MC1259A1

MC1259A1 - Derives acyles

Info

Publication number: MC1259A1
Application number: MC791376A
Authority: MC
Inventors: M Montavon; R Reiner
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1978-05-30
Filing date: 1979-04-25
Publication date: 1980-01-14
Also published as: JPS6016994A; DE2922036A1; FI65434C; DE2922036C2; SG10483G; AT367764B; EP0045525B1; EP0005830B1; JPS613355B2; EP0005830A1; YU42485B; IT1121517B; SE437522B; ES8101606A1; NZ190532A; BR7903368A; PH15148A; IE791041L; HU183089B; MTP845B

Description

—I —

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés acylés/c'est-à-dire des dérivés de la céphalosporine de" -formule générale h h ch3on=c—conh n \

-O

I

10

h2n cooh dans laquelle X représente le groupe 1,2,5î6-tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazine~3-yle, la forme tautomère correspondante, 15 le groupe 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yle ou le groupe 1,4,5,6-tétrahydro-4~méthyl-5,6-dioxo~as-tria-zine-3-yle;

l'invention comprend également les esters faciles à hydrolyser, les éthers faciles à hydrolyser et les sels des composés de for-20 mule I ci-dessus ainsi que les hydrates des -composés de formule I, de leurs esters, de leurs éthers et de leurs sels.

quelle le groupe carboxy est à l'état de groupe ester facile à 25 hydrolyser. Comme exemples particuliers de ces esters qui peuvent être de types connus, on citera les esters alcanoyloxy-alkyliques inférieurs, par exemple les esters acétoxyméthyliques, pivaloyloxyméthyliques, 1-acétoxyéthyliques et 1-pivaloyloxy-éthyliques; les esters alcoxycarbonyloxyalkyliques inférieurs, 30 par exemple les esters méthoxycarbonyloxyméthyliaues, 1-éthoxy-carbonyloxyéthyliques et 1-isopropoxycarbonyloxyéth.yliques ; des esters lactonyliaues, par exemple les esters de phtalidyle et de thiophtalidyle; les esters alcoxyméthyliques inférieurs, par exemple les esters méthoxyméthyliques; et les esters 35 alcanoylaminométhyliques inférieurs, par exemple les esters acétamidométhyliques. Toutefois, il peut s'agir d'autres esters et par exemple des esters benzyliques et cyanométhyliques.

Les esters faciles à hydrolyser des composés de formule I sont des composés qui répondent à la formule I dans la-

-2-

Les éthers faciles à hydrolyser des composés de formule I sont des composés qui répondent à la formule I dans laquelle X représente le groupe 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yle dans lequel le groupe OH énolique est à 5 l'état de groupe éther facile a hydrolyser. Les groupes éthéri-fiants sont les mêmes que ceux mentionnés ci-dessus en référence aux groupes esters faciles à hydrolyser. Comme exemples particuliers de ces éthers, on citera par exemple les éthers alca-noyloxyalkyliques inférieurs, par exemple les éthers acétoxy-10 méthyliques, pivaloyloxyméthyliqu'es, 1-acétoxyéthyliques et 1-pivaloyloxyéthyliques; les éthers alcoxycarbonyloxyalkyliques inférieurs, par exemple les éthers méthoxycarbonyloxyméthyliques, 1-éthoxycarbonyloxyéthyliques et 1-isopropoxycai,bo'nyloxyéthy-liques; les éthers lactonyliques, par exemple les éthers de 15 phtalidyle et de thiophtalidyle; les éthers alcoxyméthyliques inférieurs, par esemple les éthers méthoxyméthyliques; et les éthers alcanoylaminométhyliques inférieurs, par exemple les éthers acétamidométhyliques.

Les sels des composés de formule I sont par exemple 20 des sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium et de potassium; le sel d'ammonium; les sels de métaux alcalino-terreux tels que le sel-de calcium; les sels de bases organiques, par exemple les sels d'aminés tels que la N-éthylpipéri-dine, la procai'ne, la dibenzylamine, la N,N'-dibenzyléthyléthy-25 lène-diamine, les alkylamines ou dialkylamines, mais également les sels d'aminoacides et par exemple les sels de l'arginine ou de la lysine. Il peut s'agir de sels simples ou doubles. La deuxième salification peut se produire dans les composés avec la fonction hydroxy du groupe 2,5-àiky&r°-6-hydroxy-2-30 méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yle.

Les composés de formule I forment également des sels par addition avec des acides organiques ou minéraux. Comme exemples particuliers de ces sels, on citera les halogènehvdrâtes et par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les iod-35 hydrates; des sels d'autres acides minéraux tels qu^les sulfates, les nitrates, les phosphates et sels analogues; les alkyl-sulfonates et monoaryl-sulfonates tels que les éthane-sulfonates, les toluène-suifonates, les benzène-suifonates et

-3-

10

sels analogues et les sels d'autres acides organiques tels que les acétates, les tartrates, les maléates, les citrates, les benzoates, les salicylates, les ascorbates et sels analogues.

Les composés de formule I, leurs sels, leurs esters et éthers faciles à hydrolyser peuvent être à l'état hydraté. L'hydratation peut se produire dans le cours des opérations de préparation ou apparaître peu à peu en raison de propriétés hygroscopiques d'un composé à l'origine anhydre.

Les composés selon l'invention peuvent se trouver sous la forme isomère syn

15

CONH-

och3

ou sous la forme isomère anti

20

25

30

35

CONH-

CH3.0

ou à l'état de mélanges de ces deux formes. On préfère la forme isomère syn et les mélanges dans lesquels cette forme est prépondérante .

Les composés les plus appréciés sont les suivants : l'acide (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-méthoxyimino)-acétamido]-3-^[ (2,5-<iiiiyâ.ro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl)-thio]-méthyl^-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4-.2.0]octa-2-ène~ 2-carboxylique, ses sels et les hydrates correspondants.

Les composés acylés définis ci-dessus peuvent être préparés conformément à l'invention par l'un des procédés ci-après :

a) dans un composé répondant à la formule générale

-J+-

cooh

10 dans laquelle X a les significations indiquées ci-dessus,

H représente un groupe protecteur séparable, le groupe carboxy pouvant être à l'état protégé,

on élimine le groupe protecteur R et le cas échéant un groupe protecteur éventuel du groupe carboxy;

15 b) pour préparer un ester ou un éther facile à hydro lyser d'un composé de formule I, on soumet un acide carboxylique ou un énol de formule I à estérification ou éthérification respectivement ;

c) pour préparer des sels ou des hydrates d'un composé 20 de formule I ou des hydrates de ces sels, on convertit un composé de formule I en sels ou en hydrates ou en hydrates de sels.

Si on le désire, le groupe carboxy présent dans le composé de départ de formule II peut être protégé par exemple par estérification sous forme d'un ester facile à scinder comme 25 l'ester silylique, par exemple l'ester de triméthylsilyle. Il peut également s'agir des esters faciles à hydrolyser qu'on a' mentionnés ci-dessus. Le groupe carboxy peut également être protégé par salification à l'aide d'une base minérale ou organique tertiaire comme la triéthylamine. Les groupes protecteurs 30 H sont par exemple des groupes faciles à éliminer par hydrolyse acide comme le groupe tert.-butoxycarbonyle ou le groupe tri-phénylméthyle, ou des groupes faciles à éliminer par hydrolyse basique comme le groupe trifluoracétyle. Les groupes protecteurs R qu'on préfère sont les groupes chloracétyle, bromacétyle, 35 et iodacétyle et tout particulièrement le premier nommé. Ces derniers groupes protecteurs peuvent être éliminés par traitement à l'aide de la thiourée.

-5-

Les composés de départ répondant à la formule II peuvent eux-mêmes être préparés par exemple par acylation à l'azote du composé correspondant portant un groupe amino en position 7-> en faisant réagir un composé répondant à la formule générale

10

H H

III

COOH

15 dans laquelle X a les significations indiquées précédemment, le groupe carboxy et/ou le groupe amino pouvant être à l'état protégé,

avec un acide répondant à la formule générale

20

25

30

35

CH3ON=C—COOH J

N \

TV

dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus, ou avec un dérivé fonctionnel réactif d'un tel acide, en éliminant ensuite le cas échéant un groupe protecteur éventuel du group^éarboxy.

Si on le désire, le groupe carboxy présent dans le composé de formule III aminé en position 7- peut être protégé, par exemple comme décrit ci-dessus en référence au composé de départ de formule II qui est l'objet de cette préparation. Le groupe amino du composé de formule III peut être protégé par exemple par un groupe silyle tel que le groupe triméthylsilyle.

Les dérivés fonctionnels réactifs des acides de formule IY sont par exemple les halogénures comme les chlorures, les bromures et les fluorures; les azides; les anhydrides, en

-6-

particulier les anhydrides mixtes d'acides plus forts; les esters réactifs, par exemple les esters de N-hydroxysuccinimide; et les amides, par exemple les imidazolides.

La réaction du composé de formule III portant un groupe 5 amino en position 7- avec l'acide de formule IV ou un dérivé fonctionnel réactif d'un tel acide peut être réalisée de manière connue en soi. Ainsi par exemple, on peut condenser un acide libre répondant à la formule IV avec l'un des esters de formule III mentionnés ci-dessus en présence d'un carbodiimide tel que 10 le dicyclohexylcarbodiimide, dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, le dioxanne, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène ou le diméthylformamide, et scinder ensuite le groupe ester. A la place des carbodiimides on peut utiliser comme agents de condensation des sels d'oxazo-15 lium, par exemple le N-éthyl-5-phényl-isoxazolium-31-suifonate.

Dans un autre mode de réalisation, on fait réagir un sel d'un acide de formule III, par exemple un sel de trialkyl-ammonium comme le sel de triéthylammonium avec un dérivé fonctionnel réactif d'un acide de formule IV tel que mentionné ci-20 dessus dans un solvant inerte*, par exemple l'un de ceux mentionnés ci-dessus.

Selon un autre mode de réalisation, on fait réagir un halogénure d'acide, de préférence le chlorure d'un acide de formule IV, avec 1'aminé de formule III. La réaction est de pré-25 férence effectuée en présence d'un agent neutralisant les acides, par exemple en présence d'un alcali aqueux, de préférence de la lessive de soude, ou en présence d'un carbonate 'de métal alcalin tel que le carbonate de potassium, ou encore en présence d'une alkylamine inférieure telle que la triéthylamine. Le solvant 30 utilisé est de préférence l'eau* éventuellement en mélange avec un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. On peut également opérer dans des solvants organiques aprotoniques comme le diméthylformamide, le diméthylsuifoxyde ou l'hexaméthylphosphorotriamide. Si l'on opère avec un composé 35 cLe départ de formule III qui est silylé, on travaille en milieu anhydre.

La réaction du composé de formule III portant un groupe amino en position 7- avec l'acide de formule IV ou un

dérivé fonctionnel réactif d'un tel acide, est de préférence effectuée à une température comprise entre -40°C et la température ambiante et par exemple entre 0 et 10°C environ.

Les composés de départ répondant à la formule II peuvent également être préparés par thiolation, en faisant réagir un composé répondant à la formule générale

CH30N=C—CONH-

Nl 1

H H

U/\

J \\

rhnTX^X

-CH2—Y

COOH

dans laquelle R a les significations indiquées précédemment, Y représente un groupe éliminable, le groupe carboxy pouvant être à l'état protégé,

avec un thiol .répondant à la formule générale

HS—X VI

dans laquelle X a les significations indiquées ci-dessus, en éliminant le cas échéant un groupe protecteur éventuel du groupe carboxy.

Le groupe éliminable Y d'un composé de formule V peut consister par exemple en un halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, un groupe acyloxy, par exemple un groupe alcanoyloxy inférieur tel qu'acétoxy; un groupe alkylsulfonyl-oxy inférieur ou arylsulfonyloxy, par exemple méthane-suifonyl-oxy ou toluène-suifonyloxy, ou encore en le groupe azido. Le composé de formule V peut être protégé sur le groupe carboxy comme décrit en référence au composé de départ de formule II.

La réaction du composé de formule V avec le thiol de formule VI peut être réalisée de manière connue en soi, par exemple à une température comprise entre 40 et 80°C environ, de préférence aux environs de 60°C, dans un solvant polaire,

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par exemple dans un alcool tel qu'un alcanol inférieur (éthanol, prôpanol et alcools analogues), dans le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, mais de préférence dans l'eau ou dans une solution tampon à un pïï d'enviro.n 6 à 7 et de préférence de 5 6,5.

Dans la variante a) du procédé selon l'invention, le groupe protecteur R du groupe amino d'un composé de départ de formule II est éliminé. Les groupes protecteurs éliminables par hydrolyse acide sont de préférence éliminés à l'aide d'un acide 10 alcanoi'que inférieur qui peut le cas échéant être halogène.

On utilise en particulier l'acide formique ou l'acide trifluor-acétique. En général, on opère à température ambiante mais on peut également opérer à température légèrement supérieure ou légèrement inférieure, par exemple dans l'intervalle de 0 à 15 +40°C environ. Les groupes protecteurs éliminables par les alcalis sont en général hydrolysés à l'aide d'une lessive alcaline aqueuse diluée à une température de 0 à 30°C. Les groupes protecteurs chloracétyle, bromacétyle et iodacétyle peuvent être éliminés à l'aide de la thiourée en milieu acide, neutre ou al-20 câlin à une température, de 0 à 30°C environ. La séparation par hydrogénolyse (et par exemple la séparation d'un groupe benzyle) ne convient pas dans le cas présent car au cours de 1'hydrogénolyse, la fonction oxime serait réduite en groupe amino.

Lorsqu'on a opéré comme décrit ci-dessus sous a) on 25 peut si on le désire éliminer dans le produit de réaction un groupe protecteur éventuel du groupe carboxy. Si. le groupe protecteur est un groupe s'ilyle(esters silyliques)^ on l'élimine de manière particulièrement simple en traitant le produit de réaction par l'eau. Les esters alcanoyloxyalkyliques, alcoxy-30 carbonyloxyalkyliques, lactonyliques, alcoxyméthyliques et alcanoylaminométhyliques inférieurs sont de préférence coupés paï? un traitement enzymatique à l'aide d'une estérase appropriée (à une température d'environ 20 à 40°C). Si le groupe carboxy est protégé par salification, (par exemple à l'aide de la tri-35 éthylamine) on peut éliminer le groupe protecteur salifiant en traitant par un acide. On peut utiliser à cet effet par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide suifurique, l'acide phosphorique ou l'acide citrique.

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Le groupe protecteur du groupe carboxy peut également être éliminé avant le groupe protecteur R comme on vient de le décrire.

Pour préparer les esters faciles à hydrolyser des 5 acides carboxyliques de formule I selon la variante b), on fait réagir de préférence l'acide carboxylique avec l'halo-génure correspondant contenant le groupe ester, et de préférence avec l'iodure. La réaction peut être accélérée à l'aide d'une base telle qu'un hydroxyde ou un carbonate de métal alca-'10 lin, ou une aminé comme la triéthylamine. Si le composé contient le groupe 2,5-clikydro~6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yle X, la fonction énolique de ce dernier est éthérifiée avec formation d'un éther correspondant facile à hydrolyser. De préférence, on utilise un excès de l'halogénure correspondant. La 15 réaction d'estérification/éthérification est de préférence réalisée dans un solvant organique inerte tel que le diméthyl-

acetamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, "le""dïmé- ~

thylsulfoxyde ou, de préférence le diméthylformamide. La température est de. préférence de 0 à 40°C environ.

20 Pour préparer les sels et les hydrates des composés de formule I et les hydrates de leurs sels, on peut opérer de manière connue en soi, par exemple en faisant réagir l'acide carboxylique de formule I avec la quantité équivalente de la base voulue, de préférence dans un solvant tel que l'eau ou un 25 solvant organique comme 1'éthanol, le méthanol, l'acétone et d'autres encore. Si l'on utilise un deuxième équivalent de la base, il y a également-salification d'une forme 'énolique tauto-mère éventuelle (groupe 2,5-â.ihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5^oxo-as-triazine-3-yle 2) et formation d'un sel double. La tempéra-JO ture de salification ne constitue pas un facteur critique. C'est en général la température ambiante mais on peut également opérer à température légèrement supérieure ou légèrement inférieure, par exemple dans l'intervalle de 0 à +50°C environ.

Dans la plupart des cas, la préparation des hydrates 35 est automatique : elle se produit au.cours de la préparation ou à la suite de propriétés hygroscopiques d'un produit anhydre à l'origine. Si l'on veut préparer intentionnellement un hydrate, on expose un composé anhydre en totalité ou en partie

<€1

-10-

(acide carboxylique de formule I, ester, éther ou sel d'un tel acide) à une atmosphère humide, par exemple à une température comprise entre 10 et 40°C environ.

Les composés de formule III portant un groupe amino en position 7- Qu'on a utilisés comme décrit ci-dessus peuvent eux-mêmes être préparés au départ d'un composé répondant à la formule

10

15

h h h2n-

-CH2—Y

VII

cooh dans laquelle Y représente un groupe éliminable, le groupe carboxy pouvant être à l'état protégé,

avec un thiol de formule VI. La réaction peut être réalisée dans 20 les mêmes conditions que la réaction des composés de départ de formules V et VI. D'autre part, les composés de formule V peuvent être préparés au départ d'un composé de formule VII et d'un acide de formule IV ou d'un dérivé fonctionnel réactif d'un tel acide dans les mêmes conditions que pour la réaction 25 des composés de formules III et IV.

Lorsqu'on obtient un composé de formule I à l'état de mélange syn/anti, on peut séparer les formes syn et anti de la manière habituelle, par exemple par recristallisation ou par des techniques chromâtographiques avec utilisation d'un solvant ou 50 mélange solvant approprié.

Les composés répondant aux formules I et II, les esters et éthers correspondants faciles à hydrolyser, les sels et les hydrates de ces composés ont une activité antibiotique et en particulier une activité bactéricide. Ils ont un spectre 35 d'activité étendu sur les microorganismes à gram-positif et à gram-négatif, y compris les staphylocoques formant de la bêta-lactamase et diverses bactéries à gram-négatif formant de la bêta-lactamase comme par exemple Pseudomonas aeruginosa,

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Eaemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marcescens, les espèces Proteus et Klebsiella.

Les composés répondant aux formules I et II, les esters et éthers correspondants faciles à hydrolyser, les sels 5 et les hydrates de ces composés peuvent être utilisés pour le traitement et la prophylaxie des maladies infectieuses. Pour les adultes, la posologie quotidienne est d'environ 0,1 à 2 g. La forme d'administration préférée pour les composés selon l'invention est l'administration parentérale.

10 Pour l'étude de l'activité antimicrobienne des compo sés selon l'invention, on a soumis des composés représentatifs à des essais :

Composé A : acide (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4~-thiazolyl)-2-(Z-

mé thoxyimi no)-ac étami do]-3-^[(2,5-ài hydro-6~hydroxy-15 2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl)thioj-méthyl^-8-oxo-

5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-2-carboxylique Composé B : acide (6R,7R)-7-(2-[2-(2-chloracétamido)-4—thiazolyl] 2-(Z-méthoxyimino)-acétamido^-3-^[(2,5-dihydro-6-hydroxv-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl)-thio]-20 méthyl^-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-

2-carboxylique.

Activité in vitro : concentration minimale inhibitrice (microgrammes/ml)

A

B

Haemophilus- influenzae Souche 1

0 ,,08

1,2

Souche 2

0,005

0,3

Souche 3

0,005

0,16

Souche 4-

0,005

' 0,16

Souche 5

0,0025

0,08

Souche 6

0,0025

0,16

Souche 7

0,0025

0,16

Klebsiella pneumoniae

1,2

10

Escherichia coli Souche 1

0,02

0,16

Souche 2

0,6

5

-12-

Proteus mirabilis

Souche

1

4o,oi

0,08

Souche

2

4.0,01

0,16

Proteus vulgaris

£0,01

0,16

Proteus rettgeri

£0,01

0,16

Staphylococcus aureus

Souche

ATCC 6538

2,5

Souche pénicil-lino-résistante

2,5

5

Pseudomonas aeruginosa

Souche

1

0,3

1,2

Souche

2

10

>80

Souche

3

2,5

40

Souche

4

5

80

Souche

5 •

5

80

Souche

6

10

80

Souche

7

5

80

Serratia marcescens

0,08

2,5

Activité in vivo

On a infecté des groupes de 5 souris à l'aide d'une suspension aqueuse d1Escherichia coli par administration intra-péritoneale. A trois reprises, à savoir 1 heure, 2 heures 30 et 4 heures après l'infection, on a administré la substance active dans du sérum physiologique par injection sous-cutanée. On a compté les animaux survivants le quatrième jour. On a travaillé à des doses variées et on a déterminé par interpolation la dose à laquelle 50 % des animaux d'expérience survivent (DO^q, mg/kg). Les résultats sont rapportés ci-après :

Substance active A B

DC^0 , mg/kg 40,005 0,16

Toxicité

Substance active A B

DL^0 , mg/kg i.v.

s.c. p.o.

250-500 250-500 >4000 2000-4000 >5000 >5000

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Les composés selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de compositions thérapeutiques les contenant à l'état d'acide libre ou de sel en mélange avec un véhicule organique ou minéral inerte appro-5 prié pour l'usage pharmaceutique pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalkylène-glycols, l'huile de vaseline, etc. Les compositions thérapeutiques peuvent être à l'état 10 Solide,. par exemple à l'état de comprimés, de dragées, de suppositoires, de-capsules, ou à l'état liquide, par exemple à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant elles sont stérilisées et/ou contiennent des produits auxiliaires tels que des préservateurs, des stabilisants, des agents mouil-15 lants ou émulsionnants, des sels servant à modifier la pression osmotique, des anesthésiques ou des tampons, Les compositions thérapeutiques peuvent encore contenir d'autres médicaments utiles. Les composés de formule I, leurs sels et leurs hydrates conviennent plus spécialement à l'administration parentérale et 20 à cet effet, ils sont de préférence mis à l'état de lyophilisats ou de poudres sèches qu'on dilue avec les liquides habituels tels que l'eau ou le sérum physiologique isotonique. Les esters et éthers faciles à hydrolyser des composés de formule I, leurs sels et leurs hydrates peuvent également être utilisés en admi-25 nistration entérale.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire.

Exemple 1

30 Préparation du sel disodique de l'acide (6R,7R)-7-[2-(2-

amino-4-thiazolyl)-2-(Z-méthoxyimino)-acétamido]-3-^[(2,5" dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl)~thio]-méthyl^-8-oxo-5-thia-1~azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-2-carbo-xylique.

35 On met en suspension 15,3 g d'acide (6R,7R)-7-(2-[2-

(2-chloracétamido)-4-thiazolyl]-2-(Z-méthoxyimino)-acétamido^-• 3-([(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl)'

thio]-méthyl^-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-2~

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carboxylique (fraction xr voir ci-après) avec 5 g <ie thiourée dans 150 ml d'eau. Sous bonne injection d'azote et agitation, on règle le pli à 6,8-7,0 à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium; on obtient une solution de couleur orangée.

5 A l'aide de 1'auto-titreur et d'une solution de bicarbonate de sodium, on maintient le pH de la solution de réaction constant à 6,8 pendant 6 heures. On ajoute encore 2,5 g de thiourée et on agite la solution pendant 3 heures en maintenant le pH à 6,8 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. 10 On conserve ensuite la solution de couleur rouge.pendant une nuit au réfrigérateur; elle prend une coloration plus sombre. On règle le pH de la solution à 2,0-2,5 par addition d'acide formique à 100 %. La substance précipite. On l'essore et on la lave avec 100 ml d'acide formique à 10 %, On rejette les li-15 queurs-mères. Le gâteau de filtration brunâtre est remis en suspension dans 200 ml d'eau; on règle le pH à 7 par la tri-éthylamine; on obtient une solution de couleur brune. On agite cette solution pendant 30 minutes avec 2 g de charbon actif, on filtre le charbon et on règle le filtrat, toujours de couleur 20 brune à pH 3>5 sous bonne agitation par l'acide formique à 100 %. On essore la substance qui précipite, on la lave avec 50 ml d'acide formique à 10 % et on la rejette. On règle le filtrat de couleur jaune sombre à pH 2-2,5 par l'acide formique à 100 la substance précipite. On l'essore, on la lave à l'eau 25 glacée et on la sèche. L'acide céphalosporique obtenu est converti en, le sel disodique par mise en suspension dans un mélange de 40 ml d'acétone et 40 ml d'eau et addition de 20 ml d'une solution 2 N de 2-éthylcaproate de sodium dans l'acétate d'éthyle. On obtient une solution de couleur orangée à laquelle on ajoute 30 50 sal d'acétone; il précipite une résine de couleur brune qu'on sépare par filtration. On agite le filtrat de couleur jaune pendant 30 minutes; le sel disodique cristallise. On ajoute au mélange, par portions, 50 ml d'acétone et on conserve une nuit au réfrigérateur. On essore les cristaux, on les lave successive-35 ment avec un mélange acétone-eau, 85:15? l'acétone pure et de l'éther de pétrole.léger et on sèche une nuit à 40°C sous vide.

On obtient la substance recherchée à l'état de cristaux de cou-

PO

leur beige; [a]p = -144° (c = 0,5 dans l'eau). Le spectre de

-15-

résonance nucléaire et la microanalyse confirment la structure indiquée.

L1acide (6R,7R)-7~(2-[2-(2-chloracétamido)-4—thiazolyl] -2-(Z-méthoxyimino)-acétamido^-3-^[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-5 méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl)-thio]-méthyl^-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4-.2.0]octa-2-ène-2-carboxylique utilisé comme composé de départ peut lui-même être préparé de la manière suivante :

on met en suspension 22,24 g d'acide 2-(2-chloracétami-do-thiazole-4—yl)-2-(Z~méth.oxyimino)-acétique dans 24-0 ml de 10 chlorure de méthylène. A cette suspension, on ajoute 13*39 ml de triéthylamine; on obtient une solution de couleur brun clair. . On la refroidit à 0-5°C et on ajoute 16,72 g de pentachlorure de phosphore; on agite. 5 minutes à 0-5°C et 20 minutes sans refroidir. On évapore la solution de couleur jaune à 35°C sous 15 vide. On agite le résidu d1évaporation à deux reprises avec- le n-heptane en séparant ce dernier par- décantation. On traite le résidu résineux par 240 ml de tétrahydrofuranne et on filtre le chlorhydrate de triéthylamine non dissous. Le filtrat de couleur jaune contient le chlorure d'acide.

20 On met en suspension 22 g d'acide (7R)-7-amino-3-

désacétoxy-3-[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2~méthyl-5-oxo-as-triazine~

3-yl)-thio]-céphalosporanique dans un mélange de 300 ml d'eatx et 150 ml de tétrahydrofuranne. A cette suspension, on ajoute goutte à goutte, sous bonne injection d'azote, à l'aide de

25 1'auto-titreur, une solution 2 1T d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce qu'on obtienne à pH 8 une solution de couleur rouge-brun. On refroidit cette solution à 0-5°C et on ajoute-en 15 minutes, goutte à goutte, la solution du chlorure d'acide dans le tétrahydrofuranne obtenue ci-dessus. On agite encore 2 heures 30 à 30 25°C. On maintient le pH du mélange d'acylation constant à 8 par addition d'une solution 2 H d'hydroxyde de sodium. La solution pratiquement noire est débarrassée du tétrahydrofuranne à

4-0°C sous vide. On ajoute 100 ml d'acide sulfurique 2 N. On essore la substance qui précipite-, on la lave à l'eau et on l'es-

35 sore à nouveau avec soin. On redissout le gâteau de filtration humide de couleur brune dans 1,5 1 d'acétone. On élimine une petite quantité d'insolubles de couleur sombre par filtration sur agent filtrant Hyflo, on ajoute du charbon* on agite pendant

-16-

50 minutes et on filtre à nouveau sur agent filtrant Hyflo. On sèche le filtrat de couleur rouge orangé sur sulfate de sodium, on le concentre sous vide et on évapore avec de l'acétate d'é-thyle. Il précipite une résine noire qu'on filtre et qu'on re-5 jette. Le filtrat à deux phases qui contient encore de l'eau est séché par azéotropie par trois distillations avec du "benzène à 40°C sous vide. La substance qui précipite est essorée et séchée sous vide à 40°C. On l'agite à deux reprises avec un litre d'acétone à chaque fois; on obtient en résidu une résine 10 de couleur brune qu'on rejette. On concentre les extraits acé-toniques combinés, de couleur orangée, à 40°C sous vide, jusqu'à volume final d'environ 150 ml; on filtre une résine de couleur brune qu'on rejette. On ajoute au filtrat 1 litre d'acétate d'éthyle et on concentre sous vide à 40°C. On essore la 15 substance qui précipite, on la lave avec de l'acétate d'éthyle puis avec de l'éther. Il s'agit de l'acide (6R,7ïO-7-(2-[2-(2-chloracétamido)-4--thiazolyl]-2-(Z-méthoxyimino)-acétamido^-3-^[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl)-thio]-méthyl j-8-oxo-r5-thia-1-azabicyclo[4-.2.0]octa-2-ène-2-carboxylique, 20 fraction I, acide amorphe de couleur beige. Cette fraction I peut être utilisée directement pour la préparation du produit final recherché.

d'éthyle à 40°C sous vide, on dilue par l'éther et on essore la tion II, acide amorphe de couleur beige clair, un peu plus pur 30 que lafraction I à la chromatographie sur couche mince.

de l'acide (fraction II) dans un mélange de 20 ml d'acétone et 11 ml d'eau. A cette solution, on ajoute 7 ml d'une solution 2 H de 2-éthylcaproate de sodium dans l'acétate d'éthyle; le 35 sel disodique cristallise. On ajoute par portions 25 ml d'acétone et on conserve le mélange pendant 2 heures au congélateur. On essore les cristaux, on les lave successivement par 25 ml d'un mélange glacé acétone-eau, 80:20, par de l'acétone pure et de

On concentre fortement les liqueurs-mères d'acétate

Pour la préparation du sel disodique, on dissout 3*5 g

l'éther de pétrole léger; on sèche en une nuit à 4-0°C sous haut vide. On obtient le sel disodique de l'acide (6R,7R)-7-(2-[2-(2-chloracétamido)-4~thiazolyl]-2-(Z-méthoxyimino)-acétamido^-3-(2,5-cLihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl)-thio]-

méthyl\-8-oxo-5-thia-1-azabicycl o[4-.2.0]octa-2-ène-2-carboxy-

/ 20

lique à l'état de cristaux de couleur beige clair. [a]D =

-142,7° (c = 1 dans l'eau). Le spectre de résonance nucléaire et la microanalyse confirment la structure indiquée.

Exemple 2

Préparation du sel de sodium de l'acide (6E,7R)-7-[2-(2~amino-

thiazolyl)-2-(méthoxyimino)-acétamido] -8.-oxo-3-| f ( 1,4,5,6-tétra-hydro-4-méthyl-5,6-dioxo~as-triazine-3-yl)-thio]-méthyl thia-1-azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-2-carboxylique.

On met en suspension 19 g d'acide (6R,7R)-7-(2-[2-(2-chloracétamido)-4-thiazolyl]-2-(méthoxyimino)-acétamido]-8-oxo-

3-([(1,4-,5j6-tétrahydro-4—méthyl-5 >6-dioxo-as~triazine-3-yl)-

thio]-méthyl^-5-thia-1-azabicyc lo[4-.2.0J octa-2-ène~2-carboxy-lique avec 9>5 S <3-e thiourée dans 150 ml d'eau. Sous injection d'azote et agitation, on règle le pH à 6,8 à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 on obtient une solution de couleur jaune orangé. A l'aide de 1'auto-titreur et d'une solution de bicarbonate de sodium, on maintient le pH de la solution de réaction constant à 6,8-7,0 pendant 6 heures. A la solution de couleur orangée, on ajoute de l'acide formique à 100 % jusqu'à pH 3»5« On essore la substance qui précipite et on la lave avec 100 ml d'acide formique à 10 %. Le gâteau de filtration est désigné ci-après sous le nom de produit (1). On règle le filtrat à pïï 2,5 par addition d'acide formique à 100 %, II précipite à nouveau une substance. On maintient le mélange 1 heure au bain de glace puis on essore la substance qui a précipité et on la lave avec un peu d'eau glacée. Ce produit est la fraction I. On remet le gâteau de filtration (1) brun orangé en suspension dans 250 ml d'eau. On règle la suspension à pH 7 par une solution 2 N de KaOH; on obtient une solution brun orangé. On ajoute à cette solution de l'acide formique à 100 % jusqu'à pH 3,5. On essore la substance qui a précipité et on la rejette. On règle le filtrat à pH 2,5 par l'acide formique à 100 il précipite à nouveau une substance. On maintient le

-18-

mélange 1 heure au bain de glace, on essore la substance qui a précipité et on la lave avec un peu d'eau glacée. Ce produit est la fraction II. On met les fractions I et II ensemble en suspension dans 500 ml d1éthanol et on élimine l'eau par évapo-5 ration à l1évaporateur rotatif. Après addition d'éther, on essore et on lave successivement avec de l'éther puis avec de l'éther de pétrole léger. On obtient ainsi la substance recherchée à l'état de substance solide jaunâtre qui sera désignée ci-après sous le nom de substance A.

10 On concentre les liqueurs-mères et les eaux de lavage des fractions I et II d'un volume d'environ 1,7 1 à un volume final de 250 ml, on règle le pH à 2,5 par l'acide formique à 100 % et on conserve la solution une nuit au réfrigérateur; il cristallise à nouveau une substance qu'on essore et qu'on lave 15 avec un peu d'eau. On sèche le gâteau de filtration par azéotro-pie avec de l'éthanol. On obtient la'substance recherchée solide, pratiquement incolore (substance B). A la chromatographie sur couche mince, la substance B est plus pure que la substance A.

Pour obtenir la substance recherchée à l'état pur, on 20 met l'acide B en suspension dans 150 ml de méthanol et on ajoute sous agitation 10 ml d'une solution 2 N de 2-éthylcaproate de sodium dans l'acétate d'éthyle. Au bout de 10 minutes environ, on obtient une solution à laquelle on ajoute 100 ml d1éthanol. On concentre fortement le mélange à 40°C sous vide. Après addi-25 tion d'éthanol, le sel de sodium précipite à l'état amorphe.

On l'essore, on le lave successivement avec de l'éthanol puis de l'éther de pétrole léger et on le sèche pendant 24 heures à 40°C sous haut vide.On obtient la substance recherchée à l'état de poudre amorphe pratiquement incolore, [ct]p = -42,9° (c = 1 dans 30 1'eau).

Le spectre de résonance nucléaire montre que la substance est à l'état de mélange Z/E, 90:10. La microanalyse confirme également la structure indiquée.

L'acide (6R,7R)-7-^2-[2-(2-chloracétamido)-4-thiazolyl]-35 2-(méthoxyimino)-acétamido]-8-0x0-3-^[(1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5 > 6-dioxo-as-triazine-3-yl)-thio]-méthyl^-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]octa-2-ène-2-carboxylique utilisé comme composé de départ peut être préparé de la manière suivante :

-19-

on met en suspension 44 g d'acide (7R)-7-amino-3-désacétoxy-3-[(1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazine-3-yl)-thio]-céphalosporanique dans un mélange de 600 ml d'eau et 300 ml de tétrahydrofuranne. A cette suspension, on ajoute 5 goutte à goutte, sous bonne injection d'azote, à l'aide de

1'auto-titreur, une solution 2 H d'hydroxyde de sodium jusqu'à obtention d'une solution de couleur brune à pH 7>8. On la refroidit à 0-5°C et on ajoute goutte à gouttgén 15 minutes une solution de chlorure de 2-(2-chloracétamido-thiazole-4~yl)~2-10 (Z-méthoxyimino)-acétyle dans le tétrahydrofuranne (préparée à partir de 44,5 S de l'acide correspondant comme décrit dans l'exemple 1). On agite ensuite pendant 2 heures 30 à pïï 8 et 25°C. Le pH du mélange d'acylation est maintenu constant à 7,8-8 à l'aide de 1'auto-titreur et d'une solution 2 N d'hydro-15 xyde de sodium. La solution de couleur brune est débarrassée du tétrahydrofuranne à 40°C sous vide. On dilue ensuite à l'eau jusqu'à volume final de 2 1. On règle le pH à 2 par l'acide sulfurique 2 N. On essore la substance qui précipite, on lave avec 1 litre d'eau et on sèche- en 2 jours à 40°C sous vide. 20 Pour la purification, on dissout d'abord le produit dans un mélange de 100 ml d'eau et 300 ml d'acétohe. On dilue la solution de couleur sombre par l'acétone jusqu'à volume final de 2 1. On filtre la substance de couleur sombre qui précipite et on la rejette. On ajoute au filtrat 1 litre d'acétate d'éthyle et on 25 évapore 1 litre du solvant à 40°C sous vide.On dilue la solution par 2 1 d'acétate d'éthyle. On rejette la substance de couleur brun-beige qui précipite. On concentre fortement-le filtrat à 40°0 sous vide.On essore l'acide qui cristallise. Pour la recristallisation, on dissout d'abord l'acide dans 800 ml de 30 méthanol au reflux. On refroidit la solution à 25°C et on filtre une petite quantité de substance de couleur orangée. On agite le filtrat de couleur jaune pendant 1 heure 30 au bain de glace; l'acide cristallise. On l'essore, on le lave successivement avec du méthanol puis de l'éther de pétrole léger et on le 35 sèche à 25°C sous vide. On obtient ainsi le composé recherché à l'état de cristaux de couleur beige. Le spectre de résonance nucléaire montre que ce composé est à l'état de mélange Z/E, 75:25. [a]-^ = -127,9° (c = 1 dans le diméthylformamide).

-20-

Exemple 3

Préparation du pivalate du méthylène—(6R,7R)-7-[2-(2-amino-4~thiazolyl)-2-(Z-méthoxyimino)-acétamido]-3-( £/~2,5~di-hydro-2-méthyl-5-oxo-6-[(pivaloyloxy)-méthoxy]-as-triazine-5 3-yl_7~thio^-méthyl ^ -8-oxo-5-thia~1-azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-2-carboxylate.

On met en suspension 1,85 S du sel disodique de cé-phalosporine préparé dans l'exemple 1 dans 50 ml de diméthylformamide et on ajoute sous injection d'azote à 0-5°C, 1,35 S 10 d'iodure de pivaloyloxyméthyle. On agite le mélange de réaction pendant 30 minutes à 0-5°C puis on coule dans 500 ml d'acétate d'éthyle. On lave le mélange à trois reprises avec de l'eau, à deux reprises avec une solution de bicarbonate de .sodium à 5 % et à nouveau, pour finir, avec de l'eau. On sèche la solution 15 sur sulfate de sodium, et on la concentre fortement à 35°0 sous vide. Après addition d'éther, la substance recherchée précipite à l'état amorphe. On l'essore, on la lave à l'éther puis à l'éther de pétrole léger et on la sèche une nuit à 25°C sous haut vide. On obtient la substance recherchée à l'état de poudre 20 amorphe de couleur beige. Le spectre de résonanc^nucléaire et la microanalyse confirment la structure indiquée.

Exemple 4

Préparation d'ampoules sèches pour l'administration intramusculaire .

25 On prépare de la manière habituelle un lyophilisât de 1 g du sel disodique de l'acide (6R,7ïO-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z-méthoxyimino)-acétamido]-3-^[(2,,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl)-thio]-méthyl^-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-2-carboxylique qu'on in-30 troduit dans une ampoule. Avant l'administration, le lyophilisât est additionné de 2,5 ml d'une solution aqueuse à 2 % de chlorhydrate de lidocaîne.

Exemple 5

On prépare de la manière habituelle des capsules 35 de gélatine à la composition ci-après :

pivalate du méthylène-(6R,7ïO-7-[2-(2-amino-4—thiazolyl)-2-(Z-méthoxyimino)-acétamido]-3- ^/"~2,5-dihydro-2-méthyl-

-21-

5~oxo-6-[(pivaloyloxy)-méthoxy]-as-triazine-3-yl7-thioj-méthyl } -8-oxo-5-thia-1-azabi-cyclo[4.2.0]octa-2-ène-2-carboxylate Luviskol (polyvinylpyrrolidone hydrosoluble) 5 mannitol talc stéarate de magnésium

500 mg 20 mg 20 mg

15 mg

2 mg 557 mg

-b'V 4 410/ 12 8

Claims

REVENDICATIONS

1 - Procédé pour la préparation do dérivés acylés répondant à la formule générale

5

10

h h ch3on=c—conh ch2—s-

cooh dans laquelle X représente le groupe 1,2,5,6-tétrahyaro-2~méthyl -5,6-dioxo-as-triazine-3-yle, le groupe 2,5-dihydro-6~hydroxy-2~ 15 raéthyl-5-oxc-as-triazine-3-yle ou le groupe 1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazine-3-yle-?

le procédé se caractérisant en ce que, dans un composé répondant à la formule générale

20

25

h h ch3on=ç—conh n rhn ^

CH9—S—X

cooh dans laquelle X a la signification indiquée ci-dessus, R est un groupe protecteur éliminable, le groupe carboxy pouvant se trouver à l'état protégé, on élimine le groupe protecteur R et le 30 cas échéant un groupe protecteur éventuel du groupe carboxy.

2 - Procédé de préparation des esters et éthers faciles à hydrolyser des composés de formule I selon la revendication 1, le procédé se caractérisant en ce que l'on soumet un acide carboxylique ou un énol respectivement de formule I à estérification

35 ou éthérification respectivement.

3 ~ Procédé de préparation des sels et hydrates des composés de formule I selon la revendication 1 et d'hydrates de ces sels, le procédé se caractérisant; en ce que l'on convertit un composé de formule I en sel ou hydrate ou hydrate de sel.

-■23-

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4- - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de départ repondant à la formule II dans laquelle R représente le groupe chloracétyle par la thiourée.

5 3 - Procédé selon la revendication 1 ou 4-, pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle X représente le groupe 1,2,5»6-tétrahydro~2-méthyl-5i6-dioxo-as~ triazine-3-yle ou le groupe 2,5-(3.ihydro-6-hydro^-2-métliyl-5-oxo-as-tr.iazine-3-yle, de sels de ces composés et d'hydrates 10 de ces composés et de leurs sels, le procédé se caractérisant en ce que l'on part d'un composé de formule II dans laquelle X a la signification indiquée.

6 - Procédé selon la revendication 1 ou 4-, pour préparer des composés de formule I dans laquelle X représente le

15 groupe 1,4-,5î6-tétrahydro-4—méthyl-5,6-dioxo-as-triazine-3-yle, de sels de ces composés et d'hydrates de ces composés et de leurs sels, le procédé se caractérisant en ce que l'on part d'un composé de formule II dans laquelle X a cette signification.

7 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 20 1, 3 ou 4-, pour la préparation de l'acide (6R,7R)-7-[2-(2-amino-

4—thiazolyl)-2-(Z~méthoxyimino)-acétamido]-3-^[(2,5-diliydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yl)-thioJ-méthyl^-8-oxo-

5-thia~1-azabicyclo[4.2.0]octa~2-ène~2-carboxylique, de sels de ce composé et d'hydrates de ce composé et de ses sels, le pro-

25 cédé se caractérisant en ce que l'on part d'un compose portant les substituants correspondants.

8 - Procédé selon la revendication 2 ou 4 pour la préparation d'esters faciles à hydrolyser des composés de formule I, de sels de ces esters et d'hydrates de ces esters et sels, le

30 procédé se caractérisant en ce que l'on soumet un acide carboxylique de formule I à estérification en correspondance et, le cas échéant, on convertit le composé obtenu en un sel ou en un hydrate ou en un hydrate du sel.

9 - Procédé selon la revendication 2 ou 4- pour la pré-35 paration d'éthers faciles à hydrolyser des composés de formule

I, de sels de ces éthers et d'hydrates de ces éthers et de ses sels, le procédé se caractérisant en ce que l'on soumet un énol de formule I à une éthérification en correspondance et, le cas

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échéant, on convertit le composé obtenu en un sel ou hydrate ou en un. hydrate du sel.

10 - Procédé selon la revendication'8 pour la préparation d'esters pivaloyloxyméthyliques d'un composé de formule

5 I, de sels de ces esters et d'hydrates de ces esters et de ces sels, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un acide carboxylique de formule I avec un halogénure de pivaloyl-oxyméthyle, de préférence avec l'iodure et, le cas échéant, on convertit le composé obtenu en un sel ou un hydrate ou.en un 10 hydrate du sel.

11 - Procédé selon la revendication 8 ou 9i pour la préparation du pivalate de méthylène-(6R,7R)-7"-[2-(2-amino~4— thiazolyl)-2-(Z-méthoxyimino)-acétamido]~3-£ ^/_2,5-dihydro-2~ méthyl-5-oxo-6~[(pivaloyloxy)-méthoxy]-as-triazine-3-yl7~thio^-

15 méthylj-8-oxo-6-thia-1~azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-2-carboxylate, de sels de cet ester et d'hydrates de cet ester et de ses sels, le procédé se caractérisant, en ce que l'on fait réagir l'acide (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4~ thiaz olyl)-2-(Z-mé thoxyimino)-ac é tamido]-(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine~3-yl)-thio] 20 -méthyl^-8-oxo-5~thia-1-azabicyclo[4.2.0]octa-2-ène-2-carboxylique, de préférence à l'état de sel disodique, avec un halogénure de pivaloyloxyméthyle, de préférence l'iodure, et le cas échéant on convertit le composé obtenu en un sel ou hydrate ou en un hydrate de ce sel.

25 12 - Procédé pour la préparation de compositions thérapeutiques utiles notamment en raison de leur activité antibiotique, dans la prophylaxie et le traitement des maladies infectieuses, caractérisées en ce que les composés de formule I selon la revendication if leurs esters et éthers faciles à 30 hydrolyser, leurs sels, les hydrates de composés de formule I, de leurs esters, éthers et sels, sont mélangés/ en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 35 13 - A titre de produits intermédiaires, les dérivés acylés de formule générale

/D -

J?'V 44iU / A. z a

10

15

ch3on=c c o ni-

II

rhn cooh dans laquelle X représente le groupe 1,2,5,6«tétrahydro~2~ méthyl-5,6-dioxo-as-triazine-3~yle, le groupe 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl~5-oxo-as~triazine~3-yle ou le groupe 1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl~5,6-dioxo-as-triazine-3~yle, R représente un groupe protecteur séparable, le groupe carboxy pouvant se trouver >-à l'état protégé.

14 - Dérivés acylés selon la revendication 13, caractérisés en ce que X représente le groupe 1,2,5>6-tétrahydro-2-méthyl-5,6~dioxo-as-triazine-3-yle ou le groupe 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as~triazine-3-yle.

15 - Dérivé acylé selon la revendication 15? l'acide (6R,7R)-7-(2-[2-(2-chloracétamido)-4-thiazolyl]-2~(Z-Eiéth.oxy~ imino)-acétamido^-3-[(2,5-dihydro-6~hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as~ triasine-5-yl)-thio]-niéthyl^-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]— o c t a-2-ène-2-c arb oxy1i qu e.

ORIGINAL

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Jo^é CURAU

Conseil en Propriété Industrielle 26k|s, Bout. Princesse Charlotte MONTE-CARLO

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