LU83781A1 - Nouveaux derives steroides 3-amino substitue et leurs selsprocede de preparation application a tire de medicaments et compositions les renfermant - Google Patents
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Description
Mf
Inventeurs : memoire descriptif '
Cnger DERAEDT, déposé à l'appui d'une demande vesperto TORILLï,
Josette SENZONI. <*e
--------- **“*““’ BREVET D'INVENTION
au
Conv. internationale ; grand duché du Luxembourg Priorité cl*une demande de brevet en France Nouveaux dérivés stéroïdes 3-amino subs- sous le n* 30-Î4750. tltue et leurs sels' Proceae a® Prepa-.-.- --------------------------- ration, application à titre de médica ments et compositions les renfermant.
• m m · m * . m · _ · M · |M · · · · · M « m _
Société Anonyme dite : ROUSSEL-UCLAF -
La présente invention concerne de nouveaux dérivés stéroïdes 3-amino substitué ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions les renfermant.
5 L'invention a pour objet de nouveaux dérivés stéroïdes 3- amino substitué , ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques., caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I : * 10 dans laquelle W représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou,ensemble avec X, représente un radical éthylidène, X représente un radical éthyl ou un groupement CH3 fH3 .C ou CH ou, ensemble avec W, un radical éthylidè- /\ / \ ne, les traits ondulés signifient que le radical correspondant 15 se trouve dans 11 une ou 1 ' autre des configurations oi et ß , représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et représente un atome d'hydrogène, un ra-20 dical alcoyl renfermant de 1 à 5 atones de carbone ou hydroxyalcoyl ren- i 2 fentant de 2 à 5 atones de carbone, un radical acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical dérivé d'un acide of-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides ^-aminés, étant entendu que : - d'une part l'un au moins de R3 et ne représente pas un a-5 tome d'hydrogène, - d1 autre part i) lorsque à:la fois représente un radical méthyl, W et R£ représentent un atome d'hydrogène et X. représente le radical CH- I 3 , , dans ce cas^R^ ne peut pas représenter un radical 10 méthyl,0 acyl , ou un reste dérivé d'un acide amino carboxyli-que, ii) lorsque à la fois R^ représente un radical méthyl, W représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyl CH- , I 3 t et X représente le radical Cv , dans ce cas, R- ne peut / \ 15 pas représenter un radical méthyl ou acétyl, iii) lorsque à la fois R^ représente un radical méthyl, R2 et W représentent un atome d'hydrogène, X représente un groupement ch3 i?H dont l'hydroxyle est de configuration (S) et le
OH
radical amino est en position 3V , dans ce cas, R^ ne peut pas 20 représenter un radical méthyl, acétyl ou glycyl, iiii) lorsque " - W représente un atome d'hydro- CH- \ r I 3 gène, X représente un groupement CH et le radical amino , est en position 3o<, dans ce cas, les substituants R^, R2 et R3 ne représentent pas en même temps un radical méthyl, 25 iiiii) lorsque à la fois, R2 et W représentent un atome d'hydrogène, K représente un radical méthyl, X représente un groupement . · CH, 1 I ^ CH dont l'hydroxyle est de configuration (R) et le radi-
^ ^OH
cal amino est en position 3<x, dans ce cas, R3 ne représente pas un radical éthoxycarbonyl , méthyl ou acétyl, 30 iiiiii) lorsque à la fois R^, et R3 représentent un radical méthyl et le radical amino est en position 3<tf, dans ce cas, W et X ne peuvent pas représenter ensemble un radical éthylidène.
3 » *
Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl, . isobutyl ou pentyl; le terme radical hydroxyalcoyl renfermant 5 de 2 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical hy-droxyéthyl ou hydroxypropyl ,· le terme radical acyl renfermant de 2 à 8 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical acé-tyl, propionyl, n-butyr.yl, isobutyryl, benzoyl ou nicotinoyl; le terme radical alcoxycarbonyl renfermant de 2 à 8 atomes de car-10 bone désigne, par exemple, un radical méthoxy, éthoxy ou pro-poxycarbonyl; le reste dérivé d'un acide amino carboxylique peut être choisi dans le groupe constitué par Ala, Val, Ival,
Leu, Ile, Asp, Asn,Glu, Gin, Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, His, et Pro, Nva', Nie, Hyp, Orn, ces acides étant sous 15 la forme D ou L, ainsi que par Sar et Gly, tous les acides précédemment nommés pouvant être N-alcoylés; lorsque R_ représente
f 'J
un radical dérivé d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides ^-aminés, ceux-ci sont choisis dans le groupe constitué par les a-cides o<-aminés ci-dessus.
20 On admettra par convention que les symboles des acides o<- amino carboxyliques représentent ces acides sous leur configuration D ou L (par exemple, le terme Ala signifie Alanine sous forme D ou sous forme L).
Sauf convention contraire, la nomenclature utilisée dans 25 la présente demande est la nomenclature IUPAC, dont les règles sont publiées notamment dans Biochem. J. (1972) 126, 773-780.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, 30 acétique, formique,· propionique, benzoïque, maléique, fumarique, * succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques,tels que les acides benzène ou pa-. ratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques.
35 Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, X représente un CH, I ^
groupement CH
' OH
4 . ’·*
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule I, X repré- f3 sente un groupement CHv et R2 représente un atome d'hydro-
/ ÖH
gène ou un radical méthyl, ainsi que leurs sels d'addition avec 5 les acides minéraux ou organiques et tout particulièrement : - le (2S) 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy (5<tf)-pregnan-3û<-yl/ propana-mide, - le (2S) 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy {Soi) -pregnan-3o<-yl/ 1H-indol . 3-propanamide, 10 - le 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy-1.9-nor (5<x)-pregnan-3o(-yl/acé-tamide, - le 2-amino N-/ (20S) -20-hydroxy (5«)-pregnan-3o(-yl/ N-méthyl acétamide, , ainsi que leurs sels; on retient aussi tout particulièrement les 15 dérivés autres que ceux cités précédemment, décrits dans les exemples.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir 20 une amine de formule II : CH- dans laquelle le trait ondulé^ W, X et I^ont la signification déj à indiquée, - soit avec un halogénure de formule III :
25 Hal-R'2 III
dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R’^ représente un radical acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, 30 R^ représente un radical acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, et W, X, R^ et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, produit de formule I que l'on isole et salifie si désiré, - soit avec un o< -amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 5 & acides ^-aminés dont la fonction amine est protégée par un groupement facilement clivable notamment par hydrolyse acide, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un 5 atome d'hydrogène, représente un radical dérivé d'un acide o(-aminé ou· d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides c<-aminés, et W, X, R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, - soit avec un halogénure d'alcqyle C^-C^ ou d'hydroxyalcoyle ren-10 fermant de 2 à 5 atomes de carbone et dont l'halogène est un atome de chlore, de brome ou d1 iode, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 et R^ représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et W, 15 X, R^ et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, produit de formule I que ou bien l'on isole et salifie si désiré, ou bien, dans le cas où R^ représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir avec un halogénure de formule IV :
Hal-R"3 IV
20 dans laquelle R"3 représente un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et Hal a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un 25 radical alcoyl C^-Cg ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 représente un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou acyl ou acyloxy renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et W, X, R^ et le trait ondulé ont la signification déjà * 30 indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, ou bien encore, dans-le cas où R3 représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir ledit produit de formule I avec un c<-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides o^-aminés dont la fonction amine est protégée par un groupement facilement clivable notamment 35 par hydrolyse acide, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 représente un radical dérivé d'un acide tf-aminé 40 ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides <*-aminés et W, x, R^ -* 6 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit, est 5 réalisé comme indiqué ci-après.
1) La réaction de l'amine de formule (II) avec l'halogénure de formule (III) est effectuée en présence d'un agent fixateur d'acides, en particulier un hydroxyde alcalin, un carbonate alcalin (par exemple de potassium), un bicarbonate alcalin, un acétate 10 alcalin, un carbonate alcalino-terreux, une amine tertiaire (par exemple une trialcoylamine ou la pyridine) ou un alcoolate alcalin (par exemple l'éthylate de sodium).
La réaction peur s'effectuer par exemple dans des solvants ou milieux de suspension inertes tels que le dioxanne, le dimé-15 thylformamide, le benzène, le toluène ou le chlorure de méthylè-, ne. Dans le cas de l'acylation, on peut également utiliser l'acide libre, ou alors un dérivé fonctionnel autre qu'un halogé-nure, tel qu'un anhydride d'acide.
Dans le cas où l'on utilise l'acide libre, il est nécessai-20 re d'effectuer l'amidification avec un agent d'activation tel qu'un carbodiimide. D'autres techniques sont utilisables, telles celles décrites par exemple dans "The Peptides" Vol. 1, Academie Press 1979.
2) La réaction de l'amine de formule II ou du produit de formule 25 I dans laquelle représente un atome d'hydrogène et représente un radical alcoyl ou hydroxy alcoyl avec 1'acide of-aminé ou le peptide dont la fonction .aminée est protégée par un groupement protecteur facilement clivable a lieu en présence d'un agent de condensation. L'agent de condensation a dans ce cas pour but 30 d’activer la fonction acide de l'amino acide.
Comme agent de condensation, on peut utiliser un carbodiimide de formule :
A-N=C=N-B
dans laquelle A et B représentent un radical alcoyl renfermant 35 de 1 à 8 atomes de carbone éventuellement porteurs d'un radical dialcoylamino ou représentent un radical cycloalcoyl.
On peut citer, par exemple, le dicyclohexylcarbodiimide ou le 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide, de préférence, ce dernier.
40 On peut utiliser également un halogénure de 2-chloro N-mé- 7 thyl pyridinium tel que 1'iodure.
On peut aussi utiliser un chloroformiate d'alcoyle comme, par exemple, le chloroformiate de méthyle, d'éthyle ou d'isobu-tyle; on peut aussi utiliser un pyrophosphite d'alcoyle, comme 5 par exemple le pyrophosphite d'éthyle.
Comme groupement prgtecteur facilement clivable, on peut utiliser, au choix, selon le cas, par exemple, le groupement benzyloxycarbonyl ou le (Z) groupement terbutyloxycarbonyl (BOC).
L'invention a notamment pour obj et un procédé tel que défi-10 ni précédemment, caractérisé en ce que le groupement protecteur est le radical terbutyloxycarbonyl.
Pour éliminer le groupement protecteur facilement clivable ci-dessus on utilise de préférence comme-agent de clivage un acide tel que l'acide chlorhydrique; on opère par exemple à 15 l'aide d'une solution alcanolique d'acide chlorhydrique, ou à l'aide d'acide chlorhydrique anhydre par barbotage dans le ni-trométhane. On peut aussi utiliser des acides tels que l'acide paratoluène sulfonique, l'acide formique ou l'acide trifluoro-acétique. On peut utiliser également l'hydrogène en présence de 20 palladium, pour le groupement protecteur (Z) par exemple.
3) La réaction de l'amine de formule II avec l'halogénure d'alcoyle ou d'hydroxyalcoyle se fait en présence des mêmes agents fixateurs d'acides et solvants que dans le cas de la réaction avec l'halogénure de formule III.
25 La fonction hydroxy du radical hydroxyalcoyle est avanta geusement bloquée par un groupement protecteur facilement clivable, notamment par hydrolyse acide. Ce groupement protecteur est avantageusement un radical tétrahydropyrannyle. Il peut être clivé dans les mêmes conditions que celles indiquées ci-dessus 30 pour le groupement protecteur de l'acide aminé.
4) La réaction du produit de formule I dans laquelle représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical alcoyl C^-C,- ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et W, X, R^ et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, avec l'ha- 35 logénure de formule IV est effectuée selon la nature de R"^, dans les conditions précédemment décrites pour la réaction de l'amine de formule II avec l'halogénure de formule III ou avec l'halogénure d'alcoyle.
5) Pour. la préparation des produits de formule I N-alcoylés, 40 il peut être intéressant dans certains cas d'opérer de façon particulière : ,. 8 - pour préparer un produit de formule (I) N-monométhylé, on peut préparer un carbamate de l'amine du produit de formule fil) par exemple par action d'un haloformiate d'alcoyle et notamment d'éthyle, puis réduction du carbamate, par exemple à l'aide 5 d'hydrure d'aluminium-lithium; - pour préparer un produit de formule (I) N-mono-éthylé, on peut préparer le dérivé N-acétylé correspondant puis le réduire? - pour préparer le dérivé N-diéthylé, il suffit de répéter l'opération.
10 Dans ces trois cas, lorsque X représente un groupement 8 -C-CH^, il est nécessaire de préparer le cétal en 20, par exemple par action d'éthylène glycol, puis, après réduction, d'hy-drolyser ledit cétal, par exemple à l'aide d'un acide minéral.
- Pour préparer un produit de formule I N-mono-ou di-iso- s 15 propylé on peut faire réagir un produit de formule II avec l'acétone en présence d'un réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium.
Il est bien évident que, dans le procédé de l'invention, la protection des fonctions amines ne concerne pas les cas où ces 20 fonctions amines sont alcoylées.
Les dérivés de formule I à l'exception de ceux pour lesquels représente un radical acyl ou acyloxy présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule I, en faisant réagir, en pro-25 portions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule I. Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes.
Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de . très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués 30 notamment de remarquables propriétés immunothérapeutiques. Ils sont en particulier capables de stimuler les réactions immunitaires.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
35 Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés sté roïdes 3-amine substitué de formule (I), ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.
La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés stéroïdes 3-amino 9 substitué , tels que définis par la formule I, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides phârmaceutiquement acceptables.
Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient,
5 de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés stéroïdes 3-amino substitué répondant à la formule I, dans laquelle X représente un groupe-CEL
I 3 ment ch ainsi que par leurs sels d'addition avec les X %
vDH
acides phârmaceutiquement acceptables.
10 Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I, dans laquelle X représente un groupement fH3 CH, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical
bH
méthyl, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharma-ceutiquement acceptables.
15 Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les dérivés dont les noms suivent : - le 2-amino N-/(20S) -20-hydroxy (5oO -pregnan-3 <<-yl/ propana-mide, - le (2S) 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy (5«f) -pregnan-3çi-yl/ 1H-20 indole 3-propanamide, - le 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy-19-nor (5«.) -pregnan-3«t*yl/acé-tamide, - le 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy (5<*) -pregnan-3<*-yl/ N-méthyl acétamide, 25 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables.
Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des maladies autoimmunes résultant d'une déficience en certains lymphocytes, qu'il s'agisse 30 de maladies du tissu conjonctif non spécifiques d'un organe comme par exemple l'arthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux systémique ou qu'il s'agisse de maladies spécifiques d'un organe comme la thyroïdite, le pemphigus ou l'anémie hémolytique. Les médicaments selon 11 invention peuvent être ainsi utilisés 35 comme traitement adjuvant de l'antibiothérapie et de la chimiothérapie anti-cancéreuse.
La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le su- 10 jet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 10 mg à 1 g par jour, par voie orale chez l'homme, pour le dérivé de l'exemple 14 utilisé comme adjuvant d'antibiothérapie.
L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceu-5 tiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d’addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement 10 acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par 15 exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables,· elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, 20 la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
25 Les produits de départ de formule II, lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés comme suit :
On fait réagir un produit de formule V : dans laquelle et le trait ondulé ont la signification déjà 30 indiquée, avec un excès de bromure d'éthyl triphénylphosphonium et de tertbutylate de potassium pour obtenir un produit de formule VI : 11
dans laquelle et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on transforme, par exemple, par passage au to-sylate puis action d'azidure de sodium, ou directement par réaction avec 1 'azidophosphate de diphényle en présence· d'azodi-5 carboxylate d'éthyle et de triphénylphosphine en l'azide de formule VII î I
vu
N
3 dans laquelle et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée et la configuration en 3 est inverse de celle des com-10 posés V et VI, que l'on réduit, par exemple à l'aide d'hydrure d'aluminium-lithium, pour obtenir une amine de formule IIA : H2ïT ^ dans laquelle R^ et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que 15 - soit l'on isole, - soit l'on réduit par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de Rhodium, de platine ou de palladium, pour obtenir un produit de formule IIB : Η*»* 20 dans laquelle R^ et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, - soit 1'on hydrate par exemple à 1'aide de diborane pour obte-
CH
nir un produit de formule II_ î T 3
yrCU
12 dans laquelle et les traits ondulés ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on soumet à une oxydation par exemple à l'aide d'acide chromique, pour obtenir un produit de formule II_ : p
H2N
dans laquelle et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, - soit l'on soumet à une cis-dihydroxylation, par exemple à l'aide d'anhydride osmique en présence de triméthyloxamine,
10 après protection ou non de l'amine par un groupement facilement hydrolysable tel qu'un groupement trifluoroacétyl,pour obtenir un produit de formule II „ : CH
IL | 3 r4Cbc*“
R
dans laquelle R représente le groupement protecteur défini ci-15 dessus ou un atome d'hydrogène, et R^ et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que ou bien, lorsque R représente un atome d'hydrogène, l'on isole, ou bien, lorsque R représente un groupement protecteur, l'on soumet à un agent de clivage dudit groupement protecteur, par exemple une hydrolyse alcaline 20 dans le cas d'un groupement trifluoroacétyl, puis isole l'amine libre obtenue, ou bien l'on soumet -à une oxydation, par exemple à l'aide d'acide chromique, pour obtenir un produit de formule 11^, : CH^
R
25 dans laquelle R, R^ et le trait ondule ont la signification déjà indiquée que, ou bien lorsque R représente un atome d'hydrogène, l'on isole, ou bien, lorsque R représente un groupement protecteur, 1'on soumet à un agent de clivage dudit groupement 13 protecteur, puis isole l'amine libre obtenue, ou bien l'on réduit, par exemple à l'aide de borohydrure de sodium, pour obtenir un produit de formule 11^ : CH^ r r '0H ilg l 5 dans laquelle R, et les traits ondulés ont la signification déjà indiquée, que, ou bien lorsque R représente un atome d'hydrogène l'on isole —- ou bien lorsque R re présente un groupement protecteur, l'on soumet à un agent de clivage dudit groupement protecteur, puis isole l'amine libre 10 obtenue.
Des exemples de préparations^de produits de formule (II) figurent ci-après dans la partie expérimentale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
15 Exemple 1 : (2S) 2-amino N-/ (20S) -20-hvdroxy 5oC-preqnan-3oU-yl/ propanamide (chlorhydrate et base)
Stade A : 2-/l^l-diméthyl éthoxy carbonylaml.no/ N-/(20S) -20-hydroxy_ (5<x) -pregnan-3o<-yl/ propanamide
On dissout 1,92 g de (20S) 3ot-amino 5t*-pregnan-20-ol et 20 2,27 g de tertbutyloxycarbonyl-L-Alanine (BOC-L-Alanine) dans 60 cm3 de chloroforme et 12 cm3 de pyridine. On agite la solution à 0°C/+5°C sous atmosphère inerte et ajoute 1,14 g de chlorhydrate de 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide. Au bout d'une heure 15, on ajoute à nouveau 1,15 g de chlorhydra-25 te de 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide, maintient l'agitation pendant 50 minutes à 0°C/+5°C, amène à sec, reprend avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis avec une solution aqueuse normale d'a-30 eide chlorhydrique et à nouveau avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche, amène à sec, cristallise dans l'éther isopropylique, essore, lave à l'éther isopropylique, sèche à 60°C sous pression réduite et obtient le produit attendu. F = 171°C.
35 stade B : chlorhydrate__et base_de_j(2S)_ 2-amino N-/(20S) -20- hydroxy 5<x:-pr egnan- 3p<-yl/_propanamide 14 variante 1 : On met en suspension, sous atmosphère inerte, 1,55 g du produit obtenu au stade A, dans 100 cm3 de nitromé-thane, fait barboter de l'acide chlorhydrique pendant 10 minutes, agite à 20<’-25°C pendant 35 minutes, élimine l'excès d'a-5 eide chlorhydrique, essore, lave à l'éther éthylique, sèche à 60°C sous pression réduite, recristallise dans le méthanol et obtient 990 mg de chlorhydrate attendu. F 220°C. variante 2 : On dissout sous atmosphère inerte 2,7 g du produit obtenu au stade A dans 10 cm3 d'éthanol, ajoute 40 cm3 d'éthalo nol chlorhydrique (3,5N), agite pendant 8 heures, amène à sec, reprend à l'acétate d'éthyle, glace, essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche à 60°C sous pression réduite, recristallise dans le méthanol et obtient 2,2 g du chlorhydrate attendu.
F « 220°C.
15 Préparation de la base :
On dissout 1,74 g de chlorhydrate dans 100 cm3 de tétrahy-drofuranne à 30¾ d'eau, ajoute 4 cm3 de soude 2N, amène à sec, reprend'par 100 cm3 de chloroforme, lave à l'eau, sèche, amène à sec, recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 1,27 g 20 de la base attendue. F = 224°C.
En opérant selon un procédé analogue à celui décrit ci-dessus, on a préparé les dérivés décrits dans le tableau ci-dessous.
J (S) t _ R3 _ N° de „ Acide Aminé de „ _
‘ ., - Variante ,, R„ F
1 exemple départ 3
2 1 + Acide BOC-L- O^CH-C^-C^-GOOHCS) 220oC
remarque Glutamique NE^ (chlorhydrate)
3 1 BOG-L-Serine cAcH-CH-OH (S) 210 °C
25 (chlorhydrate)
4 1 BOC-L-Phényl- O^CH-CHj-^ % (S) 240°C
alanine (chlorhydrate) 1
1 BOC-L-Trypto- (AcH-CH -n-/V (S) 135°C
phan jm 2 (base)
2 I
____H__ 15 N° de __ · , Acide Aminé de
. i , Variante ,. R- F
1 exemple départ 3
6 2 BOC-L-Proline (S) 275°C
'1* (chlorhydrate)
1 H ( 240 °C
7 CF3C00H BOC-Glycyl O^CH -NH-CO-CH -NIL (chlorhydrate
Glycine (200 puis 252°C .
( base
Remarque pour l'exemple n°2 :
La seconde fonction acide de 1'acide L-Glutamique est bloquée sous forme d'ester benzylique; on la libère par hydrogénation 5 · catalytique dans 11 acide acétique en présence de palladium, avant le clivage du BOC.
Exemple 8 : N-/(2QS) -20-hvdroxv 5û^-preqnan-3o<-yl/ 3-pyridine * carboxamide
On dissout sous atmosphère inerte 960 mg de (20S) 3<*-amino 10 5<*-pregnan-20-ol et 813 mg d'acide nicotinique dans 30 cm3 de chloroforme et' 6 cm3 de pyridine, ajoute 582 mg de chlorhydrate de 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide. Après 3 heures 30, sous agitation on ajoute 291 mg de chlorhydrate de 1-éthyl 3—(3— diméthylaminopropyl) carbodiimide, agite pendant 16 heures, 15 amène à sec, reprend par 30 cm3 d'eau, glace, essore, lave à l'eau, sèche à 80°C sous pression réduite, recristallise dans le méthanol et obtient 920 mg du produit attendu. F = 258°C. /<x/D = +14,5° +1° (c = 1% pyridine) .
Exemple 9 : chlorhydrate de'2-amino N-/(20S) 17tX, 20-dihvdroxv 20 5<x-preanan 3ot—vl/ acétamide
En opérant selon un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1 (variante 2) à partir de BOC-Glycine et de (20S) 3<tf-amino 5<*-pregnan 11 oc, 20-diol, on obtient le produit attendu.
F 200°C.
25 /<*/D = +4° + 1° (0=1,5¾ Ethanol 95°).
Le (20S) 3<*-amino 5<x-pregnan-17<x, 20-diol de départ peut être préparé comme suit : : izL (5« )_ pregn-17 (20) -en 3^-ol On ajoute 59,,4g de bromure de triphényléthylphosphonium à 30 16,1 g de tert-butylate de potassium en solution dans 160 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 30 minutes, ajoute 23,2 g d'épiandrostérone, agite pendant 15 heures, verse dans l'eau .* · 16 glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, distille à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3), cristallise dans le méthanol, glace, essore, sèche et obtient 23,1 g du produit attendu.
5 F = 160°C.
Stade 2 : (Z) 3ot-azido (5ctf)-pregn;-17 (20)-ène
On ajoute 1,92 g d'azodicarboxylate d'éthyle et 3,02 g d'azidophosphate de diphényle à une solution de 1,66 g du produit ci-dessus dans 30 cm3 de benzène et 5 cm3 de tétrahydro-10 furanne, agite au bain de glace, ajoute en 20 minutes une solution de 2,88 g de triphénylphosphine dans 30 cm3 de benzène, agite encore pendant 40 minutes à 10°c, lave, avec une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis à l'eau, sèche et distille à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant : heptane puis 15 heptane-éther éthylique 1-1), et obtient 1,67 g de cristaux du produit attendu. F = 114°C après recristallisation dans le méthanol.
Stade 3 : (Z) 5c<-pregn 17 (20) -ène-3<rt-amine (et chlorhydrate)
On dissout dans 290 cm3 de tétrahydrofuranne 14,5 g du 20 (Z) 3<X-azido (5<*)-pregn .?·. 17(20)-ène tel qu'obtenu ci-dessus, agite en chauffant à 25-27°C, ajoute en 1 heure 800 mg d'hydrure d'aluminium-lithium, agite encore 1 heure, élimine l'excès d'hydrure par du méthanol, filtre, lave le filtrat avec une solution aqueuse de sel de Seignette puis avec une solution aqueuse sa-25 turée de chlorure de sodium, sèche, distille à sec et obtient 13.1 g de cristaux de l'amine attendue. P si 90°C.
On dissout la base dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et 30 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 27 cm3 d'acétate d'éthyle chlorhydrique 1,7n, essore, lave à l'acétate d'éthyle et • 30 sèche sous pression réduite les cristaux obtenus et obtient 13.2 g de cristaux du chlorhydrate du produit attendu. F ^ 300°C. M/-q à 1% dans pyridine, à 10¾ d'eau = +38,5° + 1,5°.
Stade 4 : N-/_(Z, 5c*)_-pregn 17_(20)-èn 3<x-yl/ trif luoroacétamide
On met en suspension sous atmosphère inerte 16,5 g du chlo-35 rhydrate obtenu a,u stade..3 ci-dessus, dans 165 cm3 de chlo rure de méthylène et 16,5 cm3 de pyridine, refroidit à environ 5°C, introduit 16,5 cm3 d'anhydride trifluoroacétique en 5 minutes, agite 15 minutes à température ambiante, distille à sec sous pression réduite, ajoute 200 cm3 d'eau, essore, lave à 40 l'eau, sèche sous pression réduite et obtient 18,1 g de cristaux.
'* ” 17 F = 204°C.
Stade 5 : N-/(20S)_ 17o<120--dihydroxY__(5^) -P£egnan-3^-yl/_trifluo-roacétamide
On dissout sous atmosphère inerte 18,1 g du produit obtenu 5 ci-dessus dans 100 cm3 de méthyléthylcétone, ajoute 9 g de N-oxyde de triméthylamine dihydraté ainsi qu'une solution de 360 mg de tétroxyde d'osmium dans 71 cm3 de méthyléthylcétone, agite 2 heures au reflux, laisse refroidir, ajoute 200 cm3 de solution de thiosulfate de sodium à 10¾ dans l'eau, agite 30 10 minutes à température ambiante, décante, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, distille à sec sous pression réduite, purifie l'huile obtenue par chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 7-3), et obtient 14 g du produit attendu; F = 172°C puis 192°C.
15 Stade 6 : (20S) 3<*-amino 5<x-pregnan-17<*, 20 diol , On dissout sous atmosphère inerte 4 g du produit obtenu ci- dessus dans 20 cm3 de méthanol, ajoute 8 cm3 de lessive de soude, agite pendant 1 heure 30, ajoute 50 cm3 d'eau, agite pendant 10 minutes, essore, lave à l'eau, sèche sous pression 20 réduite à 40°C et obtient 3gdeproduit cherché. F = 210°C. Exemple 10 : chlorhydrate de 2-amino N-/(20S)-20-hvdroxv 19-nor (5<x) -precnan—3<*-vl/ acétamide
En opérant selon un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1 (variante 1) à partir de BOC-Glycine et de (20S) 25 3e<-amino-19-nor (5o<) -pregnan-20-ol, on obtient le produit attendu. F — 270°C avec sublimation.
/<*/D +39,5° + 1,5°(c=l% méthanol) .
Le (20S) 3οώ-amino-19-nor (5&4) -pregnan-20-ol de départ peut être préparé comme suit : 30 En opérant selon un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 9 (stades 1,2,3) pour la préparation du (Z) 5o<-preg-17 (20)-èn-3o<-amine, on a préparé à partir de la 19 Nor-épian-drostérone la (Z) 5c<-19 nor-pregn 17 (20) -èn-3 examine.
On met en suspension sous azote 156 mg de borohydrure de 35 sodium dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute goutte à goutte a +5°C une solution de 0,5 cm3 d1éthérate de trifluorure de bore dans 2,5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite 1 heure au bain de glace, ajoute 296 mg de (Z) 5<x-19 nor-pregn 17 (20) -èn-3<*-amine en solution dans 3 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 1 heure 40 30 à température ambiante, refroidit au bain de glace, ajoute .· -* 18 lentement 2 cm3 de soude 6N, agite pendant 5 minutes à température ambiante, décante, extrait la phase aqueuse au tétrahydro-furanne, lave la phase organique à l'eau, ajoute 4 cm3 de soude 5N, 2 cm3 d'eau oxygénée à 110 volumes, agite pendant 45 minutes, 5 extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et distille à sec sous pression réduite. On reprend l'extrait sec dans 10 cm3 de méthanol avec 5 cm3 d'acide chlorhydrique N, chauffe 30 minutes au bain-marie à 50°C, verse dans une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave à 10 l'eau, sèche, évapore sous pression réduite et obtient 257 mg de cristaux du produit attendu. F 190°C.
Exemple 11 : chlorhydrate de 2-amino N-/17<*-hvdroxv 20-oxo 5<*-preqnan-3o<-vl/ acétamide
En opérant selon un procédé analogue à celui décrit dans 15 l'exemple 1 (variante 2) à partir de BOC-Glycine et de 3<*-amino 1^-hydroxy 5ctf-pregnan-20-one, on obtient le produit attendu.
F ’ > 300°C.
M/o = +50° + 10(c. =1 %Ethanol 95°).
La 3o<-amino 17oc-hydroxy 5<x-pregnan-20-one de départ peut être 20 préparée comme suit :
Par oxydation perchromique du produit obtenu au stade 5 de l'exemple 9, on prépare le N- (17oi-hydroxy-20-oxo-5»c-presgnan-3o<-yl) trifluoroacétamide ( F = 178°C puis 186°C), que l'on traite comme indiqué au stade 6 de 1 ' exemple 9 pour obtenir la 3oc-25 amino 17«c-hydroxy 5o<-pregnan-20-one. F = 216 °C (après cristallisation dans l'eau).
Exemple 12 : chlorhydrate de 2-amino N-/(20R)-20-hvdroxv 5<*-preanan-Stx'-vl/ acétamide
En opérant selon un procédé analogue à celui décrit dans 30 l'exemple 1 (variante 1) à partir de BOC-Glycine et du (20R) 3<*-amino 5o<-pregnan-20-ol, on obtient le produit attendu.
F = 210°C puis 260°C.
/<x/D = +22° +1° (c = 0,8% pyridine à 10% d'eau) .
Exemple 13 : N-/(20S)-20-hydroxy (5cx) -preqnan-3<*-vl/ carbamate 35 d1éthvle
On ajoute goutte à goutte en 10 minutes sous atmosphère inerte 5 g de (20S) 3«:-amino 5<*-pregnan-20-ol en solution dans 500 cm3 de chlorure de méthylène à 15 cm3 de chloroformiate d'éthyle et 45 cm3 de chlorure de méthylène, agite pendant 30 40 minutes, ajoute 20 cm3 de soude N, agite encore pendant 30 minutes, décante, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, .. ·. 19 sèche, filtre, évapore à sec sous pression réduite, reprend à l'éther éthylique, essore et obtient 5,7 g du produit attendu.
F & 198°C.
/c*/p = +25° + 1,5° (c = 1% chlorure de méthylène).
5 Exemple 14 : chlorhydrate de 2-amino N-/(20S)-20-hvdroxv 5*-preqnan-3i*-yl/ N-méthyl acétamide
Par réduction du produit de l'exemple 13, on a préparé le (20S) 3<*-méthylamino 5t*-pregnan-20-ol ( F = 170°C) décrit par Vetter et Coll dans Bull. Soc. (1963) 1324, que l'on a fait réagir 10 avec le BOC-Glycine selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1 (variante 2) pour obtenir le produit attendu, dont on prépare le chlorhydrate. F^ 250°C.
Exemple 15 : chlorhydrate de 2(S) 2-amino N-méthyl N-/(20S)20- hvd'roxy-5<Ç-preqnan- 3o( -vl / propanamide.
* 15 On fait réagir le (20S) 3o(-méthylamino 5c<-pregnan-20-ol avec le BOC-L^Alanine selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1. (variante 1) pour obtenir le produit attendu, dont on prépare le chlorhydrate. F y 270°C.
Exemple 16 : chlorhydrate de 2 (R) 2-amino N-méthvl N-/(20S) 20-20 bvdroxv-5t)<-preqnan-3c<-yl/ propanamide.
On fait réagir le (20S) 3o6-méthylamino-5o<-pregnan-20-ol avec le BOC-L-Alanine selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1 (variante 1) pour obtenir le produit attendu, dont on prépare le chlorhydrate. (Sublimation à environ 260°C).
25 Exemple 17 : chlorhydrate de (20S) 3«4-éthylamino 5oç-preqnan-20-ol.
On fait réagir le (20S) 3x-amino 5*.-pregnan-20-ol avec l'iodure d'éthyle en présence de carbonate de sodium, pour obtenir la base du produit attendu. F = 129°C après recristallisa-30 tion dans l'acétate d'éthyle.
Formation du chlorhydrate : on prépare le chlorhydrate par addition d'acétate d'éthyle chlorhydrique et obtient le produit attendu. F 270°C.
Exemple 18 : chlorhydrate de 2-amino N-éthvl N-/(20S) 20-hydroxv 35 5o<-preqnan 3^-vl/ acétamide.
On fait réagir la base du produit de l'exemple 17 avec la BQC-L-Glycine selon un procédé analogue à celui décrit à 1'exemple 1 (variante 1), pour obtenir le produit attendu, dont on prépare le chlorhydrate. F 230°C.
40 Exemple 19 : chlorhydrate de (20S) 3x-/(2-hydroxyéthyl) amino/ 5oc-preqnan-20-ol.
.· 20
On met en suspension 7 g de (20S) 3ûC-amino 5o£-pregnan-20-ol et 7 g de carbonate de sodium dans 100 cm3 de dioxane anhydre, ajoute 6,6 cm3 de 2-/2-bromoéthoxy/ tétrahydropyran et porte au reflux pendant 24 heures sous atmosphère inerte. On refroidit 5 à température ambiante, dilue à l'eau, extrait à l'éther, sèche, distille a sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-méthanol-acide acétique 85-5-10) et recueille 7,7 g d'huile' jaune.
Hydrolyse du groupement protecteur.
10 On dissout 3 g du produit ci-dessus dans 30 cm3 d'éthanol et 15 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite au reflux pendant 1 heure et 30 minutes, refroidit, verse sur 100 cm3 de solution aqueuse de bicarbonate de sodium, glace pendant 15 minutes, essore, lave à l'eau, sèche à 40°C sous pression réduite, dis-15 sout dans 350 cm3 de chlorure de méthylène à 10¾ de méthanol, - filtre, concentre à environ 50 cm3, ajoute 100 cm3 d'acétate d'éthyle, concentre de moitié et essore le précipité. On le dissout dans 100 cm3 de méthanol, filtre, concentre à environ 30 cm3, ajoute 70 cm3 d'acétate d'éthyle, concentre de moitié, 20 essore, sèche à 40°C sous pression réduite et obtient 1,65 g de base du produit attendu. F = 215°C.
Formation de chlorhydrate.
On dissout 1,5 g de la base ci-dessus dans 40 cm3 de méthanol, ajoute une solution d'acétate d'éthyle chlorhydrique 1,6 N 25 jusqu'à pH acide, ajoute 60 cm3 d'acétate d'éthyle, concentre sous pression réduite, essore, sèche à 40°C sous pression réduite et obtient 1,5 g du produit attendu. F y. 260°C.
Exemple 20 : =<—diméthvlamino N-/(20S) 20-hvdroxv 5o<-preanan-3c<-yl/ acétamide.
. 30 On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 1, en utili sant 2,552 g de (20S) 3ç<'-amino 5*-pregnan-20-ol et 3,350 g de ‘ chlorhydrate de Ν,Ν-diméthyl glycine. On obtient 4 g de produit brut renfermant le dérivé attendu et le dérivé 0,N-disubstitué. Par saponification par la soude dans le méthanol, on obtient 35 le produit attendu. F = 206°C.
/*/ = +29° +1° (C = 1¾ CHC13).
Exemple 21 :
On a préparé des comprimés répondant à la formule : -chlorhydrate de (2S) 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy 5oi-pregnan-4° 3<rf-yl/ propanamide .................................... 20 mg; .. .. 21 - excipient q. s. pour un comprimé terminé à ............100 mg.
(Détail de l'excipient ; lactose, amidon; talc, stéarate de magnésium).
Exemple 22 : 5 On a préparé des comprimés répondant à la formule : - chlorhydrate de 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy 5<*-pregnan- 3oc-yl/ N-méthyl acétamide ............................. 15 mg; - Excipient q. s. pour un comprimé terminé à............100 mg.
(Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de 10 magnésium).
Etude pharmacologique --------------------- 1. - Adjuvant du choc anaphylactique Principe : L'administration à des animaux d'un produit capable de 15 stimuler l'activité des systèmes immunitaires se traduit par une augmentation du choc en réponse à l'administration d'un a antigène auquel l'animal était sensibilisé.
Des souris mâles pesant 30 à 35 g sont sensibilisées par voie intra-plantaire avec l'albumine sérique de boeuf. 8 jours 20 plus tard, elles reçoivent cet antigène par voie intra-veineuse. Dans des conditions de sensibilisation minimum,les animaux témoins ne font pas de choc mortel lors de cette dernière administration.
Le produit à tester est injecté par voie intra-plantaire, 25 mélangé avec l'antigène : si ce produit est adjuvant, il va augmenter la sensibilisation et il en résultera un choc mortel lors d'une administration par voie intraveineuse.
On retient comme dose active la dose qui provoque une mortalité égale ou supérieure à 50¾ dés animaux.
. .. 22 Résultats : Produit de 1'exemple Dose par animal en mg 1 0,5 2 ^ 1 4 5 5 5 6 2 7 1 8 5 9 1 10 0,5 13 5 14 0,5 2. - Test des rosettes aux globules rouges de mouton Principe : L'administration à des animaux d'un produit capable de 5 stimuler l'activité des systèmes immunitaires se traduit par une augmentation de leur capacité de réaction à l'injection d'un produit immunogène.
Des rats mâles âgés de 3 mois sont sensibilisés par voie intra-peritonéàle avec des érythrocytes de mouton (jour 0) 7 10 jours plus tard (Jour 7) leur rate est prélevée et les splénocytes sont mis en contact avec des érythrocytes de mouton : on compte ensuite le pourcentage de leucocytes autour desquels les érythrocytes ont formé des rosettes.
Le produit à étudier est administré per os quotidiennement 15 du jour -1 au jour 1.
On considère comme dose immunostimulante la dose de produit qui multiplie environ par 2 le pourcentage de rosettes observé chez les animaux témoins.
*' 23 Résultats : Produit de l'exemple Dose par animal en mg/kg per os 1 1 5 2 6 >5 8 5 10 5 11 5 14 10 3. - Etude de la toxicité aicrüe
On a évalué les doses létales DL0 des différents composés , testés après administration par voie orale chez la souris.
5 On appelle DLq la dose maximale ne provoquant aucune morta lité au bout de 8 jours.
Les résultats sont les suivants :
Produit de 1'exemple DLO en mg/Kg 1 200 2 >400 .3 >400 4 >400 5 >1000 6 >800 7 >400 9 >600 10 >400 11 >1000 12 > 400 13 > 400 ’ 14 >200
Claims (9)
1. Nouveaux dérivés stéroïdes 3-amino substitué , ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I : .x 2\n R3 - 5 dans laquelle W représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou,ensemble avec X, représente un radical éthylidène, CH_ CH- L 3 I 3 X représente un radical éthyl ou un groupement £ ou CH
0 OH ou, ensemble avec W, un radical éthylidène, les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une 10 ou l'autre des configurations«* et (i , R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyl renfer-15 mant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 2 à 8 atones de carbone, ou un radical dérivé d'un acide οί-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides o(-aminés, étant entendu que : d'une part l'un au moins de R2 et R^ ne représente pas un a-20 tome d1 hydrogène, - d'autre part : i) lorsque à la fois R^ représente un radical méthyl, W et R2 * représentent un atome d’hydrogène et X représente le radical Çh3 A, , dans ce cas, ne peut pas représenter un ra- 25 dical méthyl, acyl ou un reste dérivé d'un acide amino carboxylique, ii) lorsque à la fois R1 représente un radical méthyl, W représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyl et CH-ï 3 X représente le radical ç , dans ce cas, R^ ne peut 30 pas représenter un radical méthyl ou acétyl, iii) lorsque, à la fois, représente un radical méthyl, R2 et W représentent un atome d'hydrogène, X représente un groupement CH- t ^ CH^ dont l'hydroxyle est de configuration (S), et le / OH radical amino est en position 3oi, dans ce cas, R3 ne peut pas 5 représenter un radical méthyl, acétyl ou glycyl, iiii) lorsque - W représente: un atome d'hyrr- CH_ I 3 drogène, X représente un groupement ch et le radical X \ OH amino est en position 3o<, dans ce cas, les substituants R- , R_ J· £» et R^ ne représentent pas en même temps un radical méthyl, 10 iiiii) lorsque, à la fois, R2 et W représentent un atome d'hydrogène, représente un radical méthyl, X représente un grou- ch3 pement J^H dont l'hydroxyle est de configuration (R) et / % OH le radical amino est en position 3<*,dans ce cas, R3 ne représente pas un radical éthoxycarbonyl, méthyl ou acétyl, 15 iiiiii) lorsque à la fois R^, Rn et R3 représentent un radical méthyl et le radical amino est en position 3oi, dans ce cas, W et X ne peuvent pas représenter ensemble un radical éthylidène.
2. Nouveaux dérivés stéroïdes 3-amino substitué selon la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les aci-20 des minéraux ou organiques, caractérisés en ce que X représente f3 un groupement CH / Λ OH * 3. - Nouveaux dérivés stéroïdes 3-amino substitué, selon la revendication 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que X représente CH-| 3 25 un groupement CH et R« représente un atome d'hydrogène y \ 1 Oh ou un radical méthyl.
4. L'un quelconque des dérivés de formule I dont les noms suivent : - le (2S) 2-aminô N-/(2Q$)-20-hydroxy (5oc) -pregnan-3 o<-yl/ propana-30 mide, ’* *“ 26 - le (2S) 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy (5*)-pregnan-3t*-yl/ 1H-indol - 3-propanamide, - le 2-araino N-/(20S)-20-hydroxy-19 nor (5oi) -pregnan-3i*-yl/ acé-tamide, 5. le 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy (5<*) -pregnan-3 <*-yl/ N-méthyl acétamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques .
5. Procédé de préparation des dérivés de formule I, tels que 10 définis à la revendication 1, ainsi que de leurs sels, carac-' térisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule II : R T fi Ί\, w II dans laquelle le trait ondulé,W, X et ont la signification déjà indiquée, 15. soit avec un halogènure de formule III : Hal-R'3 III dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'3 représente un radical acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un produit 20 de formule I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, R^ représente un radical acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, et W, X, R^ et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, produit de formule I que l'on isole et salifie si désiré, 25. soit avec un-: <x-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides «i-aminés· dont la fonction amine est protégée par un groupement facilement clivable notamment par hydrolyse acide, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour ob-tenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un 30 atome d'hydrogène, R3 représente un radical dérivé d'un acide oi -aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides Λ -aminés, et W, X, R^ et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, - soit avec un halogènure d'alcoyle C^-C^.ou d'hydroxyalcoyle renfer-35 mant de 2 à 5 atomes de carbone et dont 1'halogène est un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de for- · 27 mule 1/ dans laquelle R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, et W, X, R^ et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, pro-5 duit de formule I que ou bien l'on isole et salifie si désiré, ou bien, dans le cas où R3 représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir avec un halogénure de formule IV : Hal-R"3 IV dans laquelle R"3 représente un radical alcoyl renfermant de 1 » 10 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 ato mes de carbone ou acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et Hal a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un radical alcoyl C^-C^ ou hydroxyalcoyl.renfermant de 2 à 5 atomes de 15 carbone, R3 représente un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 , r atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, ou acyl ou acyloxy renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et W, X, R^ et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, ou bien en-20 core,dans le cas où R3 représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir ledit produit de formule I avec un <tf-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides examinés dont la fonction amine est protégée par un groupement facilement clivable notamment par hydrolyse acide, puis traite de façon à éliminer le 25 groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 représente un radical dérivé d'un acide a? -aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides ot-aminés et W, X, 30 Rj et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré.
6. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés stéroïdes 3-amino substitué , tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que par 35 leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
7. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés stéroïdes 3-amino substitué , tels que définis dans l'une des revendications 2 ou 3, ainsi que par leurs ’* 28 sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
8. Médicaments/ caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés stéroïdes 3-amino substitué. , tels que définis à la revendication 4, ainsi, que par leurs sels d'addition avec les 5 acides pharmaceutiquement acceptables.
9. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu’elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une quelconque.des revendications 6, 7 ou 8. r v
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