LU82429A1 - Derives heterocycliques de cephalosporines oxy-imino-substituees - Google Patents

Description

- 2 - \ ,

La présente invention concerne des dérivés hétérocycliques de céphalosporines oxy-imino-substituées, leur procédé de préparation, de même que des compositions pharmaceutiques et vétérinaires en contenant. ·-

Les composés de la présente invention répondent à la formule générale suivante (i) :

? (^X R

1 CONH·—- π I / . i x T II (I)

N 0 J

or2 C00H

dans laquelle R représente un groupe -(CH„) -COOR' où n représente 0, 1 ou 2, tandis que R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou encore R représente un groupe -N.^R)I ou un groupe -C0N^RII où chacun des groupes R* et R”, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ; représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur •d'un groupe amino j R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe protecteur d'un groupe hydroxy ou un groupe d'hydrocarbure aliphatique contenant 1 à 6 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée, " saturé ou insaturé et pouvant être non substitué ou substitué par un substituant choisi parmi (a) un groupe hydroxy, (b) groupe cyano, (c) un groupe -COOR' dans lequel R' a la signification définie ci-dessus et (d) un groupe -C0N^RIt dans lequel R' et R" ont les significations définies ci-dessus, tandis que x représente 0, 1 ou 2.

o.

i ! , - 3 - i * * it -l !| ;j Le cadre de la présente invention englobe également ii les sels (acceptables aux points de vue pharmaceutique et »1 ·

S

I vétérinaire) des composés de formule (i), de même que tous les isomères possibles, par exemple, les isomères syn et anti, les isomères cis et trans et les isomères optiques, ainsi que leurs mélanges, les métabolites dotées d'une ! activité antibactérienne, ainsi que les précurseurs métabo liques des composés de formule (I).

Dans les formules de l'invention, la ligne ondulée

J

($) signifie que le groupe oxy^imino peut être à la fois dans i ** - la configuration syn et dans la configuration anti.

Ainsi qu'on l'a déjà mentionné, le cadre de l'invention englobe à la fois les isomères individuels syn et anti des composés de formule (i), ainsi que leurs mélanges.

La chaîne reliée à l'atome de carbone occupant la position 7 est toujours une chaîne 7β· i ^ Dans les composés de formule (i), la chaîne 7β peut avoir l'une ou l'autre ou les deux formes tautomères suivantes : R, N r: *VS\ H-i T I 'v3-,

HN-V Tl II

C-CONH- (IA) et £-1-C_C0NH- (lB) N il i ? °R2 ^ (forme thiazoline) (forme thiazole) ^ La présente invention englobe à la fois les com- h posés de formule (i) dans laquelle la chaîne 7β est sous la forme thiazoline (iA), ainsi que ceux dans lesquels la chaîne 7β est sous la forme thiazole (IB), ainsi que leurs mélanges.

Lorsque x est égal à 1, les composés obtenus sont des sulfoxydes et ils peuvent être dans la configuration R ou S. Lorsque x est égal à 2, les composés sont des ‘suîfones.

- 4 -

Lorsque R^ est un groupe protecteur d'un groupe amino, il est, par exemple, un des groupes protecteurs habituellement utilisés dans la chimie des peptides, par exemple, un groupe formyle, un groupe acyle aliphatique contenant 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome d'halogène, de préférence, un groupe chloracétyle ou un groupe dichloracétyle, un groupe tert-butoxycarbonyle·, un groupe £-nitrobenzyloxycarbonyle ou un groupe trityle.

Lorsque R2 est un groupe protecteur d'un groupe hydroxy, il peut être, par exemple, un groupe formyle, un groupe acétyle, un groupe chloracétyle, un groupe dichloracétyle, un groupe .trifluoracétyle, un groupe tétrahydropyrannyle, un groupe trityle ou un groupe silyle, en particulier, un groupe triméthylsilyle ou un groupe diméthyl-tert-butylsilyle. Lorsque R^ est un groupe d'hydrocarbure aliphatique contenant 1 à 6 atomes de carbone, il est, de préférence, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, en particulier, un*groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe alcényle contenant 2 ou 3 atomes de carbone.

Une classe préférée de composés de l'invention comprend les isomères syn des composés de formule (I) dans laquelle : R représente -NH2, -NHCH^, -COOH, -CONH2 ou -CH2C00H ; R1 représente un atome d'hydrogène 5 t- * R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un ?H3 groupe éthyle, un groupe -CH„-C00H ou un groupe -C-COOH, ^ 1 CIi3 un groupe -CH2CN, un groupe -CH2-C0NH2 ou un groupe —CH=CH—CO OH ; x représente 0, 1 ou 2 ; ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmadeu-tique ou vétérinaire.

. - 5 - ' >

Une classe particulièrement préférée de composés de l'invention englobe les isomères syn des composés de formule (i) dans laquelle : R représente -NF^* -COOH ou -CF^COOH ;

Rj représenté un atome d'hydrogène ; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle j x représente 0 ; ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceu-tique ou vétérinaire.

Des composés plus particulièrement préférés de - l'invention sont les isomères syn des composés de formule (i) dans laquelle : R représente -NH^ ou -COOH R^ représente un atome d'hydrogène ;

Rj, représente un groupe méthyle ou un groupe éthyle j x représente zéro j ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire.

Parmi les sels des composés de formule (i) qui sont acceptables aux points de vue pharmaceutique et vétérinaire, il y a ceux obtenus avœ des acides inorganiques, par exemple, l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique,

Vi avec des acides organiques, par exemple, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide mandélique, l'acide fumarique et l'acide méthane-suifonique, avec des bases inorganiques, par exemple, les sels de métaux alcalins, en particulier, les sels de sodium et de potassium, les sels de métaux alcalino-terreux, en particulier, les sels de calcium et d'aluminium, de même que les carbonates de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux (ces sels de métaux alcalins et alcalino-terreux pouvant être formés - 6 - par réaction avec des hydroxydes, des carbonates ou des bicarbonates, tandis que les sels d'aluminium peuvent être formés par réaction avec l'hydroxyde d'aluminium) ou avec des bases organiques, par exemple, des amines organiques, en particulier, la lysine, la triéthylamine, la procaïne, la dibenzylamine, la N-benzy1-ß-phénéthy1amine, la (N,N'~ dibenzyl)éthylène-diamine, la déhydroabiétylamine, la N-éthylpipéridine, la diéthanolamine, la N-méthylglucamine, le tris(hydroxyméthylamino)méthane et analogues. De même, *' le cadre de l'invention englobe les sels internes (c'est-à-dire les ions hermaphrodites).

- On donnera ci-après des exemples spécifiques de composés de l'invention : (1) l'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)thio-méthyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacéta-mido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; (2) JL'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)thio-m éthy1]-7-[2-(2-amino-4-thi azoly1)-2-méthoxyimino ac éta-mido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) j (3) l'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)thio-méthyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-cyanométhoxyimino-acétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; (4) l'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)thio-méthyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-aminocarbonylméthoxy-

Vt*i · iminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) j (5) l'acide 3-[ (8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)thio-méthyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-carboxyméthoxyimino-acétamido]-3-céphem~4-carboxylique (isomère syn) , (6) l'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)thio-méthyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacéta-mido]-l(R)-sulfinyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; . j.

e /

Il 1 . ·. -7 - i ! (7) l'acide 3~[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)thio- ! méthyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacéta- mido]-l(S)-sulfinyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) 3 (8) l'acide 3-[(8-amino-6--fcétrazolo[lj5-b]pyridazinyl)thio-méthyl]-7“[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacéta-mido]-l (R)-sulfinyl-3-céphem-4-carboxyli.que (isomère syn) 3 (9) l'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[lJ5-b]pyr’idazinyl)thio-méthyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacéta-mido]-1(S)-sul£inyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) 3 (10) l'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-fchio- Îméthyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacé-ba- mido]-l-sulfonyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) 3 (11) l'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)thio-méthyl]—7—[2 — (2—amino-4-thia zoly1)-2-méthoxyiminoacéta-mido]-1-suifonyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; (12) l'acide 3~[(8-carboxy-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)~ ^thiométhyl ]-7~[2-(2 - amino -4-thia zo ly 1 ) -2 -hyd roxy imino -acétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) 3 (13) l'acide 3-[(8-carboxy-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiom éthy 1 ]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-m éthoxy imino -acétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) 3 (14) l'acide 3-[(8-aminocarbonyl-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl) fehiométhyl]-7-[2-(2-amino~4-thiazolyl)-2-hydroxyimino-acétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) 3 >u (15) l'acide 3-[(8-aminocarbonyl-6-tétrazolo[l,5-b]pyrida- V - zinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) 3 (16) l'acide S-CiS-méthylamino-ô-tétrazolofljS-blpyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyirnino-acétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) 3 il -δα?) 1' acide 3-[(8-méthylamino-6-tétrazolo[l;5-b]pyridazinyl)-th iom éthy 1]-7~[2—(2-amino-4-thiazoly1)-2 —méthoxyimino-acétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; (18) l’acide 3-[(8-carboxy-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyi)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-éthoxyimino-acétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; (19) l'acide 3-[(8-carboxyméthyl-6-tétrazolo[l,5-b]pyrida-zinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-céphem-4-car>t>oxylique (isomère syn) j * (20) l'acide 3-[(8-p~carboxyéthyl-6-tétrazolo[l,5-b]pyrida- z iny1)-thiométhy1]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-m éthoxy-iminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire.

Les formules structurales des composés ci-dessus répondant à la formule (i) sont reprises dans le tableau ci-après « / 1 . Λ l· . 3.

- 9 - i ;|

I TABLEAU

il - ---- ’î

Composé R R1 ^ X

1 -NH2 H H zéro 2 -NH9 H -CH zéro ù 3 3 -NH2 R -CH^CN zéro 4 -NH2 H -CH2C0NH2 zéro 5 —NH2 H -CH^—COOH zéro 6 -nh2 H H 1 (R) 7 -nh2 H H 1(S ) 8 -nh2 h -ch3 1(R) 9 -NH2 h -CH3 1(s) j 10 -NH2 HH 2 ΐ 11 -NH2 h -CH3 2 12 -C00H H H zéro 13 -C00H H -CH3 zéro '14 -C0NH2 H H zéro 15 -C0NH2 H -CH3 zéro 16 -NHCH . H H zéro

O

17 -NHCH3 H -CH3 zéro 18 -C00H H _C2H5 zéro 19 -CH2C00H H tCH3 zéro 20 -CCH2)2C00H H -CH3 zéro

On peut préparer les composés de l’invention par un procédé comprenant les étapes consistant à : A) faire réagir un composé de formule (il) : Λ * - 10 -

(°)χ R

—rfS

J--CH2-S-.N-N (II) (y' j “

C00H

dand laquelle x et R ont les significations définies ci-dessus, tandis que E représente un groupe amino ou un groupe de formule -N=C=Y dan··3 laquelle Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou »on dérivé réactif de ce composé, avec un composé de formule (lll) : *

H

R, N

Vs N- C-C00H (III)

H

N

\ . 0R2 dans laquelle R et R„ ont l'une ou l'autre des significations définies 1 ** ci-iessus, à l'exception de l'atome d'hydrogène, ou avec un dérivé réactif d'un composé répondant à cette formule (il O et éventuellement éliminer les groupes protecteurs lorsqu'ils sont présents, ou B) faire réagir un composé de formule (IV) :

H

Ri N I

‘ \!s f* T i ^ N-C-CONH—-Ç | ÿ-CH20i“CH3 (IV) 0¾ 0 T °

C00H

x • ·/ - 11 - dans laquelle R R^ et x ont les significations définies ci-dessus, ou un sel de ce composé, avec un composé de formule (V) :

R

I 11 . , HS-k N-N (V) dans laquelle R a la signification définie ci-dessus, ou avec un dérivé réactif d'un composé répondant à cette formule (V) et éven-I tuellement éliminer les groupes protecteurs lorsqu'ils sont présents, ou C) faire réagir un composé de formule (VI) :

(°)x R

t I

S

f Z-CH0 -C-C-CONH- I 1 II.? P " T! TI I ** / \ 0 N n _J N -CH.-S-L K-N (VI) J \ 0 0R2 ‘

; Δ COOH

; t dans laquelle R, et x ont les significations définies ci-dessus, tandis que Z représente un atome d'halogène, ou encore un sel ou un ester de ce composé, avec de la thiourée pour obtenir ainsi un composé de formule (i) dans laquelle Rj représente τ' un atome d'hydrogène,et éventuellement éliminer le groupe protecteur pouvant être présent dans R^, et/ou éventuellement transformer un composé de formule (i) en un sel ou former un composé libre à partir d'un sel et/ou éventuellement dédoubler un mélange d'isomères en isomères individuels et/ou éventuellement transformer un composé de formule (i) en un i autre composé de formule (l).

I .. Λ iï . .

J / -N

η î* - 12 -

Dansles composés répondant aux formules (il), (IV) et (VI) , les groupes carboxy libres peuvent être éventuellement protégés de la manière habituelle avant que la réaction n’ait lieu. Parmi les groupes protecteurs, il y a, par exemple, ceux habituellement utilisés dans la synthèse des peptides, notamment les groupes tert-butyle, benzhydryle, p-méthoxybenzyle, p-nitrobenzyle, trityle et trialkylsilyle. Au terme de la réaction, les groupes protecteurs peuvent être ensuite éliminés de façon connue, par exemple, par hydrolyse acide modérée ou par hydrogénation catalytique, par exemple, avec du charbon palladié sous pression ambiante. Toutefois, étant donné que des composés de formule (X) contenant les groupes protecteurs précités rentrent dans le cadre de la présente invention, l'élimination des groupes protecteurs n'est pas une étape opératoire essentielle.

Lorsqu'il y a un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, les matières de départ utilisées dans chacun des procédés (A) à (C) mentionnés ci—dessus peuvent être des composés racémiques ou optiquement actifs. De plus, les matières de départ peuvent être des isomères syn ou anti, ainsi que leurs mélanges et également des isomères cis ou trans, ainsi que leurs mélanges.

Un dérivé réactif d'un composé de formule (XX) peut être, par exemple, un sel d'amine, un ester silylique ou un sel métallique. Un dérivé réactif d'un composé de - formule (III) est, par exemple, un halogénure d'acyle, un anhydride, un anhydride mixte, un azide, un ester réactif ou un sel, par exemple, un sel formé avec des métaux alcalins ou des métaux alcalino-terreux, de l'ammoniac ou une base organique. Parmi les esters réactifs, on peut mentionner, par exemple, l'ester p-nitrophénylique, l'ester 2,4-dinitro-phénylique, l'ester pentachlorophénylique, l'ester de- N-j.

ί ·, - 13 - I . hydroxysuccinimide et l'ester de N-hydroxyphtalimide.

1 Dans les composés de formule (VT), Z est, de préférence, un atome de chlore ou un atome de brome. ,

Parmi les sels des composés de formule (VX), il y a, par exemple, les sels de métaux alcalins ou alcalino- terreux du groupe -COOK du composé en question. De même, les groupes carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle libres que représente éventuellement le substituant R, peuvent être salifiés d'une manière analogue.

La réaction entre le composé de formule (il) ou un de ses dérivés réactifs et le composé de formule (ill) ou un ! · , .

j de ses dérivés réactifs peut être effectuée a la température ambiante ou avec refroidissement, de préférence, à une température se situant entre environ -50°C et environ +40°C, dans un solvant approprié, par exemple, l'acétone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, 1'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le Ν,Ν-diméthylformamide, le .1,2-dichloréthane ou encore dans un mélange d'eau et d'un solvant miscible à l'eau et éventuellement en présence d'une base, par exemple, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium ou une trialkylamine, ou encore en présence d'un autre accepteur d'acide tel qu'un oxyde d'alkylène, par exemple, l'oxyde de propylène.

Lorsqu'on fait réagir le composé de formule (III) avec le composé de formule (il) dans laquelle E représente - un groupe amino, sous forme d'un acide libre ou d'un sel, il est souhaitable d'effectuer la réaction en présence d'un agent de condensation, par exemple, le N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide. L'élimination facultative des groupes protecteurs au terme de la réaction peut être effectuée de façon connue. Par exemple, on peut éliminer le groupe tert-butoxy- o.

.

1 ^ - 14 - carbonyle par traitement avec une solution aqueuse d'un acide (par exemple, HCl ou H^SO^), tandis que le groupe monochlor-acétyle peut être éliminé par traitement avec de la thiourée.

Les groupes formyle et trifluoracétyle peuvent être éliminés par traitement avec du bicarbonate de potassium dans du méthanol aqueux ; le groupe tétrahydropyrannyle peut être éliminé par traitement avec de l'acide chlorhydrique dilué, tandis que le groupe trityle peut être éliminé par traitement avec de l'acide formique ou de l'acide trifluoracétique.

La réaction entre le composé de formule (IV) et le thiol hétérocyclique de formule (V) peut être effectuée dans l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un solvant organique, par exemple, l'acétone, l'éthanol, le dioxanne ou le tétra-hydrofuranne, en présence d'environ 2 équivalents d'une base, par exemple, le bicarbonate de sodium. De préférence, la ;

température réactionnelle se situe entre environ S°C et J

environ 90°C,tandis que le pH est maintenu, de préférence, entre environ 5 et environ ^,5· On peut éventuellement utiliser un tampon, par exemple, l'acétate ou le phosphate de sodium. La même réaction peut être effectuée d'une manière différente sans aucune base et dans un solvant strictement anhydre, à des températures se situant entre environ 50°C et environ 120°C, ainsi que pendant des durées réactionnelles allant de quelques heures à quelques jours.

Le solvant préféré est 1'acétonitrile, tandis qu'une atmosphère inerte (par exemple, l'azote) peut être souhaitable afin d'empêcher l'oxydation du thiol hétérocyclique (v). L'élimination ultérieure facultative des groupes protecteurs peut être effectuée par des procédés connus, par exemple, ceux indiqués ci-dessus.

/ . J· - 15 -

De préférence, on effectue la réaction entre le composé de formule (VJ) ou un de ses sels ou esters avec la thiourée dans un solvant aprotique, par exemple, le N,N-dimêthylformamide, le Ν,Ν-diméthylacétamide, le diméthyl-sulfoxyde, 1'acétonitrile, 1'hexaméthylphosphorotriamide, ou encore dans un mélange de ces solvants. De préférence, la température de la réaction se situe entre environ 0°C et environ 90°C. L'élimination ultérieure facultative du groupe protecteur éventuellement présent comme radical R.2 peut être effectuée comme indiqué ci-dessus.

La transformation facultative d'un composé de formule (i) en un de ses sels, la préparation d'un composé libre à partir d'un sel ou d'un ester, de même que le dédoublement facultatif d'un mélange d'isomères en isomères individuels et la transformation facultative d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (i) peuvent être effectuées par des procédés connus. C'est ainsi que, par exemple, les composés de formule (i) dans laquelle x est égal à 1, tandis que le sulfoxyde est en configuration S, peuvent être obtenus, de préférence, à partir des composés correspondants de formule (i) dans laquelle x est égal à 0, par traitement avec un agent oxydant, en particulier, un peracide, par exemple, l'acide perbenzoïque, l'acide perma-léique, le periodate de sodium, le peroxyde d'hydrogène ou un mélange de ces derniers, avec un acide inorganique ou organique, par exemple, l'acide formique, l'acide acétique ou l'acide trifluoracétique. On peut effectuer la réaction dans un solvant, par exemple, le dioxanne, le tétrahydro-furanne, le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'acide formique, l'acide acétique, le benzène, le N,N-diméthylfonna-mide, le Ν,Ν-diméthylacétamide ou analogues. De préférence, la température de la réaction se situe entre environ -30?-C

- 16 - et environ +90°C.

Pour obtenir le sulfoxyde ayant la configuration R, il est préférable d’effectuer la même réaction d'oxydation sur les produits intermédiaires, de préférence, sur les composés de formule (il) dans laquelle E représente un groupe ; amino, après avoir tout d'abord protégé ce groupe amino par formation d'une base de Schiff. On peut préparer la base de Schiff par des procédés connus, par exemple, par traitement de l'amine de formule (il) avec un aldéhyde tel que le benzal- , déhyde, le salicylaldéhyde ou le p-nitrobenzaldéhyde j au terme de la réaction d'oxydation, on peut obtenir le groupe amino libre, par exemple, par traitement avec un dérivé d'hydrazine tel que la phénylhydrazine, la 2,4-dinitrophényl-hydrazine,ou un réactif de Girard. De préférence, on protège le groupe carboxy au cours de la réaction d'oxydation en utilisant, comme groupes protecteurs, par exemple, ceux mentionnés ci-dessus·

La transformation d'un sulfure en un sulfoxyde, c'est-à-dire la transformation d'un composé de formule (l) dans laquelle x est égal à zéro, en un composé correspondant dans lequel x est égal à 1, peut être effectuée en utilisant 1-1,2 équivalent molaire de l'agent oxydant par mole du composé à oxyder.

La transformation d'un sulfure en une sulfone, c'est-à-dire la transformation d'un composé de formule (I) dans laquelle x est égal à zéro, en un composé correspondant de formule (i) dans laquelle x est égal à 2, peut être effectuée avec les mêmes agents d'oxydation que ceux utilisés pour obtenir les sulfoxydes et en employant, dans ce cas, au moins deux équivalents molaires de l’agent oxydant par mole du composé à oxyder.

/1 · .

ΊΧ t - 17 - I On peut préparer le composé de formule (II) dans laquelle E représente un groupe amino, tandis que x est égal i à zéro, par exemple, en faisant réagir l'acide 7-amino- céphalosporanique ou un de ses sels avec un composé de » . formule (V)' en adoptant des conditions réactionnelles bien t ; connues dans la littérature, ! j On peut préparer le composé de formule (il) dans ί I laquelle E représente un groupe -N=C=Y, tandis que x est J égal à zéro, en faisant réagir un composé de formule (il) j * dans laquelle E est un groupe amino et x représente zéro, ! avec du phosgène ou du thiophosgène en présence d'un accep teur d'acide chlorhydrique et en adoptant des procédés connus. ; Les composés de formule (III) sont connus ou j peuvent être préparés par des procédés connus, j On peut préparer les composés de formule (IV) dans laquelle x est égal à zéro, par exemple, en faisant réagir l'acide 7-aniino-céphalosporanique ou un de ses sels avec un composé de formule (III) ou un de ses dérivés réactifs en adoptant des conditions réactionnelles analogues à celles décrites ci-dessus pour la réaction entre le composé ; de formule (il) et le composé de formule (lll).

; On peut préparer les composés de formule (VI) | dans laquelle x est égal à zéro, par exemple, en faisant réagir un composé de formule (il) dans laquelle E est un groupe amino et x est égal à zéro, avec un composé de ! - formule (Vil) : Z-CH0-C-CH0-COOH (VII) ; Δ Δ 0 dans laquelle Z a la signification définie ci-dessus, ou avec un dérivé réactif de ce composé, par exemple, un des dérivés réactifs indiqués ci—dessus pour le composé de formule (lll) en adoptant des conditions réactionnelles^ i - 18 - analogues à celles indiquées pour la réaction entre le composé de formule (il) et le composé de formule (ill).

On peut transformer un composé ainsi obtenu de formule (VIII):

(0) R

f X î Z-CH0 -C-CH0 -CONH--f ^ S ' J ' «

υ _N-CH2-S-^ -N

0'—' N

C00H (VIII) ». dans laquelle Z et R ont les significations définies ci-dessus, tandis que x est égal à zéro, en un composé de formule (Vl) dans laquelle est un atome d'hydrogène, par nitrosation, par exemple, en utilisant, comme agent de nitrosation, du chlorure de nitrosyle ou un nitrite organique ou inorganique, par exemple, le nitrite d’amyle, le nitrite de sodium ou le nitrite de potassium, en présence d'un acide, par exemple, l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique. On peut effectuer la réaction de nitror sation à la température ambiante ou avec refroidissement, la température se situant, de préférence, dans l'intervalle allant d'environ -20 à environ 40°C, dans un solvant approprié, par exemple, le dioxanne, 1'acétonitrile, le tétra-• hydrofuranne, l'acide acétique ou un mélange d'un de ces ~ solvants avec l'eau. Avant la nitrosation, les groupes carboxy présents peuvent éventuellement être amenés à une forme saline, par exemple, par traitement avec un hydroxyde d'un métal alcalin, ou encore ils peuvent être protégés, par exemple, par un groupe protecteur du type mentionné ci-dessus ; les groupes protecteurs peuvent alors être éliminés par des procédés connus au terme de la réaction.

U

) : - 19 - ί ’

Les composés de formule (Vl) dans laquelle R2 est différent de l'hydrogène, peuvent être obtenus à partir des composés correspondants dans lesquels est un atome I d'hydrogène, par une réaction habituelle d'éthérification ou d'estérification. Les composés répondant aux formules (il), (IV) et (VI) dans lesquelles x est égal à 1 ou 2, peuvent être obtenus en oxydant les composés correspondants dans lesquels x est égal à zéro, comme décrit ci-dessus pour les transformations analogues effectuées sur les composés de formule (l).

Lorsque les matières de départ répondant aux formules (ill), (IV) et (Vl) sont des isomères syn, les produits réactionnels sont également des isomères syn et vice versa. Dans certains cas, une petite quantité de l'isomère anti pourrait être obtenue avec l'isomère syn.

Les isomères peuvent être séparés par des procédés connus, par. exemple, par cristallisation fractionnée ou par chroma- Ι tographie. Les composés de la présente invention exercent une haute activité antibactérienne chez les animaux ou les êtres humains non seulement contre les bactéries gram-posi-tives et gram-négatives normalement susceptibles vis-à-vis des céphalosporines, par exemple, les staphylocoques, les streptocoques et les diplocoques, Klebsiella, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Haemophilus et Neisseria, mais également contre les micro-organismes " gram-négatifs puissants producteurs de ß-lactamase tels que, par exemple, Klebsiella aerogenes 1082 E, Escherichia coli Tem, Enterobacter cloacae P 99, Proteus indole-positif et analogues, ainsi que contre les souches de Pseudomonas aeruginosa qui résistent normalement à la plupart des céphalosporines. En conséquence, ces composés sont particulière- . -î.

/ L*' i - 20 - ment appropriés pour le traitement des infections provoquées par les bactéries gram-négatives,. par exemple, les infections des voies urinaires et des voies respiratoires.

L’activité des composés de la présente invention à la fois contre les bactéries normalement susceptibles vis-à-vis des céphalosporines et contre les producteurs de ß-lactamase est supérieure à celle de la Céfazoline et de la Céfuroxime.

Par exemple, l’acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo-[1,5-b]pyrïdazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (désigné par l’appellation ”FCE 20127”) est environ 24 fois plus actif que la Céfazoline contre les streptocoques et environ 30 fois plus actif que la Céfazoline et la Céfuroxime contre la plupart des bactéries gram-négatives. En outre, le composé "FCE 20127" est environ 20 à 60 fois plus actif que la Céfuroxime contre certains producteurs de ß-lactamase tels que Klebsiella aerogenes 1082 E, Enterobaeter cloacae P 99 et Escherichia coli Tenu

On a également soumis le composé FCE 20127 à des essais sur une série de dix souches de Pseudomonas aeruginosa, de quatre souches de Proteus vulgaris et de quatre souches de Proteus morganii et l’on a trouvé qu'il était plusieurs fois plus actif que la Céfazoline et la Céfuroxime.

*«*· • L’acide 3~[(8-carboxy-6-tétrazolo[l,5-b]pyrida- - z iny1)-thiométhy1]-7-[2-(2-amino-4-thiazoly1)-2-méthoxy- iminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (appelé "composé FCE 20485") est environ 5 fois plus actif que la Céfazoline contre les streptocoques et environ 32 fois plus actif que la Céfazoline et 40 fois plus actif que la Céfuroxime contre la plupart des bactéries gram-négatives.

(Λ ' i - 21 -

Contre les bactéries Enterobacter aerogenes ATCC 8308, Enterobacter cloacae 1321 E, Salmonella typhi Watson et Shigella sonnei ATCC 11060, le composé "FCE 20485” est 15 à 50 fois plus actif que la Céfazoline et 50 à 100 fois plus actif que la Céfuroxime. En outre, le composé "FCE 20485" est au moins 100 à 500 fois plus actif que la Céfazoline et la Céfuroxime contre Proteus vulgaris X 20 et Proteus mirabilis ATCC 9921· Le composé "FCE 20485” a également manifesté une forte activité in vitro contre Pseudomonas aeruginosa G et Bacteroides fragilis VPI 9032.

Une autre propriété importante du composé "FCE 20485" est la très longue demi—vie de plasma chez la souris (environ 90 minutes) et chez le rat (environ 100 minutes) après injection intraveineuse, tandis que la demi- i vie de plasma de la Céfazoline est respectivement de 16 et J 20 minutes. En conséquence, le composé "FCE 20485" manifeste [ ' une .'haute activité dans des essais in vivo ; par exemple, chez des souris infectées par les bactéries Escherichia coli ! G, Klebsiella pneumoniae ATCC 1003l> Proteus mirabilis ! ATCC 9921, Escherichia coli Tem., Haemophilus influenzae, j ” i

Salmonella typhi Watson et Proteus vulgaris X 20, le composé est 20 à 200 fois plus actif que la Céfazoline.

Les composés de l'invention ont une toxicité tout à fait négligeable et, par conséquent, ils peuvent être utilisés de manière sûre en thérapie. Par exemple, ” la toxicité aiguë approximative (dose létale à 50% : DL^q) des composés FCE IOI27 et FCE 20485, déterminée chez la souris par des administrations intraveineuses uniques de doses croissantes et mesurée le septième jour du traitement, est supérieure à 2.000 mg/kg. On a trouvé des chiffres analogues d'activité et de toxicité pour les autres composés ' de l'invention. · J·

i>-"N

- 22 -

En conséquence, les composés de l'invention sont utiles pour le traitement des infections provoquées par des micro-organismes gram-positifs ou gram-négatifs, par exemple, les infections des voies respiratoires telles que la bronchite, la broncho-pneumonie et la pleurésie, les infections hépatobiliaires et abdominales, par exemple, la cholécystite et la péritonite, les infections du sang et les infections cardiovasculaires, par exemple, la septicémie, les infections des voies urinaires, par exemple, la pyélonéphrite et la cystite, les infections obstétriques et gynécologiques, par exemple, la cervicite et l'endométrite, les infections des oreilles, du nez et de la gorge, par exemple, l'otite, la sinusite et la parotite. Les composés de l'invention peuvent être administrés aux êtres humains ou aux animaux sous diverses formes de dosage, par exemple, par voie orale sous forme de comprimés, de capsules, de gouttes ou de sirops, par voie rectale sous forme de suppositoires, par voie parentérale, par exemple, par voie intraveineuse ou intramusculaire (sous forme de solutions ou de suspensions), l'administration par voie intraveineuse étant préférée dans des cas d'urgence \ par inhalation sous forme d'aérosols ou de solutions pour nébuliseurs, par voie intravaginale, par exemple, sous forme de bougies, ou encore par voie topique sous forme de lotions, de crèmes et d'onguents.

L’invention englobe une composition pharmaceu-~ tique ou vétérinaire contenant un composé de l'invention en association avec un excipient acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire. Ces compositions peuvent être préparées de la manière habituelle en utilisant les excipients classiques, habituellement des diluants et/ou des supports utilisés pour les autres céphalosporines.

. j.

i ; ··: | Parmi les diluants ou les supports classiques, il y a, par | exemple, l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, la cellulose et analogues. Des doses quotidiennes se situant entre environ 1 et environ 100 mg/kg du poids du corps peuvent être utilisées chez diverses espèces animales, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du sujet à traiter, ainsi que de la fréquence et du mode d'administration. Un mode d'administration préféré des composés de l'invention est l'administration par voie paren-téralé ; dans ce cas, les composés peuvent être administrés à des êtres humains adultes en une quantité se situant entre environ 100 mg et 200 mg par dose, de préférence, en une quantité d'environ 150 mgpar dose, 1 à 4 fois par jour, en solution dans un solvant approprié, par exemple, l'eau stérile ou une solution de chlorhydrate de lidocai'ne, pour injections intramusculaires, de même que l'eau stérile, les solutions de sérum physiologique, les solutions de dextrose, ainsi que les électrolytes ou les liquides intraveineux classiques, pour les injections intraveineuses.

De plus, les composés de l'invention peuvent être utilisés comme agents antibactériens à titre prophylactique, par exemple, pour le nettoyage, ou sous forme de compositions désinfectantes superficielles, par exemple, en une concen- »P* trationd'environ 0,2 à 1î en poids en mélange avec,en suspension ou en " solution dans des supports secs ou aqueux inertes classiques pour une application par lavage ou par pulvérisation. Ces composés sont également utiles comme suppléments nutritifs dans les nourritures pour animaux. Les exemples suivants illustrent l'invention. Dans certains cas, la détermination des points de fusion est quelque peu difficile, car les i ii λ composes ont tendance a retenir le solvant. - *· \‘ I \ -P . ' " - 24 -

Les spectres d'absorption des rayons infrarouges ont été déterminés dans une phase solide (KBr) ou dans du Nujol (marque commerciale déposée) dans un spectrophoto-mètre de "Perkin-Elmer 125", tandis que les spectres d'absorption des rayons ultraviolets ont été évalués dans une solution de phosphate tampon à un pH de 7>4 °u dans du NaHCO à 1% avec un appareil de Bausch-Lomb.

Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été déterminés avec un appareil "Broker HX-ÇO" (90 MHz) pour les composés finals et avec un appareil de "Perkin-Elmer R-24B" '(60 MHz) pour les composés intermédiaires dans du diméthylsulfoxyde ou du CDCl^ avec du (CH^J^Si comme étalon i interne.

EXEMPLE 1

Acide 3-[(8-amino-6~tétrazolo[l,5-b]-pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)

On refroidit, à 0°C, une solution agitée de 70 ml de chlorure de méthylène anhydre contenant 4,43 g (0,01 mole) d'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétique (isomère syn) et 1,41 ml (0,01 mole) de triéthylamine, puis on ajoute par portions 2,08 g (0,01 mole) de pentachlorure de phosphore. Après agitation pendant 10 minutes à 0°C et ^ pendant une heure à la température ambiante, on évapore le mélange sous pression réduite, on le reprend dans un mélange d'acétone et de benzène, on l'évapore à nouveau pour éliminer toute trace d'oxychlorure de phosphore et on le reprend dans 50 ml d'acétone anhydre. Ensuite, on élimine le chlorhydrate de triéthylamine par filtration. On verse la solution ainsi obtenue de chlorure de 2-(2—tritylamino-4—thia-zolyl)—2—méthoxyiminoacétyle dans de l'acétone, dans une solution agitée vigoureusement, refroidie à la glace et / ; - 25 - constituée de 3>8 g (0,01 mole) d'acide 7-amino-3-[(8-amino-6-tétrazolo [ 1,5 -b] -pyridazinyl) -thiomëthyl ] -3-céphem-4-carboxy-lique, de 0,84 g de NaHCO^ et de 2,82 ml de triéthylamine dans un mélange de 75 ml d'eau et de 50 ml d'acétone. On agite la bouillie pendant une demi-heure à 0-5°C, puis pendant une heure et demie à la température ambiante, on la reprend dans 500 ml d'acétate d'éthyle, on la lave avec 50 ml d'acide chlorhydrique dilué, puis avec 100 ml de chlorure de sodium aqueux, on la sèche avec du sulfate de sodium et on l'évapore jusqu'à siccité. On agite le résidu dans 5 ml de chlorure de méthylène, puis on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'éther diéthylique. On recueille le précipité formé, on le dissout dans 30 ml de chlorure de méthylène chaud, on le refroidit et on le traite avec 100 ml d'éther diéthylique tout en agitant. Après agitation pendant 2o minutes, on filtre le solide blanc, on le lave avec de l'éther et on le sèche pour obtenir ainsi 4?3 g d'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7_ [2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4—carboxylique (isomère syn) sous forme d'une poudre blanche.

On ajoute 2 g du composé précité par portions à une solution agitée et chaude (55°C) de 13 ml d'acide formique dans 13 ml d'eau. On poursuit l'agitation et le chauffage à la même température pendant 25 minutes, puis on filtre le solide du mélange refroidi. On triture le solide dans 10 ml d'acide formique à 99%, puis on ajoute 2 ml d'eau et, par filtration, on sépare du triphénylméthanol pur.

On combine les liqueurs mères acides et on les évapore pour laisser un résidu. Après élimination complète de l'eau et de l'acide formique puis, par trituration avec de l'éthanol anhydre, on obtient 1.225 g d'un solide.· On i ’ met le produit brut en suspension dans 7O ml d'eau et on - 26 - ajoute une quantité suffisante de NaHCO^ pour obtenir une solution. On abaisse le pH de la solution à 2 en ajoutant du HCl 2N et, après 20 minutes, on recueille le produit précipité, on le lave convenablement avec de l’eau et on le sèche pendant 18 heures à 75°C, On obtient ainsi 1,13 S du composé sous rubrique qui se décompose sans fusion au-delà de 225°C.

Analyse élémentaire : pour ^O^S^

Trouvé : C 37,90 ; H 3,14 î H 26,78 ; S 16,83

Calculé : C 38,35 5 H 3,04 j N 27,33 ; S 17,07.

Spectre d’absorption des rayons infrarouges (KBr) :

3320-3180 NH

[cm-1] I76O ^C=0 (ß-lactame) I520 -C0NH- (amide secondaire) 1030 =n-o-ch3

Spectre de résonance magnétique nucléaire, 100 MHz (diméthylsulfoxyde-d^) : [/, parties par million] 3,74 (2H, d.d., 2-CH2) J ^ 17 Hz 3,88 (3H, s, -0CH3) 4,36 (2H, d.d., 3-CH2S) J - 13 Hz 5,20 (1H, d., 6-H) J - 5 Hz 5,83 (1H, d.d., 7-H) J - 5 Hz +8Hz 6,41 (1H, s, 7-H sur le noyau pyri- dazine) 6,82 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazole) 6,80-7,80 (2H, singulet large, -NH2 sur le noyau thiazole) 8,02 (2H, singulet large,-NH^ sur le noyau pyridazine) 9,69 (1H, d, -C0NH-) J - 8 Hz .

ù.

/ /} - 27 - EXEMPLE 2

On obtient l'acide 3-[(8-aminocarbonyl-6-tétrazolo-[1,5-blpyridazinyl)-thiométhyl]-J-[2-(2-amino-thiazoly1) -2 -méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) en faisant réagir l'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétique avec l'acide 7-aniino-3-[(8-aminocarbonyl- 6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carbo-xylique en adoptant le même procédé que celui mentionné à l'exemple 1 ; point de fusion : 220°C (décomposition).

Analyse élémentaire : pour ^O^S^

Trouvé : C 38,71 j H 2,96 ; N 25,81 ; S 16,01

Calculé : C 38,57 j H 2,89 N 26,04 5 S 16,26 Chromatographie sur couche mince (CHCl^ zMeOHiHCOOHiii^O = 140:75:20:20)

Rf = 0,42 .

Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) : ^-C=0- ß-lactame.

On prépare l'acide 7-amino-3-[(8-aminocarbonyl—6-tétrazolo[1,5-b]-pyridazinyl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carbo-xylique utilisé comme matière de départ de la manière suivante: 6-chloro-8-aminocarbonyl-tétrazoloΓ1,5-b]pyridazine A une solution glacée de 4,2 g (0,0244 mole) de 3-hydrazino-4-aminocarbonyl-6-chloro-pyridazine Obtenue » comme décrit dans "J. Het. Chemistry'1, 465 (1970)) dans de l'acide acétique à 15$, on ajoute goutte à goutte une , ~ solution de 1,55 g de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau.

Après agitation pendant une heure à 5-10°C, on filtre le précipité séparé, on le cristallise dans l'eau, on le filtre i à nouveau et on le sèche sous vide à 50°C pour obtenir 3,44 g (77,5$) du composé sous rubrique d'un point de fusion ; de 226°C (décomposition). .

; V- j - 28 -

Analyse élémentaire : pour C^H^CIN^O :

Trouvé : C 30,11 j H 1,44 S N 42,00 j Cl 17*69 J

Calculé : C 30,24 j H 1,52 ; N 42,32 J Cl 17*85. 6-mercapto-8-aminocarbonyl-tétrazolor1,5-blpyridazine A une solution agitée de 10 g (0,135 mole) de NaSH.I^O dans 150 ml d'eau, on ajoute 10 g (0,05 mole) de 6-chloro-8-aminocarbonyl-tétrazolo[l,5-b]pyridazine et on agite vigoureusement le mélange pendant 90 minutes. Après refroidissement à 0°C, on acidifie le mélange réactionnel avec du HCl à 23$. Après refroidissement à 0°C pendant 1 heure, ôn recueille le solide et on le lave avec une petite quantité d'eau froide pour obtenir le composé sous rubrique avec un rendement quantitatif j point de fusion : 185-187°C ...

(décomposition)·

Spectre d'absorption des rayons infrarouges (Nujol) : -SH 248Ο cm-1, ^C=0 1675 cm“1.

Chromatographie sur couche mince : CHCl^tCH^OHîHCOOH = 160:70:30 produit pur.

Spectre d'absorption des rayons ultraviolets (phosphate tampon à un pH de 7*4) : ^ max =262 \ ^l^cm =

Analyse élémentaire : pour C^H^N^OS

Trouvé : C 30,65 ; H 2,00 ; N 42,53 5 S 16,16

Calculé : C 30,60 ; H 2,05 j N 42,84 ; S 16,34.

Acide 7-amino-3-[~ (8-aminocarbonyl-6-tétrazolor 1,5-b~lpyrida- ♦·* zinyl)-thiométhyl~l-3-céphem-4-carboxylique - A une solution chaude (50-55°C) de 2 g (0,010 j j mole) de 6-mercapto-8-aminocarbonyl-tétrazolo[l,5-b]pyrida- j zine et de 2,8 g de bicarbonate de sodium dans 90 ml de , phosphate tampon (pH : 6,4)* on ajoute, par portions, 4*6 g (0,017 mole) d'acide 7-amino-céphalosporanique (=7-ACA) et on chauffe le mê- lange à 60°C pendant 4 heures .Après refroidissement à 10°C,par filtration,on recueille l'acide 7~amino-3-[(8-aminocarbonyl-6-tétrazolo-· - 2 9 - [1,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique précipité. On met le solide en suspension dans 150 ml d’un mélange 1:2 de W^COîE^O, on agite pendant 30 minutes et on filtre à nouveau. On lave le précipité recueilli avec du Me2C0 et on le sèche sous vide à 60°C pour obtenir le composé sous rubrique (80%) d’un point de fusion de 228-230°C (décomposition).

Analyse élémentaire : pour 2^8^4^2

Trouvé : C 37,93 ; H 2,93 3 N 27,13 ; S 15,45

Calculé : C 38,22 j H 2,96 3 N 27,43 5 S 15,70.

Spectrè d’absorption des rayons infrarouges (Nujol) ^C=0 ß-lactame I78O cm ^

Spectre d'absorption des rayons ultraviolets (NaHCO^ à 1%) λ max = 249 3 λ max = 332.

EXEMPLE 3

En adoptant le même procédé, on obtient les composés suivants : l’acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]- 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido]-l(R)- sulfinyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; l’acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]~ 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido]-l(S)- sulfinyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; l'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]- 7-[2-(2-amino-4~thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido]-l-sulfo- nyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 11 acide 3~[ (8-mé.thylamino-6-tétrazolo[l ,5-b]pyridazinyl)~ thiométhyl]-7~[2-(2-amino-4-thiazolyl)—2—méthoxyiminoacéta— mido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).

/ J.

i - 30 - EXEMPLE 4

Acide 3-[(8-carboxy-6-tétrazolo[lj5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn).

On refroidit, à 0°C, une solution agitée de 200 ml de chlorure de méthylène anhydre contenant 11,35 g (0,0256 mole) d’acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-mêthoxyimino- acétique (isomère syn) et 3>6l ml (0,0256 mole) de triéthyl- amine et l'on ajoute, par portions, 5 >6 g (0,027 mole) de . pentachlorure de phosphore. Après avoir agité pendant 15 minutes à 0°C et pendant une heure à la température ambiante, on évapore le mélange sous pression réduite, on le reprend avec du benzène anhydre et on l'évapore à nouveau pour éliminer toute trace d'oxychlorure de phosphore. On répète deux fois ce traitement (2 x 50 ml). On met le résidu en suspension dans 50 ml d'acétone anhydre, puis on élimine le chlorhydrate de triéthylamine par filtration.

On verse la solution ainsi obtenue de chlorure de 2-(2- tritylamino-4-thiazolyl)-2~méthoxyiminoacétyle dans de l'acétone, dans une solution agitée vigoureusement, refroidie à la glace et constituée de 10 g (0,0232 mole) d'acide 7-amino-3-[(8-carboxy-6-tétrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thio- méthyl]-3-céphem-4-carboxylique et de 15 g de NaHCO^ dans un mélange de 500 ml d'eau et de 250 ml d'acétone. On agite le mélange pendant 30 minutes à 0-5°C, puis pendant 90 minutes à la température ambiante, on sépare le produit non dissous par filtration, puis on élimine l'acétone par évaporation sous vide. On porte la phase aqueuse à un pH de 2 avec du HCl à %% et on l’extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 400 ml), on la lave avec du chlorure de sodium aqueux, on la sèche (Na„S0 ) et on l'évapore jusqu'à siccité. On agite le résidu < z 4 // · J· /' u-—· 1 ; - 31 - ί ! avec de l'éther diéthylique ; après agitation pendant 20 minutes, on filtre le solide blanc, on le lave avec de l'éther et on le sèche pour obtenir ainsi l'acide 3-[(8-carboxy-6-tétrazolo[l,5“b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique, On ajoute par portions le composé mentionné ci—dessus à une solution agitée et chaude (55°C) de I40 ml d'acide formique h 50%· On maintient l'agitation et le chauffage à la même température pendant 30 minutes, puis on filtre le solide du mélange refroidi. On évapore le filtrat jusqu'à siccité sous vide pour obtenir un résidu. Après élimination complète de l'eau et de l'acide formique puis, après trituration avec de l’eau, on obtient un solide. On cristallise le produit brut dans de l'éthanol à 50% pour obtenir 9,1 g (60$)du composé sous rubrique qui se décompose à 255°<:.

Analyse élémentaire : pour C^^N^S^O^

Trouvé : C 38,10 ; H 2,91 ; N 23,34 j S 15,93

Calculé : C 38,50 ; H 2,72 5 N 23,63 ; S 16,23.

Chromatographie sur couche mince (CHCl^rMeOHzHCOOHrH^O = 140:75:20:20).

Rf = 0,25

Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) ^3500-2300 cm“1 -C00H lié \Jl765 cm-1 ^C=0 ß-lactame ^1710 cm“1 C=0 acide I65O cm 1 amide secondaire I62O-I58O cm“1 (C=N) oxime y/ (C-N) + 6 (N-H) I540 cm“1 Y/ (C-N) + l (N-H) amide /* - 32 -

Spectre de résonance magnétique nucléaire, 100 MHz (diméthyl-sulfoxyde-d^) b parties par million 3.68 (1H, d, 2-CH2) 3,86 (1H, d, 2-CH2) 3,92 (3H, s, -N-0CH3) 4,36 (1H, d, 3-CH2-S) 4.69 (1H, d, 3-CH2-s) 5,21 (1H, d, 6-H) 5,85 (1H, d-d, 7-h) 6,83 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazole) 7,30 (2H,singulet large, -NH£ sur le noyau thiazole) 8,02 (1H, s, 7-H sur le noyau pyridazine) 9,38 (1H, d, -C0NH).

On prépare l'acide 7-aniino-3-[ (8-carboxy-6~ tétrazolo[l, S-blpyridaziny^-thiométhylJ-S-céphem^-carbo-xylique utilisé comme matière de départ de la manière suivante : 3~hydrazino-4-carboxy-6-chloro-pyridazine

Tout en agitant, pendant une heure, on chauffe à reflux un mélange de 20 g (0,103 môle) de 3,6-dichloro-4-carboxy-pyridazine et de 22 ml d'hydrate d'hydrazine à 98$ dans 200 ml d'éthanol à 50$. Après refroidissement à 5°C, on recueille le précipité solide et on le lave avec 20 ml d'éthanol anhydre. On met le solide obtenu en suspension r dans 100 ml d'eau, on porte le mélange à un pH de 1-2 avec du HCl à 23$ et, après refroidissement à 5°C, on filtre le solide, puis on le sèche sous vide à 80°C pour obtenir 18,29 g (93,4$) du composé sous rubrique d'un point de fusion de 198-201°C.

. J.

- 33 -

Analyse élémentaire : pour C-H-ClN 0o >' 5542

Trouvé : C 31,64 ; H 2,64 j N 29,32 ; Cl 18,53

Calculé : C 31,84 J H 2,67 ; N 29,71 ; Cl 18,80.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde— d^) : 7,8 (1H, s, 5-H sur le noyau pyridazine) 9,2 (4H, singulet large, -COOH, -NHNH2). 6-chloro-8-carboxy-tétrazolor1,5-b]pyridazine A une suspension glacée de 1,88 g (0,01 mole) de 3-hydrazino-4~carboxy-6-chloro-pyridazine dans de l’acide r acétique à 15$, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,70 g de nitrite de sodium dans 5 ml d’eau. Après agitation pendant une heure à 5-l°°C, on filtre le précipité séparé et on le lave avec de l'éthanol anhydre. On met le solide obtenu en suspension dans du HCl 2N, on agite le mélange pendant 30 minutes, puis on sépare le solide avec agitation, on le lave avec de l'eau froide et on le sèche sous vide à 7-0° C pour obtenir 1,73 g (87$) du composé sous rubrique d'un point de fusion de 225°C.

Analyse élémentaire : pour C^H^CIN^O^

Trouvé : C 29,95 ; H 0,98 ; N 35,15 ; Cl 17,58

Calculé : C 30,09 5 H 1,00 5 H 35,09 5 Cl 17,76.

Spectre d'absorption des rayons infrarouges (Nujol) : ^C=0 1730 cm“1

Spectre de résonance magnétique nucléaire ( diméthylsulfoxyde-1 ' d^) : 8,33 (1H, s, 7-H sur le noyau pyridazine).

6-mercapto-8-carboxy-tétrazolof1,5-blpyridazine A une solution agitée de 10 g (0,135 mole) de NaSH.^O dans 150 ml d'eau, on ajoute 10 g (0,05 mole) de 6-chloro-8-carboxy-tétrazolo[l,5-b]pyridazine et on agite vigoureusement le mélange pendant 2 heures. Après refroidissement à 0°C, on acidifie le mélange réactionnel avec du j.

- 34 - HCl à 2^%· Après refroidissement à 0°C pendant une heure, on recueille le solide et on le lave avec une petite quantité d'eau froide pour obtenir 9 g (91>5%) du composé sous rubrique d'un point de fusion de 210°C (décomposition).

Analyse élémentaire : pour Cj-H^N^-C^S

Trouvé : C 30,41 î H 1,52 ; N 35,61 ; S 16,19

Calculé : C 30,45 l H 1,53 j. N 35,52 ; S 16,26.

Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) (S-H) 2540 cm-1 ^C=0 I725 cm-1.

Spectre d'absorption des rayons ultraviolets (phosphate tampon à un pH de 7,4) λ max = 258 = 962.

Acide 7-amino-3-[(8-carboxy-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique A une solution chaude (40°C) de 8,2 g (0,0415 mole) de 6-mercapto-8-carboxy-tétrazolo[l,5-b]pyridazine et de 11,6 g de bicarbonate de sodium dans 265 ml de phosphate tampon (pH : 6,4), on ajoute par portions 18,5 g (0,068 mole) de 7-ACA et on chauffe le mélange sous agitation à 60°C pendant 5 heures. Après refroidissement à 20°C, par filtration, on sépare la matière non dissoute et on porte la solution' à un pH de 4,4 avec du HCl à 22%. On filtre le précipité, on le lave avec un mélange 3:1 de Me^COrH^O, puis avec du Me^CO pour obtenir le sel de sodium du composé sous „ rubrique (75$) ; point de fusion : supérieur à 270°C (décom position) .

Analyse élémentaire : pour 0^^^0^7^5^2^3 Trouvé : C 35,80 ; H 2,66 ; N 22,43 ; S 14,66 ; Na 5,10

Calculé : C 36,19 J H 2,33 1 N 22,72 ; S 14,86 ; Na 5,32. Spectre d'absorption des rayons infrarouges (Nujol) ^C=0 ß-lactame 1770 cm-1.

U

- 35 - : Spectre d'absorption des rayons ultraviolets (NaHCO^ à 1%) : λ max = 246 ; = 432.

j On met le sel de sodium en suspension dans l'eau et on l'acidifie avec du HCl à 8% pour obtenir ainsi un solide que l'on filtre et qu'on lave avec de l'eau pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion de 2450C (décomposition).

Analyse élémentaire : pour

Trouvé : C 38,45 J H 2,90 ; N 23,55 j S 15,10

Calculé : C 38,13 ; H 2,70 ; N 23,94 j S 15,66.

EXEMPLE 5

Acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]~ 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido)-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn)· !---

On ajoute 0,9 g (0,00438 mole) de N,N'-dicyclo-hexylcarbodiimide à une solution refroidie (0-5°C) de 3,675 g (0,O828 mole) d'acide 2-(2-tritylamino-4-'fchiazolyl)-2-méthoxy- iminoacétique dans 13 ml de chlorure de méthylène anhydre. Après agitation pendant 40 minutes à 5°C et pendant 30 minutes à la température ambiante, on dilue la bouillie obtenue avec du chlorure de méthylène anhydre. On filtre le solide séparé, à savoir la dicyclohexylurée (0,98 g ; rendement quantitatif) et on le lave avec du chlorure de méthylène frais. On évapore , les solutions combinées de chlorure de méthylène jusqu’à siccité pour obtenir ainsi l'anhydride symétrique de l'acide de départ que l'on reprend immédiatement dans 30 cm3 d'acétone anhydre. Tout en agitant, on verse la solution ainsi obtenue dans une solution refroidie au bain de glace et constituée de 1,65 g (0,00436 mole) d'acide 7“amino-3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique, de 1,22 ml'(0,00872 mole) de triéthylamine et de 0,347 g (0,00414 mole) de NaHCO dans 120 ml d'ace£one / 4 i ' \ - .

-3 6 - aqueuse (1:1). Après agitation pendant une heure à 0-5°C, on retire le bain de glace et, après 2 heures supplémentaires, on reprend le mélange dans 500 ml d'acétate d'éthyle et on agite avec 100 ml de HCl aqueux IN. Par filtration, on sépare la matière insoluble (petite quantité de 7~amino-céphem n'ayant pas réagi), on lave la couche organique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on la sèche sur du Na„S0,, on la filtre et on l'évapore. On précipite la majeure partie de l'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2- Γ* méthoxyiminoacétique de départ contenu dans le mélange réactionnel brut dans 30 ml d'une solution de dioxanne en ajoutant lentement 1,4 ml de dicyclohexylamine. Après 20 minutes à 12°C, par filtration, on sépare ce sel de dicyclohexylamine, on dilue la solution avec 200 ml d'acétate d'éthyle, on l'acidifie avec du HCl IN et on élimine la couche aqueuse. On lave la phase organique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on la sèche sur du Na^SO^ et on la concentre jusqu'à un faible volume, puis on l'ajoute à de l'éther diéthylique pour obtenir ainsi 3*1 g d'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-1rity1amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino a c étamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). On traite cette matière avec de l'acide formique aqueux à 50$ comme décrit à l'exem-pie 1 et l'on obtient ainsi le composé sous rubrique qui, ainsi qu'on peut le constater à la chromatographie sur couche mince, au spectre d'absorption des rayons infrarouges et au spectre de résonance magnétique nucléaire, est identique au produit préparé à l'exemple 1.

En adoptant le même procédé, on prépare les composés suivants : 1'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5~b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-cyanométhoxyiminoacétamido]3-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; - 37 - I * acide 3-[ (8-amino-6-tétrazolo[l ,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl] -7—H 2 — (2-amino-4-thia zoly1)-2-amino carbonylméthoxyimino-acêtamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 1'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l* 5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-carboxyméthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; II acide 3~[(8-amino-6-tétrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido]-1(R)-sulfinyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) . ; r 11 acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[ 1 ,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]- ··· 7-[2-(2-amino-4-thia zoly1)-2-méthoxyimino a c étami do]-1(S)-suifinyl-3-cêphem-4-carboxylique (isomère syn) 5 11 acide 3_[(8-amino-6-tétrazolo[l* 5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4~thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido] -1-sulfonyl- 3- céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 1'acide 3-[(8-aminocarbonyl-6-tétrazolo[1,5~b]pyridazinyl)-thiométhyl ]-7-[2-(2 -amino -4-thia zo lyl ) -2 -méthoxyimino -acétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 11 acide 3-[(8-méthylamino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl] -7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacéta-mido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) .

EXEMPLE 6

Acide 3-[(8-carboxy-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl ]-7-[2-(2-amino-4-thi a zolyl)-2-méthoxyimino ac étami do]-3-c éph em- 4- carboxylique (isomère syn).

On ajoute 0,9 g (0,00438 mole) de N,N1-dicyclo- hexylcarbodiimide à une solution refroidie (0-5°C) de 3*675 g (0,0828 mole) d'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxy- iminoacétique dans 13 ml de chlorure de méthylène anhydre.

Après agitation pendant 40 minutes à 5° C et pendant 30 minutes à la température ambiante, ’on dilue la bouillie obtenue avec . o.

/ . - 38 - du chlorure de méthylène anhydre. On filtre le solide séparé, à savoir la dicyclohexylurée (0,ç8 g $ rendement quantitatif) et on le lave avec du chlorure de méthylène frais. On évapore les solutions combinées de chlorure de méthylène jusqu’à siccité et l’on obtient ainsi l’anhydride symétrique de l’acide de départ que l'on reprend immédiatement dans 30 cm3 d’acétone anhydre. Tout en agitant, on verse la solution ainsi obtenue dans une solution refroidie au bain de glace et constituée de 1,78 g (0,00436 mole) d’acide 7-amino-3-[(8-carboxy-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-3-céphem- 4-carboxylique, de 1,22 ml (0,00872 mole) de triéthylamine et de 0,347 g (0,00414 mole) de NaHCO^ dans 120 ral d'acétone aqueuse (1:1), Après agitation pendant une heure à 0-5°C, on élimine le bain de glace et, après deux heures supplémentaires, on reprend le mélange dans 500 ml d'acétate d'éthyle et on l'agite avec 100 ml de HCl aqueux IN, On filtre la matière insoluble (petite quantité de 7-amino-céphem n'ayant pas réagi), on lave la couche organique avec une solution ; aqueuse de chlorure de sodium, on la sèche sur du Na^SO^, on la filtre et on l'évapore. On précipite la majeure partie de l'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acétique de départ contenu dans le mélange réactionnel brut dans 30 ml d'une solution de dioxanne en ajoutant lentement 1,4 ml de dicyclohexylamine. Après 20 minutes à 12°C, par filtration, on sépare ce sel de dicyclohexylamine, on dilue * la solution avec 200 ml d’acétate d'éthyle, on l'acidifie avec du HCl IN et on élimine la couche aqueuse. On lave la phase organique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on la sèche sur du Na2S0^ et on la concentre jusqu'à un faible volume, puis on l'ajoute à de l'éther diéthylique pour obtenir ainsi 3,3 g d'acide 3-[(8-carboxy-6-tétrazolo- / .

/ \S ^ - 39 - [l ,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]~7-[2- (2-tritylamino-4-thïazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). On traite cette matière avec de l'acide formique aqueux à 50% comme décrit à l'exemple 4 et on obtient ainsi le composé sous rubrique qui., à la chromatographie sur couche mince, au spectre d'absorption des rayons infrarouges et au spectre de résonance magnétique nucléaire, est identique au produit préparé à l'exemple 4, EXEMPLE 7

Acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacétamido] -3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn).

A une solution de 2,25 g (0,00335 mole) d'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyimino acéti que et de 0,47 ml (0,00335 mole) de triéthylamine dans du chlorure de méthylène anhydre (cette solution étant refroidie à une température de -5°C), on ajoute 0,697 g (0,00335 mole) de pentachlorure de phosphore en une portion. Après agitation pendant 20 minutes à -5°C et pendant 1 heure à la température ambiante, on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite sans chauffage extérieur jusqu'à ce que tout le P0C1„ ait été séparé par pompage. On reprend le résidu dans

O

50 ml d'acétone anhydre et, par filtration, on sépare le r chlorhydrate de triéthylamine. On verse la solution ainsi obtenue de chlorure de 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityl-oxyiminoacétyle dans de l'acétone, dans une solution contenant 0,76 g (0,002 mole) d'acide 7-amino-3-[(8-amino-6-tétrazolo- [1,5-b]pyridazinyl) -thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique, 0,562 ml (0,004 mole) de triéthylamine et 0,281 g (0,00335 ! mole) de NaHCO dans 35 ml d'eau et 25 ml d'acétone, cette ! solution étant refroidie à 0°C.

U ' ’ ' - 40 -

Après cette addition, on agite la bouillie à 0°C

pendant 30 minutes, puis pendant 90 minutes à 25°C. On verse le mélange réactionnel dans 350 ml d'acétate d'éthyle tout en agitant vigoureusement ; on ajoute 50 ml d'eau, puis on ajoute du HCl 2N en une quantité suffisante pour porter la phase aqueuse à un pH de 2. On sépare la phase organique, on la lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on la sèche avec du NaoS0. et on l'évapore jusqu’à siccité.

z 4

On triture la mousse obtenue avec de l'éther diéthylique pour obtenir 1,98 g d'un produit brut contenant une importante quantité de l'acide de départ. On élimine la majeure partie de cette impureté en dissolvant la matière brute dans 10 ml de dioxanne et en versant la solution obtenue dans 70 ml d'éther diéthylique. Après agitation pendant 10 minutes, on recueille le précipité blanc par filtration et on obtient ainsi 1,02 g d'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]-pyridazinyl) -thiométhyl]-7-[2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-tri'tyloxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) .

Tout en agitant, on ajouté 1 g du composé préparé ci-dessus à 40 ml d'une solution aqueuse d'acide formique à 50% maintenue à 55°C (bain d'huile). Après 35 minutes, on refroidit le mélange à 25°C et on le filtre par essorage ; * on lave le solide avec 20 ml d'acide formique frais à 50%, i" puis avec de l'eau distillée et ensuite, on l'élimine. On combine les solutions acides et on les évapore sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'éthanol à 99% et on l'évapore à nouveau, on le reprend dans de l'éthanol à 99%, on l'évapore à un faible volume de 5 ml, puis on le filtre. On dissout la poudre obtenue de couleur beige dans 20 ml d'une solution aqueuse de NaHCO^ à 2% et on ajoute du f · ^ - 41 - charbon. On porte la solution filtrée à un pH de 2 avec du HCl 2N et on 11 agite pendant 5 minutes. On recueille le précipité par filtration, on le lave convenablement avec de l'eau, puis avec de petites quantités d'éthanol et on le sèche à 6S°C pendant 16 heures pour obtenir ainsi 0,25 g d'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[1,5~b]pyridazinyl)-thiométhyl]· 7—[2 — (2—amino-4-thi a zoly1)-2-hyd roxyimino ac ét ami do]-3-c éph em- 4-carboxylique (isomère syn) sous forme d'une poudre de couleur blanche légèrement sale qui se décompose à environ 205°C sans fusion.

Analyse élémentaire : pour ^O^S^

Trouvé : C 36,81 ; H 2,88 ; N 27,73 } S 16,92

Calculé : C 37,15 ,* H 2,75 ; N 28,03 i S 17,20.

Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) [cm :

3400 -NH

3000 -OH

^ I76O ^C=0 (ß-lactame)

Spectre de résonance magnétique nucléaire, 100 MHz (diméthyl-sulfoxyde-dg) [rf ,parties par million] : 3,61 (1H, d, 2-CH„) J - 17 Hz 3,89 (1H, d, 2-ch2) 4,16 (1H, d, 3-CH2S) J ^ 13 Hz 4,60 (1H, d, 3-CH2S) , * 5,21 (1H, d, 6-H) - 5,86 (1H, d.d., 7-H) 6,42 (1H, s, 7-H sur le noyau pyridazine) 6,76 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazole) 7,20 (2H, singulet large, -NH^ sur le noyau thiazole) / ί/·~\ - 42 - ' 8,02 (2H, singulet large, -NH2 sur le noyau pyridazine) 9,56 (1H, d, -C0NH-) 11,66 (1H, singulet large, =N-0H).

En adoptant le même procédé, on prépare les composés (6), (7), (10), (12), (14) et (l6) du tableau de la page 9.

EXEMPLE 8

Acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l, 5-b]pynidazinyl)-thiométhyl]- 7—[2—(2—amino-4-thi a zoly1)-2-mé th oxyimino ac étami do]-3-c éph em- 0 -- - - ------- — — - — - 4-carboxylique (isomère syn).

A une solution agitée de 0,456 g (0,001 mole) d'acide 3-acétoxyméthyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-imino a c ét ami do ] -3-céphem-4-carboxyl ique (isomère syn) et de 0,143 g (0,0017 mole) de NaHCO^ dans 10 ml d'eau, on ajoute 0,118 g (0,0007 mole) de 8-amino-6-mercapto-tétrazolo[l,5-b]pyrida-ziné. On fait passer un courant lent d'azote à travers la solution et on chauffe le mélange à 50°C pendant 12 heures tout en maintenant le pH à 6,8. Après refroidissement, on acidifie la solution avec du HCl à 10%, on recueille le précipité par filtration, on le lave avec de l'eau, puis avec de l'éthanol. On obtient ainsi 0,215 g du composé (2) qui, au spectre de résonance magnétique nucléaire, à la s chromatographie sur couche mince et au spectre d'absorption des rayons infrarouges, apparaît être identique au produit décrit à l'exemple 1, hormis une impureté mineure de l'isomère anti. En adoptant le même procédé, on prépare les composés suivants : / fi / is - 43 - l'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]- 7-[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-méthoxyiminoacétamido]-l (R)- sulfinyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; l'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)~thiométhyl]- 7-[2-(2-amino-4-bbiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido]-1(S)- sulfinyl-3~céphem-4-carboxylique (isomère syn) j l’acide 3“[(8-amino-6-tétrazolo[l,5~b]pyridazinyl)-thiométhyl]- 7-[2-(2-amino-4-thia zoly1)-2-méthoxyimino ac ét amido]-1-suifo- nyl-3-céphem~4-carboxylique (isomère syn) j 1'acide 3~[(8-aminocarbonyl-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)- p thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thia zoly1)-2-méthoxyimino a cét a-mido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) 5 1'acide 3~[(8-méthylamino-6-tétrazolo[l,5~b)pyridazinyl)-thiométhy1]-7-[2-(2-amino-4 -1 hi a zo ly 1 ) -2-méthoxyimino a c ét a-mido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; l'acide 3-[(8-carboxy-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thio-méthyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-éthoxyiminoacétamido]- 3- céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; l'acide 3~[(8-carboxyméthyl-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino acéta-mido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; l’acide 3-[(8-p-carboxyéthyl-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7~[2- ^-amino^-thiazolylj^-méthoxyimino-acétamido]-3~céphem-4-carboxylique (isomère syn).

EXEMPLE 9 ; *' Acide 3-[ (8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]- 7—[2 —(2—amino-4-thiazoly1)-2-méthoxyimino acétamido]-3-céph em- 4- carboxylique (isomère syn).

A une solution agitée de 0,697 g (0,001 mole) d'acide 3-acétoxyméthyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-c'éphem-4-carboxylique dans 50 ml d'acétonitrile anhydre, on ajoute 0,336 g (0,002 mole^dé*' / - 44 - 8-amino-6-mercapto-tétrazolo[1,5-b]pyridazine et on chauffe la bouillie obtenue à reflux sous un courant lent d’azote pendant 24 heures. On ajoute une autre portion de 0,168 g (0,001 mole) du mercapto-composé et, après avoir agité pen- I dant 16 heures supplémentaires à la température de reflux, on refroidit le mélange, on sépare la matière non dissoute (mercapto-composé n'ayant pas réagi) par filtration, on évapore la solution d'acétonitrile jusqu’à siccité, on reprend la mousse obtenue dans 5 ml de chlorure de méthylène chaud et on ajoute 25 ml d'éther diéthylique. On recueille le précipité blanc obtenu par filtration et on le lave avec une petite quantité d1acétate d'éthyle, puis avec de l'éther diéthylique, pour obtenir ainsi 0,650 g d'acide 3-[(8_araino- 6- tétrazolo[l,5 -b ] pyri da ziny 1 ) -thiom éthy 1 ]-7-[2-(2 -t r ityl- amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). On fait réagir cette matière avec de l'acide formique aqueux à 50% comme décrit à l'exemple 1 et l'on obtient ainsi le produit sous rubrique qui, j à la chromatographie sur couche mince, au spectre d'absorption des rayons infrarouges et au spectre’ de résonance magnétique nucléaire, apparaît être identique au produit préparé à 1'exemple 1.

En adoptant le même procédé, on prépare les composés suivants : i~ l'acide 3-[ (8-amino-6-tétrazolo[l ,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]- 7- [2-(2-amino-4-thi azoly1)-2-hydroxyiminoa c étamido]-3-c éph em- 4-carboxylique (isomère syn) ;

1 ' acide 3-[ ( 8-carboxy-6-tétrazolo [ 1,5-b] pyri da ziny 1 ) -thio-méthyl] -7-[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacétamido] -3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) J

1'acide 3~[(8-aminocarbonyl-6-tétrazolo[l,S-bJpyridazinylJ-thiométhyl] — 7— [2 — (2—amino— 4—thiazolyl) -2-hydroxyiminoacéta— mido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) j a . * f' . ·», · - 45 - ( i l'acide 3~[(8-aminocarbonyl-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)- thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)~2-méthoxyiminoacéta- mido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) j 1'acide 3~[(8-méthylamino-6-tétrazolo[1, 5-b]pyridazinyl)- thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacéta- mido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; l’acide 3-[(8-méthylamino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)- thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2~méthoxyiminoacéta- mido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) j l’acide 3-[(8-carboxy-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thio- méthyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-éthoxyiminoacétamido]- 3- céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; l'acide 3-[(8-carboxyméthyl-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacéta-mido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; | l'acide 3-[ (8-0-carboxyéthyl -6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)- \ thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4thia zoly1)-2-méthoxyimino ac ét a- | mido]-3“céphem-4-carboxylique (isomère syn).

I EXEMPLE 10 i j Acide 3~[(8-carboxy-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]- 7-[2 - (2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem- 4- carboxylique (isomère syn)« A une solution agitée de 0,456 g (0,001 mole) r d'acide 3-acétoxyméthyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) et de « 0,143 g (0,0017 mole) de NaHC0„ dans 10 ml d'eau, on ajoute

O

0,138 g (0,0007 mole) de 8-carboxy-6-mercapto-tétrazolo[l,5-b]-pyridazine. On fait passer un courant lent d'azote à travers la solution et on chauffe le mélange à 50°C pendant 12 heures, tout en maintenant le pH à 6,8. Après refroidissement, on acidifie la solution avec du HCl à lO^t, on recueille le i

\S

- 46 - précipité par filtration, on le lave avec de l'eau, puis avec de l'éthanol. On obtient ainsi 0,245 g du composé sous rubrique qui, au spectre de résonance magnétique nucléaire, à la chromatographie sur couche mince et au spectre d'absorption des rayons infrarouges, apparaît être identique au produitJdécrit à l'exemple 43 hormis une impureté mineure de l'isomère anti.

EXEMPLE 11

Acide 3-[(8-carboxy-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]- r 7- [2-(2-amino-4-thi azoly1)-2 -m éthoxyimino a c ét amido]-3-c éph em- 4-carboxylique (isomère syn).

A une solution agitée de 0,697 g (0,001 mole) d'acide 3-acétoxyméthyl-7-[2-(2~tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimÎnoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique dans 50 ml d'acétonitrile anhydre, on ajoute 0,394 g (0,002 mole) de 8- carboxy-6-mercapto-tétrazolo[l,5-b]pyridazine et on chauffe la bouillie obtenue à reflux sous un courant lent d'azote pendant 24 heures.

On ajoute une autre portion de 0,168 g (0,001 mole) du mercapto-composé et, après avoir agité pendant 16 heures supplémentaires à la température de reflux, on refroidit le mélange, on sépare la matière non dissoute (mercapto-composé n'ayant pas réagi) par filtration, on évapore la solution d’acétonitrile jusqu'à siccité, on reprend la mousse obtenue dans 5 ml de chlorure de méthylène chaud et on ajoute 25 ml d'éther diéthylique. On recueille le précipité blanc obtenu par filtration et on le lave avec une petite quantité d'acétate d'éthyle, puis avec de l'éther diéthylique pour obtenir ainsi 0,730 g d'acide 3-[(8-carboxy-6-tétrazolo[l,5-b]pyri- i dazinyl)-thiométhyl]-7-[2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).

. j.

- 47 - '·! On fait réagir cette matière avec de l'acide formique aqueux i à 50% comme décrit à l'exemple 4 et l'on obtient ainsi le !j | produit sous rubrique qui, à la chromatographie sur couche I mince, au spectre d'absorption des rayons infrarouges et au spectre de résonance magnétique nucléaire, apparaît être identique au produit préparé à l'exemple 4· EXEMPLE 12

Acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thi a zoly1)-2-hydroxyimino acétamido]-3-céphem- | ' 4-carboxylique (isomère syn).

• 1 -----...

| Etape A : Acide 4~~chloracétoacétique 1 Pendant 15 heures, on agite, à la température ambiante, 30 g (0,182 mole) de 4_chloracêtoacétate d'éthyle avec 200 ml de HCl aqueux à Ί>7%, puis on verse le mélange réaction- 1; ij nel dans de l'eau glacée, on l'extrait avec de l'acétate ij d'éthyle, on le sèche sur du Na2S0^ et on l'évapore jusqu'à i siccité sans chauffage extérieur pour obtenir ainsi 17,4 g I (rendement : 70%) d'acide 4-chloracétoacétique. On utilise la matière brute lors de l'étape suivante sans purification complémentaire.

Spectre de résonance magnétique nucléaire, 60 MHz (CDC1_) : ό 3,71 (2H, s, C0ÇH2C00H) 4,20 (2H, s, C1ÇH2C0) 9,9S (1H, singulet large, C00H)

Etape B : chlorure de 4-chloracétoacétyle

On ajoute 1,71 ml (0,02 mole) de chlorure d'oxa- lyle à une solution de 2,4 g (0,017 mole) d'acide 4~chloracé- toacétique dans du benzène anhydre, puis on ajoute une goutte de Ν,Ν-diméthylformamide. Après agitation pendant 15 heures à 250C, on évapore la solution jusqu'à siccité, on la reprend dans du benzène anhydre et on l'évapore à nouveau pour obtenir , · a· f J _^ 1/ - 48 - ainsi 2,7 S d'un produit huileux foncé que l'on utilise tel quel lors de l'étape d'acylation suivante (étape C). En variante, on peut préparer le chlorure de 4-chloracétoacétyle en faisant réagir du dicétène dissous dans un solvant inerte approprié, par exemple, le chlorure de méthylène, avec du chlore conformément au procédé décrit dans "Helv. Chim. Acta11, 60, 1256 (1977).

Etape C : acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-(4-chloro-3-oxobutyramido)-3-céphem-4-carboxy-lique.

i*

On met 3,8 g (0,01 mole) d'acide 7-amino-3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5 -b ]pyri da z iny1)-thiom éthyl ]-3-céph em- 4-carboxylique en suspension dans 50 ml de Ν,Ν-diméthylforma-mide anhydre et on ajoute 8,13 g (0,04 mole) de Ν,Ο-bis-(tri— méthylsilyl)-acétamide. Après avoir agité pendant 2 heures à la température ambiante, la matière de départ est presque entièrement dissoute. Dans le mélange refroidi (à -30°C), on verse une solution de 2,35 g (environ 0,015 mole) de chlorure de 4-chloracétoacétyle dans 20 cm3 de chlorure de méthylène anhydre. On agite le mélange à j -30°C pendant 2 heures et, pendant une heure supplémentaire, on lui laisse atteindre la température ambiante, après quoi on ajoute 40 ml d'isopropanol afin de décomposer les composés silylés· On évapore les solvants sous pression réduite et on partage le résidu huileux entre l'eau et l'acétate d'éthyle.

r

On sépare la couche organique, on la lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on la concentre à un faible volume sous pression réduite et on ajoute de l'éther diéthy— lique pour achever la précipitation. On recueille le solide par filtration, on le lave avec de l'éther frais et on le sèche sous vide pour obtenir ainsi 4*6 g du compose sous - 49 - rubrique que l’on utilise lors de l'étape suivante sans purification complémentaire.

Spectre de résonance magnétique nucléaire, 60 MHz (diméthyl-sulfoxyde-dg) [(J , parties par million] : 3,6-3,7 (4H, s + d.d., 2-CH2 + C0CH2C0) 4,35 (2H, d.d., 3-CH2S) 4,57 (2H, s, C1-CH2C0) 5,08 (1H, d, 6-H) 5,69 (1H, d.d., 7-H) 6,38 (1H, s, 7-H sur le noyau pyridazine) 7,95 (2H, singulet large, -NH2 sur le noyau pyridazine) 9,02 (1H, s, CONH).

! Etape D : acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)- thiométhyl]-7-(4“Chloro-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).

A une solution agitée de 6,72 g (0,0171 mole) d'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thio-méthyl]-7-(4-chloro-3-oxobutyramido)-3-céphem-4-carboxylique dans 60 ml d'acide acétique, à une température de 5-10°C, on ajoute une solution de 1,65 S (0,0239 mole) de nitrite de sodium dans 6 ml d'eau. Après agitation pendant 3,5 :: heures à la température ambiante, on soumet le mélange réac tionnel à un refroidissement brusque avec de la saumure et * on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (4 x 200 ml). On lave les extraits combinés avec de l'eau, on les sèche sur du NaoS0, et on les évapore jusqu'à ce qu'on obtienne une 1 4 mousse. En triturant ce produit avec de l'éther diéthylique, on obtient le composé sous rubrique sous forme d'une poudre de couleur beige (6,3 g)· / · "· f ( Λ 1/ ' - 50 -

La chromatographie sur couche mince (plaques de gel de silice, CHCl^/MeOH/HCOOH 160:40:20) révèle une seule ,v tache avec une valeur légèrement inférieure à celle de la matière de départ.

Spectre de résonance magnétique nucléaire, 60 MHz (diméthyl-sulfoxyde-dg) [($ , parties par million] : 3,60 (2H, d.d., 2-CH2) 4,35 (2H, d.d., 3~CH2S) 4,74 (2H, s, C1CH2C0) 5,08 (1H, d, 6-H) 5,70 (1H, d.d., 7-H) 6,38 (1H, s, 7-H sur le noyau pyridazine) 7,96 (2H, singulet large, -NH2 sur le noyau pyridazine) 9,21 (1H, d, -C0NH-) 13,00 (1H, s, =N-0H),

Etape E : acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacéta-mido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), composé (1).

On dissout 5,12 g (0,01 mole) d'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-(4-chloro-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-céphem-4-carboxylique dans ; 25 ml de Ν,Ν-diméthylacétamide anhydre. On ajoute 0,76 g (0,01 mole) de thiourée et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. Tout en agitant, on v e r s e la solution obtenue dans 250 ml d'acétate d'éthyle. Une matière gommeuse précipite ; on élimine les liqueurs mères surnageantes et on triture soigneusement le résidu avec de l'acétate d'éthyle frais jusqu'à ce qu'on obtienne une poudre. On recueille cette poudre par filtra- /} /(/λ · J· / - 51 - tion et on la sèche. On obtient ainsi un produit de solvatation de Ν,Ν-diméthylacétamide du sel chlorhydrate du produit désiré. On dissout cette matière dans du NaHCO^ aqueux et on la lave cinq fois avec de l'acétate d'éthyle, puis avec de l'éther diéthylique. On fait barboter de l'azote pendant 15 minutes, on ajoute du charbon, on sépare ce dernier par filtration et on acidifie la solution avec du HCl 2N. On recueille le précipité cristallin et on le lave convenablement avec de l'eau, puis avec de l'alcool éthylique pour obtenir g du composé sous rubrique qui, à la chromatogra phie sur couche mince, au spectre d'absorption des rayons infrarouges et au spectre de résonance magnétique nucléaire, apparaît être identique au produit préparé à l'exemple 7· I En adoptant le même procédé, on prépare les com posés suivants : l'acide 3-£(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]~ 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyirninoacétamido]-l(R)-sulfinyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; l'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thio-méthyl]-7-[2-(2-amino-4-thia zolyl)-2-hydroxyimino acétamido]-1 (s)-sulfinyl-3-céphem-4“carboxylique (isomère syn) l'acide 3—[(8-amino-6-tétrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thio-méthyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacétamido]-1-sulfonyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; » » * l'acide 3-[(8-carboxy-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thio- méthyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; l'acide 3-[(8-aminocarbonyl-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacétamido ] -3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; / - 52 - l'acide 3-[(8-méthylamino-6-tétrazolo[l,5~h]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-h.ydroxyimino-acétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).

EXEMPLE 13 À une suspension aqueuse de 5*63 g d’acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[1 , 5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimînoacétamido] -3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) dans 80 ml d’eau, on ajoute la quantité stoechiométrique de NaHCO^ pour obtenir ainsi la solution complète du composé. Ensuite, on lyophilise cette solution pour obtenir ainsi le sel de sodium de l’acide 3- [(8-amino-6-tétrazolo[l>5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem- 4- carboxylique (isomère syn) d’un point de fusion supérieur à 240°C (décomposition).

Analyse élémentaire : trouvé : Na 3*80 ; calculé : Na 3*90 j spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 1760 cm * ^C=0 (ß-lactame).

EXEMPLE 14 A une suspension aqueuse de 5*92 g d'acide 3-£(8-carboxy-6-tétrazolo[1*5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) dans 80 ml d'eau, on ajoute deux équivalents de NaHCO pour obtenir ainsi la solution * complète du composé. Ensuite, on lyophilise cette solution ' pour obtenir le sel disodique de l’acide 3-[(8-carboxy-6- tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3~céphem-4-carboxylique (isomère syn) d'un point de fusion supérieur à 270°C (décomposition) .

/1 /; 1 V'' - 53 -

Analyse élémentaire : trouvé : Na 6,91 ; calculé : Na 7**9 î spectre d’absorption des rayons infrarouges (KBr) 1765 cm * 'C=0 (ß-lactame).

EXEMPLE 15 À une solution de 5,92 g d'acide 3~[(8-carboxy-6-tétrazolo[l ,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thi azolyl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-céphem-4-c arb oxyli que , (isomère syn) dans 400 ml d'acétone, on ajoute deux équiva lents d’une solution à 30$ de 2-éthylhexanoate de sodium dans de l’alcool isopropylique. Après agitation pendant ! 30 minutes à la température ambiante, on dilue le mélange 1 avec de l’éther de pétrole et on filtre le précipité formé I pour obtenir le sel disodique de l'acide 3-[(8-carboxy-6- tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4- ! thiazolyl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-céphem-4“Carboxylique j (isomère syn) d'un point de fusion supérieur à 270°C (décom- II position).

I Analyse élémentaire : trouvé : Na 6,91 ; calculé : Na 7*19 î spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 1765 cm * ^•C=0 (ß-lactame), EXEMPLE 16

On forme une composition pharmaceutique injectable en dissolvant 100-500 mg du sel disodique de l'acide 3-[(8-

Icarboxy-6-tétrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-, · amino—4—thiazolyl)-2—méthoxyiminoacétamido]—3—céphem-4— " carboxylique (isomère syn) dans 1—2 ml d’eau stérile ou d'une solution stérile normale de sérum physiologique.

A

I 4^ i * i

Claims (31)

1, Composés répondant à la formule (X) : H R.N Ί X S (0) R X 1 , « N-L-c-conh--j-S (^N^^xn ς . -N. CHo “S-^ N-N i oZ ^’N'^ 0R2 COOH dans laquelle R représente un groupe -(CH0) -COOR1 dans lequel n est égal à zéro, 1 ou 2, tandis que R’ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 ,___-R! atomes de carbone, ou R représente un groupe -ÏC^,, ou un ^.R! groupe ~CON^£„ dans lequel chacun des groupes R' et R", qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ; R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'un groupe amino j représente un atome d'hydrogène, un groupe protecteur d'un groupe hydroxy ou un groupe d'hydrocarbure aliphatique contenant 1 à 6 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée, saturé ou insaturé et pouvant être non substitué ou substitué par un substituant choisi parmi : (a) un groupe hydroxy, (b) un groupe cyano, • (c) un groupe -COOR' dans lequel R1 a la signification ' définie ci-dessus et (d) un groupe -CON^^„ dans lequel R1 ^ et R" ont les significations définies ci-dessus, tandis que x représente 0, 1 ou 2, ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire.

2. Isomères syn de composés répondant à la formule (i) définie dans la revendication 1 dans laquelle : R représente ~NH2, -NHCH^, -COOH, -CONH^ ou -CH2C00H ; - 55 - Rj représente un atome d’hydrogène ; R2 représente un atome d’hydrogène, un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe -CIL^-COOH ou un groupe ?H3 -C-COOH, un groupe -CH„CN, un groupe -CH0-CONBL ou un t ·ώ λ 2 CH3 groupe -CH=CH-C00H ; x représente 0, 1 ou 2 ; ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire.

3. Isomères syn de composés répondant à la formule (i) définie dans la revendication 1 dans laquelle : ! R représente -NB^, -C00H ou -CH^COOH ; représente un atome d’hydrogène j R2 représente un atome d’hydrogène, un groupe méthyle ou un :-s groupe éthyle ; x représente zéro ; ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire.

4. Isomères syn de composés répondant à la formule (i) définie dans la revendication 1 dans laquelle : R représente -NH^ ou “C00H ; R^ représente un atome d'hydrogène ; R^ représente un groupe méthyle ou un groupe éthyle j ~ x représente zéro ; ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire,

5. L’acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyrida-zinyl)-thiométhyl]-J-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acétamido]r-3~céphem-4-carboxylique et ses sels acceptables aux points de vue pharmaceutique et vétérinaire. / * - 56 -

6. L1acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyri-dazinyl ) -thiométhyl] - 7 - [ 2 - (2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) et ses sels acceptables aux points de vue pharmaceutique et vétérinaire.

7. L’acide 3-[(8-carboxy-6-tétrazolo[l,5-b]pyri-dazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique et ses sels acceptables aux points de vue pharmaceutique et vétérinaire.

8. L'acide 3-[(8-carboxy-6-tétrazolo[l,5-b]pyri-dazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) et ses sels acceptables aux points de vue pharmaceutique et vétérinaire.

9. L’acide 3~[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyri-daziny1)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazoly1)-2-hydroxy-iminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) et ses sels acceptables aux points de vue pharmaceutique et vétérinaire.

10. L'acide 3~[(8-amino-6-tétrazolo[lj5-b]pyri-da ziny1)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thi azoly1)-2-cyano-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) et ses sels acceptables aux points de vue pharmaceutique et vétérinaire.

11. L’acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyri-dazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-amino-carbonylméthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4~carboxylique (isomère syn) et ses sels acceptables aux points de vue pharmaceutique et vétérinaire. a / / / 1 if ^ - 57 - ! -

112. L'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[lj5-b]pyri- dazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-carboxy-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) et ses sels acceptables atix points de vue pharmaceutique et vétérinairé.

13. L'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyri-d a z iny1)-thiométhyl]-7~[2-(2-amino-4-thi azoly1)-2-hydroxy-iminoacétamido] -1 (R)-sulfinyl-3-c®phem-4-car‘boxylique (isomère syn) et ses sels acceptables aux points de vue pharmaceutique et vétérinaire.

14. L'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyri-da zinyl)-thiométhy1]-7-[2-(2-amino-4-thi a zoly1)-2-hydroxy-iminoacétamido]-1 (S )-sulf inyl-3-céphem-4_carboxylique (isomère syn) et ses sels acceptables aux points de vue pharmaceutique et vétérinaire.

15. L'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyri-dazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacétamido] -1 (R)-sulf inyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) et ses sels acceptables aux points de vue pharmaceutique et vétérinaire.

16. L'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyri-dazinyl)-thiométhyl]-7~[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-!(s)-sulfinyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) et ses sels acceptables aux points de vue „ * pharmaceutique et vétérinaire.

17· L'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyri-dazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxy-iminoacétamido] -1-sulf onyl-3~céphem-4-'Carboxylique (isomère syn) et ses sels acceptables aux points de vue pharmaceutique et vétérinaire. / / 'Λ i u O. - 58 -

18. L'acide 3-[(8-amino-6-tétrazolo[l,5-b]pyri-dazinyl) -thiométhyl]-7~[2-(2-amino~4- thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-l-sulfonyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) et ses sels acceptables aux points de vue pharmaceutique et vétérinaire.

19. L'acide 3-[(8-carboxy-6-tétrazolo[li5-b]pyri-dazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)~2-hydroxy-iminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) et ses sels acceptables aux points de vue pharmaceutique et vété- r rinaire. r

20. L'acide 3-[(8-aminocarbonyl-6-tétrazolo- [1j 5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3_céphem-4-carboxylique (isomère syn) et ses sels acceptables aux points de vue pharmaceutique et vétérinaire.

21. L'acide 3~[(8-aminocarbonyl—6-tétrazolo— [1,5-b]pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino~4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) et ses sels acceptables aux points de vue pharmaceutique et vétérinaire.

22. L'acide 3-[(8-méthylamino-6-tétrazolo[l*5-b]-pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxy-iminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) et ses ¥ sels acceptables aux points de vue pharmaceutique et vété-- " rinaire.

23. L'acide 3-[(8-méthylamino-6-tétrazolo[l}5-b]-pyridazinyl ) -thiométhyl][2 - (2 -amino -4-thiazolyl ) -2 -méthoxy-iminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isombre syn) et ses sels acceptables aux points de vue pharmaceutique et vétérinaire. ί - 59 -

24. L'acide 3-[(8-carboxy-6-tétrazolo[l,5-b]pyri-dazinyl)-thiométhyl]-7~[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-éthoxy-iminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) et ses sels acceptables aux points de vue pharmaceutique et vété- , rinaire.

25. L'acide 3~[(8-carboxyméthyl-6~tétrazolo[l,5-b]-pyri da ziny1)-thiométhyl]-7-[2 — (2—amino-4-thi a zolyl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) et ses Isels acceptables aux points;-de vue pharmaceutique et vétérinaire.

26. L'acide 3-[(8-carboxyéthyl-*6-tétrazolo[l,5-b]-pyridazinyl)-thiométhyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) et ses I sels acceptables aux points de vue pharmaceutique et vété- ! rinaire. 27# Procédé de préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 a 26, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à : A) faire réagir un composé de formule (Xi) : (0) R r 1 „ E—pf ^ fY Y J_R -CH„ -S-k N-N C00H * ‘ dans laquelle x et R ont les significations définies dans la revendication 1, tandis que E représente un groupe amino ou un groupe -N=C=Y dans lequel Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un dérivé réactif de ce composé, avec un composé de formule (III) : h· v-· - 60 -H R, N Vï N-C-C00H (III) II N 0R2 dans laquelle et R2 ont les significations définies dans la revendication 1, à l’exception de l’atome d’hydrogène, ou avec un dérivé réactif de ce composé de formule (III) et éventuel— lement éliminer les groupes protecteurs lorsqu’ils sont présents, ou B) faire réagir un composé de formule (XV) : H R. N Ύ"ΐι JT-C-CONH ——r > C -CH20C-CH3 (IV) 0¾ T ° C00H dans laquelle R , R2 et x ont les significations définies dans la revendication l,ou un sel de ce composé, avec un composé de formule (v) : f· R " " (V) [ I II HS-K N-N TT dans laquelle R a la signification définie dans la revendication 1, ou avec un dérivé réactif de ce composé de formule (v) et éventuellement éliminer les groupes protecteurs lorsqu'ils sont présents, ou ’ I - 61 - ί IC) faire réagir un composé de formule (Yl) : (0) R Z-cH2-C-C-c°HH-1-/N rT^N · (VI) 0 ? -CH„-S-L -N l O""’^ [ 1 N 0R2 I CO OH dans laquelle R, R„ et x ont les significations définies dans la revendi-cation 1, tandis que Z représente un atome d'halogène, ou encore un sel ou un ester de ce composé, avec de la thiourée, pour obtenir ainsi un composé de formule (i) dans laquelle Rj est un atome d'hydrogène et éventuellement éliminer le groupe protecteur pouvant être présent dans R2 et/ou éventuellement transformer un composé de formule (i) en un de ses sels ou former un composé libre à partir d'un sel ou d'un ester et/ou éventuellement dédoubler un mélange d'isomères en isomères individuels et/ou éventuellement transformer un composé de formule (i) en un autre composé de formule (I).

28. Procédé suivant la revendication 27, en substance comme décrit dans l'un ou l'autre des exemples de la spécification ci-dessus.

29. Composés suivant la revendication 1, caracté- t, - risés en ce qu'ils sont préparés par le procédé (A) de la » " revendication 27.

30. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont préparés par le procédé (B) de la revendication 27.

31· Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont préparés par le procédé (C) de la revendication 27. / * J· / - 62 -

32. Composition pharmaceutique ou vétérinaire contenant un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 26 et 29 à 31, ainsi qu’un support et/ou un diluant acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire. IA λλλΗ) -D.