné monocyclique, un radical 10 alcoylphényle ou alcènylphényle, chacun de ces substituants A^ ou A2 pouvant, éventuellement, porter un ou plusieurs des substituants suivants : atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, radicaux alcoyle, alcoxy, * alcoylthio, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy, a - ou 3 15 alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels les groupements alcoyle et/ou alcoxy comprennent de 1 à 5 atomes de carbone ; ainsi que les sels d'addition thérapeutiquement acceptables de ces dérivés. 2°) Procédé de préparation des composés selon la 20 revendication 1 consistant à faire réagir dans un solvant non polaire en proportions équimoléculaires le dérivé formyle-6 benzyloxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine de formule _0 r - 19 - o--°-Ah * dans laquelle A^ et ont la même signification que ci-dessus sur le bromure de diméthylaminoéthyle-1 vinylmagnésium, à l'ébullition, puis à hydrolyser le groupement benzyloxy-7 par 5 un traitement acide pour libérer le groupement OH en position 7. 3°) Composition thérapeutique contenant à titre de principe actif une quantité suffisante d'un dérivé de la dihydro-1,3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-10 (3,4-c)-pyridine selon la revendication 1, associé à tout excipient approprié. « «