KR890004127B1

KR890004127B1 - 항염 작용을 갖는 피롤아세트 아미드의 제조방법

Info

Publication number: KR890004127B1
Application number: KR1019830000794A
Authority: KR
Inventors: 배그리오니 알레산드로
Original assignee: 씨그마-타우 인더스트리에 파마쎄티게 류미떼 에스.피.에이.; 피에트로 앤너시; 메도산 인더스트리에 비오씨미게류미떼 에스.피.에이; 세르지오 알잘론
Priority date: 1982-02-26
Filing date: 1983-02-26
Publication date: 1989-10-21
Also published as: FI77227B; ES8403453A1; FR2522324B1; BE896018A; LU84660A1; AT376204B; GB2115417B; MX161088A; DK155792B; DE3306006C2; IE54896B1; DE3306006A1; GB8304996D0; IE830310L; US4882349A; GR77920B; DK70083D0; FI830556L; NL193217B; GB2115417A

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

항염 작용을 갖는 피롤아세트 아미드의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 우수한 항염, 진통, 해열, 분비물억제와 진해작용을 나타내는 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-초산의 아미드의 제조방법에 관한 것이다.

[상기식에서 R은 H, 또는 1-3개의 탄소원자를 갖는 비치환 알킬기, OH,SH 또는 NH₂기로 치환된 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기이나 이는 예를들어 질소원자 및 R₁과 일반식

(여기서 Z는 O,S,NR₂또는 (CH₂)_n이고, R₂는 H, CH₃, C₂H₅, CH₂CH₂OH, CH₂COOH 또는 CH₂CH₂NH₂이고 n은 0-3의 정수이다)을 갖는 포화 복소환식(複素環式)을 형성하고, (a) R이 H이면 R₁은 1-3개의 탄소원자를 갖는 비치환 알킬기, 또는 COOR₃, OH, NH₂, SH나 Cl기로 치환된 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기(여기서 R₃는 H, CH₃, C₂H₅, 4-6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬, 페닐, 알콕시-치환 페닐, 1-3개의 탄소원자를 갖는 알콕시기나 알킬페닐, 또는 COR₄기로 치환된 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬아미노기(여기서 R₄는

이고 R₅는 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기), 또는 4-6개의 탄소원자를 갖는 비치롼 시클로알킬기 , 또는1-3대의 탄소원자를 갖는 알킬기나 히드록실기로 치환된 4-6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기, 또는 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기나, 히드록시나 메르캅토기 또는 2-4개의 탄소원자를 갖는 포화유기산과 이의 에스테르 카르복실기 또는 1-3개의 탄소원자를 갖는 알콜과 이의 에스테르, 할로겐 또는 NO₂, NH₂나 CF₃기로 하나 또는 그 이상 치환된 페닐기, 또는 COOCH₃, CH₃, OCH₃Cl이나 페닐기로 비치환 또는 치환되고, 질소, 유황과 산소로부터 선택한 같거나 다른 하나의 이종원자 또는 그 이상의 이종원자를 함유하는 5원환 또는 6원환 불포화나 방향족 복소환식이다 : (b) 이 비치환 알킬기나 OH, SH. NH₂기로 치환된 알킬기이면 R₁은 1-3개의 탄소원자를 갖는 비치환 알킬기, 또는 OH, SH나 NH₂기로 치환된 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기이다.]

일반식(Ⅰ)의 아미드를 예를들면 다음과 같다 :

1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-N-(시클로헥실)아세트아미드 ; 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-아세트아미드초산 ; 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-아세트아미드초산 에틸 에스테르 ; 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-아세트아미드초산 구아이아실 에스테르 ; 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-N-(2-메르캅토-1-에틸)아세트아미드 ; 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-N-(1-카르복시메틸-2-메르캅토-1-에틸)아세트아미드 ; 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-N-(4-메틸-2-피리딜)아세트아미드 ; 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-N-(4-카르복시에틸-페닐)아세트아미드 ; 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-N-(4-카르복시페닐)아세트아미드 ; 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 ; 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-N-(3-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드 ; 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-N-(3,5-디메틸페닐)아세트아미드 ; 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-초산-2-[N-(4-메틸-1-피페라지닐)아세트아미드]히드라지드 ; 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-N,N'-(디에틸)아세트아미드 ; 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-N-[(4-메틸)-1-피페라지닐]아세트아미드 ; 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-N-(4-모르폴리닐)아세트아미드.

전술한 모든 화합물은 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-초산에 관한 것으로(존 로버트 카선 명의로 1967.7.26자 출원된 미국 특허 출원 번호 제 656,074), TOLMETIN란 비득점 명칭으로 공지되고 이의 나트륨염 이수화물(TOLMETIN Na·2H₂O)의 형태로 치료에 사용되는 항염제이다. TOLMETIN은 피롤 구조를 갖는 항염제의 종류에 속하고 유사한 것으로 CLOPIRAC, (1-P-클로로페닐-2,5-디메틸피롤-3-일)초산과, ZOMEPIRAC, 5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸피롤-2-일 초산이 있다.

이들 항염제는 이들 분자에 카르복실기를 가지고 있기 때문에 출혈, 소화성 궤양과 같은 위장관에 대해 독성을 유발시킨다.

이들 독성을 제거하기 위하여, 에스테르기를 카르복실기로 대치된 TOLMETIN의 유도체가 이미 연구되어 왔다. 그러나 이들 에스테르 유도체는 TOLMETIN의 대용-약제로 바뀌고, 생체내의 가수분해 효소의 범위까지 에스테르가 산으로 변환한다.

본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 아미드 유도체는 효소의 생체내에서 가수분해 작용에 의하여 영향을 받지 않는다. 이들 화합물의 그 자신 항염 작용을 가지며, 이러한 작용은 아미드를 산으로 변환시키지 않으며, 즉 이들은 TOLMETIN대용-약제가 아니다. 더욱이, 이들은 TOLMETIN보다 더 큰 효능과 더 지속적인 항염작용을 갖는다. 또한 이들은 치료적으로 효과적인 제제로 진통, 해열, 분비물억제와 진해작용을 나타낸다.

일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법은 다음 단계와 같다.

(a) 일반식 NHRR₁(R과 R₁은 전술한 바와같다)을 다음 일반식의 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-초산의 활성화 유도체와,

(상기식에서 X는 전술한 아민과 아미드 결합 형성을 촉진하는데 적합한 활성기이다) 활성기의 성질에 따라 비양성자성 용매 아니면 양성자성 용매의 존재하에, 약 0°-35℃의 온도에서 반응시키고, 단계(a)의 생성물의 경우, COOR₃기를 함유하는데, 여기서 R₃는 R₃=H인것 이외에는 전술한 바와같은 의미를 갖는다.

(b) 단계(a)의 생성물을 가수분해시켜서, 대응하는 산을 유리시키고, (c) R₃가 R₃=H인 것 외에는 전술한 바와같은 의미를 일반식 R₃OH의 화합물로 단계(b)의 산을 에스테르화하여서 한다.

다음 일반식의 적합한 활성화 유도체는

[상기식에서 X는 할로겐 원자로 구성된 기(바람직하기로는 염소),

잔기 (여기서 R₆와 R₇은 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 5-6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기, 바람직하기로는 시클로헥실기이다),

잔기로부터 선택한 것이나]모든 활성화 유도체는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.

X가 할로겐(예를들어 염소)이면, 대응하는 활성화 유도체는 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-초산을 할로겐화(예를들면 염소화)시켜서 제조할 수 있다.

X가

잔기(바람직하기로는, R₆=R₇시클로헥실)이면, 대응하는 활성화 유도체는 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-초산을 N',N'-디알킬카르보디이미드(바람직하기로는, N',N'-디시클로헥실카르보디이미드)와 축합시켜서 제조한다. 이 축합 반응은 P-톨루엔 설폰산과 4-디메틸아미노피리딘과 같은 촉매의 존재하에 행하는 것이 바람직하다.

X가

잔기이면, 대응하는 활성화 유도체는 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-초산을 N,N'-카르보닐디이미다졸과 축합시켜서 제조한다. 이 축합 반응은 나트륨 또는 마그네슘 에틸레이트와 같은 촉매의 존재하에 행하는 것이 바람직하다.

아민의 양은 활성화 유도체 당량의 1-1.5배, 바람직하기로는 1.2배이다. 다음 표 Ⅰ은 본 발명에 따른 활성화 유도체와 반응시키는데 적합한 아민을 몇몇 예를 든 것이다.

[표 Ⅰ]

방법중 단계(a)는 통상 부극성 상태에서 행하는데, N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드를 축합제로 사용할때, 물-디옥산과 물-테트라하이드로푸란의 혼합물을 촉매의 존재하에 또는 촉매없이 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 다음과 같다 : 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸-설폭사이드와 N,N-디메틸포름아미드가 있다. 가장높은 수율은 무수용매로 얻을 수 있고 그 범위는 50-90%이고, 평균 수율은 약 70%이다. 반응온도는 약 0°-35℃이고, 최적온도는 약 20℃이다. 반응혼합물은 필요하면 질소가스 또는 기타 불활성 가스에서, 강한 교반하에 유지하는 것이 바람직하다. 최적치의 반응온도를 유지하는 방법으로 반응물을 서서히 서로 첨가한다. 반응은 명시된 아민에 따라 약 15분 내지 약 6시간의 기간동안 완료된다.

반응 혼합물의 공정과 여과, 실리카겔, 알루미나(부분적으로 불활성인 것으로 사용), 또는 기타 불활성 물질의 컬럼에서 크로마토그라피와 같은 공지의 분리 기술에의한 통상적인 방법으로 더 행한다.

일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물의 약리학적으로 수용할 수 있는 염은 일반식(Ⅰ)의 산성 또는 염기성 화합물을, 약리학적으로 수용할 수 있는 비 독성 염기 또는 산화 반응시켜서 공지의 방법으로 얻을 수 있다. 이들 약리학적으로 수용할 수 있는 비독성 염기와 산은 약리학적 분자의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 산성 화합물로 형성된 염은 나트륨, 칼륨, 클루카민과 디에타놀아민염이 바람직하고, 염기성 화합물로 형성된 염은 염산염, 황산염, 살리실레이트, 벤조에이트와 파모에이트가 바람직하다.

본 발명의 몇몇 화합물의 제조와 특징을 비제한 실시예를 들고 표(Ⅱ)와 (Ⅲ)로 표시하여 예시하면 다음과 같다.

[실시예 1]

1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-아세트아미드초산 에틸에스테르(1-b, 표 Ⅱ참조)

70ml의 무수 테트라하이드로푸란에 용해한 3.4그람(0.021몰)의 1,1'-카르보닐디이미다졸 용액을 약 20℃의 온도로 유지하면서 강한 교반과 빙수의 냉각하에 150ml의 무수 테트라하이드로푸란(THF)에 용해시킨 4.6그람(0.018몰)의 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-초산 용액에 첨가한다. 첨가를 약 30분간 계속한 다음, 반응 혼합물을 1시간동안 20℃에서 강하게 교반한 후, 혼합물을 3.2그람(0.023몰)의 아미노초산 에틸 에스테르 염산염을 첨가하고 생성된 현탁액을 강하게 교반하는 반면에 20ml의 무수 THF에 용해시킨 3.2ml(2.3그람 : 0.023몰)의 트리에틸 아민을 현탁액에 적가한다(이 반응물의 첨가는 유리 아민을 이의 염산염에 사용한 경우에 생략할 수 있다)혼합물을 3시간 동안 20℃에서 교반한 다음, 침전된 트리에틸아민 염산염을 여별하고 여기서 얻은 맑은 용액을 감압하에 55℃에서 수욕상에서 증발시킨다. 형성된 농후하고 오일상인 잔유물을 20ml의 초산 에틸에 용해시키고 분리 깔데기로 옮긴다. 유기 용액을 먼저 1N NaOH(3×30ml)으로 세척하여 미반응 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-초산을 제거한 다음, 물(3×30ml)로 세척한다. 1N HCl(3×30ml)로 세척을 계속하여 반응하지 않은 과량의 아민을 제거하고, 끝으로 유기 용액을 중성이 될때까지 NaCl(3×30ml)의 포화용액으로 세척한다. 유기 용액을 무수 황산 나트륨상에 12시간동안 방치하여 건조한다. 여과후 용매를 50℃의 수욕상에서 진공하에 증발시켜 제거한다. 이렇게 얻은 고체 잔유물을 벤젠-시클로헥산(1 : 1)로 결정하면 4.8그람의 다음 일반식으로 표시되는 화합물을 얻는다 :

이는 다음과 같은 화학적-물리적 특성을 갖는다 :

-실험식 : C₁₉H₂₂N₂O₄

-분자량 : 342.38

-융 점 : 132-133℃

-수 율 : 이론치의 78.7%

-용해도 : 통상의 유기용매에 용해

분석 : C₁₉H₂₂N₂O₄

계산치 : C ; 66.65, H ; 6.48, N ; 8.18(%)

실측치 : C ; 66.47, H ; 6.40, N ; 7.90(%)

적외선 스펙스럼(unjol) : 3275Cm^-1(아미드 NH) ; 1750,1725,1640과 1620Cm^-1(C=O에스테르, 케토와 아미드기)

[실시예 2]

1-메틸-5-톨루오일피롤-2-에세트아미드초산의 제조(1-C ; 표 Ⅱ참조)

4.45그람(0.013몰)의 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-아세트아미드초산 에틸 에스테르(1-b), 50ml의 에타놀, 25ml의 THF와 19.5ml(0.0195몰)의 1N NaOH로된 혼합물을 1.5시간동안 실온(20-25℃)에 교반한 다음, 혼합물을 300ml까지 물로 희석하고 37% HCl로 서서히 산성화시킨다. 침전된 고체 생성물을 여과후 건조하면 중량이 3.4그람이 되는데, 이를 에타놀로 결정하면 2.3그람의 다음 일반식의 화합물을 얻으며 :

이는 다음과 같은 화학적-물리적 특징을 갖는다 :

-실험식 : C₁₇H₁₈N₂O₄

-분자량 : 314.33

-융 점 : 203-205℃

-수 율 : 이론치의 57.8%

-용해도 : 알카리에 용해

분석 : C₁₇H₁₈N₂O₄

계산치 : C ; 64.95, H ; 5.77, N ; 8.91(%)

실측치 : C ; 64.65, H ; 5.67, N ; 8.65(%)

적외선 스펙트럼(unjol) : 3275Cm^-1(아미드 NH), 1738Cm^-1(C=O 카르복실기), 1625Cm^-1(C=O 케토와 아미드기)

핵자기공명 스펙트럼(용매 DMSO--d6 ; Standard TMS) : δ2.4(3H,s,CH₃P 톨루오일) ; 3.7(2H,s,CH₂CONH) ; 3.8-3.9(2H,d,CH₂COOH) ; 3.9(3H,s,CH₃-N=) ; 6.2(1H,d, 피롤환의 3에서 양자) ; 6.6(1H, d, 피롤환의 4에서 양자) ; 7.3-7.7(4H, 이중선, 벤젠환의 양자) ; 8.45(1H,t,NH)ppm.

질량 스팩트럼 : m/e 314(M

) , m/e 299[M-CH

₃]

[실시예 3]

1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-아세트 아미드초산 구아이아실 에스테르(1-d, 표 Ⅱ참조)

무수 THF(150ml)에 용해한 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-아세트아미노초산(1-c)(2.4그람 ; 7.64밀리몰)의 용액에 무수 THF(70ml)에 용해한 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.5그람 ; 9.17밀리몰)의 용액을 30분동안 적가한다. 첨가하는 동안, 형성된 침전 물은 이미다졸리드의 화합물(1-c)을 구성한다. 첨가가 완료된 후, 생성된 현탁액을 1시간동안 교반하면서 실온에서 유지한 다음, 무수 THF(30ml))에 용해시킨 구아이아콜(1.4그람 ; 9.17밀리몰)의 용액을 첨가한다. 현탁액을 2시간 동안 실온에서 먼저 강하게 교반한 다음, 0.5시간 동안 70℃에서 가열한다. 여기서 얻은 용액으로부터 용매를 진공하에 가열된 수욕상에서 제거하고 얻은 오일상의 잔유물을 초산에틸(150ml)에 용해시킨다. 유기산을 먼저 1N NaOH로 세척하여 산을 제거한 다음 중성이 될때까지 NaCl(3×100ml)의 포화용액으로 세척한다. 무수황산 나트륨에서 건조시킨 후, 용액을 여과하고 가열된 수욕상에서 진공하에 증발시켜 여액으로부터 용매를 제거한다. 이러한 방법으로 고체 생성물(2.7그람)로 된 잔유물을 얻는데 이를 시클로헥산-벤젠 혼합물로 결정하면 다음 일반식으로 표시되는 2.3그람의 화합물을 얻으며

이는 다음과 같은 화학적-물리적 특성을 갖는다 :

-실험식 : C₂₄H₂₄N₂O₅

-분자량 : 420.25

-융 점 : 117-120℃

-수 율 : 이론치의 71.8%

-용해도 : 일반 유기용매에서 용해

분석 : C₂₄H₂₄N₂O₅

계산치 : C ; 68.56, H ; 5.75, N ; 6.66(%)

실측치 : C ; 68.35, H ; 5.85, N ; 6.97(%)

적외선 스펙트럼(nujol) : 3270Cm^-1(아미드 NH), 1770Cm^-1(C=O 에스테르), 1650Cm^-1(C=O케톤)과, 1620Cm^-1(C=O아미드)

일반식(1),(2)와 (3)으로 표시되고 전술한 방법으로 제조된 화합물은 표(Ⅱ)와 (Ⅲ)에 표시했다. 각 화합물에 대하여 다음과 같은 데이타를 표시했다 : 분자량, 융점, 결정화 용매, 수율과 반응시간. 화합물(1-c)는 실시예 2에 상세히 서술된 바와같이, 화학량론적 양의 1N NaOH로 에스테르(1-b)를 알카리성 가수분해하여 얻는데, 그 이유는 글리신으로 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-초산을 직접 아미드화 하는 것이 불가능하기 때문이다. 화합물(1-d)는 실시예 3에 상세히 서술된 바와같이 적합한 축합제의 존재하에 구아이아콜로산(1-c)을 에스테르화하여 얻는다.

[표 Ⅱ] -1-메틸-5-톨루오일피롤-2-아세트아미드의 N-일치환 유도체

(*) 아민 첨가후 계산,

(**) 원 생성물 계산

(***) 실온에서 1시간과 환류 온도에서 1시간

[표 Ⅲ] -1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-아세트아미드의 N,N-이치환 유도체

* 아민 첨가후 계산

[약리학적 성질]

표(Ⅱ)와 (Ⅲ)에 열거된 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-아세트아미드의 N-일치환 및 N,N-이치환 유도체로 행한 실험으로 이들 생성물은 몇몇 병리학적 상태에서 치료하는데 적합한 약리학적 성질을 갖는 것을 알 수 있다. 경구와 비경구로 투여된 제제는 중성 pH 생리식염수에 현탁시킨 0.5% 카르복시메틸셀루로즈의 현탁액이다. 특히 본 발명의 화합물은 우수한 진통 작용과 함께 급성 염증을 억제하는 작용을 나타낸다. 또한 하기에 서술된 바와같이 이들 유도체는 우수한 해열작용을 가지고, 생체 시험에서 양호한 분비물 억제 작용과 진해 작용을 나타낸다. 모든 약리학적 치료효과는 독성 작용을 뚜렷하게 유발시키지 않는 투약량과 투여방법으로 얻는다. 일반적으로 이들 물체의 독성은 매우 낮으며, 특히 하기 실시에에 서술된 바와같이 위장에 대해 뚜렷하게 낮은 독성을 나타낸다. 동물에서 효과를 얻는 일반적 방법과 투약방법, 투약량으로 이들 화합물이 염증과 진통에 의하여 나타나는 병리학적 상태에 대하여 인체를 치료하는데 유용함을 알 수 있다. 실시예와 같이 실험 데이타를 동분자 투약량으로 1-메틸-5-P-톨루오일-2-초산의 이수화 나트륨염(TOLMETIN No·2H2O)과 또 항염 시험에서 인도메타신과 비교하여 몇몇 화합물의 작용을 하기에 서술했다.

[항염작용]

본 효과는 급성 염증을 유발시키는 실험 모델로 평가했다 : 이를 위해 카라기닌에 의해 유발된 부종시험을 공지의 함염작용을 갖는 참고물질 : 인도메타신과 톨메틴 Na,2H₂O(S.Wong,J.F.Gardocki와 T.P.Pruss,JPharmac.Exp.Ther.185(1) : 127,1973)을 사용하여 시.에이.윈터에 의하여 서술된 방법(J.Pharmac.Exp.Ther.141 ; 369,1963)을 다음과 같이 사용했다. 체중 140-160그람의 백색 위스타 숫쥐를 22±1℃에서 10일동안 우리에 넣고 적당량의 영양식과 물을 준다. 실험전 8시간 동물을 10그룹으로 나눈 후 단식을 시킨다(물은 제외) 각 투여량으로 3그룹의 쥐를 시험했다. 각 화합물을 다음과 같이 경구 또는 비경구-복막내 주사로 투여한다 :

-대조액 : 생리식염수에 현탁시킨 0.5% 카르복시메틸셀루로즈, 10ml/㎏.

-처 치 : 하기에 명시한 투여량으로 대조액에 사용한 것과 동일한 용량(10ml/㎏)으로 동일한 기초제로 시험한 화합물의 현탁액.

화합물과 기초제를 투여한 1시간후, 관찰하에 물질의 보호효과를 측정하기 위한 부종을 유발하도록 각 쥐에 0.1ml의 1% 살균 카라기닌 현탁액을 좌측발의 발바닥에 피하주시한다. 각 동물의 발바닥 크기의 변화를 주종 유도 물질을 투여한 후 2,4,6,24,48과 72시간에 디지탈 워터 맥파게(모델 7150-바실)을 사용하여 혈량 측정법으로 측정한다. 부종억제는 비처리된 발의 발바닥과 대조액 염증도를 참고하여 계산한다.

표 Ⅳ에 시험화합물, 이의 농도, 투여방법과 부종억제 상대 퍼센트를 열거하고 : 데이타는 표 끝에 표시했다.

[표 Ⅳ]

-1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-아세트아미드의 N-일치환 및 N,N-이치환 유도체의 항염활성

[표 Ⅳ-2부]

[진통작용]

이 시그문드에 의한 페닐퀴논에 의해 유발된 경련 실험방법(Proc.soc.Exp.Biol.Med.95 : 729,1957)에 의하여 표(Ⅱ)와 (Ⅲ)에 열거된 몇몇 화합물의 진통작용을 TOLMETIN Na 2H₂O에 의하여 생긴 공지의 진통작용(H.NaKamura과 M.Shimizu, Br.J.Pharmacol, 73 : 779,1981)과 비교하여 평가했다. 체중 110±5인 위스타 숫쥐를 22±1°에서 10일동안 우리에 넣고 적당량의 물과 완전 영양식을 공급한다. 실험전 24시간 동물을 10그룹으로 나누고 14시간동안 굶기고 물에만 접근시킨다. 각 투여량으로 3그룹의 쥐를 시험하고, 대조군에 시험할 생성물과 기초제 단독 생리식염수에서의 0.5% 카르복시메틸 셀루로즈를 경구 또는 비경구적으로 투여한 다음 30분후, 경련을 유발하도록 0.36%의 페닐-P-퀴논을 함유하는 2ml의 5% 무수알콜 수용액(시그마 화학회사)을 공급한다.

페닐-P-퀴논을 투여하고 15분후 위축된 수를 20분동안 계산한다. 페닐-P-퀴논에 의하여 유도된 복부 위측의 관찰하에 화합물의 억제효과를 다음식과 같이 계산한다 :

화합물 투여 30분후 페닐-P-퀴논을 투여하여서 취한 보호 퍼센트로 표현된 이들의 효력과 시험 화합물, 투여량, 투여방법을 표 Ⅴ에 열거했다. 표 Ⅴ-a는 페닐-P-퀴논을 투여하기 전 1,2,4,6,8,16,24시간 이들 화합물을 경구 투여하여 TOLMETIN과 비교한 화합물(1-d)의 진통작용을 표시한 것이다.

[표 Ⅴ]

-1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-아세트아미드의 N-일치환 및 N,N-이치환 유도체의 진통작용.

(페닐-P-퀴논 몸비틀음 시험)

[표 Ⅴ-a]

페닐-퀴논 투여전 1,2,4,6,8,16,24시간 경구 투여한 후 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-아세트아미드초산 구아이아실 에스테르(1-d)와 톨메틴 Na·2H₂O의 진통작용.

[해열작용]

이러한 작용을 측정하기 위하여, 체중이 250±10g인 백색 위스타 숫쥐에 10ml/㎏의 건성 정제된 양조 효모를 피하주사하여 고열을 유도한다. 비교용으로 사용된 물질은 해열작용이 잘 알려진 톨메틴 Na·2H₂O(S.Wong.S.F.Gardocki과 T.P.Pruss, J.Pharmac.Exp.Ther.185(1) : 127,1973)이다. 동물을 상기 시험에서 서술한 바와 동일한 조건하에 우리에 넣는다. 효모를 투여하여 5시간 후 YSI 온도계(73ATP 모델, Yellow Spring Instranent Company)에 연결된 직장탐침으로 측정하여 기준치 보다 체온이 1.5℃ 또는 그 이상 증가한 동물을 실험용으로 선택한다. 동물을 10그룹으로 모은 다음 관찰하에 경구 및 비경구방법으로 두 그룹에 각 용량을 투여한다. 물질을 투여한 후 체온을 한시간 두시간 및 세시간에 측정한다. 이러한 측정에 의하여 기초제만 사용한 비교물과 비교한 처리된 그룹의 체온의 변화 퍼센트를 정한다. 표 Ⅵ에 시험 화합물, 투여량, 투여방법 체온감소 %가 기록되어 있다.

[표 Ⅵ]

-1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-아세트아미드의 N-일치환 및 N,N-이치환 유도체의 해열작용

[분비물 억제작용]

호흡 기도에 분비되는 점액 양의 변화를 측정하여 관찰하에 화합물의 작용을 연구하기 위하여 Y.Kase에 의하여 서술된 방법(Folia Pharmacol.Jap.73 : 605, 1977)으로 실험을 행한다. 네마리의 백색 뉴질랜드 숫토끼(평균 체중 : 2.5㎏)의 그룹을 한 그룹당 각 투여량을 시험하기 위하여 사용한다. 동물에 우레탄(1.1g/㎏ b.w.)을 피하 투여하여 마취시키고 Y캐눌러를 기관에 삽입한다. 점액 분비를 자극하기 위하여 39℃의 일정온도에 100%습도를 갖는 자연호흡공기가 공급되도록 동물에 삽입된 캐눌러에 급습기를 연결한다. 분비점액을 캐눌러의 다른 개방구를 통하여 수집하고 관찰하에 화합물을 투여한 후 또는 2㎎/㎏(비교물)에 기초제만 투여한 후 3시간 및 6시간에 측정한다. 점액 분비물의 증가 또는 감소의 계산은 관찰하에 화합물로 처리된 그룹과 비교 그룹 사이의 퍼센트 차이에 기준을 둔다. 표 Ⅶ에 점액 분비의 퍼센트 차이 비교 투여량을 갖는 시험 화합물과 투여방법을 열거했다.

[표 Ⅶ]

-1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-아세트아미드의 N-일치환 및 N,N-이치환 유도체의 분비물 억제 작용

[진해작용]

Y.Kase'에 의하여 서술된 방법(Selected Pharmacological Testing Methods, P.363, Marcel Dekker Inc., New York, 1968)을 사용하여 체중 300g의 백색 기니아-피그에서 진해효과를 평가한다. 각 투여량으로 Y캐눌러가 기관에 삽입된 동물의 그룹을 시험한다. 기침을 유발시키도록, 캐눌러의 개방구로 멧돼지 털을 삽입하여 두갈래 기관의 점액을 기계적으로 자극하는 한편, 다른 개방구를 진폭과 맥박 회수를 기록하는 카이머 그래프에 연결한다. 20분 동안 계획한 다음 비교동물의 반응을 비교하여 관찰하에 화합물을 투여한 후 1시간에 기침의 회수 감소를 평가한다. 표 Ⅷ에 시험 화합물, 투여량, 투여방법과 기침 퍼센트를 열거했다.

[표 Ⅷ]

-1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-아세트아미드N-일치환 및 N,N-이치환 유도체의 진해작용.

[항궤양 작용]

체중 180g의 위스타 숫쥐를 10그룹으로 모운다. 세투여량의 각 화합물을 투여한다. 한 그룹에 기초제(10㎎/㎏ b.w.)만을 투여한다. 각 투여량을 4일동안 연속적으로 경구 투여하면 쥐는 5일째 죽어서 희생되었다. 항궤양 효과는 다음 동급으로 평가했다.

-병소수

1) 최소한 직경 1㎜에서 각 출혈점을 1병소로 기록했다.

2) 직경 1㎜이하의 출혈점을 다음 방법으로 기록했다 :

a) 1- 9=하나병소

b) 10-19=둘 병소

c) 20-29=셋 병소

-병소 피해도

1) 병소없음 0

2) 출혈없이 위점막 자극 1

3) 직경 1㎜이하의 출혈점 2

4) 직경 1-3㎜의 출혈점 3

5) 직경 3㎜이상의 출혈점 4

6) 궤양 5

이러한 등급에 의하여 위 위험지수를 얻을 수 있다 :

이 결과는 표 Ⅸ에 표시했다.

[표 Ⅸ]

-1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-아세트아미드의 N-일치환 및 N,N-이치환 유도체의 작용.

[독성]

백색 스위스 숫 새앙쥐와 위스타 숫쥐에 경구 및 피하 투여방법으로 관찰하에 화합물의 급성 독성을 측정하고, 표 Ⅹ에 LD₅₀치(㎎/㎏)을 표시했다.

[표 Ⅹ]

-1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-아세트아미드의 N-일치환 및 N,N-이치환 유도체의 급석 독성

시험 투여량으로 대조액과 비교한 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-아세트아미드의 N-일치환 및 N,N-이치환 유도체의 우수한 약리적-치료효과는 표(Ⅳ)-(Ⅷ)에 주어진 데이타로 알 수 있다. 특히, 항염 작용에 있어서, 카라기닌에 의해 유도된 부종시험에서 24시간 이상 염증이 억제되었다. 상기 유도체의 저독성은 이들에게 높은 치료적 가치를 부여한다 : 실제로 급성독성치(표 Ⅹ)로 약리학적 유효량에 도달하는데 사용된 것보다 아주 높음을 관찰할 수 있다. 더욱이 항궤양 효과로 우수한 항궤양 효과를 가져오는 일반적 항염제와 대조하여 위 병소와 이들의 피해(표 Ⅸ)의 수에 있어 감소를 관찰할 수 있다. 실험에 사용된 투여량과 투여방법으로 건강한 동물에 투여하면 표(Ⅳ)-(Ⅷ)에 주어진 결과는 본 발명의 약학적 조성물의 치료적 장점을 입증한다. 항염, 진통, 해열과 분비억제 약학적 조성물이 필요한 환자에게 일반식(Ⅰ)의 화합물을 치료적으로 효과적인 양으로 경구 또는 비경구 투여한다.

경구 또는 비경구로 투여되는 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물의 투여량은 체중 ㎏당 약 2-15㎎이고, 투여량은 나이, 체중, 환자의 일반적 상태에 따른 의사지시와 전문적인 판단에 따라 더 크게 또는 더 적게 투여할 수 있다. 실제로, 약학계에서 숙련자에게 잘 알려진 일반적 방법으로 제조한 통상의 약학적 형태로 화합물을 경구 또는 비경구적으로 투여한다. 이들 형태는 정제, 캅셀, 좌약 용액, 시럽등과 같은 고체와 액체단위 투여 형태와, 앰플과 바이알을 위한 살균 용액과 같은 주사형태가 있다. 경구 또는 비경구 투여에 적합한 조성물의 몇몇 비제한 예를들면 다음과 같다.

[약학적 조성물]

(1) 캅셀

1캅셀중 주성분 :

부형제 200㎎

전분 48㎎

락토제 143㎎

스타아린산 마그네슘 1.5㎎

황산 라우릴 니트륨 0.2㎎

(2) 주사 바이알(3㎎)

1바이알중 주성분 :

부형제 175㎎

프로필렌 글리콜 250㎎

메타중 아황산 나트륨 9㎎

수산화나트륨 3.6㎎

리도카인 염산염 10㎎

주사용 증류수 적당량3㎎

(3) 좌약

1좌약중 주성분 :

부형제 200㎎

식물성 포화 지방산의 트리글리세리드 혼합물 750㎎

폴리소르베이트 250㎎

Claims

다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서,

[상기식에서, R는 H, 또는 1-3개의 탄소원자를 갖는 비치환 알킬기, OH,SH 또는 NH₂기로 치환된 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기이거나, 이는 예를들어 질소원자 및R₁과일반식
(여기서Z는O,S,NR₂또는(CH₂)_n이고,R₂는H,CH₃,C₂H₅,CH₂CH₂OH,CH₂COOH 또는 CH₂CH₂NH₂이고 n은 0-3의 정수이다)을 갖는 복소환식환을 형성하고, (a) R이 H이면 R₁은 1-3개의 탄소원자를 갖는 비치환 알킬기, 또는 COOR₃,OH,NH₂SH나 Cl기로 치환된 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기(여기서 R₃는 H,CH₃,C₂H₅,4-6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬, 페닐, 알콕시-치환페닐, 1-3개의 탄소원자를 갖는 알콕시기나 알킬페닐, 또는 COR₄기로 치환된 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬아미노기(여기서 R₄는
이고 R₅는 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기), 또는 4-6개의 탄소원자를 갖는 비치환 시클로알킬기, 또는 1-3개의탄소원자를 갖는 알킬기나 히드록실기로 치환된 4-6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기, 도는 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 히드록시나 메르캅토기 또는 2-4개의 탄소원자를 갖는 포화 유기산과 이의 에스테르 : 카르복실기 또는 1-3개의 탄소원자를 갖는 알콜과 이의 에스테르, 할로겐 또는 NO₂, NH₂나 CF₃기로 하나 또는 그 이상 치환된 페닐기, 또는 COOCH₃,CH₃,OCH₃Cl이나 페닐기로 비치환 또는 치환되고, 질소, 유황과 산소로부터 선택한 같거나 다른 하나의 이종원자 또는 그 이상의 이종원자를 함유하는 5원환 또는 6원환 불포화나 방향족 복소환식기이다 :

(b) R이 비치환 알킬기나 OH,SH,NH₂기로 치환된 알킬기이면 R₁은 1-3개의 탄소원자를 갖는 비치환 알킬기, 또는 OH,SH나 NH₂기로 치환된 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기이다]

(a) 일반식 NHRR₁(R과 R₁은 전술한 바와같다)을 다음 일반식의 1-메틸-5-P-톨루오일피롤-2-초산의 활성화 유도체와

(상기식에서 X는 전술한 아민과 아미드 결합 형성을 촉진하는데 적합한 활성기이다)

활성기의 성질에 따라 비양성자성 용매 아니면 양성자성 용매의 존재하에, 약 0°-35℃의 온도에서 반응시키고, 단계 (a)의 생성물의 경우, COOR₃기를 함유하는데, 여기서 R₃는 R₃=H인 것 이외에는 전술한 바와같은 의미를 갖는다. (b) 단계(a)의 생성물을 가수분해시켜서, 대응하는 산을 유리시키고, (c) R₃가 R₃=H인 것 외에는 전술한 바와같은 의미를 갖는 일반식 R₃OH의 화합물로 단계(b)의 산을 에스테르화 하여서 제조함을 특징을 하는 상기 제조방법.
제1항에 있어서, X가 할로겐 원자이고, 바람직하기로는 염소임을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, X가
잔기 (여기서 R₆와 R₇은 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 5-6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기, 바람직하기로는 시클로헥실이다)임을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, X가
잔기임을 특징으로 하는 방법.
제3항에 있어서, P-톨루엔설폰산과 4-디메틸아미노피리딘으로 구성된 기로부터 선택한 촉매를 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
제4항에 있어서, 촉매를 나트륨과 마그네슘 에틸레이트로된 기로부터 선택함을 특징으로 하는 제조방법.