DE2945248A1 - Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel - Google Patents
Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittelInfo
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- DE2945248A1 DE2945248A1 DE19792945248 DE2945248A DE2945248A1 DE 2945248 A1 DE2945248 A1 DE 2945248A1 DE 19792945248 DE19792945248 DE 19792945248 DE 2945248 A DE2945248 A DE 2945248A DE 2945248 A1 DE2945248 A1 DE 2945248A1
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
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Description
Die Erfindung betrifft neue Cephem-Verbindungen, sie betrifft insbesondere
neue S^-disubstituierte-S-Cephem-^-carbonsäure-Verbindungen
und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die antimikrobielle Aktivitäten (Wirksamkeiten) aufweisen,
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel und deren prophylaktische und therapeutische Verwendung für
die Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren.
Gegenstände der Erfindung sind demzufolge:
neue 3,Z-disubstituierte-G-Cephem^-corbonsäure-Verbindungen und
ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze,
die ausgezeichnete antimikrobielle Aktivitäten (Wirksamkeiten)
gegenüber einer Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen einschließlich
der grannegativen und grampositiven Bakterien aufweisen,
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen,
pharmazeutische Mittel, die mindestens eine dieser Verbindungen als
aktiven Bestandteil enthalten, und
die Verwendung der pharmazeutischen Mittel fUr die prophylaktische
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I* 2cJ4b248
und therapeutische Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch pathogene Mikroorganismen bei Menschen und Tieren hervorgerufen werden.
Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Cephem-Verbindungen können durch die allgemeine Formel dargestellt werden:
worin bedeuten:
ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Amino, niederes Alkoxycarbonylamino, Azido, niederes
Alkenylthio und Halogen,
R niederes Alkyl, niederes Alkanoyloxymethyl, Carbamoyloxymethyl
oder ein heterocyclisches Thiomethyl, das durch niederes Alkyl oder niederes Alkenyl substituiert sein kann, und
2
mit der Maßgabe, daß dann, wenn R durch Cyano substituiertes
Alkyl darstellt, R nicht niederes Alkanoyloxymethyl bedeutet,
sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (i) können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
030021 /08CU
-A-
^ ü 4 b 2 4
C-COOH
S f (HI)
0-R2
oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz
davon
R
(II) K
(II) K
oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe
oder ein Salz davon
(D
oder ihr Salz
c
V Ii
r3
oder sein reaktions fähiges Derivat
oder ein Salz davon
oder ein Salz davon
(Ic)
^
A
(Id)
oder ein Salz davon
oder ein Salz davon
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Verfahren D: Eliminierung der Aminoschutzgruppe für R
Ϊ-R
Ci.)
oder ein Salz davon
oder ein Salz davon
Verfahren E: Eliminierung der Hydroxyschutzgruppe
-R
oder ein Salz davon
oder ein Salz davon
Verfahren F; Carboxybildung
COOH
oder ein Salz davon
oder ein Salz davon
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oder ein Salz davon oder ein Salz davon
worin bedeuten:
12 3 4
R* durch Azido substituiertes niederes Alkyl,
R, durch Amino substituiertes niederes Alkyl,
Rj durch Hydroxy substituiertes niederes Alkyl,
d
2 R durch niederes Alkoxycarbonylamino substituiertes niederes Alkyl,
2 R eine heterocyclische Gruppe, die durch niederes Alkyl oder
niederes Alkenyl substituiert sein kann,
3 A oine Gruppe, die durch eine Gruppe R -S- substituiert sein kann,
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Einige der in dem Verfahren A verwendeten Ausgangsverbindungen (ill)
sind neu und sie können durch die folgende Formel dargestellt werden:
030021/0804
- /j J
C-COOH
worin bedeuten:
R Amino oder geschütztes Amino und
R- niederes Alkyl, das substituiert ist durch einen Substituenten,
ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Amino, niederes Alkoxycarbonylamino, Azido und niederes Alkenylthio,
sowie ihre Ester und Salze.
Die Ausgangsverbindung (lila) kann nach den folgenden Verfahren
hergestellt werden:
(1) CH-COCCOOH
OH
(Va)
(Va)
CH-COCCOOH
* 1
(Vb)
XCH2COC-COOH
o-Rj;
(Vc)
oder ein Ester oder oder ein Ester oder oder ein Ester oder ein Salz davon ein Salz davon ein Salz davon
1 »
R-C-NH2 (IV)
R-C-NH2 (IV)
C-COOH
(Ill'a)
oder ein Ester oder ein Salz davon
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/345248
:-cooH :
(VI)
S
(Vd)
oder ein Salz davon S (HIa)
oder ein Ester oder ein Salz davon
£-C00H
OH
oder ein Ester oder ein Salz davon
(Ve)
("la)
oder ein Ester oder ein Salz davon
oder ein Ester oder ein Sulz davon
0-R'
(Vf)
R2'-SH " (VII)
oder ein Ester oder ein Salz davon
■* R1// "V C-COOK
VC sr N
(HIb)
oder ein Ester oder ein Salz davon
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(5)
-COOH
i-R2,
(Hie) (Hid)
oder ein Ester oder ein Salz davon oder ein Ester oder
ein Salz davon
(6)
N~\\ V1J! -trc-cooH
Ra-^S ^ I
0-R
(HId) (HIc)
oder ein Ester oder ein Salz davon
(7)
oder ein Ester oder ein Salz davon
- L
o-r;
;-cooh
Kf
(IHe) (Ulf)
oder ein Salz davon oder ein Salz davon
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(8)
Zl
i"co°"
·» 1J
C-COOH
(mg)
oder ein Ester oder ein Salz davon (IIIh)
oder ein Ester oder ein Salz davon
(9)
«Ml "JT it
C-COOH ft
N
.1 J
C-COOH
-ή
am)
(III;) ■
oder ein Ester oder ein Salz davon
oder ein Ester oder
ein Salz davon
(10)
-COOH
C-COOH I
oder ein Ester oder ein Salz davon (HIi)
oder ein Ester oder ein Salz davon
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worin bedeuten:
112 2 2 2
R , R , R , R ,, R, und R. jeweils die oben angegebenen Gruppen,
ο c d b t
ο c d b t
X Halogen,
2
R durch Halogen substituiertes niederes Alkyl
R, durch niederes Alkenylthio substituiertes niederes Alkyl
h
Die hier verwendeten Ausdrucke und Definitionen werden nachfolgend
näher erläutert.
a) Die partielle Struktur der Formel
-CO- }> Il
0-R2
umfaßt beide geometischen Formeln:
N-O-R^ und
R2O-N
Die Geometrie der Formel (S) wird als "syn" bezeichnet und diejenige
der anderen Formel (A) wird als "anti" bezeichnet.
Daher wird ein Isomeres der Verbindung mit der partiellen Struktur,
die durch die obige Formel (S) dargestellt ist, als "syn-Isomeres"
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-Jf-
bezeichnet und dos andere Isomere der Verbindung mit der durch die
obige Formel (A) angegebenen anderen partiellen Struktur wird als "anti-Isomeres" bezeichnet.
Vom Standpunkt der Beziehung zwischen Struktur und Aktivität aus
betrachtet sei bemerkt, daß ein syn-Isomeres der Verbindung (i)
eine viel höhere antimikrobielle Aktivität aufweist als das entsprechende anti-Isomere und daß demzufolge das syn-Isomere
der Verbindung (i) als antimikrobielles Mittel in bezug auf seinen
prophylaktischen und therapeutischen Wert gegenüber dem entsprechenden anti-Isomeren stärker bevorzugt ist.
Ν—λ b) Es ist bekannt, daß die Thiazolylgruppe der Formel ^~χς/
(worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat) in einer Tautomerie
beziehung zu einer Thiazolinylgruppe der Formel vorliegt y_J ~\r
R N^
(worin R Imino oder geschütztes Imino bedeutet). Die Tautomerie
zwischen diesen Thiazolyl- und Thiazolinylgruppen kann durch das folgende Gleichgewicht dargestellt werden:
HN-
1 1'
(worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben).
Es ist daher selbstverständlich, daß diese beiden Gruppen im wesentlichen die gleichen sind und daß die von diesen Gruppen existierenden
Tautomeren als die gleichen Verbindungen angesehen werden, insbesondere in der synthetischen Chemie. Daher fallen die beiden tautomeren Formen der Verbindungen mit solchen Gruppen in ihrem Molekül
in den Rahmen der vorliegenden Erfindung und sie werden nachfolgend
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-yt-
und vorstehend der Bequemlichkeit halber allein durch den Ausdruck
"Thiazolyl" und durch die Formel ι ri jL_
1 ^
(worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat) dargestellt.
Die vorstehend und nachfolgend verwendeten verschiedenen Definitionen
werden nachfolgend näher erläutert.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "nieder" bzw. "niedrig" ist,
wenn nichts anderes angegeben ist, eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Der Ausdruck "geschützte Gruppe" in dem Ausdruck "geschütztes Amino" kann umfassen irgendeine konventionelle N-Schutzgruppe,
wie z.B. Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Ar(niedrig)alkyl
(wie Benzyl, Benzhydryl, Trityl, 4-Methoxy-benzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl und dgl.), Halogen(niedrig)alkyl (wie Trichlormethyl,
Trichloräthyl, Trifluormethyl und dgl.), Tetrahydropyranyl, substituiertes Phenylthio, substituiertes Alkyliden, substituiertes
Aralkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder dgl.
Bei einem geeigneten Acyl für die N-Schutzgruppe kann es sich handeln um eine aliphatische Acylgruppe und eine Acylgruppe, die
einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält. Geeignete Beispiele für dieses Acyl können sein niederes Alkanoyl (wie Formyl,
Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, ValeryI7 Isovaleryl, Oxalyl,
Succinyl, Pivaloyl und dgl.), vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen;
niederes Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (wie Methoxycarbonyl, Athoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropylathoxycarbonyl,
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Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl,
t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl·), vorzugsweise
ein solches mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; niederes Alkansulfonyl (wie Mesyl, Xthansulfonyl, Propansulfonyl,
Isopropansulfonyl, Butansulfonyl und dgl.);
Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl.);
Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phtholoyl, Indancarbonyl
und dgl.);
Ar(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dgl.);
Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl
und dgl.); und dgl.
Das oben genannte Acyl kann 1 bis 3 geeignete Substituenten aufweisen,
wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, niederes Alkoxy (wie Methoxy, Athoxy,
Propoxy, Isopropoxy und dgl.), niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.), niederes Alkenyl (wie Vinyl,
Allyl und dgl.), Aryl(wie Phenyl, Tolyl und dgl.) oder dgl., und
ein bevorzugtes Beispiel ist Mono (oder Di- oder Tri)-+ialogen-(niedrig)alkanoyl
(wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl
und dgl.).
Die N-Schutzgruppe kann außerdem umfassen das Reaktionsprodukt einer Silan-, Bor-, Aluminium- oder Phosphorverbindung mit der
Aminogruppen Geeignete Beispiele fUr solche Verbindungen können sein Trimethylsilylchlorid, Trimethoxysilylchlorid, Bortrichlorid,
Butoxybordichlorid, Aluminiumtrichlorid, Diäthoxyaluminiumchlorid,
Phosphordibromid, Phenylphosphordibromid oder dgl.
Der hier verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" kann umfassen einen
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geraden (unverzweigten) und verzweigten Alkanrest mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl und dgl., und
vorzugsweise einen solchen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Der hier verwendete Ausdruck "Schutzgruppe" in "geschütztes Hydroxy" kann umfassen eine konventionelle O-Schutzgruppe, wie
Acetyl, wie oben genannt, oder dgl.
Der hier verwendete Ausdruck "niederes Alkoxycarbonylamino" kenn
umfassen Methoxycarbonylamino, Athoxycarbonylamino, Propoxycarbonylanino,
Isopropoxycarbonylamino, Butoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino,
Pentyloxycarbonylomino, Hexyloxycarbonylamino und dCl.
Der hier verwendete Ausdruck "niederes Alkenylthio" kann umfassen gerades (unverzweigtes) und verzweigtes Alkenylthio mit 2
bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinylthio, Allylthio, 1-Butenylthio,
2-Pentenylthio, 4-Pentenylthio, 5-Hexenylthio und dgl., und vorzugsweise
ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" kann umfassen Brom, Chlor, Fluor und Jod und vorzugsweise handelt es sich dabei um Brom,
Chlor oder Fluor.
Der hier verwendete Ausdruck "niederes Alkanoyloxymethyl" kann
umfassen Formyloxymethyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl,
Pivaloyloxymethyl und dgl., und vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
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Die hier verwendeten Ausdrücke "heterocyclisch" und "heterocyclischer
Rest" in "heterocyclisches Thiomethyl" stehen für eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische
Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, wie z.B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom und dgl., enthält.
Vorzugsweise kann die heterocyclische Gruppe sein eine ungesättigte
3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische
Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid,
Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (wie 4H-1,2,4~
Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl und dgl.),
Tetrazolyl (wie IH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl und dgl.) und dgl.)
eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5 bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält,
wie z.B. Pyrrolidinyl, Iniidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl und
dgl.?
eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis Stickstoffatome enthält, wie z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl,
Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl und dgl.;
eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige
heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis Stickstoffatome enthält, wie z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl
(wie 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl und dgl.)
und dgl·; eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5-bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome
und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Morpholinyl und dgl.;
eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B.
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Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.;
eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- bis 6-
gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolyl, Thiadi-
azolyl (wie 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thia-
diozolyl und dgl.) und dgl.;
eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- bis 6-glied-
rige heteromonocyciische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und
1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolidinyl und dgl.; eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige
heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefelatom enthält,
wie z.ß. Thienyl und dgl.;
eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis
Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Benzo-
thiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl. und dgl.;
worin die heterocyclische Gruppe 1 bis 2 Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt werden aus der Gruppe niederes Alkyl (wie
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl,
Hexyl, Cyclohexyl und dgl.) und niederes Alkenyl (wie
Vinyl, AlIyJ., Butenyl und dgl.).
Der hier verwendete Ausdruck "geschütztes Carboxy" kann umfassen
verestertes Carboxy, amidiertes Carboxy oder dgl.
Geeignete Beispiele fur "Ester" und "Esterreste" in "verestertes
Carboxy" können sein niedere Alkylester (wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-,
t-Pentyl-, Hexyl-, 1-Cyciopropyläthylester und dgl.);
niedere Alkenylester (wie Vinyl-, Allylester und dgl.); niedere Alkinylester (wie Athinyl-, Propinylester und dgl.);
niedere Alkoxy(niedrig)alkylester (wie Methoxyniethyl-, Äthoxy-
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methyl-, Isopropoxymethyl-, 1-Methoxyäthyl-, 1-Äthoxyäthylester
und dgl.);
niederer Alkylthio(niedrig)alkylester (wie Methylthiomethyl-,
Äthylthiomethyl-, Äthylthioäthyl-, Isopropylthiomethylester und
dgl.);
ester und dgl.);
niederer Alkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxymethyl-, Propionyl
oxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-,
dgl.);
niederer Alkansulfonyl(niedrig)alkylester (wie Mesylmethyl-, 2-
oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z.B.
4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester und dgl.);
kann (wie z.B. Phenyl-, Tolyl-, t-Butylphenyl-, Xylyl-, Mesityl-,
ein Ester mit einer Silylverbindung, wie z.B. einer Tri(niedrig)-
alkylsilylverbindung, Di(niedrig)alkylalkoxysiIylverbindung oder
(z.B. Trimethylsilylester, Triäthylsilylester und dgl.);
sily!ester und dgl.) oder dgl.
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R -S- substituiert sein kann" kann umfassen einen Säurerest, wie
a
z.B. niederes Alkanoyloxy (wie Acetoxy, Propionyloxy und dgl.),
Halogen, wie oben genannt, und dgl.
Das bevorzugte Beispiel fUr R kann insbesondere sein Amino oder
Acylamino [besonders bevorzugt niederes Alkanoylamino (wie Formamido, Acetamido und dgl.)].
2
Das bevorzugte Beispiel für R kann eine der folgenden Gruppen sein:
propyl, Hydroxybutyl, Hydroxypentyl und dgl.);
geschütztes Hydroxy(niedrig)alkyl, wie niederes Alkanoyloxy(niedrig)-
alkyl (wie Formyloxymethyl, Acetoxymethyl, Formyloxyäthyl, Acetoxy-
äthyl, Formyloxypropyl, Formyloxybutyl und dgl.);
niederes Alkoxycarbonylamino(niedrig)alkyl (wie Methoxycarbonylamino
methyl, Athoxycarbonylaminoäthyl, Propoxycarbonylaminomethyl,
carbonylaminoäthyl, t-Butoxycarbonylaminopropyl, t-Butoxycarbonyl
aminobutyl, t-Butoxycarbonylaminopentyl, t-Butoxycarbonylamino-
hexyl und dgl.);
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niederes Alkenylthio(niedrig)alkyl (wie Vinylthiomethyl, Allylthiomethyl,
1-Propenylthiomethyl, Vinylthioäthyl, Allylthioäthyl, 1-Propenylthioäthyl,
Butenylthioäthyl, Pentenylthiopropyl, Hexenylthiopentyl und dgl.); und
Mono (oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alkyl (wie Brommethyl, Bromäthyl, Brompropyl, Brombutyl, Chlormethyl, Chloräthyl, Chlorpropyl,
Chlorbutyl, Fluormethyl, Fluoräthyl, Trifluoräthyl, Fluorpropyl, Fluorbutyl und dgl.).
Methyl;
Acetoxymethyl;
Ca rbamoyloxymet hyI ;
Thiadiazolylthiomethyl (wie 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthiomethyl und dgl.),
das substituiert sein kann durch niederes Alkyl (v/ie Methyl, Äthyl, Propyl und dgl.);
Triazolylthionethyl (wie lH-1,2,3-Triazol-5-ylthiomethyl und dgl.),
das substituiert sein kann durch niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl,
Propyl und dgl.); und
Tetrazolylthiomethyl (wie lH-Tetrazol-5-ylthiomethyl und dgl.),
das substituiert sein kann durch niederes Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl,
Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl.) oder niederes Alkenyl
(z.B. Vinyl, Allyl und dgl.).
4
Das bevorzugte Beispiel für R ist Carboxy.
Das bevorzugte Beispiel für R ist Carboxy.
Unter den hier verwendeten Ausdrücken "geschütztes Amino", "geschütztes
Hydroxy" und "geschütztes Carboxy" ist zu verstehen, daß diese Gruppen die Bedeutung nicht nur bei der synthetischen
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung durch chemische
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Prozesse, sondern auch bei den physiologischen und pharmazeutischen
Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung selbst tragen.
Das heißt, bei der synthetischen Herstellung kann die freie Aminogruppe,
freie Hydroxygruppe und/oder freie Carboxygruppe in "geschütztes Amino", "geschütztes Hydroxy" und/oder "geschütztes
Carboxy", wie oben angegeben, überführt werden, bevor die Verfahren durchgeführt werden, um alle möglichen unerwünschten Nebenreaktionen
zu verhindern, und die "geschützte Aminogruppe", "geschützte Hydroxygruppe"
und/oder "geschützte Carboxygruppe" in der resultierenden Verbindung kann nach Durchführung der Reaktion in die freie Aminogruppe,
freie Hydroxygruppe und/oder freie Carboxygruppe überführt werden. Dies geht aus der nachfolgenden Erläuterung der Verfahren
hervor*
Andererseits wird bezüglich der physiologischen und pharmazeutischen
Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung die die "geschützte Aminogruppe", "geschützte Hydroxygruppe" und/oder "geschützte
Carboxygruppe" tragende Verbindung gegebenenfalls verwendet zur Verbesserung der Eigenschaften, wie z.B. der Löslichkeit, Stabilität,
der Absorbierbarkeit, der Toxizität der besonders aktiven erfindungsgemäßen
Verbindung, welche die freie Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxygruppe trägt.
Geeignete Salze, insbesondere pharmazeutisch verträglichen Salze,,
der erfindungsgemäßen Verbindung (i) können sein konventionelle
Salze, insbesondere nicht-toxische Salze,und dazu können gehören
ein Salz mit einer anorganischen Base oder Säure, wie z.B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. ein Natrium-, Kaliumsalz
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-Jf-
JY ^945248
und dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz (z.B. ein Calcium-, Magnesiumsalz
und dgl.), das Ammoniumsalz, ein anorganisches Säuresalz (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Carbonat,
Bicarbonat und dgl.), ein Salz mit einer organischen Base oder Säure, wie z.B. ein Amiηsalz (z.B. ein Trimethylamin-, Triäthylamin-,
Pyridin-, Procain-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N,N'-Dibenzyläthylendiamin-,
N-Methylglucamin-, Diäthanolamin-, Triäthanolamin-, Tris-(hydroxymethylamino)methan-,
Phenäthylbenzylaminsalz und dgl.), ein organisches Carbonsäure- oder Sulfonsöuresalz (z.B. ein Acetat,
Maleat, Lactat, Tartrat, Mesylat, Benzolsulfonat, Tosylat und dgl.),
ein basisches oder saures Aminosäuresalz (z.B. ein Arginin-Asparaginsäure-, Glutaminsäure-, Lysin-, Serinsalz und dgl.) und dgl.
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (i)
werden nachfolgend näher erläutert*
Eine Verbindung (i) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch
Umsetzung einer 7-Amino-3-cephem-Verbindung (II) oder ihres reaktionsfähigen
Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einer Carbonsäure (III) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an
der Carboxygruppe oder einem Salz davon unter Anwendung der sogenannten Aaidierungsreaktion, die in der ß-Lactamchemie allgemein
bekannt ist.
Die Ausgangsverbindung (Hl) umfaßt sowohl bekannte als auch neue
Verbindungen und die neuen Verbindungen (Hl) können nach Verfahren
hergestellt werden, wie sie hier erläutert werden.
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3?
J5 29A52A8
Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe der
Verbindung (II) kann sein ein konventionelles reaktionsfähiges Derivat, wie es in den verschiedensten Amidierungsreaktionen verwendet wird, ζ·Β. ein Isocyanatoderivat, Isothiocyanatoderivat,
ein Derivat, das gebildet wird durch Umsetzung einer Verbindung (il)
mit einer Silylverbindung (wie z.B. Trimethylsilylacetamid, Bis-(trimethylsilyl)acetamid und dgl.), mit einer Aldehydverbindung
(wie z.B. Acetaldehyd, Isopentaldehyd, Benzaldehyd, Salicylaldehyd,
Phenylacetaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, m-Chlorbenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, Hydroxynaphthaldehyd, Furfural, Thiophencarbo-aldehyd
und dgl., oder des entsprechenden Hydrats, Acetals, Hemiacetals oder Enolats davon), mit einer Ketonverbindung (z.B. Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Acetylaceton, Äthylacetoacetat und
dgl*, oder dem entsprechenden Ketal, Hemiketal oder Enolat davon),
mit einer Phosphorverbindung (z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphorchlorid und dgl.) oder mit einer Schwefelverbindung (z.B. Thionylchlorid und dgl.) und dgl.
Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (il) sei auf die Salze
verwiesen, wie sie oben fur die Verbindung (I) angegeben worden sind.
Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Carboxygruppe der Verbindung
(ill) können beispielsweise sein ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und dgl., und
vorzugsweise ein Säurehalogenid, wie ein Säurechlorid, Säurebromid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie z.B. substituierter
Phosphorsäure (z.B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure und dgl.), DiaIkylphosρhöriger Säure, Schwefliger Säure,
Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen
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■>h
2-9AB248
Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-A°thylbuttersäure,
Trichloressigsäure und dgl.), einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.); ein symmetrisches Säureanhydrid;
ein aktiviertes Säureamid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol,
Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; ein aktivierter Ester (z.B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethylaminomethylester,
Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester,
Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester,
Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester,
p-Kresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester,
Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester, ein Ester mit einer
N-Hydroxyverbindung, wie Ν,Ν-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(iH)pyridon,
N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol,
i-Hydroxy-o-chlorbenzotriazol und dgl.) und dgl.
Geeignete reaktionsfähige Derivate der Verbindungen (il) und (ill)
können in beliebiger Weise aus den oben genannten Beispielen ausgewählt werden je nach Art der praktisch verwendeten Verbindungen
(il) und (ill) und je nach den Reaktionsbedingungen.
Ein geeignetes Salz der Verbindung (III) kann beispielsweise sein
ein Salz mit einer anorganischen Base, wie ein Alkalimetallsalz
(z.B. ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz
(z.B. ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Salz mit einer organischen
Base, wie z.B. einem tertiären Amiη (wie ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Ν,Ν-Dimethylanilin-, Pyridinsalz und dgl.), ein Salz
mit einer anorganischen Säure (wie z.B. ein Hydrochloric], Hydrobromid
und dgl.) und dgl.
Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel,
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X-
T
„· 3 4 5 2 A 8
z.B. in Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat,
Ν,Ν-Dimethylformatnid, Pyridin oder irgendeinem anderen Lösungsmittel,
welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder in einer beliebigen Mischung davon durchgeführt.
Wenn das Acylierungsmittel (Hl) in Form einer freien Säure oder
eines Salzes bei dieser Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kona'ensationsmittels, wie z.B. einer
Carbodiimidverbindung (wie ^N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid,
N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthyloninocyclohexyl)carbodiimid,
Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid, Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid,
N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und dgl.), einer Bisimidazolidverbindung (z.B. N/N'-Carbonylbis(2-methylimidazol)
und dgl.), einer Iminverbindung (wie Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin,
Diphenylketen-N-cyclohexylimin und dgl.),
einer olefinischen oder acetylenischen Ätherverbindung (wie Äthoxyacetylen, ß-Chlorvinyläthylather und dgl.), von l-(4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol,
N-Äthyl-benzisoxazoliumsalz, N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat,
einer Phosphorverbindung (wie Polyphosphorsäure, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat,
Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Diäthylchlorphosphit, Orthophenylenchlorphosphit und dgl.), von Thionylchlorid,
Oxalylchlorid, des Vilsmeier-Reagens, hergestellt durch Umsetzung von
Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosgen
oder dgl., durchgeführt.
Zur selektiven Herstellung eines syn-Isomeren der Verbindung (i)
in hoher Ausbeute wird vorzugsweise ein syn-Isomeres des Acylierungs-■ittels
(III) verwendet und die Reaktion wird vorzugsweise unter
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29^5248
ausgewählten Reaktionsbedingungen, beispielsweise in Gegenwart eines
Vilsmeier-Reagens, wie oben erwähnt, und unter etwa neutralen Bedingungen
durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung kann in der Regel unter Kuhlen bis Erwärmen
durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung (i) und ihre Salze stellenwertvolle
antimikrobielle Mittel dar und ein Teil davon kann auch als Ausgangsmaterial in den nachfolgend angegebenen Verfahren verwendet
werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung (I, ) oder ihr Salz kann hergestellt
werden durch Umsetzung einer Verbindung (l ) oder ihres Salzes mit
einer Verbindung (IV) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptogruppe·
Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (I ) sei auf diejenigen
verwiesen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (i) angegeben worden sind.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Mercaptogruppe der
Verbindung (IV) können gehören ein Metallsalz, wie z.B. ein Alkalinetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) oder dgl.
Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Aceton,
Chloroform, Nitrobenzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Dimethylformamid,
Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid
oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht
030021/0804
5248
nachteilig beeinflußt, vorzugsweise in solchen mit starken Polaritäten, durchgeführt werden. Unter den Lösungsmitteln können die
hydrophilen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter schwach basischen oder etwa
neutralen Bedingungen durchgeführt. Wenn die Verbindung (i )
und/oder die Thiolverbindung (IV) in einer freien Form verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B.
einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonats, einer organischen Base,
wie eines Trialkylamins, von Pyridin und dgl., durchgeführt. Die
Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.
Das Reaktionsprodukt kann nach einem konventionellen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Die Umsetzung der Verbindung (I ) mit der Verbindung (IV) umfaßt
auch die Fälle, bei denen die geschützte Carboxygruppe oder ein Salz der Verbindung (i ) in die freie Carboxygruppe umgewandelt
werden kann/ bei denen die geschützte Aminogruppe in die freie Aminogruppe umgewandelt werden kann; und bei denen die geschützte
Hydroxygruppe in die Hydroxygruppe umgewandelt werden kann, jeweils im Verlaufe der Reaktion oder bei der Nachbehandlung.
Eine Verbindung (i.) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch
Hydrieren einer Verbindung (i ) oder ihres Salzes.
Die Hydrierungsreaktion kann unter Anwendung eines konventionellen
Verfahrens durchgeführt werden, das in der Lage ist, eine Azidogruppe in
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eine Aminogruppe zu Überfuhren, ohne daß der Oximrest umgewandelt
wird* Eine solche Hydrierung kann beispielsweise umfassen eine katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators (wie
Palladium auf Kohle, Palladiummohr, Platin, kolloidalem Platin, Raney-Nickel und dgl.), eine chemische Reduktion unter Verwendung
von Natriumborhydrid und dgl., und dgl. Die Reaktion kann in einem
Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Essigsäure und einem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig
beeinflußt, durchgeführt werden. Oie Reaktionstemperatur ist nicht
kritisch und die Umsetzung kann in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden;
eine Verbindung (i ) oder ihr Salz einer Eliminierungsreaktion
zur Entfernung der Schutzgruppe in der geschlitzten Aminogruppe
für R unterwirft, a
Die Eliminierungsreaktion kann unter Anwendung eines konventionellen
Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion oder dgl., durchgeführt werden. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von
der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden.
Die Hydrolyse kann umfassen ein Verfahren, bei dem eine Säure (saure Hydrolyse), eine Base (basische Hydrolyse) oder Hydrazin
und dgl. verwendet wird.
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Säure durchgeführt wird, eines der gebräuchlichen und bevorzugten
Verfahren zur Eliminierung der Schutzgruppe, z.B. einer Acylgruppe, wie substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkanoyl, substituiertes
oder unsubstituiertes niederes Alkoxycarbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes Ar(niedrig)alkoxycarbonyl, niederes
Cycloalkoxycarbonyl, substituiertes Phenylthio, substituiertes Alkyliden, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Cycloalkyl!den
oder dgl.
Eine geeignete Säure, die bei dieser sauren Hydrolyse verwendet werden kann, kann beispielsweise sein eine organische oder anorganische
Säure, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, ßenzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, ein Kationenaustauscherharz
und dgl. Eine bevorzugte Säure ist eine solche, die auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Neutralisation oder Destillation
unter vermindertem Druck leicht von dem Reaktionsprodukt wieder abgetrennt werden kann, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure,
Chlorwasserstoffsäure oder dgl. Die fUr die Reaktion geeignete Säure kann ausgewählt werden unter Berücksichtigung der chemischen
Eigenschaften der Ausgangsverbindung und des Produktes sowie der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe. Die saure Hydrolyse kann in
Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden·
Geeignete Lösungsmittel können sein ein konventionelles organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon, welche(s.) diese
Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Wenn die Hydrolyse mit Trifluoressigsäure
durchgeführt wird, kann die Reaktion insbesondere durch Zugabe von Anisol beschleunigt werden.
Die Hydrolyse, in der eine Base verwendet wird, kann vorzugsweise zum Eliminieren einer Schutzgruppe, wie z.B. einer Acylgruppe,
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wie von Halogenalkanoyl (wie Trifluorocetyl und dgl.) und dgl·
angewendet werden. Zu geeigneten Basen gehören z.B. eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxid (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl.)/ ein Erdalkalimeta11hydroxid (wie Magnesiumhydroxid,
Calciumhydroxid und dgl.), ein Alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.), ein Erdalkalimetallcarbonat
(wie Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und dgl.), ein Alkalimetallbicarbonat (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dgl.), ein
Erdalkalimetallphosphat (wie Magnesiumphosphat, Galciumphosphat und
dgl.), ein Alkalimetallhydrogenphosphat (wie Dinatriumhydrogenphosphat,
Dikaliumhydrogenphosphat und dgl.) oder dgl·, und eine organische Base, wie ein Alkalimetallacetat (z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat
und dgl.), ein Trialkylamin (wie Tri diethylamin, Tri ä thy la mi η und dgl.),
Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1, S-Diazabicyclor^.S.Oj-S-nonen, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,5-Diazabicyclo-[5.4.0]-7-undecen, ein Anionenaustauscherharz oder dgl. Die Hydrolyse,
die unter Verwendung einer Base durchgeführt wird, wird häufig in Wasser oder in einem konventionellen organischen Lösungsmittel oder
einer Mischung davon durchgeführt.
Die Hydrolyse, die unter Verwendung von Hydrazin durchgeführt wird,
kann zum Eliminieren einer Schutzgruppe, wie z.B. von dibasischem
Acyl, wie Succinyl, Phthaloyl oder dgl., angewendet werden.
Die Reduktion kann angewendet werden zum Eliminieren einer Schutzgruppe, wie z.B. Acyl, wie Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl (z.B.
Trichloräthoxycarbonyl und dgl.), substituiertem oder unsubstituiertem Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und dgl.), 2-Pyridylmethoxycarbonyl und dgl.,
Arolkyl (z.B. Benzyl, Benzhydryl, Trityl und dgl.) und dgl.
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-χ.
Eine geeignete Reduktion kann beispielsweise umfassen die Reduktion
unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids (wie Natriumborhydrid und dgl·), eine konventionelle katalytische Hydrogenolyse und dgl.
Außerdem kann eine Schutzgruppe, wie z.B. Halogen(niedrig)alkoxy-
carbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl, durch Behandlung mit einem
Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dgl., eliminiert werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in beliebiger
Weise ausgewählt werden unter Berücksichtigung der chemischen Eigen
schaften der Ausgangsverbindung und des Reaktionsproduktes sowie der Art der N-Schutzgruppe und des angewendeten Verfahrens und die Reaktion
wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, z.B. unter Kuhlen, bei
Umgebungstemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur, durchgeführt.
Dieses Verfahren umfaßt auch die Fälle, in denen das geschützte
Hydroxy für R und/oder das geschützte Carboxy für R während des Verlaufs der obigen Reaktion oder bei der Nachbehandlung gleichzeitig
in die freie Hydroxygruppe und/oder die freie Carboxygruppe umgewandelt werden.
Bezüglich dieses Verfahrens sei bemerkt, daß der Zweck dieses Ver
fahrens darin besteht, die im allgemeinen aktivere Verbindung
(i.) herzustellen durch Eliminieren der Schutzgruppe in der ge-
schützen Aminogruppe für R der Verbindung (i ), die nach anderen
Q O
Verfahren, wie sie vorstehend oder nachfolgend angegeben worden sind,
hergestellt wurde.
1/080/*
man eine Verbindung (i ) oder ihr Salz einer Eliminierungsreaktion
9
zur Entfernung der Schutzgruppe in der geschützten Hydroxygruppe
2 für R unterwirft.
Die Eliminierungsreaktion kann unter Anwendung eines konventionellen
Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion oder dgl,, durchgeführt werden und die geeigneten Beispiele, wie sie in bezug
auf das Verfahren D erläutert worden sind, sind auch auf dieses Verfahren E anwendbar.
Dieses Verfahren umfaßt auch die Fälle, in denen das geschützte
Amino für R und/oder das geschützte Carboxy für R im Verlaufe der obigen Reaktion oder der Nachbehandlung gleichzeitig in die
freie Aminogruppe und/oder die freie Carboxygruppe umgewandelt werden.
Die Verbindung (i.) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch
Umwandlung der geschützten Carboxygruppe der Verbindung (I.) oder ihres Salzes in eine freie Carboxygruppe.
Dieses Verfahren ergibt eine freie Carboxyverbindung (i.) oder ihr
Salz, die im allgemeinen eine höhere antimikrobielle Aktivität (Wirksamkeit) aufweist als die entsprechende geschützte Carboxyverbindung (i.) oder ihr Salz.
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fahren, wie z.B. die Hydrolyse, die Reduktion und dgl.
Das Hydrolyseverfahreη umfaßt eine konventionelle Hydrolyse, bei
der eine Säure, eine Base, ein Enzym oder ein enzymatisches
Präparat und dgl. verwendet wird.
Bezüglich geeigneter Beispiele fUr die Säure und die Base darf auf
diejenigen verwiesen werden, wie sie beispielhaft in dem obigen Verfahren D angegeben worden sind, und die saure oder basische
Hydrolyse kann auf ähnliche Weise wie in dem Verfahren D durchgeführt werden.
Ein geeignetes Enzym ist beispielsweise eine Esterase und ein Esterasepräparat,
das eine Esteraseaktivität aufweist, wie z.B. eine Kultur- brUhe von Mikroorganismen oder verarbeitete Materialien von Mikroorganismen,
ein Präparat von tierischen oder pflanzlichen Geweben oder dgl., vorzugsweise eine Kulturbrühe von Mikroorganismen oder das bearbeitete
Material davon.
Die Reduktion für dieses Verfahren kann in ähnlicher Weise wie in dem obigen Verfahren D durchgeführt werden.
Dieses Verfahren umfaßt auch die Fälle, bei denen die Schutzgruppe
in dem geschützten Amino für R und/oder in dem durch geschütztes
2
Hydroxy substituierten Alkyl für R im Verlaufe der Reaktion oder
Hydroxy substituierten Alkyl für R im Verlaufe der Reaktion oder
der Nachbehandlung eliminiert wird (werden).
2 Verfahren G: Eliminierung des niederen Alkoxycarbonylrestes für R
■ im Ί w L ι ι ι ι. ι ι ■ ii.. _ ι im■■»■»■ ι ι l ι ί ■ ι . ■ ■ ι ι ■ ■ ■ ■ -
Die Verbindung (I ,) oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem man die
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2 Entfernung des niederen Alkoxycarbonylrestes für R unterwirft.
Diese Reaktion kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das
Verfahren D durchgeführt werden. Daher sei bezüglich dieses Verfahrens auf die detaillierten Erläuterungen, wie sie fUr das
Verfahren D angegeben worden sind, verwiesen.
werden. Für den Fall, daS die erfindungsgemäße Verbindung (i)
eine freie Carboxygruppe und/oder eine freie Aminogruppe in dem
Die erfindungsgemäße Verbindung (i) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze weisen hohe antimikrobielle Aktivitäten (Wirksamkeiten) auf, wobei sie das Wachstum einer Vielzahl von
pathogenen Mikroorganismen einschließlich grampositiver und gramnegativer Bakterien hemmen, und sie sind auch als antimikrobielle Agentien brauchbar.
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen können nach den vorstehend
erläuterten Verfahren hergestellt werden:
(1) 7-[2-(2-Aninothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiininor
acetamido] cephalosporansäure (syn -Isomeres)
(2) 7- [2-(2-A-minothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-isomeres)
(3) 7-[2-(2-Antinothia-ol-4-yl)-2-cyanomethoxyimino-
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acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-
3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
(4) 7-[2-(2- Äninothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido]-3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsöure
(syn -Isomeres)
(5) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido]-3-(1-n-hexyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres)
(6) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxy äthoxyimino)-acetamido]cephalosporanSäure
(syn _isomei^s)
(7) 7- [2- (2-A.minothiazol-4-yl) -2-(2-hydroxyöthoxyimino)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonSäure
(syn-Isomeres)
(8) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyöthoxyimino)-
acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbon~ säure (syn-I some res)
(9) 7-[Z-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)-.acetamido]
-3- (l-methyl-lII-tetrazol-5-yl) thiomethyl-
3-cephem-4-carbo nsäure (syn -Isomeres)
(10) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxy äthoxyimino)-acetamido]-3-(1,5,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-5-
cephem-4-carbo nsäure (syn-Isomeres)
(11) 7- [2- (2-A:ninothiazol-4-yl) - 2-.(2-hydroxyäthoxyimino) acetamido]-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-I5omeres)
(12) 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (2-aminojjthoxyimino) acetamido]-3-(1-methy1
-IH-tetrazol-5-y1)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
" (syn-I someres)
(13) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-azidoäthoxyimino)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres)
(14) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-bromoäthoxyimino)-acetamido]-3-(1,5,4
-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-
cephem-4-carbonstiure (syn_i.someres)
(15) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(2,2,2-trifluoroathoxy-
030021/0804
imino) acetamido] cephalosporansöure (syn-isomeres)
(16) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluorotfthoxyimino)acetamido]
-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)
thiomethyl-3-cephem-4-carbo nsäure (syiu
Isomeres)
(17) 7-{2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-tri£luoroäthoxyimino)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-
thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
(18) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluorotäthoxyimino)
acetamido] -3- (1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres)
(19) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloroöthoxyimino)-
acetamido]cephalosporansaure - (syn„isomeres)
(20) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-Z-(2-aminopropoxyimino)-acetamido]-5-(1-methy1-IH-1etrazol-5-yl)thiomethyl-
3-cephem-4-carbonsäure ■ (syn-lsomeres)
(21) ·7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-amino tfhoxyimino)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-
carbonsäure (syn-lsomeres)
(22) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(2-amino öthoxyimino)-
acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-lsomeres)
(23) 7-[2-(2~Aminothiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)-acetamido]-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-lsomeres)
(24) 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloro athoxyimino)-acetamido]-3-(1-alIyI-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsöure
(syn -Isomeres)
(25) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoathoxyimino) acetamido]-3-(1,3,4
-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-
3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
(26) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-amino athoxyimino)-acetamido]-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomer es)
0300 21/08OA
(27) 7-[2-(2-Aminothiarol-4-yl)-2-(2-chloroäthoxyimino)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres)
(28) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoöthoxyimino)-acetamido]-3-(IH-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
. (syn-isomeres)
(Jn die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindung (i) zu demonstrieren,
werden nachfolgend die Testdaten von einigen repräsentativen Verbindungen (i) angegeben*
1.) Antibakterielle in vitro-Aktivität ·
1.) Testverfahren
Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde bestimmt unter Anwendung
des nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-VerdUnnungsverfahrens.
Eine ösenfüllung der 100-fachen Verdünnung einer Ubernachtkultur
Jedes Teststammes in Tryptikasesojabrühe wurde auf einen Herzinfusionsagar
(HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen der Testverbindung
enthielt, ausgestrichen und 20 Stunden lang bei 37 C inkubiert. Dann wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedrückt
in μς/ιηΐ, bestimmt.
030021/0804
^0
29452A8
2«) Testverbindungen:
inethojcyimino) acetamido] -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn -isomeres)
Nr.2 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyüthoxy-
imino)acetamido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomer es)
Nr.3 7-[2-(2- Aninothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxy-
öthoxyimino)acetamido]-3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbo.nsäure
j- · hydrochlorid (syn-Isomeres)
Nr-4 Natrium -7-[2-(2-aminöthiazol-4-yl)-2-(2-
chloroflthoxyimino)acetamido]cephalosporanat
(syn_isomeres)
Nr.5 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-tri-
fluoroöthoxyimino)acetamido]-3-(l-allyllH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-
carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr.6 7-[2-(2-/minothiazol-4-yl)-2-(2-amino öthoxy-
imino)acetamido]-ö-carbamoyloxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres)
N'r.7
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-amino öthoxy-
imino)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-
thiomethyl-3-cephem-4-carbOnsäure (syn-
Isomeres)
Nr.8 7-[2-(2-Aitiinothiazol-4-yl)-2-(2-amino öthoxy-
imino)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)
yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres)
Nr.9 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chlor-äthoxy-
imino)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiometh.yl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-
Isomeres)
030021 /0804
| ^*"^-^^ Test-Verbin- Test-Stamm ^^^^^ |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| Staphylococcus aureus 209 PJC-I |
1.56 | 3.13 | 3.13 | 1.56 | 0.78 | 12.5 | 3.13 | 3.13 | 0.39 |
| Echerichia coli NIHJ JC-2 |
0.2 | 0.1 | 0.1 | 0.2 | 0.78 | 0.20 | 0.05 | 0.39 | 0.20 |
| Proteus vulgaris IAM-1025 |
0.025 | 0.025 | 0.025 | 0.025 | 0.025 | 0.20 | 0.10 | 0.20 | 0.025 |
| Klcbsiella pneumoniae 20 |
0.025 | 0.025 | 0.05 | 0.025 | 0.05 | 0.10 | 0.025 | 0.025 | 0.025 |
| Proteus mirabilis 18 |
0.1 | 0.1 | 0.39 | 0.2 | 1.56 | 0.10 | 0.20 | 1.56 | 0.39 |
| Pseudomonas aeruginosa NCTC-10490 |
1.56 | 1.56 | 3.13 | 1.56 | 1.56 | 50 | 6.25 | 6.25 | 1.56 |
Nachfolgend wird das Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen (lila) näher erläutert.
Die Verbindung (Vb) oder ihr Ester oder ein Salz davon oder die
Verbindung (lila) oder ihr Ester oder ein Salz davon kann hergestellt
werden durch Umsetzung der Verbindung (Va) oder ihres Esters oder eines Salzes davon bzw. der Verbindung (Ve) oder ihres Esters oder
eines Salzes davon mit einem Veräthe rungsmittel.
Bei dem Verätherungsmittel kann es sich beispielsweise handeln um
eine Verbindung der Formel
R* - X
worin R. die oben angegebenen Bedeutungen hat und X Halogen bedeutet.
Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Aceton, Äthanol, Diät hylather, Dimethylformamid oder
irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, innerhalb eines Temperaturbereiches von
Kuhlen bis Erhitzen, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B.
einer anorganischen oder organischen Base, wie oben bei der Erläuterung des Verfahrens D angegeben, durchgeführt.
Die Verbindung (Vc) oder ihr Ester oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Vb) oder ihres
Esters oder eines Salzes davon mit einem rlalcgenierungsmittel.
0 30 0 21/0804
Bei einem geeigneten Halogenierungsmittel kann es sich beispiels
weise handeln um Halogen (wie Brom, Chlor und dgl.), Sulfuryl-
halogenid (wie Sulfurylbromid, Sulfurylchlorid und dgl.), N-Halogen-
succinimid (wie N-Bromsuccinimid und dgl.) oder dgl.
Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z.B. in
Aceton, Diäthyläther, Ν,Ν-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran,
Äthylacetat, Essigsäure oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung kann vorzugsweise innerhalb eines Temperaturbereiches von Kühlen bis zu
etwas erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die Verbindung (lila1) oder ihr Ester oder ein Salz davon kann hergestellt
werden durch Umsetzung der Verbindung (Vc) oder ihres Esters oder eines Salzes davon mit einer Thioharnstoffverbindung
(IV).
Die Umsetzung wird in der Regel mit einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.), Benzol, Aceton,
Ν,Ν-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Diöthylbther, Dioxan oder
irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung kann
vorzugsweise innerhalb eines Temperaturbereiches von Umgebungstemperatur bis Erhitzen durchgeführt werden.
030021 /0804
Die Verbindung (ilia) oder ihr Ester oder ein Salz davon kann
hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (Vd) oder ihres Esters oder eines Salzes davon mit einem Hydroxyaminderivat
der Formel (VI) oder einem Salz davon. Geeignete Salze für das Hydroxyaminderivat (Vl) können sein ein Hydrochlorid, Hydrobromid,
Sulfat oder dgl.
Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel,
z.B. in Wasser, Alkohol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dinethylsulfoxid, Pyridin oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel,
welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder in einer Mischung davon durchgeführt und die Reaktionstemperatur ist nicht
kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, z.B. unter Kuhlen bis Umgebungstemperatur, durchgeführt·
Wenn ein Salz des Hydroxyaminderivats (Vl) als ein Reagens verwendet
wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer konventionellen Base, wie sie oben in bezug auf das Verfahren D angegeben
worden ist, durchgeführt.
Verfahren 5
Die Verbindung (illb) oder ihr Ester oder ein Salz davon kann hergestellt
werden durch Umsetzung der Verbindung (Vf) oder ihres Esters oder eines Salzes davon mit einem niederen Alkenylmercaptan
(VIl), wie Allylmercaptan, 3-Butenylmercaptan, 4-Pentenylmercaptan
und dgl.
030Π21/0804
-X-
Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Alkohol, Tetrahydrofuran, Acetonitril,
Dimethylformamid, Pyridin oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder in einer
Mischung davon durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung kann vorzugsweise unter milden Bedingungen, z.B. unter Kuhlen oder bei Umgebungstemperatur, durchgeführt
werden· Die Umsetzung kann vorzugsweise in Gegenwart einer konventionellen Base, wie sie oben in bezug auf das Verfahren D angegeben
worden ist, durchgeführt werden.
Die Verbindung (illd) oder ihr Ester oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (HIc) oder ihres
Esters oder eines Salzes davon mit dem Agens zur Einführung der Aminoschutzgruppe.
Ein geeignetes Agens zur Einführung der Aminoschutzgruppe kann beispielsweise ein Acylierungsmittel sein.
Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z.B. in
Wasser, Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Benzol, Diäthyläther, Chloroform, Methylenchlorid, Ν,Ν-Dimethylformamid oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig
beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung kann vorzugsweise innerhalb eines Temperaturbereiches von Kühlen bis Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
o :t ο η 21 / ο η in
Die Verbindung (HIc) oder ihr Ester oder ein Salz davon kann hergestellt
werden, indem man die Verbindung (HId) oder ihr Ester oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung
der Arainoschutzgruppe unterwirft. Die Reaktion kann im wesentlichen
auf die gleiche Weise wie oben in bezug auf das Verfahren D beschrieben durchgeführt werden.
Die Verbindung (HIf) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch
Umwandlung der veresterten Carboxygruppe der Verbindung (HIe)
oder ihres Salzes in die freie Carboxygruppe. Die Umsetzung kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie oben in bezug auf das
Verfahren F angegeben durchgeführt werden.
Die Verbindung (HIh) oder ihr Ester oder ein Salz davon kann
hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (HIg) oder ihres Esters oder eines Salzes davon mit einem Agens zur Einführung
einer niederen Alkoxycarbonylgruppe.
Geeignete Beispiele für das Agens zur Einführung der niederen Alkoxycarbonylgruppe können sein 2-(Niedrig)alkoxycarbonylimino-27cyanoacetamid
(wie 2-Athoxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetamid, 2-Isobutoxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetamid und dgl.), Di-(niedrig)alkyl-2-(niedrig)alkoxycarbonyloxyiminomalonat
(wie Diäthyl-2-tert.-butoxycarbonylcxyiminomalonat und dgl.), niederes
030021/0804
Alkyl-2-(niedrig)alkoxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat (wie Äthyl-2-ieobutoxycarbonyloxyimino-2-cyanoacetat
und dgl.)» niederes Alkyl-2-(niedrig)alkoxycarbonyloxyiminoacetoacetat (wie Äthyl-2-tert.-butoxycarbonyloxyiminoacetoacetat
und dgl.)» niederes Alkoxycarbonyloxyimino-2-phenylacetonitril (wie tert.-Butoxycarbonyloxyimino-2-phenylacetonitril
und dgl.) oder dgl.
Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Benzol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran,
Chloroform, Methylenchlorid oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt,
durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung kann vorzugsweise innerhalb eines Temperaturbereiches
von Kuhlen bis zu erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Dieses Verfahren umfaßt auch den Fall, daß die Aminogruppe für R
im Verlaufe dieses Verfahrens oder der Nachbehandlung gleichzeitig
2 in die Alkoxycarbonylaminogruppe für R umgewandelt wird.
Die Verbindung (HI)) oder ihr Ester oder ihr Salz davon kann hergestellt
werden, indem man die Verbindung (Uli) oder ihren Ester
oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der
Hydroxyschutzgruppe in der geschützten Hydroxygruppe für R unterwirft.
Die Reaktion kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in bezug auf das obige Verfahren E angegeben durchgeführt
werden.
0 30021/0804
29A5248
Die Verbindung (Uli) oder ihr Ester oder ein Salz davon kann
hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (III j) oder
ihres Esters oder eines Salzes davon mit einem Agens zur Einfuhrung
der Hydroxyschutzgruppe·
Zu geeigneten Agentien zur Einfuhrung der Hydroxyschutzgruppe kann
ein Acylierungsmittel gehören.
Die Reaktion kann in wesentlichen auf die gleiche Weise wie oben
in bezug auf das Verfahren 6 angegeben durchgeführt werden.
Dieses Verfahren umfaßt auch den Fall, daß die Aminogruppe fur R
im Verlaufe dieses Verfahrens oder der Nachbehandlung gleichzeitig in die geschützte Aminogruppe fur R umgewandelt wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert,
ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
030021 /0304
1.) 177 g 1,2-Dibromäthan wurden zu einer gerührten Mischung von
100 g Äthyl-^-hydroxyimino-S-oxobutyrat (syn-Isomeres)/ 87 g
Kaliumcarbonat und 200 ml Ν,Ν-Dimethylformamid unter Eiskühlung
Über einen Zeitraum von 10 Minuten zugetropft und 4 Stunden lang
bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden
■iteinander vereinigt und im Vakuum eingeengt. Nach der Zugabe von 600 ml Wasser zu dem Rückstand wurde die Lösung 3 mal mit
Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt, wobei man 168 g Äthyl-2-(2-bromäthoxyimino)-3-oxobutyrat
(syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.
167°* 1500 CX!il
N.M.R. 5(CCiI4, ppm) : 1.34 (3H, t, J= 7Hz),
2.34 (3H1 s), 3.S2 (2H, t, J=6Kz),
4.27 (2H, q, J=7Hz), 4.48 (2H, t, J=6Hz)
2.) Eine Mischung von 168 g Äthyl-2-(2-bromäthoxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 87,3 g Sulfurylchlorid und 168 ml Ameisensäure wurde 10 Minuten lang bei 40 C und 5,5 Stunden lang bei
Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 1 1 Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung wurde die Mischung mit Methylenchlorid
extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten
wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat ge-
0 3 0 Π 2 1 / 0 H 0 4
trocknet und dann im Vakuum eingeengt, wobei man 156 g Äthyl-2-(2-bromäthoxyimino)-4-chlor-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) in Form
eines Öls erhielt.
"1
I.R. v^lm : 173S, 1710, 1460, 1435 an
N.M.R.. δ (Ca4, ppm) : 1.36 (3H, t, J=7Hz),
3.54 (2H, t, J=6Hz), 4.1-4.8 (4H,
m), 4.48 (2H, s)
3.) Eine Mischung von 156 g Äthyl-2-(2-bromäthoxyimino)-4-chlor-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 39,4 g Thioharnstoff, 70,5 g Natriumacetat trihydrat, 300 ml Wasser und 500 ml Äthanol wurde 1 Stunde
lang bei 40 C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Ruckstand wurde 2 mal mit XthyIocetat extrahiert.
Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlcridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Nach der Zugabe von 1 1 Ditithylather zu dem öligen Ruckstand wurde die lösliche Substanz durch Dekantieren abgetrennt und
die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Ruckstand wurde in Diisopropyläther kristallisiert und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 46,4 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-bromäthoxyimino)acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 111 bis 117 C.
X'R# Vmax01 : " 3440' 32S0» 312S, 1725,
. 1535 cm"1
N.M.R. 0-(DMSO-Cl6, ppm) : 1.30 (3H, t, J= 7Hz),
3.65 (2H,_t, J=OHz), 3.8-4,6 (4H, m),
6.94 (IH, s), 7.15 (211, breit s) ,
030 0 21/0804
4·) Eine Mischung von 15,9 g Essigsäureanhydrid und 7,15 g Ameisensäure wurde 1 Stunde lang bei 50 C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden
25 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-bromäthoxyimino)acetat
(syn-Isomeres) zu der Lösung zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerUhrt. Die erhaltene Lösung wurde in Wasser
gegossen und 2 mal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung,
einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (3 mal) und einer
gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und Über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der Lösung im Vakuum wurde
der ölige Ruckstand mit einem Gemisch aus Diisopropyläther und Diäthylather verrieben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren
gesammelt, wobei man 16,75 g Äthyl-2-(2-formamidothiazol-4—yl)-2-(2-bromäthoxyimino)acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 95 bis 98 C.
1 : 317°» 3no» 3060» 1730,
1695 cm"1
N.M.R. 5(DMS0-d6>
ppm) : 1.34 (3H, t, J=7Hz), 3.74 (2H, t, J=6Hz), 4.1-4.6 (4H, m),
7.70 ClH, s), 8.60 (IH, s), 12.67
(IH, s)
5.) 2,12 g Allylmercaptan wurden zu einer gerührten Suspension
von 5 g Äthyl-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-bromäthoxyimino)-acetat (syn-Isomeres) und 3,95 g Kaliumcarbonat in 50 ml N,N-Dimethylformamid unter Eiskuhlung zugetropft und 10 Minuten lang
bei der gleichen Temperatur und weitere 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerUhrt. Nach der Zugabe von 300 ml Wasser zu der erhaltenen Lösung wurde die Mischung 3 mal mit Äthylacetat extrahiert.
030021 /0804
Pi« Extrokte wurden 2 mal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingeengt· Der ölige Ruckstand wurde einer Säulen-Chromatographie an Silicagel unterworfen und mit Chloroform
extrahiert· Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt, wobei man 4,0 g
Xthyl-2-(2-allyIthioäthoxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-ocetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 62 bis 64 C.
X.R- vü«i01 ' 317°» 311°» 306°» 1730'
X695, 1630 cm x
2,77 (2H, t, J»7Hr), 3.24 (2H, d,
• J«7Hr), 4.0-4.7 (4H, m), 4.9.-6.2
"·· ' (3H, n)., 7.64 (IH, s), 8.58 (IH, s),
12.64 (IH, breit s)
6.) Eine Mischung von 5,1 g Äthyl-2-(2-allylthioäthoxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres), 37,2 ml Methanol,
37,2 ml 1 η wäßrigem Natriumhydroxid und 35 ml Tetrahydrofuran wurde 5,5 Stunden lang bei 35 C gerUhrt. Nach dem Einengen der
erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Ruckstand 2 mal mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Läsung wurde mit 10 zeiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und 2 mal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingeengt. Der Ruckstand wurde mit η-Hexan verrieben
und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2,03 g 2-(2-Allylthioäthoxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure (syn-lsomeres) erhielt, F. 70 bis 78°C.
030021/0804
I.R. vj££ : 3030 (breit), 1700 (Schulter),
1630, 1545 cm-1
N.M.R. 5(DMSO-d6>
ppm) : 2.75 (2H, t, J=6Hz), 3.24 (21!, d, J=7Hz), 4.29 (2H, t,
J*=6Hz)', 4.9-6.2 (3H, m), 7.58 (IH,
S), 8.56 (IH, s), 12.68 (IH, breit s)
1.) 40 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 41,1 g Xthoxyäthylbromid, 54,1 g Kaliumcarbonat, 65 ml Ν,Ν-Dimethylformanid
und 65 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel A(I) behandelt, wobei man 56,8 g Äthyl-2-(2-äthoxyäthoxyimino)-3-oxobutyrat
(syn-Isomeres) erhielt.
2.) 56 g Äthyl-2-(2-äthoxyäthoxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres),
32,7 g Sulfurylchlorid und 56 ml Essigsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel A(2) behandelt, wobei man 57,1 g Äthyl-4-chlor-2-(2-äthoxyäthoxyimino)-3-oxobutyrat
feyn-Isomeres) erhielt.
3.) Eine Mischung von 56,5 g Äthyl-4-chlor-2-(2-äthoxyäthoxyi«ino)-3-oxobutyrat
(syn-Isomeres), 19,4 g Thioharnstoff, 20,9 g Natriumacetat, 170 ml Äthanol und 140 ml Wasser wurde 5 Stunden lang
bei 40 C gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols aus der erhaltenen Lösung im Vakuum wurde die wäßrige Lösung mit einer wäßrigen
Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt und dann mit Äthylacetat
extrahiert. Zu dem gerührten Äthylacetatextrakt wurde unter Eiskuhlung konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben unter
Bildung von Niederschlägen. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren
gesammelt, mit gekühltem Wasser und danach mit Diäthyläther
(130021/0804
-X-
gewaschen und Über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck ge
trocknet, wobei man 23 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-öthoxyäthoxyimino)acetothydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt.
: 3400' 3220» 3100» 1725>
1630 cm"1
N.M.R. 6(DMSO-(I6, ppm) : 1.04 C3H, t, J= 7Hz),
1.24 (311, t, J=7Hz), 3.4 (2H, q#
J=7Hz), 3.62 (2H, t, J=4Hz), 4.24
(2H, t, JMlIz), 4.32 (2H, q, J= 7Hz), .7.16 (IH,-s), 7.88 (2H. breit s)
4.) Eine Suspension von 16,9 g Äthyl-2-(2-ominothiazol-4-yl)-2-(2-äthoxyäthoxyimino)acetathydrochlorid (syn-Isomeres) in einem
Gemisch aus 170 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 6,5 eingestellt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden miteinander vereinigt,
mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Der ölige Ruckstand wurde
mit η-Hexan zerrieben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren
gesammelt und mit η-Hexan gewaschen, wobei man 13 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-äthoxyäthoxyimino)acetat (syn-Isomeres)
erhielt.
030021/0 8
I.R. ' vU"j01 : 3450, 33S0, 3150, 3100,
1730, 1720, 1620 cn"1
• ·
• ·
N.M.R. i(DMSO-d6, ppm) : 1.10 (3H, t, J=7Hz),
1.28 (3H, t, J=7Hz), 3.43 (2H1 q, J»7Hz), 3.56 (2H, t, J=4Hz),
' ' '. 4.20 (2H, t, J=4Hz), 4.28 (2H1 q,
J»7Hz), 6.86 (IH, s), 7.26 (2H, breit s)
5.) 11,5 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-äthoxyöthoxyimino)-acetat (syn-Isomeres), 8,2 g Essigsäureanhydrid und 3,7 g Ameisen
säure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel A (4) behandelt, wobei man 8,6 g Äthyl-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-äthoxyäthoxyimino)acetat (syn-Isomeres) erhielt.
I.R. vmax01 : 3170' 3140' 3050' 173°»
1700 cm"1
N.M.R. 5(DMSO-Cl6, ppm) : 1.10 (3H, t, J= 7Hz),
1.28 (3H, t, J=7Hz), 3.42 (2H, q, J= 7Hz), 3.53 (2H, t, J=4Hz), 4.23 (2H,
t, J=4Hz), 4.30 (2H, q, J=7Hz), . 7.58 (lH,"s), 8.52 (IH, s)**
6.) Eine Lösung von 4,35 g Athyl-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-a°thoxyäthoxyimino)acetat (syn-Isomeres) in 33 ml 1 η wäßrigem
Natriumhydroxid wurde 3 Stunden lang unter 10 C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
unter EiskUhlung auf pH 7,0 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Zu der wäßrigen Lösung wurde Xthylacetat zugegeben
und unter EiskUhlung wurde sie mit Chlorwasserstoffsäure auf pH
1,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte
030021 /080A
wurden Miteinander vereinigt, mit einer gesattigten wäßrigen
Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum
eingeengt· Der ölige Ruckstand wurde in Diöthylather gelöst und
es wurde η-Hexan zu der Lösung zugegeben, bis die Lösung klar
wurde. Die Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit η-Hexan gewaschen, wobei nan 3,2 g 2-(2-Äthoxyäthoxyimino)-2-(2-formamido
thiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.
'I#R· ". v»ax01 : 33S0» 3140, 1740, 1700 cm"1
N.M.R. 5(DMSO-d6, ppm) : 1.14 (3H, t, J=7Hz),
3.50 (2H, q, J=7Hz), 3.66 (2H, t, J»4Hz), 4.30 (2H, t, JMHz),
. 7.58 (IH, s),8.58 (IH, s)
1.) Eine Mischung von 15,7 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat
(syn-Isomeres), 27,5 g 2-ßromäthylbenzoat, 20,7 g Kaliumcarbonat,
25 ml N, N-Di methyl formamid und 25 ml Äthylacetat wurde auf ähnliche
Weise wie in Beispiel A (1) behandelt, wobei stan 28 g At hy 1-2-(2-benzoyloxyäthoxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) erhielt.
2.) Eine Lösung von 28 g 2-(2-Benzoyloxyäthoxyimino)-3-oxobutyrat
(syn-Isomeres), 13,5 g Sulfurylchlorid und 30 ml Essigsäure wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel A (2) behandelt, wobei man 29 g
Äthyl-2-(2-benzoyloxyäthoxyimino)-4-chlor-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) erhielt.
030021/0804
? 9 4 b 2 4
3.) 29 g Xthyl-2-(2-benzoyloxyöthoxyimino)-4-chlor-3-oxobutyrat
(syn-Isomeres), 7,76 g Thioharnstoff, 8,37 g Natriumacetat,
75 nl Wasser und 75 ml Äthanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel A (3) behandelt, wobei man 9 g Ä'thyl-2-(2-aminothiazol-4—yl)-2-(2-benzoyloxyäthoxyimino)acetat (syn-Isomeres) erhielt.
N.M.R. 0"(DMSO-Cl6, ppm) : 1.28 (3H, t, J=7Hz).
·.- 4.34 (2H, q, J=7Hz), 4.56 (4H, m),
6.44 (2H, breit s), 6.68 (IH, s),
7.68-7.34 (3H, m), 8.06 (2H, d,d, J«8Hz, 2Hz)
4.) Eine Lösung von 8,5 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-benzoyloxyäthoxyimino)acetat (syn-Isomeres) in einem Gemisch
aus 35 mi 1 η wäßrigem Natriumhydroxid, 40 ml Methanol und 40 ml
Tetrahydrofuran wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel C (4)
behandelt, wobei man 3,3 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.
3350' 307S» 1680» 1620 0^1
N.M.R. δ (DMS0-d6,_.ppm) : 3.64 (2H, t, J=SHz),
4.10 (2H, t, J=SHz), 6.84 (IH, s), ·
7.16 (2H, m)
5.) Eine Lösung von 1,6g Ameisensäure und 3,6 g Essigsäureanhydrid
wurde 1 Stunde lang bei 50 C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden
1 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) zu der Lösung zugegeben und 3 Stunden lang bei
Raumtemperatur gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurde Diisopropyl-
n 3 ο ο 21 / ο η η 4
2 9 A b 2 4
Other zugegeben und die Niederschläge wurden abfiltriert. Das FiItrat wurde im Vakuum eingeengt und der Ruckstand wurde
in Diisopropyläther pulverisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,7 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyimino)essigsäure (syn-Isoneres) erhielt.
X-R' VüaxOl; 3200<
1710, 1690 cm"1
N.M.R. <S(DMSO-d6, ppm) : 4.38 (4H, s),
. 7.58 (IH, s)·, 8.26 (IH, s),
8.54 (IH, s)
Zu einer Lösung von 4,63 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)oxalsäure und 1,95 g Natriumbicarbonat in 230 ml Wasser wurden
2,5 g 2-Aminooxyacetamid zugegeben und die Mischung wurde
Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, während sie bei pH gehalten wurde. Nach der Einstellung der Lösung mit 10 ^iger
Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 wurden die Niederschläge
durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3,6 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-carbamoylmethoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 195 C (Zers.).
I.R. νϋαχ01 : 349°* 3180» 3110>
172S>
1685," 1660 cn"1
N.M.R. 5(DMSOd6, ppm) : 4.58 (2H, s),
7.01 (III, breit's), 7.47 (IH, breit s), 7.64 (-1H, s), 8.5.7 (IH, s),
12.70 (IH, breit s)
030021/0804
Ct
1.) 2 Tropfen Phenolphthalein wurden zu einer Suspension von 1,0 g
2-Aminooxyäthylamindihydrochlorid in 10 ml Methanol zugegeben und
mit 1 η Natriummethylat wurde auf pH 6 eingestellt. Nach der Entfernung der Niederschläge aus der Lösung wurden 1,04 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)oxalsäure bei Raumtemperatur zu dem Filtrat
zugegeben und es wurde 5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerUhrt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt,
wobei man 0,80 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyi«ino)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt»
I.R. V^01 :. 3100, 1680, 1590 an
4.17 (2H, breit s), 7.37 (IH, s),
8.47 (IH, s)
2.) Eine Mischung von 0,80 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-aminotithoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) und 0,45 g Triäthylamin in einer Lösung aus 4 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, 35 ml Tetrahydrofuran und 35 ml Wasser wurde
mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 8,5 eingestellt. Zu der gerührten
Lösung wurden 0,77 g 2-Phenyl-2-(tert.-butoxycarbonyloxyimino)-acetonitril zugegeben und es wurde 3 Stunden lang bei Raumtomperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Tetrahydrofurans
aus der erhaltenen Lösung wurde die wäßrige Lösung mit Diäthy1-äther gewaschen und mit 85 zeiger Phosphorsäure auf pH 1,5 eingestellt· Die Lösung wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert und der
Extrakt wurde mit 10 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermin-
30021/0804
-ßf-
dertem Druck eingeengt, wobei man 0,40 g 2-(2-Formamidothiazol-4—
yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.
Eine Mischung von 1,59 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)oxalsäure,
1,40 g tert.-Butyl-N-aminooxyäthylcarbamat und 25 ml Methanol
wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Methanols aus der erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck
wurde der Ruckstand in Diethylether pulverisiert. Die Niederschlüge
wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2,20 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)-essigsöure (syn-Isomeres) erhielt.
: 3140' 1698' 1604 ^1
• ·
N.M.R. 6(DMSO-d6J ppm): 1.37 (9H, s) ,
3.20 (2H,m), 3.97 (2H, in), 6.73 (IH, breit s), 7.33 (IH, s),
8.SO-(IH, s)
1.) 4,84 g Kaliumcarbonat wurden zu einer gerührten Lösung von
10 g Äthyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetat
(syn-Isomeres) in 22,0 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugegeben. Zu der
Lösung wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 2,64 g Chloracetonitril zugetropft und es wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt. Nach der Entfernung der unlöslichen Substanz aus der erhaltenen Mischung durch Filtrieren wurden 300 ml Wasser dem FiItrat
030021/0804
zugegeben und es wurde mit 300 ml Äthylacetat extrahiert· Der
Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle
behandelt und im Vakuum eingeengt. Der Ruckstand wurde mit einem
Gemisch aus η-Hexan, Äthylacetat und Aceton (4:4:1) pulverisiert und dann wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und
nit η-Hexan gewaschen, wobei man 9,58 g Äthyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt.
I.R. vNu^oX : 3400, 2200, 1720 an"1
max ' '
J-7.5H2), 4.06 (2H, q, J=7.5Hz),
5..05 (2H, s), 7.13 (IH, s), 7.13-7.62 (15H1 m), 8.92 (IH, s)
2.) Eine Lösung von 4,96 g Äthyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetat (syn-Isomeres) in 50 ml 90 föger
wäßriger Ameisensäure wurde 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden abfiltriert und mit 20 ml
Diisopropyläther gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden
miteinander vereinigt und im Vakuum unter 40 C eingedampft. Der Rückstand wurde mit 85 ml Benzol gewaschen und getrocknet, wobei
nan 1,5 g Äthyl-2-(2-aminothiazol~4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 167 bis 168 C.
R. vJJax01 : 3440» 3260' 3120» 1730»
1625 cm/"1
K.M. R. δ (DMSO-d6, ppm): 1.32 (3H, tfJ=6Hz),
4.35 (2H, q, J=6Hz), S.10 (2H1 s),
7.07 (IH, s), 7.37 (2H, s)
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1.) 3,7 g Hydrazinhydrat wurden zu einer Lösung von 15,2 g N-Cyanomethoxyphthalimid in 100 ml Äthanol bei 50 C zugegeben und
es wurde 15 Minuten lang bei 65 bis 70 C gerührt. Zu der Lösung wurden 7,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 10 ml Wasser
zugegeben. Die unlösliche Substanz wurde durch Filtrieren entfernt
und das Filtrat wurde mit 10 tigern wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 7 eingestellt. Zu der Lösung wurden 10 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)oxalsäure zugegeben und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatiösung wurde auf pH 4 bis 4,5 eingestellt und 2
Stunden lang gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols aus der erhaltenen Lösung im Vakuum wurde Äthylacetat zu dem Rückstand
zugegeben und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurde auf pH 7 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 10 zeiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt
und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde
in Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 8,3 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres)
erhielt.
max » » » *~»i
(IH, s), 8.62 ClH, s)
2.) Eine Lösung von 2,54 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoessigsöure und 3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 30 ml Methanol wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur
030021/080A
^945248
gerUhrt. Nach der Entfernung des Methanols aus der erhaltenen
Mischung im Vakuum wurde Wasser zu dem Ruckstand zugegeben und ■it einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurde unter EiskUhlung
ouf pH 3,3 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren
gesammelt, wobei man 2,1 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoessigsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
R· v ünv01 : 32S0» 1660»
N.M.R. δ (DMSO-d6, ppm) : 5.10 (2H, s) ,
7.03 (IH, s)
14,87 g Natriumazid wurden zu einer Lösung von 15,7 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-bromäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres)
in 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 75 ml Wasser zugegeben und 2
Tage lang bei Raumtemperatur gerUhrt. Zu der erhaltenen Lösung wurden 25 ml Wasser zugegeben und mit einer gesättigten wäßrigen
Natriumbicarbonatlösung wurde auf pH 8,0 eingestellt. Die Lösung wurde mit 250 ml Äthylacetat gewaschen. Die Lösung wurde auf pH 2,5
eingestellt und mit 350 ml 'Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen,
Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde aus einem Aceton/Methylenchlorid (3/1)-Gemisch wiederholt umkristallisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 4,95 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-azidoäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.
030021/0804
I.R. ν Kujo1: 3180, 2110, 1690 cm"*1
max
N.M.R. 6(DMSO-dg/ ppm): 3.59 (2H, t, J=5Hz),
4.32 (2H, t, J=5Hz), 7.58 (IH, s), 8.54 (IH, s)
1,4 g Phosphorylchlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 1,7 g
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)essigsäure (syn-Isoneres) in 17,0 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -3 C zugetropft und 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt.
Zu der Lösung wurden 2,1 g Trimethylsilylacetamid zugegeben und
es wurde 20 Hinuten lang gerührt. Zu der Lösung wurden 1,4 g Phosphorylchlorid zugegeben und es wurde 20 Minuten lang gerührt.
Zu der Lösung wurden 0,7 g trockenes Ν,Ν-Diraethylformamid zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei -3 bis +3 C gerührt, wobei nan
eine aktivierte Säurelösung erhielt. Die Lösung wurde z\i einer
Lösung von 2,0 g 7-Aeinocephalosporansciure und 7,7 g Trimethylsilylacetamid in 30 ml trockenem Äthylacetat bei -10 C zugegeben
und 1 Stunde lang bei -10 bis -5 C gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurden 20 ml Wasser zugegeben und mit einer gesättigten
Wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurde der pH-Wert auf 7,0 eingestellt· Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat
gewaschen und mit 10 zeiger Chlorwasserstoffssure auf pH 3,8 eingestellt.
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Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie an einem nichtionicchen Adsorptionsharz "Diaion HP-2" (Handelsname für ein
Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und mit 20 /Jigem
Itopropylalkohol eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt
und der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei man 0,73 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)acetamido3-cephalosporansäure (syn-Isomeres) erhielt.
X'R" VSax01 : 1775, 1735, 1660, 1635 cm"1
N.M.R. i(DMSO-d6f ppm) : 2.08 (3H, s), "
3.57 (2H, in), 3.83-4.30 (4H, m),
4·δ7 (2H, nO, 5.17 (IH, d, J=4.0Hz),
5-80 (IH, d,d, J=4.0Hz, 8.0Hz),
6.77 (IH, s), 9.70 (IH, d, J=8.0Hz)
1·) 0,4 g Ν,Ν-Dimethylformamid, 11,6 ml trockenes Äthylacetat,
0,9 g Phosphorylchlorid und 1,6 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) wurden auf
ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (l) behandelt, wobei man eine aktivierte Säurelösung erhielt. Andererseits wurde eine Suspension von 1,5g 7-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 20 ml Aceton mit Triäthylanin bei -3 C auf pH 8,0 eingestellt. Die aktivierte Säurelösung
wurde zu der gerührten Lösung Über einen Zeitraum von 15 Minuten
zugegeben, wobei während dieser Zeit der pH-Wert bei 7,5 bis 8,0 gehalten wurde, und 30 Minuten lang bei -3 bis +3 C gerührt.
Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der erhaltenen Lösung im
Vakuum bei pH 7,0 wurden 20 ml Wasser zu den Ruckstand zugegeben.
Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat und danach mit DiäthyΙα the r gewaschen und das restliche organische Lösungsmittel wurde
durch Einleiten von Stickstoffgas aus der Lösung entfernt. Nach
dem Einstellen der Lösung mit 10 J&ger Chlorwasserstoffsäure auf
pH 2,5 wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck Über Phosphorpentoxid
getrocknet, wobei man 1,05 g 7-^2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyimino)acetamidoj-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. Die MutterflUssigkeit wurde
mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten
wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Ruckstand wurde in Diisopropyläther pulverisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man
0,6 g der gleichen gewünschten Verbindung erhielt, Gesamtausbeute
1,65 g.
I.R. v^01 :. 1770, 1710, 16 70 cm
N.M.fc. 5(DMS0-d6, ppm) : 3.50 (2H, m),
4.10-4.60 (4H, m), 4.79 (2H, m),
S.16 (IH, d, J=5.0Hz), 5.81 (IH,
d,d, J=5.0Hz, 8.0Hz), 6.58 (2H, breit s), 7.47 (IH, s) , 8.28
(IH, s), 8.55 (IH, s)
2.) Eine Mischung von 1,5 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyimino)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres), 0,6 g konzentrierterChlorwesserstoffsäure,
7,5 ml Tetrahydrofuran und 15,0 ml Methanol wurden 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen
030021 /0804
rt
>: 9
der erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Ruckstand in einem
Gemisch aus Methanol und Diisopropyläther pulverisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyla'ther
gewaschen und getrocknet, wobei man 1,36 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-S-cephem^-carbonsäurehydrochlorid
(syn-Isomeres) erhielt.
1 : 1765' 1660 0^"1
N.M.R. 6(DMSO-d6, ppm) : 3.25-3.96 (4H, m) ,
4.19 (2H, m), 4.50-5.04 (2H, m),
5.20 (IH, d, J=4.0Hz), 5.83 (IH,
d,d, J=4.0Hz,8.0Hz), 6.9S (IH, s), 9.79 (IH, d, J=8.0Hz)
1.) 0,96 g Phosphorylchlorid, 0,459 g Ν,Ν-Dimethylformamid, 12 ml
Tetrahydrofuran und 1,2 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-carbamoylmethoxyiminoessigsäure
(syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (i) behandelt, wobei man eine aktivierte Säurelösung
erhielt. Nachdem eine Suspension von 1,75 g 7-Amino-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 16 ml 50 tigern wäßrigem Aceton mit Triethylamin auf pH 7 bis 8,5 eingestellt
worden war, wurde die aktivierte Säurelösung bei -5 bis 0 C zu der gerührten Lösung zugegeben, wobei während dieser Zeit
der pH-Wert bei 6,5 bis 7,5 gehalten wurde, und 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels
aus der erhaltenen Lösung im Vakuum wurde Äthylacetat zu dem Ruckstand zugegeben. Die Lösung wurde mit 10 ^iger Chlorwasserstoff
säure auf pH 1,5 eingestellt und die unlösliche Substanz
Π 30021/0804
Jl
wurde abfiltriert· Das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Der Ruckstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert,
wobei man 0,87 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyininoacetamido3-3-(i,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephein-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
1 : 3200 (breit), 1780, 1680, * 1545 cm"1
N.M.R. 6(DMSO-d6, ppm) : 3.74.(2H, q, J=18Hz),
4.48 (2H, q, J=12Hz), 5.12 (2H, s),
5.22 (IH, d, J=SHz), 5.85 (IH, d,d,"
J«5Hz, 8Hz), 7.58 (IH, s),
8.57 (IH, s), 9.59 (IH, s), . . 9.90 (IH, d, J=8Hz), 12.76 (IH, s)
2.) Eine Mischung von 0,8 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido]-3-(i,3,4-thiadiazol~2-yl)thiomethyl-3-cepbem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 12 ml Methanol, 0,55 g
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 10 ml Tetrahydrofuran wurde
3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerUhrt. Nach dem Einengen der erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Ruckstand in einer wäßrigen
Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wurde mit 10 &ger
Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt und 30 Minuten lang
gerUhrt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, nit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,56 g 7-[2-(2-A«inothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido]-3-(i,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
erhielt.
030021/08 0 4
° : 3360' 3230» 3050» 178O.
1680 cm"1
N.M.R. δ (DMSO-d6,'ppm) : 3.72 (2Η, q, J=18Hz),
4.4S (2H, q, J=14Hz), 5.02 (2H, s), 5.17 (IH, d, J=5Hz), S.7S (IH, d,d,
J=5Hz, 8Hz), 6.90 (IH, s), 7.30 (2H, breit s), 9.57 (IH, s), 9.83 (IH, d,
1.) 1,2 g trockenes Ν,Ν-Dimethylformamid, 2,5 g Phosphorylchlorid,
3,8 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyimino)-essigsäure (syn-Isomeres) und 49,7 ml trockenes Äthylacetat wurden
ouf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(1) behandelt, wobei man
eine aktivierte Säurelösung erhielt. Die Lösung wurde bei -10 C zu einer Lösung von 4,4 g 7-Amino-3-(i, S^-thiadiazol^-yO-thioinethyl-S-cephem-^-carbonsäure und 12,3 g Trimethylacetamid
in 90 ml trockenem Xthylacetat zugegeben und 1 Stunde lang bei -5 bis -10 C gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurden 50 ml Wasser
zugegeben und bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer gesattigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und Über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Einengen der Lösung im Vakuum wurde der Ruckstand in Diisopropylather pulverisiert. Die Niederschläge wurden durch
Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 2,5 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyimino)acetamido]-3-(i,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
3 η η 21 / ο η η 4
N.M.R. -5(DMSO-d6, ppm) ; 3.7S (2H, m),
4.25-4.6S (6H, m), S.22 (IH, d,
J-S.OHz), 5.83 (IH, d,d, J=5.0Hz,
9.0Hz), 7.49 (IH, s), 8.26 (IH, s) ,
8.57 (IH, s), 9.S9 (IH, s),
9.71 (IH, d,.J=9.0Hz)
2.) Eine Mischung von 3,1 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyathoxyimino)acetamido]-3-0
,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-S-cephem-^-carbonsäure
(syn-Isomeres), 1,35 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 23,0 ml Tetrahydrofuran und
23,0 ml Methanol wurde 6,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der erhaltenen Lösung im Vakuum wurden
50 ml Methanol zu dem Ruckstand zugegeben. Nach dem Einengen der Lösung auf die Hälfte des Anfangsvolumens wurden die Niederschläge
durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 0,71 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)acetamido]-3-(i,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-S-cephem-^-carbonsäurehydrochlorid
(syn-Isomeres) erhielt.
x1 : 3270» 3080» 1763» 1715,
1665, 1645 cm"1
3.95-4.70 (4H, m), 5.20 (IH, d, '
• JM.OHz), 5.79 ClH, d,d, J=4.0Hz,
8.0Hz), 7.01 (IH, s), 7.42 (2H, . t breit s), 9.60 ClH, s), 9.82 (IH,
d, J= 8.OHz) '■*
IJ 3 p M ? 1 / fl ;■; Ii /,
^ B 4 5 2 4
3.) Eine Lösung von 10,5 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyathoxyimino)acetamido]-3-(l,3/4-thiadiazol-2-yl)thxomethyl-S-cephem^-carbonsäurehydrochlorid
(syn-Isomeres) in 300 ml Wasser wurde auf pH 4,0 eingestellt und einer Säulenchromatographie an
einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion hP—20" (Warenzeichen
für ein Produkt der Firma Misubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen. Nach dem Waschen der Säule mit 200 ml Wasser
wurde die gewünschte Verbindung mit 20 tigern Isopropylalkohol
eluiert. Das Eluat wurde lyophilisiert, wobei man 7,2 g 7-[2-(2-Ajninothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)acetamido]-3-(l#3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isoneres) erhielt.
I.R. vJJax°1: 3200» 1765» 167°» 1600 0^"1
N.M.R. 6 (DMS0-d6/ ppm) : 3.10-3.88 (4H, m),
4.07 (2H, m), 4.54 (2H, q, J»13.0Hz), 5.05 (IH, d, J=S.OHz),
5.65 (IH, dd, J=S.OHz, 9.0Hz),
6.75 (IH, s), 7.30 (2H1 breit s) ,
9.49· (IH, d, J=9.0Hz), 9.55 (IH, s)
1.) 0,70 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-azidoäthoxyimino)-essigsäure
(syn-Isomeres), 0,21 ml N,N-Dimethylformamid, 0,4 g Phosphorylchlorid und 15,8 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche
Weise wie in Beispiel 1 (i) behandelt, wobei man eine aktivierte
Säurelösung erhielt. Die Lösung wurde bei -10 bis -15 C zu einer
Lösung von 0,74 g 7-Amino-3-(i,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 2,0 g Trimethylsiiylacetamid in 15 ml Äthylacetat zugegeben und 1 Stunde "arg bsi der gleichen
0 H '■) Π / 1 / 0 B i) I,
'- η
Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von 30 ml Wasser zu der erhaltenen Lösung wurde die organische Schicht abgetrennt, mit einer
gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 1,08 g
7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-azidoäthoxyimino)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
I#R# Vmax01 : 3180>
2100» 1760»
1640 cm"1
N.M.R. 6(DMSO-(J6, ppm) : 3.50-3.9Ö (4H, m),
• 4.01-4.80 (4H, in), 5.23 (IH, d, J=SHz), 5.88 (III, d,d, J=SHz, SHz),
7.52 (IH, s), 8.57 (IH, s), 9.60 (IH, s), 9.72 (IH, d, J=SHz)
2.) Eine Mischung von 0,9 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-azidoäthoxyimino)acetamido]-3-(i,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,2 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 10 ml Methanol und 4 ml
Tetrahydrofuran wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der
Rückstand in 30 ml eines Gemisches aus Diisopropyläther und Äthylacetat (Volumenverhältnis 5:1) pulverisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther
gewaschen und getrocknet, wobei man 0,8 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-azidoöthoxyimino)acetamido]-3-(i,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres)
erhielt.
I.R- vmaxO1 : 3200' 2120' 1780' 1720f
1680, 1635 cm"1
ο ·
N.M.R. 5(DMSO-d6, ppm) : 3.40-3.93 (4H, η),
030021/08 0 4
ORIGINAL INSPECTED
- 13
4.13-4.70 (4H, m), 5.23 (IH, d, J=5Hz), 5.80 (IH, d,d, J=5Hz, SHz),
7.05 (IH1 s), 7.40 (2H, breit s),
9.60 (IH, s), 9.87 (IH, d, J=SHz)'
1.) 0,207 g Ν,Ν-Dimethylformamid, 0,436 g Phosphorylchlorid,
0,65 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-azidoäthoxyimino)-essigsöure
(syn-Isomeres), 0,85 g 7-Amino-3-(l-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
2,71 g Trimethyl silylacetamid und 20 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise
wie in Beispiel 5 (i) behandelt, wobei man 0,80 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-azidoäthoxyimino)acetamido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
I-R. »jjjjj01: 3170, 2100, 1775, 1670 cm"1
N.M.R. δ (DMSO-d6, ppm) : 3.40-3.95 (4H, m),
3.97 (3H, s), 4.17-4.53 (4H, m), S.19 (IH, d, J=5Hz), 5.86 (IH, d,d,
J=5Hz, 8Hz), 7.50 (IH, s), 8.57 (IH,
s), 9.70 (IH, d, J=8Hz)
2.) Eine Mischung von 0,70 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-azidoäthoxyimino)acetamido]-3-(i-methyl-lH-tetrazol-5-yl)
thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,85 g 10
Palladium/Kohle und 10 ml Essigsäure wurden unter gewöhnlichem Druck bei Raumtemperatur 13 Stunden lang einer katalytischen
Reduktion unterworfen. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde
in 30 ml Diisopropyläther und 10 ml Methanol 1 Stunde lang
gerUhrt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man
0,35 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)-acetamido]-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
I#R- vmax01 : 3170>
1760>
1'66S ca"1
3170>
1760>
1'66S ca
N.M.R. 6(DMSO-d6, ppm) : 3.10-3.77 (4H,.n),
3.93 (3H, s), 4.10-4.70 (4H, m), S.04 (IH, d, J=SHz), S.58 (IH, d,d,
J-SHz, 8Hz), 6.10 (2H, breit s),
7.S0 (IH, s),' 8.SS (IH, s), 9.57 (lH,,d,'-J«8Hz)
3.) Eine Mischung von 0,30 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)acetamido]-3-(i-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsöure
(syn-Isomeres), 0,14 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 3,5 ml Methanol wurde
7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Rückstand in einem
Gemisch aus 10 ml Diisopropyläther und 10 ml Methanol pulverisiert.
Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,21 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)-acetamido]-3-(1-methyl-1
H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuredihydrochlorid
(syn-Isomeres) erhielt.
3 Π η 2 1 / 0 y. ί) /♦
2945248 .R. Vnax01 : 3160' 1760' 1670» 162S "1
N.M.R. 5 (DMSO-d6, ppm) : 3.10-3.87 (4H, ra) ,
3.99 (3H, s), 4.34 (4H, m) , 5.17 (IH, d, J=5Hz), 5.80 (IH, d,d,
J=SHz, 8Hz), 6.10 (2H, breit s),
7.07 (IH, s) , 8.37 (2H, breit s) , 9.90 (IH, a, J=8Hz)
Beispiel 7
1.) 3,4 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyimino)-essigsöure
(syn-Isomeres), 4,3 g 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
12,6 g Trimethylsilylacetamid,
1,0 g trockenes Ν,Ν-Dimethylformamid, 2,0 g Phosphoryl-
chlorid und 139 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11 (l) behandelt, wobei man 2,47 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyimino)acetamido]-3-(l-methyllH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
.R. ^axO1 : 3160' 177S» 1710' 1670
N.M.R. δ (DMSO-d6,^ppm) : 3.71 (2H, q,
J=IS.OHz), 3.96 (3H, s), 4.00-4.54
(6H, m), 5.16 (IH, d, J=4.5Hz), 5.84 (IH, d,d, J=4.5Hz, 9.0Hz),
7.45 (IH, s),8.24 (IH, s), 8.53
(IH, s), 9.70 (IH, d, J=9.0Hz)
2.) Eine Mischung von 2,3 g 7-[2-(2~Formamidothiazol-4-yl)-2~
(2-formyloxyäthoxyimino)acetamido]-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-S-cepheiti^-carbonsäure
(syn-Isomeres), 1,6 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 17,0 ml Tetrahydrofuran und 17,0 ml
Methanol wurde 7,6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerllhrt.
0 3 η η 2 1 / υ η o
Nach dem Einengen der erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der
Rückstand mit einem Gemisch aus Methanol und Diisopropylather
pulverisiert· Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei
man 2,3 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)-acetamido]-3-0 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiotnethyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt. Zu dem Produkt
wurden 40 ml Wasser zugegeben und mit Natriumbicarbonat wurde der pH-Wert auf 7,0 eingestellt. Nach dem Einstellen der Lösung mit
1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,0 wurde die Lösung einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptions harz "Diaion
HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical
Industries Ltd.) unterworfen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und mit 20 JSigem Isopropylalkohol eluiert. Das Eluat wurde im
Vakuum eingeengt und lyophilisiert, wobei man 1,50 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)acetamido]-3-(l-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
erhielt.
I.R,-N.M.R.
max
3340, 3200, 1770, 1665, 1600 cm"1
Cl6, ppm) : 3.30-3.88 (4H, m),
3.93 C3H, s), 3.88-4.60 (4H, m), 5.0S (IH, d,_J=5.0Hz), 5.68 (IH,
d,d, J=5.0Hz,.S.0Hz), 6.74 (IH, s), 7.26 (2H, breit s), 9.4 7 (IH, d,
J*=8.0Hz)
1.) 2,9 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyüthoxyimino)-
0 3 0 0 2 1/0 i\ Π Α ORIGINAL INSPECTED
^945248
essigsäure (syn-Isomeres), 0,8 g Ν,Ν-Dimethylformamid, 1,7 g
Phosphorylchlorid und 23 ml trockenes Äthylacetat wurden auf
ahnliche Weise wie in Beispiel 1 (i) behandelt, wobei man eine
aktivierte Säurelösung erhielt. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 2,0 g 7-Amino-3-methyl-3-cephetn-4-carbonsäure und 8,6 g
Trimethylsilylacetamid in 40 ml trockenem Äthylacetat bei -10 C
zugegeben und 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von 30 ml Wasser zu der Reaktionsmischung wurde
die organische Schicht abgetrennt und mit 30 nl einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt und mit 50 ml
Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Der Rückstand wurde in Diisopropyläther verrieben, wobei man 2,10 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyöthoxyimino)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
•I.R. v^i01 : 3150, 1765, 1675 cm"1
N.M.R. « (DMSO-(I6, ppm) : 2.03 (3H, s) , ■
;. .3.45 (2H, q, J=I8Hz) , 4.36 (4H, m),
5.11 (IH, d, J=5Kz), 5.75 (IK, d,d,
J=5Hz, 8Hz), 7.46 (IK, s), 8.24 (IH,
s), 8.53 (IH5 s), 9.63 (IH, d, J=8Hz)
2.) Eine Mischung von 2,0 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyimino)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres), 1,35 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure,
20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen der Reaktionsnischung
im Vakuum wurde der Rückstand einer Säulenchromatographie
υ 3nn21
-JfS-
on einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-2O" (Warenzeichen
für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen und mit 20 tigern Isopropylalkohol eluiert.
Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt, wobei man 0,8 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
.R. vmax01 : 33S0» 320°» 176S* 1660
N.M.R. 6 (DMS0-d6, ppm) : 2.00 (3H, s),
3.41 (2H, m), 3.50-3.93 (2H, m),
3.93-4.40 (2H, m), 5.18 (IH, d, J»5.0Hz), 5.69 (IH, d,d, J=S.OHz,
8.0Hz), 6.79 (IH, s), 9.47 (IH, d, J«=8.0Hz)
1.) Eine Lösung von 3,68 g Phosphorylchlorid, 1,75 g N,N-Dimethylformamid
und 4 ml Tetrahydrofuran wurde 30 Minuten lang bei -5
bis -10 C gerührt und zu einer Suspension von 2 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-carbamoylmethoxyiminoessigsäure
(syn-Isomeres) in 16 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur gerührt zur Herstellung einer aktivierten
Säurelösung. Andererseits wurde eine Suspension von 3,62 g 7-Amino-3-(l-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 36 ml 50 /Sigem wäßrigem Aceton mit Triäthylamin auf pH 7,5 eingestellt. Die aktivierte Säurelösung wurde zu
der obigen Lösung bei 0 bis -5 C zugetropft, während mit Triäthylamin der pH-Wert bei 7,5 bis 8,0 gehalten wurde, und 30 Minuten
lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurdeb 100 ml Äthylacetat zugegeben und mit 10 &Lger Chlorwasserstoff-
Π30Π21/0ΗΠ4
säure wurde ein pH-Wert von 2,5 eingestellt. Nach dem Filtrieren
wurde das Filtrat 2 mal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die
Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchioridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Der Rückstand wurde in Diäthyläther verrieben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2,12 g
7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido3-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3--cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
KR. vN"i01 : 3210 (breit), 1780, 16S0,
max _i
1545 cm L
N.M.R. δ (ÜMS0-d6, ppm) : 3.74 (2H, s) ,
3.97 (3H, s), 4.34 (2H, s), 5.08 (2H, s), 5.17 (IH, d, J=5Hz),
5.82 (IH, d,d, J=5Hz, 8Hz), 7.53 (IH, s), 8.53 (IH, s), 9.87 (IH, d,
J=8Hz), 12.77 (IH, breit s)
2.) Eine Lösung von 2,05 g 7-[2-(2~Formamidothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido]-3-(l-methy1-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) und 1,52 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 30 ml Methanol und 20 ml
Tetrahydrofuran wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum verdampft worden war, wurde
der Rückstand in einer 10 /Sigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung
gelöst. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat mit 10 /Siger
Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt und unter Eiskühlung 30 Minuten lang gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren
gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,25 g 7-[2-(2-Aininothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiniinoacetamido]-
0 3 0 0 2 1/0804
30-
3-(l-inethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cepi>em-4-car bonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
> 3230· 3130, 1775,
1680, 1630 cn*1
N.M.R. S (DMSO-d6, ppm) : 3.72 (2H, s),
3.96 (3H, s), 4.34 (2H, s), 5.03 (2H,^s), 5.17 (IH, d, J=5Hz),
S.80 (IH, d,d, J=5Hz, 8Hz), 6.90
(IH, s), 7.32 (2H, breit s),
9.82 (IH, d, J=8Hz).
1.) Eine Lösung von 1,5 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-carbamoylmethoxyiminoessigsöure
(syn-Isomeres), 1,31 g N,N-Dimethylf
or ma mid und 2,74 g Phosphorylchlorid in 15 ml Tetrahydrofuran
und eine Lösung von 2,96 g 7-Amino-3-0-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4~carbonsäure
in 30 ml 50 /Sigem wäßrigem
Aceton wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 (i) behandelt, wobei man 2,22 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt«
I.R. v^301 : 3200 (breit U 17.80, 16S0
max ι
1540 cm l
N.M.R. 6 (DMSO-d6, ppm) : 3.74 (2H, <t,_ Jf 20Hz) ,
• 4.38 (2H, q, J=14Hz), 4.7-6.8 (9H, in)', 7.56 (IH, s) ,
8.53 (IH, s), 9.92 (IH, d, J=8Hz),
12.66 (IH, breit s)
2.) Eine Lösung von 2,1 g 7-[2-(2-Forma!nidothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido]-3-(]-Qllyl-lH-tetrazoI-5-yl)thiomethyi-
030021/0804
S-cephem—i-carbonsäure (syn-Isomeres) und 1,6 g konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure in 21 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran
wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 (2) behandelt, wobei man 1,40 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyininoacetamido]-3-(l-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
I.R. vNu3'01 : 3350, 3230, 1780, 1680,
max · _■«
. 1630, 1540 an x
N.M.R. δ (DMSO.-d6, ppm) : 3.70 (2H, s);
4.38 (2H, q, J=14Hz) , 4.2-6.8 (9H,
m), 6.88 (IH, s), 7.31 (2H, breit s),
9.77 (IH, d, J=SHz)
1.) Eine Lösung von 1,35 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-carbamoylmethoxyiminoessigsäure
(syn-Isomeres), 0,814 g NfN-Dimethylforir,aniid und 1,71 g Phosphorylchlorid in 13,4 ml
Tetrahydrofuran und eine Lösung von 1,95 g 7-Amino-3-(l-nhexy1-1
H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 20 ml 50 tigern wäßrigem Aceton wurden auf ähnliche Weise
wie in Beispiel 9 (l ) behandelt, wobei man 1,2 g 7-[2-(2-Formamidothiazol~4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido]-3-(ln-hexyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
I.R. vuax01 · 3180 (breit J, 1770, 1665,
1540 cm"1
N.M.R. 6(DMSO-d6, ppm) : 0.88 (3H, t, J=5Hz) ,
1.0-2.2 (BH, η), 3.80 (2H, s), ·
1 / ΟΗΠ
4.0-4.9 C4H, m), S.14 (2H, s), S.23 (IH, d, J=5Hz), 5.88 (IH, d,d,
J-SHz, 8Hz), 7.58 (IH, s), 8.58
(IH, s), 9.93 (IH, d, J=8Hz), 12.81 (IH, breit s)
2.) Eine Lösung von 1,11 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido]-3-(l
-n-hexyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) und 0,73 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 11 ml Methanol und 5 ml
Tetrahydrofuran wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 (2) behandelt, wobei man 0,75 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetaniido]-3-(l
-n-hexyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
' 3360» 3230» 1780» 1680»
-ι ■
1630 cm x
N.M.R. δ (DMSO-d6, ppm) : 0.87 (3H, t, J=SHz),
0.9-2.2 (8H, m), 3.73 (2H, s), 4.0-4.8 (4H, m), 5.03 (2H, s), 5.16 (IH, d, J=SHz), 5.80 (IH,
d,d, J=SHz, 8Hz), 6.92 (IH, s), · .7.33 (2H, breit s), 9.81 (IH, d,
1.) 3,6 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyimino)essigsäure
(syn-Isomeres) wurden zu einem ViIsmeier-Reagens,
hergestellt aus 1,1 g Ν,Ν-Dimethylformamid und 2,3 g Phosphorylchlorid
in 48,4 ml trockenem Äthylacetat, bei 0 bis 5 C zugegeben und 30 Minuten lang gerührt zur Herstellung einer aktivierten
Stiurelösung. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 4,4 g 7-Amino-
03 0 021/0 8 04
3-(1-ollyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsöure
und 11,4 g Trimethylsilylacetamid in 88 ml Äthylacetat bei
-10 C zugegeben und 1,5 Stunden lang bei -10 bis -5 C gerührt.
Nach der Zugabe von 100 ml Wasser zu der erhaltenen Lösung wurde die Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
auf pH 7,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat und danach mit Oiäthyläther gewaschen
und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 angesäuert.
Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und Über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei
nan 5,22 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyiBino)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
: 3265' 17S0' I720» 1680 031V"1
4.13-4*.7O (6H, m), 4.85-5.53 (SK, m),
5.70-6.42 (2H, in), 7.48 (IH, s), 8.2Ö (IH, s), 8.56 (IH, s),
9.69 (IH, d, J=9Hi)
2.) Eine Lösung von 5,0 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyimino)acetamido]-3-(l-cllyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) und 3,34 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 35 ml Methanol und 5 ml
Tetrahydrofuran wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 (2) behandelt, wobei man 4,73 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)acetamido]-3-(l
-ally1-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-S-cephem^-carbonsäurehydrochlorid
(syn-Isomeres) erhielt.
030021/0804
3420, 3300, 3100"f~1790,
1770, 1725, 1678, 1660, 1640 cm"1
4.00-4.68 (4H, m), 4.80-5.50 (5H, ra)t
5.58-6.33 (2H, m), 6.97 (IH, s), . ·
7.11 (2H, breit s), 9.75 (IH, d, J«8Hz)
Beispiel 13
2,0 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoessigsäure,
3,2 g Phosphorylchlorid, 0,77 g Ν,Ν-Dimethylformamid, 1,87 g
Ttimethylsilylacetamid und 30 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 behandelt zur Herstellung einer aktivierten
Säurelösung. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 2,4 g 7-Aminocephalosporansäure und 9,2 g Trimethylsilylacetamid in 30 ml
Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 gerührt, wobei man 1,1 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres)
erhielt.
I.R. ν JJiJx°1: 3400-3200, 1760, 1720, 1670, 1600,
1530 cm"1
(2H, breit s), 4;88 (2H, q, J=13Hz),
S.00 (2H, s), 5.07 (IH, d, J=5Hz) , 5.65 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.88
(IH, s), 9.73 (IH, d, J=8Hz)
1,7 g Phosphorylchlorid wurden zu einer gerührten Suspension von 2,4 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2, 2,2-trifluoräthoxyimino)-essigsäure (syn-Isomeres) in 20 ml Tetrahydrofuran und 0,15 g
030021 /0804
Wasser bei 2 C zugegeben und 30 Minuten lang bei 2 bis 5 C gerührt.
Zu der Lösung wurden 2,0 g Trimethylsilylacetamid zugegeben und es wurde 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu
der Lösung wurden 1,7 g Phosphorylchlorid zugegeben und es wurde
15 Minuten lang gerührt. Nach der Zugabe von 0,81 g N,N-Dimethylformamid zu der Lösung wurde die Lösung 1 Stunde lang bei 3 bis
6 C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde zu einer Lösung von 2,42 g 7-Aminocephalosporansäure, 8,4 g Trimethylsilylacetamid in
30 nl Äthylacetat bei -30 C auf einmal zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der erhaltenen
Lösung wurden bei -10 C 50 ml Wasser zugegeben und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurde der pH-Wert auf
7,0 eingestellt und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Das restliche organische Lösungsmittel wurde im Vakuum aus der wäßrigen
Lösung verdampft. Die Lösung wurde mit 10 /Siger Chlorwasserstoff säure
unter Eiskühlung auf pH 4,3 eingestellt und an einem makroporösen nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen für
ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) einer Säulenchromatographie unterworfen und mit 30 tigern wäßrigem Aceton
eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und lyophilisiert,
wobei man 1,55 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres) erhielt.
TR v Nu3*01: 3400-3200, 1780, 1740, 1680, Α·κ· v max .ι
1630, 1540 cm
breit s),. 4.65 (2H, q, J=8Hz) ,
4.82 (2H, q, J=12Hz), 5.13 (IH,
d, J=5Hz), 5.76 (IH, dd, J=SHz,
8Hz), 6.80 (IH, s), 7.28 (2H, breit s), 9.70 (IH, d, J=SHz)
030021/ORfH
Eine Lösung von 2,0 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)essigsäure
(syn-Isomeres), 2,7 g Phosphorylchlorid, 0,766 g Ν,Ν-Dimethylformamid und 1,25 g Trimethylsilylacetamid in einem
Genisch aus 109 mg Wasser und 20 ml Tetrahydrofuran und eine Lösung von 2,3 g 7-Aminocephalosporansäure, 7,7 g Trimethylsilylacetamid
und 23 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 14 behandelt und die dabei erhaltene Lösung
wurde einer Säulenchromatographie an einem makroporösen, nichtionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen €ür ein
Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd«) unterworfen
und mit 20 tigern wäßrigem Isopropylalkohol eluiert. Das Eluat
wurde im Vakuum eingeengt und lyophilisiert, wobei man 0,77 g Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)acetamidoücephalosporanat
(syn-Isomeres) erhielt.
• X'R· V max°1: 33S0» 320°. 177O* 1670, 1S40 cm"1
N.M.R. δ (DMS0-d6, ppm) : 2..03 (3H, s), 3.42
(2H, q, J-18HZ), 3.83 (2H, t, J«6Hz), 4.32 (2H, t, J=6Hz),
4.95 (2H, q, J=13Hz), 5.06
(IH, d, J=SHz), 5.65 (IH, dd,
J«5Hz, 8Hz), 6.82 (IH, s), 7.31 (2H, breit s), 9.52 (IH, d,
J=8Hz)
1.) Eine Lösung von 1 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-bromäthoxyimino)essigsäure
(syn-Isomeres), 0,272 g Ν,Ν-Dimethylformamid und 0,572 g Phosphorylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran
und eine Lösung von 1,44 g 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-
030021 /08fU
thiomethyl-S-cephem^-carbonsäure in 22 ml 50 tigern wäßrigem
Aceton wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 (1) behandelt, wobei man 1,57 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-bromäthoxyi»ino)acetamido]-3-(l, 3,4-thiadiozol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
3180 (Schulter), 1770, 167O7-1540 cm*1
N.M.R. 6 (DMS0-d6, ppm) : 3.3-3.9 (4H, m) ,
4.1-4.8 (4H, m), 5.23 (IH, d,
J=5Hz), 5.84 (IH, dd, J=5Hz, 9Hz), 7.63 (IH, s), '8.72 (IH, s) ,
9.57 (IH, s), 9.71 (IH, d, J=9Hz), 12.71 (IH, breit sj
2.) Eine Mischung von 1,5g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-bromäthoxyimino)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,99 g konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure, 10 ml Tetrahydrofuran und 22 ml Methanol
wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 (2) behandelt, wobei man 1,15 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-bromäthoxyimino)-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
I.R· v max°1: 3340 (breit), 1770, 1670, 1530 cm"1
N.M.R. δ (DMSOd6, ppm) : 3.3-4.1 (4H, m) ,
4.1-4.8 (4H, m), 5.18 (IK, d, J=5Hz),
5.84 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.84 (IH, s), 7.27 (2H, breit s) ,
9.58 (IH, s), 9.60 (IH, d, J=8Hz)
030021 /080A
1.) Obs auf konventionelle Weise aus 0,2 g Ν,Ν-Dimethylfornamid
und 0,42 g Phosphorylchlorid hergestellte ViIsmeier-Reagens
wurde zu 10 ml Äthylacetat zugegeben und dann wurden 0,75 g
2-(2-Foraamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)-essigsäure (syn-Isomeres) unter EiskUhlung zu der Lösung zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur
gerührt. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 0,83 g 7-Amino-3"(i#3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und
2,62 g TrimethylsiIylacetamid in 30 ml Äthylacetat bei -300C
zugegeben und 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von 100 ml Äthylacetat und Wasser zu der resultierenden Lösung wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Zu der Äthylacetatlösung wurden 100 ml Wasser zugegeben, mit einer gesättigten
wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurde auf pH 7,5 eingestellt. Die
wäßrige Schicht wurde abgetrennt und es wurden 150 ml Äthylacetat zugegeben und mit Chlorwasserstoffsäure wurde auf pH 1,5 eingestellt.
Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in DiäthyΙα t her verrieben, wobei man 1,2 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
X.R. ν J]j£o1: 3300-3150, 1780, 1690, 1680,
1540 cm"1
N.M.R. 6 (DMSO-d6, ppm) : 3.58 (2H, breit s),
4.47 (2H, q, J=14Hz), 4.77 (2H, q, J=8.5Hz), 5.20 (IH, d, J=SHz),
• 5.87 (IH, dd, J=SHz, 8Hz), 7.S3
(IH,' s), 8.55 (IH, s), 9.57 (IH, s) ,
9.87 (IH, d, J=8Hz), 12.7 (IH,
breit s)
0 3 (JD 2 1/0604
2·) Eine Mischung von 1,1 g 7-[2-(2-Formamidothiozol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres), 0,56 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 22 ml Methanol wurde
3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerUhrt. Nach der Entfernung
des Lösungsmittels aus der erhaltenen Mischung im Vakuum wurden 15 «1 Wasser zu dem Ruckstand zugegeben und mit einer gesättigten
wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurde auf pH 7,5 eingestellt.
Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und mit 10 /üger
Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt. Die Niederschläge
wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,75 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamido]-3-(i,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
I.R. ν JJljj0*: 3400-3200, 1780, 1680, 1630,
1530 cm"1
N.M.R. δ (DMSO-Cl6, ppm) ; 3.71 (2H, q, J=17Hz),
4.46 (2H, q, J=13Hz), 4.72 (2H, q, J-8.5H2), 5.18 (IH, d, J=5Hz),
S.80 (IH, dd, J=5Hz,8Hz), 6.88
(IH, S)1 9.58 (IH, s), 9.81 (IH,
d, J=8Hz)
1.) Eine Lösung von 1,78 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)essigsäure
(syn-Isomeres), 0,48 g Ν,Ν-Dimethyl-
03002 1 /OBiU
formamid und 1,01 g Phosphorylchlorid in 18 ml Äthylacetat und
eine Lösung von 1,97 g 7-Amino-3-(l-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-S-cephem-^-carbonsäure
und 4,72 g Trimethylsilylacet- anid in 28 ml Äthylacetat wurdenouf ähnliche Weise wie in Beispiel
17 (i) behandelt, wobei man 1,05 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamido]-3-(1-methyl-1
H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
I.R. \ JJj[J01: 3200, 1770, 1670, 1530 cm"1
N.M.R. 6 (DMSO-d6, ppm) : 3.70 (2H, breit- s) ,
3.92 (3H, s), 4.30 (2H, breit s) ,
4.75 (2H, q, J=9Hz), 5.17 (IH, d, J=SHz), 5.83 (IH, dd, J=5Hz,
' 8Hz), 7.50 ClH, s), 8.55 (IH, s).,
9.83 (IH, d, J=8Hz), 12.7 (IH,
breit s)
2.) Eine Mischung von 1,0 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamido]-3-(i
-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres), 0,33 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 10 ml Methanol wurden
4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen,
wobei man 0,6 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamido]-3-(1-methyl-1
H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt.
030021/0RiH
I.R. ν Hl01: 3340, 1770, 1710, 1660,
1560 cm x
N.M.R. δ (DMSO-d6, ppm) : .3.70 (2H, breit s),
N.M.R. δ (DMSO-d6, ppm) : .3.70 (2H, breit s),
3.92 (3H, S), 4.30 (2H, bait s), 4.78 (2H, q, J=9Hz), 5.15 (IH,
d, J»5Hz), 5.78 (IH, dd, J=5Hz,. 8Hz), 7.03 (IH, s), 9.93 (IH, d,
J-8Hz)
Beispiel 19
1.) Eine Lösung von 1,5 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoröthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres), 0,40 g N,N-Dimethylfornomid und 0,84 g Pho&phorylchlorid in 15 el Äthylacetat und
eine Lösung von 1,77 g 7-Amino-3-(l-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 3,93 g Trieethylsilylacetamid in
25 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 17-(l) behandelt, wobei man 1,25 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluorathoxyimino)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
I.R. v NuJo1: 3200, 1760, 1670, 1590, 1540 cm"1
Hl ei X
4.86-4.00 (4H, ei), 5.42-4.98 (5H, m), 6.36-5.73 (2H, m),
7.53 (IH, s), 8.58 (IH," *O^
9.82 (IH, d, J=8Hz)
2.) Eine Mischung von 1,2 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamido]-3-(l-ollyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,4 g
konzentrierter Chlorwasscrstoffsäure und 13 ml Methanol wurde auf
ähnliche Weise wie in Beispiel 17 (2) bebandelt, wobei man 0,55 g
1/0804
7-[2-(2-Aeinothia2ol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetaeido]·
3-(i-allyl-1H>tetrozol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt·
I.R. ν ^l°1' 33S0, 1770, 1670, 1620, 1530 cm*1
N.M.R. 6 (DMSO-d6,ppm) : .3.70 (2H, breit s) ,
4.37 (2H, q, J=I3Hz), 4.68 (2H',
q, J»8Hz), 5.4-4.97 (5H, m) , 6.33-5.7 (2H, m), 6.83 (IH, s) ,
7.28 (2H, breit s) , 9.73 (IH, d, J=8Hz)
1.) Auf Übliche Weise wurde ein Vilsmeier-Reagens aus 0,45 g N,N-Dimethylfornacid und 1,03 g Phosphorylchlorid hergestellt. Zu der
gerührten Suspension des Vilsmeier-Reagens in 40 ml Äthylacetat
wurden unter Eiskühlung 2,0 g 2-(2-Formemidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres)
zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur
gerUhrt (Lösung A).
Zu einer gerührten Suspension von 1,8g 7-Amino-3-(l-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 30 ml Äthylacetat wurden 5,9 g Trimethylsilylacetamid zugegeben und die
Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerUhrt. Zu der Lösung wurde die Lösung A auf einmal bei -30 C zugegeben und die
erhaltene Lösung wurde 1 Stunde lang bei -10 bis -40 C gerUhrt. Zu der Reaktionsmischung wurden bei -10 C 100 ml Wasser und
Äthylacetat zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt·
030021 /0804
Zu der Äthylacetatlösung wurden 100 ml Wasser zugegeben und mit
einer gesättigten wößrigen Natriumbicarbonatlösung wurde auf pH 7,0 eingestellt. Nachdem die wäßrige Schicht abgetrennt worden war,
wurde Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 10 ^iger Chlor
wasserstoffsäure unter EiskUhlung auf pH 3,0 eingestellt. Die
Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Der Ruckstand wurde in Diisopropyläther pulverisiert,
durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2,8 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyi«ino)acetamido]-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
IR v NuJo1; 3250, 1780, 1690, 1540 cm"1
IHcL K
N.M.R. δ (DMSO-ά6, ppnl) : 1.35 (9H, s), 3.33
(2H, iu), 3.70 (2H, m).,
3.95 (3H, s), 4.17 (2H, m),
4.32 (2H, m), 5.18 (IH," d, J=SHz) ,
5.88 (IH, d.d, J=SHz, 5Hz), 7.43 (IH, s), 8.52 (IH, s),
9.60 (IH, d, J=SHz), 12.55 (IH,
breit s)
2.) Eine Lösung von 2,6 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem~4-carbonsäure
(syn-Isomeres),
2 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 40 ml Methanol wurde
3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen
des Lösungsmittels im Vakuum wurde zu dem Rückstand Methanol
030021/0 8 fU
zugegeben und die Mischung wurde erneut im Vakuum eingedampft. Der Ruckstand wurde in 30 ml Wasser gelöst und mit einer gesättigten
wäßrigen Natriumbicarbonatlösung unter Eiskuhlung auf pH 3/5 eingestellt. Die Lösung wurde einer SäulenChromatographie an einem
makroporösen nicht-ionischen Adsorptions harz "Diaion HP-20"
(Warenzeichen fur ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen und mit 30 /tigern wäßrigem Isopropylalkohol eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und der
Rückstand wurde lyophilisiert, wobei man 0,7 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyi mino)acetamido3-3-(i-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
erhielt.
I'R- v üo^01 - 3300, 3150, 1770, 1660, 1620,
1530 cm"1
(2H, in), 3.90 (3H, s), 4.28 (4H, m), 5.00 (IH, d,
J=SHz), 5.70 (IH, d.d, J=8Hz, 5Hz), 6.80 (IH, s), 9.50 (IH, m)
1.) Ein ViIsmeier-Reagens wurde auf Übliche Weise aus 0,45 g
Ν,Ν-Dimethylformamid und 1,03 g Phosphorylchlorid hergestellt.
Zu einer gerührten Suspension des ViIsmeier-Reagens in 20 ml
Xthylacetat wurden unter Eiskuhlung 2 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei der gleichen
Temperatur gerührt (Lösung A).
030021/0 8 04
1,9 g Natriumbicarbonat wurden zu einer gerührten Suspension von
1,5 g y-AminoS-carbamoyloxymethyl-S-cephem-^-carbonsäure in 20 ml
Wasser und 20 ml Aceton zugegeben. Die Lösung A wurde zu der Lösung bei einem pH-Wert von 7,5 bis 8,5 zugetropft und 1 Stunde
lang bei 0 bis 5 C gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt,
mit Xthylacetat gewaschen und mit 10 zeiger Chlorwasserstoff säure
auf pH 3,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und Über Phosphorpentoxid getrocknet,
wobei man 1,8 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2~ tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-carbamoyloxy-
»ethyl-3-cephem—4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
I-R- V if"!01 : 3350, 1775, 1680, 1550 cm"1
HIaX
N.M,R. ό (DMSOd6, ppm) : 3.30 (2H, q, J=17Hz) ,
3.55 (2H, ra), 4.12 (2H, m),
4.78 (2H, q, J=13Hz), 5.20 (IH, d, J=5Hz), 5.87 (IH, d.d,
J=8Hz, 5Hz), 7.43 (IH, s), 8.57 (IH, s), 9.55 (IH, d,
J=8Hz), 12.53 (IH, m)
2.) Eine Lösung von 1,7 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) und 1,5g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 30 ml Methanol wurde
3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde Methanol zu dem Ruckstand
zugegeben und dann wurde erneut im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Wasser gelöst und mit einer gesättigten
wäßrigen Natriumbicarbonatlösung unter Eiskuhlung auf pH 3,5 eingestellt.
Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie an einem makro-
0 30021/0 8 04
porösen nicht-ionischen Adsorptionsharz "Oiaion H5-20" (Warenzeichen fUr ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries
Ltd·) unterworfen und mit 30 tigern wäßrigem Isopropylalkohol
eluiert. Das Eluat wurde in Vakuum eingeengt und der Ruckstand
wurde lyophilisiert, wobei man 1,1 g 7-L"2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
1 ; 330°» 31S0» 1760» 170°» 1660»
• 1600 cm"·1
* (4H, m), 4.75 (2H, m), 5.00 (IH, d, J=SHz), S.63
(JLH, -d.d., J=8Hz, 5Hz), 6.78
(IH, s), 9.40 (IH, m)
1.) 2 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) und 1,6 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsöure wurden auf ähnliche Weise wie in
Beispiel 21 (i) behandelt, wobei man 2,1 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]·
3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
I.R. v Jj"j01 : 3300, 1780, 1690, 1550 cm"1
N.M.R. 6 (DMSO-d6, ppm) : 1.37 (9H, s),-2.04
(3H, s), 3.45 (4H, m), 4.Τ7'
(2H, m), 5.22 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, d.d, J=8Hz, SHz),
7.54 (IH, s), 8.67 (IH, s), 9.78 (IH, d, J=8Hz)
030021/0804
Ά01
2.) Eine Mischung von 1,9 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-methyl-3-cephera-4-carbonsöure (syn-Isomeres), 1,4 g konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure und 30 ml Methanol wurde auf ähnliche Weise
wie in Beispiel 21 (2) behandelt, wobei man 1,3 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
I.R. ν ϊΐί01 : 3300, 3150, 1750, 1650, 1610,
max ι
1570, 1530 cm"1 N.M.R. δ (DMSO-d6, ppm) : 1.88 (3H, s),
3.23 (2H, m), 3.70 (2H, ία),
4.32 (2H, m), 4.98 (IH, d, . J«5Hz), 5.62 (IH, d,d, J=8Hz,
5Hz), 6.78 (IH, s), 9.50 (IH, m)
1.) 1,86 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert.-butoxycarbonylaninopropoxyimino)essigsöure (syn-Isomeres) und 1,77 g 7-Amino-3-(l-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 20 (1) behandelt, wobei ■an 1,2 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
030021/0 H (U
I.R. ν ^01 : 3380, 3200, 1780, 1690,
1650, 1540 cm"1
N.M.R. δ (DMSO-d6, ppm) : 1.38 (9H, s), 1.78
(2H, m), 3.05 (2H, m), 3.70 (2H, breit s) , 4.13 (2H*, t,
J«7Hz), 4.38 (2H, q, J=14Hz), 4.80-5.45 (SH, m), 5.63-6.47
(2H, ία), 7.45 (IH, s), 8.57 (IH, s), 9.68 (IH, d,
J«8Hz), 12.73 (IH, breit s)
2.) 0,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zm einer
Lösung von 1,1 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetamido]-3-(l-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 20 ml Methanol
zugegeben und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde Methanol zu dem
Ruckstand zugegeben und es wurde erneut eingedampft. Der Ruckstand
wurde über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet, wobei man 0,89 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)acetamido]-3-(i-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuredihydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt*
I.R. ν NuJo1 : 3500-3100, 1770, 1700, 1670, 1620,
1540 cm x
N.M.R. δ (DMS0-d6, ppm) : 2.07 (2H, m), 3.07
. (2H, in), 3.77 (2H, breit s) , 4.76.-4.00 (4H, m), 5.50-4.83
(5H, m), 6.20-5.63 (2H, m), 7.00 (IH, s), 9.97 (IH, d,
J=8Hz)
3 0 0 2 1 /08(H
1.) Auf Übliche Weise wurde ein ViIsmeier-Reagens hergestellt
aus 0,3 g trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid und 0,5 g Phosphorylchlorid
in 1,2 ml trockenem Äthylacetat. Zu der Mischung wurden unter Eiskühlung 0,9 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)essigsäure
(syn-Isomeres) und 10 ml trockenes Äthylacetat
zugegeben und dann wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt (Lösung A).
2,9 g Trimethylsilylacetamid wurden zu einer Lösung von 1,0 g 7-Amino-3-(l-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 20 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei 40 C gerührt. Zu der Lösung wurde die Lösung A bei -10 C
zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei -5 bis -10 C gerührt* Zu der erhaltenen Lösung wurde Wasser zugegeben und die organische
Schicht wurde abgetrennt. Zu der organischen Schicht wurde Wasser zugegeben und mit Natriumbicarbonat wurde auf pH 7,0 eingestellt.
Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und mit 10 &ger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,5 eingestellt. Die Lösung
wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Ruckstand wurde in Diisopropyläther pulverisiert. Die Niederschläge wurden durch
Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 0,83 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)acetamido]-3-(l-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
030021/0 8 04
MO' 29A52A8
I.R. ν J£jo1 : 1770, 1670 cm"1
4.06-4.70 (4Η, m) , 4.82-5.46 (5Η, τη), 5.65-6.41 (2Η, m) ,
7.51 (IH, S), 8.57 (IH, s) ,
9.75 (IH, d, J=9Hz)
2.) Eine Suspension von 0,75 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)acetamido]-3-(1 -allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 0,3 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 5,25 ml Methanol wurde 3
Stunden lang bei 30 C gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurden Äthylacetat und Wasser zu dem Ruckstand
zugegeben und mit Natriumbicarbonat wurde auf pH 7,0 eingestellt.
Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und mit 10 /Siger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt.
Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Ruckstand wurde in Diisopropylather pulverisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet,
wobei man 0,43 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)aceta mi do]-3-(i-allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
I.R. ν NuJo1 : 3300, 1770, 1670, 1620 cm"1
max
4.07-4.70 (4H, m), 4.79-5.50 (5H, m), 5.66-6.50 (3H, m),
6.83 (IH, s), 7.27 (2H, breit s) , 9.65 (IH, d,J=8.0Hz)
030021/0804
1.) 2 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoötho)tyimino)essigsäure (syn-Isomeres) und 1,8 g 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiarol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsöure wurden auf
ähnliche Weise wie in Beispiel 20 (i) behandelt, wobei man 3,15 g
7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyi«ino)acetamido]-3-(i,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
I.R. ν Nujo1 : 3400, 3200, 1780, 1680, 1540 cm"1
N.M.R. 6 (DMSO-d6, ppm) : 3.27 (2H, m) , 3.68
(2H, m), 4.10 (2H, m), 4.43
(2H, q,"J-13Hz), 5.18 (IH, d, J=SHz), 5.85 (IH, d.d, J=8Hz,
5Hz), 7.40 (IH, s), 8.50 (IH, s), 9.53 (IH, s), 9.60 (IH, d,
J»8Hz), 12.82 (IH, breit s)
2.) 3,0 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonyl-
3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise
wie in Beispiel 23 (2) mit 2,3 g konzentrierter ChlorwasserstoffsQure behandelt, wobei man 2,5 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-S-cephem^-carbonsäuredihydrochlorid (syn-Isomeres)
erhielt.
0 30021/0 3
2S452A8
: 3400-3100, 1770, 1710, 16S0,
1625, 1S70, 1540 cm"1 N.M.R. δ (DMSO-d6, ppm) : 3.33 (2H, m),
3.77 C2H, breit s) , 4.13-4.88 (4H, m), 5.22 (IH, d, J=5Hz) ,
5.83 (IH, d,d, J=SHz, 5Hz), 7.12 (IH, s), 10.03 (IH, d,
J=8Hz)
1.) 2 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonyloninotithoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) und 2 g 7-Amino-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 20 (i) behandelt, wobei man 3,7 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt·
v max01 : 3400» 32S0» 1780>
1680» 1540 cm"1
N.M.R. δ (DMSO-d6, ppm) : 1.35 (9H, s),
3.32 (2H, m), 3.70 (2H, m),
4.10 (2H, m), 4.38 (2H, q,
J=13Hz), 4.67-5.50 (5H, m),
5.67-6.10 (2H, m), 7.45 (IH, s),
8.55 (IH, s), 9.60 (IH-, d,
2.) 3,5 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-(i-allyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in
030021/0804
Beispiel 23 (2) mit 3,2 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
behandelt, wobei man 3,0 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-o»inoäthoxyimino)acetamido]-3-(i-ollyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-S-cephem^-carbonsäuredihydrochlorid
(syn-Isomeres) erhielt.
I.R. ν Nu3o1 .' 3S00-3100, 1770, 1700, 1670,
oicix «
162S, 1S60, 1S40 cm"1
N.M.R. δ (DMSO-d6, ppm) : 3.34 (2H, m), 3.7
(2H, breit s), 4.03-5.53 (4H, in), 5.58-6.55 (5H, m) ,
S.57-6.42 (2H, m), 7.10 (IH, s), 9.98 (IH, d, J=8Hz)
1.) 1,8 g 7-Amino-3-(i,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 1,4 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxy inino)essigsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in
Beispiel 24 (i) behandelt, wobei man 2,18 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)acetamido]-3-(i,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
I-R. ν J^01 : 1770, 1660 cn"1
N.M.R. δ (DMS0-d6, ppm) : 3.38-4.06 (4H, m),
4.06-4.63 (4H, ia), 5.15 (IH, d,
J=5.0Hz), 5.80 (IH, d,d, J=S.OHz,
8.0Hz), 7.43 (IH, s), 8.47 (IH, s), 9.49 (IH, s), 9.63 (IH, d,
J=8.0Hz)
2.) 2,0 g 7~[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)-acetamido]-3-(i,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
030021 /0804
(syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 24 (2)
■it 0,7 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei
Mn 1,53 0 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)-aceta»ido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt·
I#R· v üaxO1 : 3300' 1770' 1670» 1630.cm"1
N.M.R. δ (DMSO-d6, ppm) : 3.S5-4.03 (4H, m),.
4.06-4.78 (4H, m), 5.13 (IH, d, J-S.OHz), 5.75 (IH, d.d,
J-5.0HZ, 8.0Hz), 6.74 (IH, s), 9.47 (IH, s), 9.50 (IH, d,
J-8.0HZ)
1·) 1,7 g 7-Ajnino-3-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 2 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert,-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) wurden
auf ähnliche Weise wie in Beispiel 20 (l) behandelt, wobei man 2,4 g 7-C2-(2-Forroainidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonyl-
3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
IeR- V max01 : 3200' 1780» "90. 1550 cm"1
N.M.R. δ (DMSO-dg, ppm) : 1.38 (9H, s),
3.32 (2H, m), 3.72 (2H, m), 4.12 (4H, m), 5.25 (IH1 d,
J=5Hz), 5.88 (IH, d,d, J=SHz, SHz), 7.52 (IH, s), 8.03 (IH, s),
8.57 (IH, s), 9.75 (IH, d, J=8Hz), 12.92 (IH, m)
030021/Ü804
' . /Με- 29Α524Β
2·) 2,1 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonyla«inoäthoxyimino)acetamido]-3-(l
H-I,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise
wie in Beispiel 21 (2) mit 1,3 g konzentrierter Chlorwasserstoff-
säure behandelt, wobei man 0,7 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(aminoäthoxyimino)acetamido]-3-(1H-l,2f3-triazol-5-yl)thiomethyl-3—cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
I.R. ν Nuj_ol . 3300 1 3150>
176Qt 1660| 1610f
1570, 1530 cm"1
N.M.R. ί (DMS0-d6, ppm) : 3.17 (2H, m), 3.52 (2H, m) ,
4.30 (4H, m),' 5.02 (IH, d, J=SHz), .
5.67 (IH, d,d, J=8Hz, 5Hz), 6.78 (IH, s), 7.75 (IH, s), 9.30 (IH, m)
1.) Auf Übliche Weise wurde ein ViIsmeier-Reagens aus 0,98 g
Ν,Ν-Dimethylformamid und 2,05 g Phosphorylchlorid in 6 ml Äthylacetat
hergestellt. Zu der gerührten Suspension des ViIsmeier-Reagens
in 26 ml Äthylacetat wurden unter EiskUhlung 4,0 g 2-[2-(tert.-Butoxycorboxamido)äthoxyimino]-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure
(syn-Isomeres) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde zu einer Lösung von 3,7 g 7-Amino-3-(i,3,47-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-S-cephem^-carbonsäure
und 8,7 g Trimethylsilylacetamid in 37 ml Tetrahydrofuran bei -25 C zugegeben und die Mischung
wurde 30 Minuten lang bei -15 C gerührt. Nach der Zugabe von
100 ml Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran zu der Reaktionsmischung
wurde die organische Schicht abgetrennt. Zu der organischen Schicht wurden 100 ml Wasser zugegeben und dann wurde die Mischung mit
Natriumbicarbonat auf pH 7,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde
0 3 0 0 2 1 / 0 H Π U
abgetrennt und es wurde Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung
wurde mit 10 %lger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, ober Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 5,9 g 7-£2-[2-(tert.-Butoxycarboxamido)äthoxyimino]-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetomido]-3-(l/3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres) erhielt.
I.R. 17(NUjOl)'3400-3100, 1780, "T1
N.M.R. (DMSO-d$,0 /
. 1.35(9H, S), 2.95-3-53(2Ξ, π),
/3,53-3.90(2H, Bi), 3.90-4.23 (2Ξ, m) ,
4.45(2H, c, J»14Ez), 5.17(1H, d, J=5Hs),
5,85(IH, da, J=5 und 8Ξ2}, 7.4 (IE, s), ·
8.52ClH, s), 9.53(IE, s), 9.57(IH,
2.) Eine Mischung von 5,8 g 7-[2-[2-(tert.-Butoxycarboxamido)-äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(i,3,4-thiadiazol-2-yl)*hiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
und 60 ml Ameisensäure wurde 3 Stunden lang bei 40 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft
Der Rückstand wurde in Acetonitril pulverisiert und dann mit Diäthylather gewaschen, wobei man 4,4 g 7-[2-(2-Aminoäthoxyieino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(i,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
erhielt.
3.23(2H, m), 4,07-4.77(4H, m),
5.08(1E, d, J-5HZ), 5.78(IH, dd,
J»5 und 8 Hz), 7.52(IH, s), 8.53(IE,
8), 9.5(1H, s), 9.55(1H, d, J=8E=)#
3.52 (2H, -m)
030 02 i/080 4
Ζυ einer Lösung von 2,6 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoröthoxyimino)acetamido]cephalosporansäure
(syn-Isomeres) in einer Phosphatpufferlösung (pH 6,4) wurden 0,9 g 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthiol
zugegeben und 4 Stunden lang bei 60 bis 65 C gerührt, wobei der pH-Wert mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
auf 6,4 bis 6,5 eingestellt wurde. Die Lösung wurde mit 10 /Siger Chlorwasserstoff säure auf pH 3,2 eingestellt
und dann wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man die 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
I#R· ^mIx1 : 3400-3200, 1780, 1680, 1630,
1530 cm"1
N.M.R. 6(DMSO-d6, ppm): 3.71 (2H, q, J=17Hz),
4.46 (2H, q, J=13Hz) , 4.7-2 (2H, q, J=8Hz, 5Hz), 5.18 (IH, d, J=5Hz),
5.80 (IH, dd, J=5H2/ 8Hz), 6.88 (IK, s),
9.81 (IH, d, J=SKz), 9.58 (IH, s)
030021/0804
Claims (35)
- Patentansprüche\* Cephem-Verbinduna, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel(I)worin bedeuten:R Amino oder geschütztes Amino,2
R niederes Alkyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Amino, niederes Alkoxycarbonylamino, Azido, niederes Alkenylthio und Halogen,R niederes Alkyl, niederes Alkanoyloxymethyl, Carbarr.oyloxymethyl oder heteroeyclisches Thiomethyl, das substituiert tein kann durch niederes Alkyl oder niederes Alkenyl,undR Carboxy oder geschütztes Carboxy,2
wit der Maßgabe, OaB dann, wenn R niederes Alkyl darstellt, das3
durch Cyano substituiert ist, R' nicht niederes Alkanoyloxymethylbedeutet,sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.030021 /080AORIGINAL INSPECTED - 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um das syn-Isomere handelt.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (i) bedeuten:R Amino oder Acylamino,R niederes Alkyl,niederes Alkanoyloxymethyl, Carbamoyloxymethyl, Thiadiczolylthiomethyl, das durch niederes Alkyl substituiert sein kann, Triazolylthiomethyl, das durch niederes Alkyl substituiert sein kann, oder
Tetrazolylthiomethyl, das durch niederes Alkyl oder niederesAlkenyl substituiert sein kann, und 4
R Carboxy,2
mit der Maßgabe, daß dann, wenn R durch Cyano substituiertes niederes3
Alkyl darstellt, R nicht niederes Alkanoyloxymethyl bedeutet. - 4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Amino bedeutet.
- 5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Rniederes Alkyl bedeutet.
- 6. Verbindung nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Arainothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyathoxyimino)acetamido]-3- «ethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
- 7. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R niederes Alkanoyloxymethyl darstellt.030021/0804 ORIGINAL INSPECTED
- 8. Verbindung nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido]-cephalosporansäure (syn-Isomeres).
- 9. Verbindung nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)acetamido]-cephalosporansäure (syn-Isomeres).
- 10. Verbindung nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminotlthoxyimino)acetamido]-cephalosporansa'ure (syn-Isomeres).
- 11. Verbindung nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)acetamido]-cephalosporansöure (syn-Isomeres).
- 12. Verbindung nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiozol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamido]-cephalosporanäsure (syn-Isomeres).
- 13. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß RGarbamoyloxymethyl bedeutet.
- 14. Verbindung nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)acetamido]-S-carbamoyloxymethyl-S-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres).
- 15. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Rbedeutet Thiadiazolylthiomethyl, das durch niederes Alkyl sub-030021 /0804stituiert sein kann, Triazolylthiomethyl, das durch niederes Alkyl substituiert sein kann, oder Tetrazolylthiomethyl, das durch niederes Alkyl oder niederes Alkenyl substituiert sein kann·
- 16. Verbindung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiozol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetamido]-3-(imethyl-IH-tetrazol-S-ylthiomethylJ-S-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres).
- 17. Verbindung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanometbox'yiminoacetamido]-3-(iallyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
- 18. Verbindung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoxyiminoacetaniidoj-3-(ln-hexyl-lH-tetrazol-5-yIthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
- 19. Verbindung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)--2-cyanomethoxyiminoacetamido]3-(1,3,4-thiadiazol-2-yIthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
- 20. Verbindung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2~Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)acetamido]-3-(l-mothyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephern-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
- 21. Verbindung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Formel030021 /08047-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)acetamido]-S-O-allyl-IH-tetrazol-S-ylthiomethylJ-S-cephem^-carbonsäure (syn-I8omeres).
- 22. Verbindung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminotbiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
- 23. Verbindung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)acetamido]-3-(lH-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
- 24. Verbindung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)acetamido]-3-(l-methyl-iM-tetrazol-ö-ylthiomethylJ-S-cepheni-^-carbonsäure (syn-Isomeres).
- 25. Verbindung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)acetamido]-3-(i-allyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
- 26. Verbindung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-An!inothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyiroino)acetamido]-3-(1,3#4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).030021/0804
- 27. Verbindung nach Ansprch 15, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)acetamido]«- 3-(i-allyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
- 28. Verbindung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-azidoäthoxyimino)acetamido]-3-(i,3f4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsaure (syn-Isomeres).
- 29. Verbindung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)acetamidoJ-3-(1-ollyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)~3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeros).
- 30. Verbindung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)acetamido]-3-(i#3/4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres).
- 31. Verbindung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-broniäthoxyimino)acetainidoj-3-(l,3#4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isoneres).
- 32. Verbindung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-tri fluoräthoxyimino)-acetanido3-3-(i-iHethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon- •Oure (syn-Isomeres).030021/0804
- 33· Verbindung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)-acetamido]-3-(l-ally1-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
- 34. Verbindung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
- 35. Antimikrobielles pharmazeutisches -Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es enthalt oder besteht aus mindestens einer Cephem-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34 und/oder mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, gegebenenfalls in Assoziation mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht-toxischen Träger- oder Hilfsstoff.030021/08042 Π 4 b 2 436· Verfahren zur Herstellung einer Cephem-Verbindung der allgemeinen FormelR4worin bedeuten:R Amino oder geschütztes Amino, 2 R niederes Alkyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Amino, niederes Alkoxycarbonylami.no, Azido, niederes Alkenylthio und Halogen,R niederes Alkyl, niederes Alkanoyloxymethyl, Carbamoyioxymethyl oder heteroeyclisches Thiomethyl, das substituiertsein kann durch niederes Alkyl oder niederes Alkenyl und 4
R Carboxy oder geschütztes Carboxy,2 mit der Maßgabe, daß dann, wenn R durch Cyano substituiertes niederes Alkyl darstellt, R nicht niederes Alkanoyloxynethylbedeutet,sowie ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichenSalze,dadurch gekennzeichnet, daß man1.) eine Z-Amino-S-cephem-Verbindung der allgemeinen Formel-^- RJ CU)R4030021/08043 4worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einer Carbonsäure der allgemeinen FormelrL/3- |-cooh (in)1 2worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxylgruppe oder einem Salz davon umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (i) oder eines Salzes dqvon; oder2.) eine Verbindung der allgemeinen Formel12 4worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und A eine Gruppe bedeutet, die substituiert sein kann3 3durch eine Gruppe R -S-, worin R eine heterocyclische Gruppe darstellt, die substituiert sein kann durch niederes Alkyl oderniederes Alkenyl,oder ihr Salz mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR3 - SH (IV)worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder ihrem reakationsfähigen Derivat an der Mercaptogruppe umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel030021/0804.sS^ S J-N1^-CH7-S-RS (Ib)i-R212 3 4worin R . R . R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen ahaben, oder eines Salzes davon; oder 3·) eine Verbindung der allgemeinen Formel13 4worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen habenund R durch Azido substituiertes niederes Alkyl bedeutet,oder ein Salz davon hydriert unter Bildung einer Verbindung der ollgemeinen Formel13 4worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen habenund R, durch Amino substituiertes niederes Alkyl bedeutet, oder•ines Salzes davon; oder 4·) eine Verbindung der allgemeinen Formel030021/08042 3 4 worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungenhaben und R geschütztes Amino bedeutet, aoder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion unterwirft zur Entfernung der Schutzgruppe in der durch R repräsentierten geschützten Aminogruppe unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:-conh0-R2 R42 3 4worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon; oder5.) eine Verbindung der allgemeinen FormelR1—^ -y- C - CCKH /SS I J-L^-R3 Cig)C)~Rc13 4R nd R jworin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben2
und R durch geschütztes Hydroxy substituiertes niederes Alkyl bedeutet,oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion unterwirft zurEntfernung der Schutzgruppe in dem durch R repräsentierten geschützten Hydroxy unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formelτ // -Ja Γ-ΓΠΚΊ4 /S\3 (Ih)—— i\030021/08042 TMb 2 4-813 4worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen habenund R . durch Hydroxy substituiertes niederes Alkyl bedeutet, oder deines Salzes davon; oder6.) das geschützte Carboxy der Verbindung der allgemeinen Formel12 3worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben4
und R geschütztes Carboxy bedeutet,oder ein Salz davon in ein freies Carboxy überführt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen FormelK1JI ^T C - CONH5^l0-R2 COOH12 3worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungenhaben, oder eines Salzes davon; oder7.) eine Verbindung der allgemeinen FormelN—t\ AC-CONH13 4worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen habenund R durch niederes Alkoxycarbonylamino substituiertes niederes0 021/0804U -Alkyl bedeutet,oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion unterwirft zur2
Entfernung des durch R repräsentierten niederen Alkoxycarbonyl-restes unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel12 3 4
worin R , R,, R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungenhaben, oder eines Salzes davon.030021/0804
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3027281A1 (de) * | 1979-07-19 | 1981-02-12 | Roussel Uclaf | Alkyloximderivate der 7-(2-amino-4thiazolyl)-acetamido-cephalosporansaeure, ihre herstellung, neue zwischenprodukte sowie ihre anwendung als medikamente und in pharmazeutischen mitteln |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4929612A (en) * | 1987-04-17 | 1990-05-29 | Eisai Co., Ltd. | Thiadiazolylacetamide cephem derivatives |
| WO2013036783A2 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating intrapulmonary infections |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| CN105121417B (zh) | 2013-03-13 | 2017-11-17 | 施万生物制药抗生素Ip有限责任公司 | 经取代噻唑基乙酸三乙胺盐的结晶型 |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274990A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
| DK2893929T3 (da) | 2013-03-15 | 2025-07-07 | Merck Sharp & Dohme Llc | Antibiotisk ceftolozansammensætninger |
| AU2014233637A1 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2713272A1 (de) * | 1976-03-25 | 1977-10-06 | Roussel Uclaf | Derivate der 7-aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansaeure, ihr herstellungsverfahren sowie pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE2715385A1 (de) * | 1976-04-14 | 1977-11-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE2707565A1 (de) * | 1976-04-12 | 1978-02-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Syn-isomere von 3,7-disubstituierten-3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE2727753A1 (de) * | 1976-09-08 | 1978-03-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Neue cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE2806226A1 (de) * | 1977-02-18 | 1978-08-24 | Roussel Uclaf | Oximderivate der 3-thiadiazolylthiomethyl-7-aminothiazolyl-acetamido- cephalosporansaeure, ihr herstellungsverfahren sowie pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE2810922A1 (de) * | 1977-03-14 | 1978-09-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Neue cephem- und cepham-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE2812625A1 (de) * | 1977-03-25 | 1978-09-28 | Roussel Uclaf | Oximderivate der 3-acetoxymethyl-7- aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansaeure, ihre herstellung und pharmazeutische mittel |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2912829A1 (de) * | 1978-03-31 | 1979-10-04 | Roussel Uclaf | O-substituierte oximderivate der 7-aminotiaoyl-acetamido-cephalosporansaeure, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE2934682A1 (de) * | 1978-08-31 | 1980-03-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7-disubstituierte-3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE2935232A1 (de) * | 1978-09-04 | 1980-03-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7-disubstituierte-3-cephem-4- carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE2942797A1 (de) * | 1978-10-23 | 1980-04-30 | Roussel Uclaf | Verfahren zur herstellung von derivaten der 7-aminothiazolylacetamido- cephalosporansaeure |
| DE3015389A1 (de) * | 1979-05-11 | 1980-11-20 | Erba Farmitalia | Heterocyclische derivate von oxyimino-substituierten cephalosporinen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4024133A (en) * | 1971-05-14 | 1977-05-17 | Glaxo Laboratories Limited | 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-,furyl- or pyridylacetamido)]cephalosporins |
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1979
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-
1986
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Patent Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2713272A1 (de) * | 1976-03-25 | 1977-10-06 | Roussel Uclaf | Derivate der 7-aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansaeure, ihr herstellungsverfahren sowie pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE2707565A1 (de) * | 1976-04-12 | 1978-02-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Syn-isomere von 3,7-disubstituierten-3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE2715385A1 (de) * | 1976-04-14 | 1977-11-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE2727753A1 (de) * | 1976-09-08 | 1978-03-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Neue cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE2806226A1 (de) * | 1977-02-18 | 1978-08-24 | Roussel Uclaf | Oximderivate der 3-thiadiazolylthiomethyl-7-aminothiazolyl-acetamido- cephalosporansaeure, ihr herstellungsverfahren sowie pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE2810922A1 (de) * | 1977-03-14 | 1978-09-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Neue cephem- und cepham-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE2812625A1 (de) * | 1977-03-25 | 1978-09-28 | Roussel Uclaf | Oximderivate der 3-acetoxymethyl-7- aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansaeure, ihre herstellung und pharmazeutische mittel |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2912829A1 (de) * | 1978-03-31 | 1979-10-04 | Roussel Uclaf | O-substituierte oximderivate der 7-aminotiaoyl-acetamido-cephalosporansaeure, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE2934682A1 (de) * | 1978-08-31 | 1980-03-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7-disubstituierte-3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE2935232A1 (de) * | 1978-09-04 | 1980-03-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7-disubstituierte-3-cephem-4- carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE2942797A1 (de) * | 1978-10-23 | 1980-04-30 | Roussel Uclaf | Verfahren zur herstellung von derivaten der 7-aminothiazolylacetamido- cephalosporansaeure |
| DE3015389A1 (de) * | 1979-05-11 | 1980-11-20 | Erba Farmitalia | Heterocyclische derivate von oxyimino-substituierten cephalosporinen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3027281A1 (de) * | 1979-07-19 | 1981-02-12 | Roussel Uclaf | Alkyloximderivate der 7-(2-amino-4thiazolyl)-acetamido-cephalosporansaeure, ihre herstellung, neue zwischenprodukte sowie ihre anwendung als medikamente und in pharmazeutischen mitteln |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2441628A1 (fr) | 1980-06-13 |
| FR2441628B1 (de) | 1983-07-01 |
| US4698337A (en) | 1987-10-06 |
| IT7927230A0 (it) | 1979-11-12 |
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| NL7908304A (nl) | 1980-05-16 |
| CH645116A5 (de) | 1984-09-14 |
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| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: TUERK, D., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. GILLE, C., DIPL |
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