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LU81843A1 - Nouveaux derives de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2 et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2 et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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LU81843A1
LU81843A1 LU81843A LU81843A LU81843A1 LU 81843 A1 LU81843 A1 LU 81843A1 LU 81843 A LU81843 A LU 81843A LU 81843 A LU81843 A LU 81843A LU 81843 A1 LU81843 A1 LU 81843A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
radical
phenyl
alkyl
nitrogen atom
methyl
Prior art date
Application number
LU81843A
Other languages
English (en)
Inventor
D Farge
G Ponsinet
J Bourzat
A Leger
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority claimed from FR7922793A external-priority patent/FR2464954A2/fr
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of LU81843A1 publication Critical patent/LU81843A1/fr

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Description

1 :'.··· : r: „ · f * ' · ' "
'................ ............................. CEA:.3-Iit'CHË DE LUXE^BOUHG
“i-HOA 4 fit* du i ! i.’.:.:.v3.:,. î.7 »ÿ.iJ ψΜΜ Monsieur le Ministre de l’Économie Nationale et des Classes Zvîoyenr.es
Titre délivré : ..............—.................... p» HT „
Service de la Propriété Industrielle
_ _ LUXEMBOURG
i(j C-iC(' CERTIFICAT D'ADDITION
* Demande de Brevet d’invention / r Jo i /l· au brevet principalno79.563 du 16 rnsi 1973 I. Requête _ I ~ J„3......soisilM.....dits :......RHD.'E-PCULEmC.....r; D y ST R KS,......c?,.....û v l p u s................................. α) ’! I-hntaicne«......Paris S9r.e,......France, rssrtr ;ir ÜOnsisur.........................
Charles......»anchan......conseil......en.....brevets......à i.-jrs ’ -:.10:.3..,......................................................(2) agissant.....sn Qualité......de Kiandatairè..................................................................................................................................
dépose........ ce......trs s te.-et-u n.....octobre......1900.....soixants-dix-reuf........(3) à.....I..C. Al.....heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un αΤηνβ,ΧΐΧη concernant : y cp.rtificat d1,.addition....................................φ '•Nouveaux.....dérivés......de.....1 ,hydrox.V‘-4.....thiazolidinsthiona-2 et.....les.................
compositionspharmaceutiquesquilescontiennent".
déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ...............................................................................................................................................................................................................................................................................(5) ...................................................................................................voir.....au.....verso........................................................................................................................
2. la délégation de pouvoir, datée de................................................. le ......?..!.......?.A .ί ..-.:.61..-17......1 ~ ^ ^ 3. la description en langue........................................... de l’invention en deux exemplaires ; 4.........LL............. .. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, ΐΛ 31 octobre 1279 ..... ,, , ,., .
le...................................................................................................................................certificat.....d'addition.............
‘ revendique pour la susdite demande d& la priorité d’une (des) demande(s) de (6)......kr^l.215.....d'invention.....déposées en m................France...........................................................................................
le .......2......novembre......1.97.8.....s..o.u.s......la.....no......7.8.....3.1.Q39.............É.%.....................................................................................(¾ ï· 12 septembre 1979 sous le. no 79 22793........................................................................................................
au nom de ......1..S......d&D.OSdn’tÊ......................................................................................................................................................_....................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................
lia, b oui varnf P π n c e - Ke n r i (10) .........................................................................................................certificat.....d'addition.............................................................................
• sollicite la délivrance d’un LîtXét pour l'objet décrit et représente dans les annexes six .· ^ de cette délivrance a ...................v........................ mois.
: '* gerïl^fàT'^ISÏfiion
La susdite demande de a été déposée au Ministère de l'Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du: J 31 octobre 1979 <* .--y: 1—, ^ Pr. le Ministre à.....1.5.,..09..... . heures ^·*®·cV^\ l’Économie Nationale et des Classes Moyennes,
Cvi'b s] an K cotini ï » Λ I 7 1
Lesjf s'ivsriteurs :
Messieurs Dop1ni q ue__£ 0U SZ AT, 35, rus Santos-Dunont, 75015 Paris, Franc
SsnlelJPA P3E, SO, rue das Pins S.vlvsstrss, $4320 Tnicis, Francs,
AndrS LEIER, 97, rua das I’srillons, 75015 Paris, France, SSrard PONSINET, 16, rue LachevsrdiIre, 94370 Sucy-en-Brle, France.
«V-
H
3 SG.4657/4681 ADD.
Revendiez'dni da !> -,;icri lé dei» ··?. '· ' j"*,337¾) , Fju&avu........................
le scus ie no \û ^0¾¾ jJL?& f
PREMIERE ADDITION
NOUVEAUX DERIVES DE L,HYDROXX-4 THIAZOLIDINETHIONE-2 ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
RHONE-POULENC INDUSTRIES
// / * ·· $ ' -Ä
Dans le breveL principal ont été décrits des dérivés de 1 fhydroxy-4 ihi azo 1 i d i ir.* Hiioue-2, de tormule generale : l<4 R4 SS- S S ^ K.----/ \ K,----i/' N.^" J I I —«, /—\ 3 I I —»! «> “2-|—N-l·-J RH| !-^ OH ' / 0 (A) (B) dans laquelle ; 5 K^ représente un atome d’hydrogène ou d’halogène situé en position -4, -5 ou -6, * représente un atome d’hydrogène ou un radical alcoyie contenant lad atomes de carbone, un radical alcoyie contenant 1 à 4 atomes de carbone substitué (par 1 à 3 aLomeS d’halogène ou par un radical phenyle, hydroxy, alcoyloxy, alcoyl-thio, carboxy, aLcoyloxycarbony1e, alcoyloxycarbonylalcoyloxy, alcoyloxycarbonyl-10 ulcoyiLliio, acyloxy, acyloxyalcoyloxy ou acyloxyalcoylthio), un radical cyclo-alcoyie contenant 3 à o aLomes de carbone, un radical cyclohexényle, un radical pliéuyle (éventuel le ment subsLilué par un atonie d’halogcne ou par un radical alcoyie, alcoyloxy, hydroxy ou njiro), un radical Chiényle“2 ou un radical aIcoyloxycarbonyle, 15 1<2 représente un atome d’hydrogène, un radical alcoyie, acyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylaleoy1e ou alcoyloxycurbonyle, ou forme avec R^ un radical alcoylène contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la chaîne duquel 2 atomes de carbone adjacents peuvent faire parLie d’un cycle benzénique et représente un atome d’hydrogène ou un radical alcoyie, 20 eLant entendu que les radicaux et portions alcoyles et acyles cites ci-dessus sonL droits ou ramifiés oL que, sauf menLion spéciale, ils contiennent de 1 à 4 aLomes de carbone .
Les produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous l’une) ' , , des tortues (IA) ou (ili) ou comme un mélange en équilibre de ces deux formes, en 25 fonction de paramètres internes (notamment radicaux et U^) ou externes (noLammenL présence d’un solvant), connue il sera montré ci-après#
Cette existence des deux formes (IA) et (IB) des hydroxy-4 thiazo- 1 i.dinethiones-2 est bien connue et a tait l’objet de diverses publications, notamment par R.W. LAMON et coll., J. Org. Chem., 29, 2146 (1964) et J# HeU,/ 30 Chem., 4, 349 (1967). // 2 Généralement la Itjrmule generale (iA) correspond à la forme prépondérante, à l’eLat cristallisé, des produits pour lesquels : (a) représente un aLome d*hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou n.butyle (ceS radicaux éiant éventuellement substitués 5 par 1 à 3 aLontes d'halogène ou par un radical phényle, hydroxy, alcoyloxy, alcoyltliio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylalcoyloxy, alcoyl-oxycarbonylalcoylthio, acyloxy, acyioxyalcoyloxy, acyloxyalcoylthio), un radical alcoye contenant 5 à 8 atomes de carbone droit ou ramifié en position autre que 1 ou 2, un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de 10 carbone, un radical cyclohexényle, un radical nitro-3 ou nitro-4 phényle ou un radical alcoyloxycarbonyle et » R^ a les significations données précédemment à l'exception de former avec un radical alcoyiène dans la chaîne duquel 2 atomes de carbone adjacents font partie d'un cycle benzénique et 15 R et R ont les significations données précédemment ; "T J* (b) R2 représente un radical phényle (éventuellement substitué en position -2, -3 ou -4 par un atome d'halogène, en position -2 ou -3 par un radical alcoyloxy, en position -3 ou -4 par un radical hydroxy ou en position -3 par un radical alcoyle) et 20 - soit R^ représente un aLome d'hydrogène, un radical alcoyle, acyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle ou alcoyloxycarbonyle, ou forme avec un radical alcoyiène contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la chaîne duquel 2 atomes de carbone adjacents font partie d'un cycle benzénique, R^ a les significations données précédemment et 25 R^ représente un aLome d'hydrogène, - soit R.^ représente un radical alcoyle, acyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle ou alcoyloxycarbonyle, ou lorme avec R2 un radical alcoylene contenant 3 ou 4 aLomes de carbone dans la chaîne duquel 2 atomes de carbone adjacents font partie d'un cycle benzénique, 30 R^ représente un radical alcoyle ol
Rj représente un atome d'halogène.
Généralement la formule générale (IB) correspond a la forme prépondérante, à l'état cristallisé, des produits pour lesquels : (a) R^ représente un radical alcoyle contenant 4 à 8 atomes de carbone ramifie 35 en position -1 ou -2, un radical butyle ramifié substitué (par 1 à 3 atomes , d'halogène ou par un radical phényle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, carboxy 3 alcoyloxycarbony lu, aI coy I oxycarbouy 1 a 1 coy 1 oxy, alcoyloxycarbonylalcoylthio, ucyloxy, acyloxyalcoyloxy, acyloxyalcoylthio), un radical phényle substitué (en position -2 par un radical liydroxy, aicoyle ou nitro, ou en position -4 par un radical aicoyle ou alcoyloxy) ou un radical thiényle-2, 5 a les significations données précédemment à l’exception de former avec R^ un radical alcoylène associé ou non à un cycle benzénique et R^ et ont les significations données précédemment ; (b) R^ est un radical phlnyle (éventuellement substitué en position -2, -3 ou -4 par un atome d’halogène, en position -2 ou -3 par un radical 10 alcoyloxy, en position -3 ou -4 par un radical hydroxy, ou en position -3 par un radical aicoyle), représente un atome d’hydrogène, un radical aicoyle, acyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle, alcoyloxycarbonyle, ou forme avec R£ un radical alcoylène contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la chaîne duquel 2 atomes de 15 carbone adjacents font partie d’un cycle benzénique,
Rj représente un atome d’halogène et représente un atome d’hydrogène.
Selon le brevet principal, les produits de formule générale (i) peuvent être obtenus par action d’un composé (qui peut être préparé 20 in situ)de formule générale : I 3 R - CO - C - X (II) 2 | R4 dans laquelle R^» R^ et R^ sont définis ουιηιΐώ précédemment et X représente un atome d’halogène, de préférence un atome de brome ou de chlore (éventuellement sous forme de sel lorsque est un radical carboxyalcoyle), sur un dithio-2il carbamate de formule générale :
Ri—h I (=) © JJ- NU CS-S ^ , UN (R5)3 (III) dans laquelle est défini comme précédemment et les symboles R^ (qui sont identiques ou différents) représentent chacun un radical aicoyle contenant 1 à/ 4 atomes de carbone. // 4 • '.I. ·., .
Gôiutci Iι-iuctii l.i i .:.11 i lui· s·ι (1 «:c(.uc dans un solvant organique (tel que le dimétiiy 1 lormamido mi I 'ucéi um t.f i I e), dans l’eau ou en milieu hydroorga-nique (par exemple danu un mél.mgc uau-djmél hy I tormainide ou eau-acétonitrile) il une Lonipéral ure compris..: ent re -1Ü et -H>U°C.
5 Les ditliioearbamaLes de tormule générale (III) peuvent être obtenus, selon la méUiode décriLe par r.ij. KNulT, J. Chem. Soc. 1644-9 (1956), par action du sulfure de carbone eu présence d'une amine tertiaire sur une amino-2 pyfidine de tormule générale : \n^"NU* 10 dans laquelle R^ est défini comme précédemment, ou selon la méthode décrite par D.B. CAPPS dans le breveL US 3 72o 880.
Les produits selon le brevet principal,et éventuellement leurs sels, soûl parriculièremeriL acLils comme antheLminthiques à spectre large sur les nématodes.
15 La présente addition a pour objet de nouveaux dérives de la tliiuzo!idine de tormule générale (i) dans laquelle R^ et R représentent un atome d'hydrogene, c’esL-à-dire de tormule générale i S S λ S S y» ΓΥΐΓ^-«! (fcc ->) fXTV®! (I,) *ΦΝ-ν ^ “2 s "«“v (A) (B) et éventuellement de leurs sels, et leur préparation.
20 Dans la tormule générale (I1) R^ est défini selon le brevet princi pal et R^ représente un radical alcoyLe contenant 2 à 4 atomes de carbone, substitué en position autre que -1 [par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino (dont les parties alcoyle peuvent former,avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un 25 hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéro- atome choisi parmi un atome d'azote secondaire ou tertiaire, l'oxygène ou le , dialcoylcarbamoyle / soufre), carbamoyle, alcoy lcarbamoyle,/(dont les parties alcoyle peuvent former,/ t 5 * avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'azote secondaire ou tertiaire, l'oxygène ou le soufre), ou cyano}, dialcoyloxyméthyle, bis(alcoylthio)méthylQj alcoylsulfonylméthyle, phénylthiométhyle 5 phényl-1 cyclopropyle, méthyl-1 cyclohexyle, phényle substitué (par un radical amino en position -2 ou par deux radicaux identiques choisis parmi hydroxy, méthyle ou méthoxy), naphtyle-1, hétérocyclyle (choisi parmi dithiolanne-1,3 y1-2, dihydro-5,6 dithiinne-1,4 yl-2, thiényle-3 ou pyridyle-2, -3 ou -4), alcanoyle ou benzoyle, 10 étant entendu que les portions alcoyle et le radical alcanoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et que, sauf mention spéciale, ils contiennent 1 à 4 atomes de carbone.
Les produits selon la présente addition peuvent se présenter sous l'une des formes (l'A) ou (I'B), ou comme un mélange en équilibre de ces 2 15 formes en fonction de paramètres internes (radicaux R^ et R^) ou externes (en particulier présence d'un solvant), comme il sera montré ci-après.
Généralement la formule générale (l'A) correspond à la forme prépondérante, à l'état cristallisé, des produits pour lesquels : a) est défini selon le brevet principal et 20 R^ représente un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué selon la définition donnée précédemment, un radical dialcoyloxyméthyle, alcoylsulfonylméthyle, phénylthiométhyle, phényle disubstitué par des radicaux méthyle ou méthoxy, alcanoyle ou benzoyle, ou bien b) R^ représente un atome d'hydrogène et 25 R^ représente un radical amino-2 phényle , dithiolanne-1,3 yl-2, thiényle-3 ou pyridyle-2 ou -4.
Généralement la formule générale (I'B) correspond à la forme prépondérante, à l'état cristallisé, des produits pour lesquels : a) R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène situé en -4, -5 ou -6 et 30 R^ représente un radical phényl-1 cyclopropyle, méthyl-1 cyclohexyle, dihydroxyphényle , naphtyle-1, bis(alcoylthio)méthyle, dihydro-5,6 dithiinne-1,4 yl-2.ou pyridyle-3, ou bien b) représente un atome d'halogène situé en position -4, -5 ou -6 et R^ représente un radical amino-2 phényle , dithiolanne-1,3 yl-2, 35 thiényle-3 ou pyridyle-2 ou -4.
Selon l'addition, les nouveaux produits de formule générale (I') , peuvent être obtenus selon la méthode décrite dans le brevet principal par / action d'un composé (qui peut être préparé in situ) de formule générale /’/ R2 - CO - CH2X (II') / ' ' * · t) dans laquelle et>L déi ini selon la présente addition et X représente .un atonie d'halogène, de préférence un atome de brume ou de chlore, sur un di thioearbamate de formule générale (ΠΙ).
La réacLiun s'eLtecuu; dans les conditions décrites précédemment dans b le brevet principal pour l'obtenLion des produits de tomule générale (l) à parLir des produits de formules générales (Tl) et (III)·
Les composés de formule générale (il) peuvent être préparés par application de diverses méthodes générales décrites dans la littérature, qui sont reprises plus en détail dans les exemples.
10 Les nouveaux produits selon la présente addition peuvent éventuellement être purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent éventuellement être transformés en sels d'addition avec les acides lorsque représente un radical 15 alcoyle substitué tpar un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino (dont les parties alcoyle peuvent former, avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, l'hétérocycle défini ci-dessus) ou dialcoylcarbmnoyle dont les parties alcoyle forment,avec l'atome d'azote auquel elles sonL rattachées, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant un autre atome d'azote, secondaire ou tertiairej ou 20 ainino-2 phenyle. Les sels d'addiLion peuvent être obtenus par action des produits sur des acides dans des solvants appropriés ; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, dus lüloiiüs, des éthers ou des solvants chlorés. Le sel formé précipite après concenLraLion éventuelle de sa solution ; il est séparé par filtration ou décantation.
25 Les nouveaux produits selon l'invention, et éventuellement leurs sels, sont particulièrement actifs comme anthelminthiques à spectre large sur les nématodes.
Leur activité a pu être mise en évidence notamment chez la souris sur Neinatospiroides dubius à des doses comprises entre 5 et 200 mg/kg par voie 30 orale.
De plus certains des produits selon l'invention se sont montrés actifs sur La filariose du raL du coton à Litomosoides carinii à des doses comprises entre 25 et 50 mg/kg par voie orale par jour au cours d'un traitement de 5 jours consécutifs.
35 Certains se sont également motiLrés actifs chez le chien à des doses / comprises entre lo et 50 mg/kg par voie orale sur Ankylostoma caninum, entre· / 7 2,5 et 50 mg/kg par voie orale sur Uncinaria stenocephale et entre 5 et 50 mg/kg par voie orale sur Toxocara canis ou Toxascaris leonina.
La toxicité des produits selon la présente invention, exprimée par leur dose létale 50 % (DL^q), est comprise entre 400 mg/kg et une valeur 5 supérieure à 1000 mg/kg par voie orale chez la souris.
Sont d'un intérêt particulier, pour leur niveau d'activité, les produits de formule générale (i') pour lesquels : représente un atome d'hydrogène ou de chlore en position -5 et R2 représente un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué en 10 position autre que -1 { par un radical dialcoylamino, dialcoylcarbamoyle (dont les parties alcoyle peuvent former,avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées,un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir éventuellement un autre atome d'azote, secondaire ou tertiaire), ou cyano} ou un radical dialcoyloxyméthyle, bis(alcoylthio)méthyle^lcoylsulfonylméthyle, phénylthio-15 méthyle, phényl-1 cyclopropyle, méthyl-1 cyclohexyle, phényle substitué (par un radical amino en position 2 ou par deux radicaux identiques choisis parmi hydroxy ou méthoxy), naphtyle-1, thiényle-3, pyridyle-3 ou -4 ou alcanoyle, étant entendu que les radicaux alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et que, sauf mention spéciale, les radicaux et portions alcoyle et alcanoyle 20 contiennent 1 ou 2 atomes de carbone.
Parmi ceux-ci, sont plus spécialement actifs sur Nematospiroides dubius les produits de formule générale (i1) pour lesquels : R^ représente un atome d’hydrogène ou de chlore an position -5 et R2 représente un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué 25 en bout de chaîne [par un radical dialcoylamino, dialcoylcarbamoyle (dont les parties alcoyle peuvent former, avec l’atome d’azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle saturé à 6 chaînons contenant éventuellement un autre atome d'azote, secondaire ou tertiaire), ou cyano], bis (méthylthio)méthyle, méthyl- sulfonylméthyle, phénylthiométhyle, phényle substitué (par un radical amino en 30 position-2 ou par deux radicaux hydroxy), pyridyle-3 ou -4 ou acétyle, ou bien R^ représente un atome de chlore en position -5 et R2 représente un radical phényl-1 cyclopropyle, méthyl-1 cyclohexyle, naphtyle-1 ou thiényle-3, étant entendu que les portions alcoyle citées ci-dessus contiennent 1 ou 2 35 atomes de carbone·
Parmi ceux-ci les produits dans la formule desquels les symboles ont les significations ci-après sont particulièrement dignes d'intérêt s / 8 « ^ _____________ R1 ß2
OH
Cl-5 p,— OU
H - -oh2ch2u(c2h5>2 H- . (CH2)3 H <°2H5>2 A^> 5 Cl-5 | w H-_ -CH2S02CH3
Sa sont également montrés intéressants sur la filariose du rat du coton à Litomosoides carinii, sur macrofilaires et microfilaires, les produits de formule générale (I*) pour lesquels : 10 Rj représente un atome d'hydrogène, représente un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué en position autre que -1 Lpar un radical dialcoylainino, dialcoylcarbamoyle (dont les parties alcoyle peuvent évenuie.l lement former, avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant 15 éventuellement un autre atome d'azoLe, secondaire ou tertiaire), ou cyanoj ou un radical dialcoyloxyméthyIe, méthylsulfonylméthyle, bis(méthylthio)méthyle, amino-2 phényle, pyridyl-3 ou -4 ou alcanoyle, étant entendu que les radicaux alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et que, sauf mention spéciale, les radicaux et portions alcoyle et alcanoyle 20 contiennent 1 ou 2 atomes de carbone et, parmi ces produits, plus spécialement les produits pour lesquels les radicaux ont les significations suiva^^^^^/ ✓ 9 ' R1 _*2_ H- -(CH2)2N(C2H5)2 H- -(CH2)2CON(C2H5)2
H- -(CHJ,CO î/* \-CH
1 1 \-/ J
5 H- -(CH2)2CN
H- -CH(0CH3)2 H- -CH(SCH3)2 H- -CH2 S02 CH3 Ö1 io h- -<3> H- -COCH3
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1 - 15 A une suspension de 5,42 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium dans 10 cm3 d’acétonitrile anhydre on ajoute, entre 18 et 28°C, une solution de 4,90 g de bromo-1 phénylthio-3 propanone-2 dans 50 cm3 d1acétonitrile. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-28°C· Le bromhydrate de triéthylamine insoluble est éliminé par filtra- 20 tion et lavé par 10 cm3 d’acétonitrile. L1acétonitrile est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°G. L’huile résiduelle est dissoute dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée deux fois par 100 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le produit obtenu (6,40 g) est dissous dans un mélange de 16 cm3 25 d’acétate d’éthyle et 50 cm3 de cyclohexane. La solution est passée sur 40 g de silice MERCK (0,063-0,2 mm) répartie dans une colonne de 1,7 cm de diamètre. On élue avec un mélange de 40 cm3 d’acétate d’éthyle et 100 cm3 de cyclohexane, puis avec un mélange de 25 cm3 d’acétate d’éthyle et 75 cm3 de cyclohexane puis avec un mélange de 30 cm3 d’acétate d'éthyle et 70 cm3 de.
30 cyclohexane. On élimine d'abord 250 cm3 d’éluat, puis on recueille 150 cm3 d’éluat qu'on évapore sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C, et / qu'on sèche sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 30°C· On obtient / /
• _· f? f Λ _ .111 ....1 .. I i > ·,·». Λ . . , . y . , ^ \ Ä . - . * · < · . · _/. A
10 bpecLru du RMN (c,0 MHz) pris en bulutiou à environ 10 % dans le chlorolorme deutérié :
3.4 p|Jin : s inquiet. ( 2ll ) -CH -8C II
2 0 5 3,ô5 μριιι : massil (2n) -Cil - hélérocycle 5 6,6 ppm : massii (lll) —on
7,2 ppm : mass 11 (öll) -c H plus -IL
b 5 5 7.5 ppm : doublet (lu) -h (J = 8) 7,65 ppm : triplet de doublet (lll) -H4 (J — 8 et 2) 8,35 ppm : doublet de doublet (1H) -H^ (J = 5 et 2) *0 Le pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylanimonium (P.F. — 95°c) est préparé selon la méthode décrite par E.B. ΚΝ0ΤΓ, J. Chem. Soc. 1644-49 (1956).
La bromo-1 phénylthio-3 propanone-2 (P.F. = 45°C) est préparée par analogie avec la méthode de préparation de la chloro-1 phénylthio-3 propanone-2 décrite par V. ROSNATI,Gazz. Chim. Ital. 99, 152-64 (1969).
15 EXEMPLE 2 -
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 121,9 g de pyridyl-2 di thiocarbamate de tri étliylammonium et de 88,7 g de bromo-3 dimétlioxy-1,1 . propanone-2 dans 1 lUre d1 aeétoni Lri Je anhydre entre 18 et 22°C· La réaction est poursuivie pendant. 2 heures à 20-22°C. Le produit brut obtenu (98,b g) est 20 lavé par 150 cm3 du mÔLliylcyclohexane. Lu produit obtenu (29,4 g : P.F. — 94°C) est recristal 1 i.sé dans 150 cm3 d'un mélange de cyclohexarie et d'acétaLe d'éthyle (l:l), puis une seconde £ois dans 70 cmd du même mélange de solvants. On obtient 15,7 g d'hydroxy-4 diméthoxyméthy1-4 (pyridy1-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 100°C.
25 La bromo-3 diniéthoxy-i ,1 propanone-2 peut être préparée par analogie avec la méthode de bromation de cétones dissymétriques décrite par M. CAUDRY et A. MARQUET, Tetrahedron, 26, 5611 -35 (1970) : en traitant 118,0 g de diméthoxy-1,1 propanone-2, en solution dans 800 ctu3 de méthane!, par 160 g de brome à 5°C maximum puis en laissanL la réaction se poursuivre pendant 48 heures à 20°C, on obtient • 30 95 g de bromo-3 diméthoxy-l , 1 propanone-2 (P.E^q “ 107-116°C).
EXEMPLE 3 -
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 23,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de Lriéthylammonium et de 14,0 g de bromo-1 butanedione-2,3 dans 170 cm3 d'aeétonitrile anhydre entre 18 et 20°C. La réaction est poursuivie 35 pendant 4 heures à 20°C. Le produit obtenu (15,0 g) est recristallisé dan s \ix^^ f \ η 'r-'Jtt mélange de 250 cm3 d'éüiauul uL 80 cm3 d'acétate d'éthyle, puis une seconde fois dans 85 eu>3 d'jcéLuuiLrile. On obtient. 8,5 y d'acétyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 LhiazolidineUii one-2 tondant à 17uü(J.
La broino-l butanedione-2,3 (P.E» - 35°C) est préparée selon la ü j 1 j 5 méthode décrite par M*P. DOERNER dans le brevet US 2 821 555· EXEMPLE 4 -
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 61 g de pyridyl-2 dithio-carbamate de triéthylanuuoniuin et de 29,6 g de chloro-5 oxo-4 pentanenitrile dans 600 cm3 d'acétonitrile anhydre à 2°C maximum. La réaction est poursuivie pendant 10 2 heures à 2°C. Après recristallisation dans 150 cm3 d'acétonitrile, on obtient 44,6 g d'Chydroxy-4 (pyridy1-2)-3 thioxo-2 thiazolidiny1-43-3 propionitrile fondant a 126°C.
On observe, en I.R., 2 à 5 7. de pyridyl-2 dithiocarbamate de cyano-4 oxo-2 butyle, lorsque le produit est examiné sous forme de comprimé avec le 15 bromure de potassium (bande carbonyle à 1720 an *). Cette forme n'est pas décelée lorsque le produit est examiné enLre lamelles dans la vaseline.
Le chloro-5 oxo-4 pentanenitri le est préparé par action de 31,2 g de diazométhane vers -10°C, puis de 50 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N à 10-20°C, sur 33,0 g de chlorure de cyano-3 propanoyle dans 750 cm3 20 au total d'éther. On obtient 25,3 g de chloro-5 oxo-4 pentanenitri le fondant à 68°C.
Le chlorure de cyano-3 propanoyle (P.E. „ — 82-*84°C) est préparé 0,2 selon la méthode décrite par L.J. DOLBY, J. Org. Chem. 33, 4510-11 (1968).
EXEMPLE 5 - 25 On opère comme à l'exemple i, mais à partir de 62 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de Lriéthylammonium et de 47,4 g de chloro-5 Ν,Ν-diéthyl oxo-4 pantanamide dans 600 cin3 d'acétonitri le anhydre entre 20 et 25°C* La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-25°C. Après recristallisation dans 200 cm3 d'acétonitrile, on obtient 56,5 g de Ν,Ν-diéthyl [hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2 30 thiazolidinyl-4J propionamide fondanL à 125°C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe environ 2 à 5 % de pyridyl-2 dithiocarbamate de diéthylaminocarbonyl-4 oxo-2 butyle (bande carbonyle à 1720 cm-1). Cette forme n'est pas décelée lorsque' le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline. / / . . V- 12
Le chloro-5 Ν,Ν-diethyl uXu-4 penLan.jmi du est préparé par action de 59 g de dicycLuhexylcurbudi imide et de 20, ù g de diéLliylamine sur 44,8 g d’acide chloro-5 oxo-4 pentanolque dans 770 cm3 de chlorure de méthylène à 20-25°C pendant 2 heures. On obtient 47,6 g de chluro-5 Ν,Ν-diétliyl oxo-4 pentanamide 5 (Ρ·Ε· „ = 140- 145°C).
L'acide chloro-5 oxo-4 pentariorque (P.F. = 71°C) est préparé selon la méthode décrite par V.M. RODIONOV et M.A. GUßAREVA, Chem.Abst. 49, 926d (1955).
EXEMPLE 6 -
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 28,2 g de pyridyl-2 10 dithiocarbamate de triéthylainmonium et de 25,2 g de (chloro-5 dioxo-1,4 pentyl)-l méchyl-4 pipérazine dans 300 cm3 d'acétonitrile anhydre à 2°C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 2°C. Le produit huileux obtenu (32,0 g) est dissous dans 150 cm3 d'éthanol et traité par une solution de 10,1 g d'acide fumarique dans 30 cm3 de dimétliylformamide à 30°C maximum. Après 2 heures de 15 refroidissement à 2°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 90 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (0,2 mra de mercure) à 50°C. On obtient 31,5 g du fumaraLe d'hydroxy-4 [(méthyl-4 pipérazi-nyl-l)-3 oxo-3 propylJ-4 (pyri dy] -2) -3 thi azo li dinetliione-2 fondant à 150°C·
La (chloro-5 dioxo-1,4 perityl)-! méthyl-4 pipérazine peut être préparée 20 de la façon suivante ; - préparation de l’acide chloro-5 dxo-4 pentanolque (p.F. = 71°c) comme décrit à l'exemple 5 - préparation de 34 g de chloro-5 chlorométhyl-5 dihydro-4,5 3H- furannone-2 (P.E. „ = 88-89°C) par action de 35,0 g de chlorure de thionyle
U j J
25 sur 36,9 g d'acide chloro-5 oxo-4 pentanolque dans 240 cm3 de chloroforme, à la température du reflux, pendant 1 heure 1/2 - préparation de 25,2 g de (chloro-5 dioxo-1,4 pentyl)-! méthyl-4 pipérazine (P.F. = 95°C) par action de 36,4 g de méthyl-1 pipérazine sur 30,8 g de chloro-5 chlorométhyl-5 dihydro-4,5 3H-furannone-2 dans 300 cm3 d'acétone 30 anhydre, à 2ÛC pendant 1 heure.
EXEMPLE 7 - A une suspension de 27,1 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthyl-ammonium dans 100 cm3 d’eau on ajoute, à 20°C, une solution de 30,3 g de bromhydrate de bromo-1 diéthylamino-4 butanone-2 dans 30 cm3 d'eau. La réaction 35 est poursuivie pendant 1 heure à 20°C. On traite par 1,0 g de noir décolor^j^^/ » 13
LilLrc et lave par 10 cmi d'eau. Le iilLraL est concentré sous pression réduite (20 nuit de mercure) à 50°C, jusqu'à un volume résiduel d'environ 60 cm3. Ai>res 2 heures de mi ru i d i s s einen l à 2°C, les cristaux apparus sont séparés par filtraLion, laves par 10 ci»3 d'eau placée, 10 cm3 d'éthanol et séchés sous pres-5 sion réduite (0,2 nun de mercure) à 43UC. On obtient ainsi 18,7 g de bromhydrate de (diethylamino-2 éthyl)-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 148°C.
Le bromhydrate de brornu-l diÔLhylamino-2 butanone-2 (p.F. = 80°G) est préparé selon la méthode décrite par C. DJERASSI et coll.,J. Org. Chem. 15_, 10 700-06 (1950).
EXEMPLE 8 -
On opère co»kne à l'exemple 1 mais a partir de 52 g de (chloro-5 v pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 33,1 g de chloro-1 (phényl-l cyclopropyl)-2 éthanone-2 dans 500 em3 d*acétonitrile anhydre à 20°C. La réaction 15 est poursuivie pendant 2 heures à 20°C. Après recristallisation dans 160 cra3 d*acétonitrile, on obtient 48,1 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (phényl-l cyclopropyl)-2 oxo-2 éLhyle 1ondanL à 127°C.
On obtient 48,0 g de uliloro-J (phényl-l cyc Jopropyl)-2 ét.hanone-2 (Ρ·Ε*φ ^ ~ 106°C > P.F. voisin de 45ÜC) pur acLion de 25,2 g de diazométhane 20 euLre -15 et -5°C, puis de 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N entre 0 et 10°C, sur 48,7 g de chlorure de phényl-l cyclopropanecarbonyle dans 000 ciu3 d'éüier.
Le Chlorure de phényl-l cyclopropanecarbonyle (P.E. . = 82°C) est 0,2 préparé selon la méthode décrite par A.W. WESTON, J. Am. Chem. Soc. 68, 2347 25 (1946).
EXEMPLE 9 -
On opère comme à l'exemple 1, niais à partir de 80,5 g de (chloro-5 pyridyl-2) diLhlocarbamate de triéthy1 ammonium et de 46,0 g de chloro-1 (méthyl-1 cyclohexyl)-2 dthanoue-2 dans b50 cm3 d'acétonitri le anhydre à 20°C. La réaction 30 est poursuivie pendant 2 heures à 20°C. Après recristallisation dans 400 cm3 d'acétonitrile, on obtient 66,1 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (méthyl-1 cyclohexyl)-2 oxo-2 éthyle tondant à 102°C.
La chloro-1 (méthyl-1 cyclohexyl)-2 éthanone-2 (P*E.~ „ — 70-75°C) est
O jO
préparée selon la méthode décri Le par T.A. MAGEE dans le brevet allemand Ί ή1 14 EXEMPLE 10 - ün ope*ru comme h 11 uxump 1 u 1, mais à partir de 10,9 g de pyridyl-2 diLhiocarbamate de LriéLhylammonium ut de 8,6 g d*(amino-2 phényl)-! bromo-2 étlianonci-1 dans tO cm'j d1 aeéloiiiLri 1 e anhydre entre 22 et 28°C. La réaction 5 est poursuivie pendant 2 heures a 20-28°C. Après recristallisation dans 90 cm3 d’acétonitrile, on obtient 8,4 g d'(ami no-2 pliényl)-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 Lhiazolidinethione-2 fondant à 13o°C.
Lorsque le produit est examiné en ï#R· en solution chloroformique, on observe environ 30 7* de pyridyl-2 ditliiocarbamate d’(amino-2 phényl)-2 oxo-2 10 éthyle (bande carbonyle à 1650 cm *). Cette forme n'est pas décelée lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
L*(amino-2 phényl)-l bromo-2 éthanone-1 (P.F. = 63°C) est préparée selon la méthode décrite par P. RUGGLI et H. REICHWEIN, Helv. Chim. Acta 20, 913 (1937).
15 EXEMPLE 11 -
On opère cornue à l'exemple 1, mais à partir de 40,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) diLliiocarbamate de triéüiylammonium et de 24,2 g de chloro-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-! eLhanone-1 dans 450 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 15 et 20°C. La réaction est poursuivie pondant 4 heures à 20°C. Après recristal-20 lisation dans un mélange du 1000 cm3 d*acctoniLrile, 500 cm3 d'acétate d'éthyle et 25 cm3 de dimethyli ormami du, on obtient 21,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) ditliiocarbamate de (dihydroxy-3,4 phényl)-2 oxo-2 éthyle fondant à 195°C* EXEMPLE 12 -
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 40,0 g de (chloro-5 25 pyridyl-2) dithiocarbamaLe de LriûLhyLammonium et de 33,8 g de bromo-2 (dimétho-xy-2,5 phényl)-1 éüianone-l dans 450 cm3 d’acétonitrile anhydre entre 15 et 20°C. La réacLion est poursuivie pendant 4 heures à 20°C. Après recristallisation dans 500 cm3 d’acétonitrile, on obLienL 35,0 g de (chloro-5 pyridyl-2)-3 (diméthoxy-2,5 phényl)-4 hydroxy-4 thi azol idinetlti one-2 fondant à 168°C.
30 EXEMPLE 13 -
On opère comme à l’exemple 1, mais à partir de 18,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) ditliiocarbamate du triétliylammonium et de 15,0 g de bromo-2 (naphtyl-l)-i éLhanone-1 dans 250 cm3 d’acétonitrile anhydre à 20°C. La réaction est poursuivie pendant 4 heures a 20°C. Après recristallisation dans un mélange' // / / · 15
, ·* -H
- ï do 500 cui3 d'éi.Lano I c-L K)0 omd d'acétate d'éthyle, on übtienL 13,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) diLhiocarbjmjte de· (napliLyl-l)-2 oXo-2 eLhyle fondant à 146°C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique, on observe environ 90 à 95 7« de (chIoro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 (naphtyl-l)-4 5 thiazoiidinethioue-2 (diminution de l'intensité de la bande carbonyle à 1690 cm *). Cette forme n'est pas décelée lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline»
La bromo-2 (naphtyl-l)-l eLhanone-1 (P.E.- « 145-155°C) est préparée selon la méthode décrite par C.B. RADCLIFFE et coli», J» Chem. Soc», 2293 (1931)» 10 EXEMPLE 14 - A une suspension de 23,4 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthyl-- ammonium dans 500 cm3 de nitroinéthane on ajoute 17,2 g de bromo-2 (pyridyl-4)-l éthanone-1 à 15°C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 15-·20ο0· Le nitroniétliane est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C.
15 Le résidu pâteux obtenu est lavé par 100 cm3 d’eau distillée, puis par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les cristaux obtenus (12,0 g » P.F. = 175°C) sont purifiés par recristallisation dans un mélange de 20 cni3 de diméthylformamide et 50 cm3 d'éthanol. On obtient 5,7 g d*hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 (pyridyl-4)-4 thiazolidine-thione-2 fondant à 175°C.
20 On obtient 24,1 g de bromo-2 (pyri.dyl-4)-1 éthanone-1 (P.F. = 190°C) par action de le>,0 g de brome sur une solution de 12,2 g de (pyridyl-4)“1 sétlianone-1 dans 60 cm3 de méthane 1 entre 18 et 29°G, puis de 50 cm3 d'une solution aqueuse concentrée d'hydrogénucarbonate de sodium. ? f ,,.· ».
16 EXEMPLE 15 - A une suspension de 38,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylanunonium dans 260 cm3 d'acétonitrile anhydre on ajoute, entre 0 et 5°C, une solution de 38 g de bromo-1 méthylsulfonyl-3 propanone-2 5 (à 80 %) dans 120 cm3 d'acétonitrile anhydre. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 2"C. L1acétonitrile est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C maximum. L'huile résiduelle est dissoute dans 400 cra3 de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée 4 fois par 600 cm3 au total d'eau distillée, traitée par du noir décolorant, 10 séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le produit obtenu ' (40 g) est dissous dans 400 cm3 de chloroforme. La solution est chroma- tographiée sur 400 g de silice MERCK (0,2 - 0,5 mm) contenue dans une colonne de 5 cm de diamètre. On élue avec 4,2 litres de chloroforme qu'on élimine, puis avec 1,2 litre de chloroforme qu'on évapore sous pression 15 réduite (20 mm de mercure) à 50°C. Le produit obtenu (20,0 g ; F. voisin de 130°C) est purifié par recristallisation dans 120 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 7,6 g d'hydroxy-4 métbylsulfonylmétbyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 148°C.
La bromo-1 méthylsulfonyl-3 propanone-2 peut être préparée de 20 la façon suivante : - préparation de l'acide méthylsulfonylacétique (F. = 114°C) selon la méthode décrite par J.M. CARPENTER et coli., J. Chem. Soc. 2016-22 (1970).
- préparation de 36,9 g de chlorure de méthylsulfonylacétyle (huileux) par action de 130 cm3 de chlorure de sulfinyle sur 32,6 g d'acide 25 méthylsulfonylacétique vers 60°C en présence de 0,3 cm3 de diméthyl-formamide - préparation de 38,4 g de bromo-1 méthylsulfonyl-3 propanone-2 (pâteux; . pureté voisine de 80 Z) par action d'une solution de 24,2 g de diazo- méthane dans 600 cm3 d'éther anhydre sur une solution de 36,9 cm3 de 30 chlorure de méthylsulfonylacétyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène vers -10°C, puis par action de 45 cm3 de solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 % (d : 1,49) sur la diazo-1 méthylsulfonyl-3 propanone-2 formée in situ entre 0 et 20°C.
EXEMPLE 16 - 35 On opère comme à l'exemple 15 mais à partir de 40,5 g de pyri
dyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 28 g de chloro-1 bisCméT
17
ι Λ J
I 5 eL 2(Γ0. La réaction est poursuivie· pendant 16 heures à 20UC.
Le produit obtenu (75 g) est dissous dans 5ÛU cin3 d'acétate d'éthyle et la solution est lavée 2 fois par 2ÜÜ cm3 au total d'eau distillée, traitée par du noir décolorant, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et 5 évaporée. Le produit obtenu (60 g) est dissous dans un mélange de 300 cm3 de cyclohexane et 200 em3 d'acétate d'éthyle et la solution est chromatO-graphiée sur 600 g de silice MERCK (0,2 - 0,5 mm) contenue dans une colonne de 5 cm de diamètre. On élue avec un mélange de 900 cm3 de cyclohexane et 600 cm3 d'acétate d'éthyle en éliminant l'éluat correspondant, 10 puis avec un mélange de 600 em3 de cyclohexane et 400 cm3 d'acétate d'éthyle. On évapore le second éluat sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C. Le produit obtenu (30 g) est purifié par recristallisation dans 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle bouillant. On obtient ainsi II g de pyridyl-2 dithiocarbamate de bis(méthylthio)~3,3 oxo~2 propyle 15 fondant à 127°C.
Lorsque le produit est examiné en l.R. en solution chloroformique on observe environ 90 "L d'hydroxy-4 bis(méthylthio)méthyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 (très nette diminution d'intensité de la bande carbonyle à 1705 cm ). Cette forme n'est pas décelée lorsque le 20 produit est examiné entre larneLLes dans la vaseline.
La chloro-1 bis(méthylthio)-3,3 propanone-2 peut être préparée de la façon suivante : - préparation de l'acide bis(méthylthio)-2,2 acétique (F. = 77°C) selon la méthode décrite par A. TANANGEK,Arkiv. Kemi, Minerai. Geol., 24 A, 25 10-18 (1947) - préparation de 28,4 g de chlorure de bis(méthylthio)acétyle (Eb£Q = 105°C) par action d'une solution de 30,4 g d'acide bis(méthylthio)2,2 acétique dans 350 cm3 d'étber diéthyl.ique anhydre sur une solution de
19 cm3 de chlorure d'oxalyie dans 100 cra3 d'éther diéthylique anhydre en 30 présence de J cm3 de diméthy1formamide vers 0°C
- préparation de 28 g de chloro-1 bis(méthylthio)-3,3 propanone-2 (huile orange non distillable) par action d'une solution de 17,2 g de diazométhane dans 480 cm3 d'éther diéthylique anhydre sur une solution de 28,4 g de chlorure de bis (méthylthio)acétyle dans 50 cm3 d'éther diéthyli- 35 que anhydre vers -30°C puis par action de 35 cm3 d'une solution aqueuse / d'acide chlorhydrique 12 N sur la diazo-1 bis(méthylthio)3,3 propanone-2r / formé in situ entre 0 et 20°C. / 18 • - .v^Të
. », ;M
EXEMPLE 17 - A une solution de 18,4 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium dans 150 cm3 d'eau distillée on ajoute, entre 18 et 22°C, une solution de 19,0 g de bromhydrate de bromo-2 (pyridyl-3)-l éthanone 5 dans 350 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie pendant 16 heures à 20-22°C. Le produit brut est séparé par filtration, lavé 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée puis par 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché à l'air. Le produit obtenu (13,0 g ; F»= 185°C) est dissous dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant. Après filtration de la solution 10 bouillante puis 4 heures de refroidissement à 2°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 3 fois par 30 cm3 au total d'acétate d'éthyle glacé et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 40°C.
On obtient ainsi 10,5 g de pyridyl-2 dithiocarbamate d'oxo-2 (pyridy1-3)-2 éthyle fondant à 190°C.
15 Le pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium est préparé selon la méthode décrite par E.B. KN0TT,J. Chem. Soc., 1644-9 (1956).
Le bromhydrate de bromo-2 (pyridy1-3)-1 éthanone est préparé selon la méthode décrite par A. DORNOW, H. MACHENS et K. BRUNCKEN,
Chem. Ber., 84, 147-50 (1951).
20 EXEMPLE 18 “
On opère comme à l'exemple15 mais à partir de 25,6 g de chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 17,2 g de bromo-1 (thiény1-3)-3 propanone-2 dans 150 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 15 et 20°C. La réaction est poursuivie pendant 30 minutes à 20°C.
25 Le produit obtenu (25,0 g ; F. = 145°C) est purifié par recristallisation dans 280 cm3 d'acétonitrile. On obtient 21,7 g de (chloro-5 pyri“ dyl-2) dithiocarbamate de (thénoyl-3) méthyle fondant à 148°C.
* Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloro formique on observe en majorité la (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 30 (thiény1-3)-4 thiazolidinethione-2 (diminution d'intensité de la bande carbonyle à 1680 cm ^).
La bromo-1 (thiény1-3)-3 propanone-2 (F. = 55°C) est préparée Selon la méthode décrite par D.W.H. Mac DOWELL et τ.d.GREENWOOD, J. Het./
Chem. 2, 46 (1965). // 19
Exemple 19 - A une solution de 27,1 g de (pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 150 cm3 d*eau distillée on ajoute, entre 15 et 20°C, 30,3 g de bromhydrate de bromo-1 diéthylamino-5 pentanone-2· La réaction 5 est poursuivie pendant 2 heures à 20-25°C. Après filtration du mélange réactionnel sous pression réduite, l’eau est évaporée sous 20 nun de mercure à 70°G» Le résidu obtenu est dissous dans 200 cm3 d'éthanol bouillant.
Après avoir ajouté 2 g de noir décolorant à la solution bouillante, on filtre à l'ébullition et laisse refroidir pendant 2 heures à 10- 20°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 40 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 45°C.
On obtient ainsi 11,6 g de bromhydrate de (diéthylamino-3 propyl-l)-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 175°C 15 (structure déterminée par spectre IR dans la vaseline).
Le bromhydrate de bromo-1 diéthylamino-5 pentanone-2 peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 15,7 g de diéthylamino-5 pentanone-2 dans 20 cm3 d’acide acétique on ajoute, entre 20 et 25°C, 25 cm3 d’une solution 20 d’acide bromhydrique à 35 % environ dans l’acide acétique puis, entre 15 et 20°C, une solution formée en dissolvant 16 g de brome dans 30 cm3 d’acide acétique. La réaction est poursuivie pendant 16 heures à 20-25°G. L’acide acétique est évaporé sous 20 mm de mercure à 70°G puis sous 0,2 mm de mercure à 50°C. L’huile résiduelle est lavée 3 fois par 1500 cm3 au 25 total d’éther diéthylique puis séchée sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 45°C. On obtient ainsi 30 g de bromhydrate de bromo-1 diéthyl-amino-5 pentanone-2 (huileux).
Le pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium (F. = 95°C) est préparé selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J· Chem. Soc·, , : 30 1644-9 (1956). /)/ 20 * La présente invention concerne également les compositions médicinales utilisables en thérapeutique qui contiennent au moins un produit de formule générale (l0 (éventuellement sous forme de sel non toxique) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement 5 acceptables et éventuellement avec d’autres produits compatibles et physiologiquement actifs· Ces compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou rectale·
Comme compositions pour administration orale, on peut utiliser des comprimés, des pilules, des poudres, des gélules ou des granulés» Dans ces 10 compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon* Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Gomme compositions liquides pour administration orale, peuvent être 15 utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ges compositions peuvent également comprendre des substances autre que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants· 20 Les compositions pour administration parentérale peuvent Etre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions· Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive,ou des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle· Ces compositions peuvent 25 également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions stériles qui peuvent être dissoutes au * dans 30 moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou/tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire»
Dans ces diverses compositions la matière active, lorsqu'elle n'est 35 pas dissoute, est avantageusement sous forme micronisée. / : y 21
Les compositions selon L ' invention sont utiles comme compositions antheliuinUiiques.
En médecine veLurinaire, les produits selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des helminthiases à nématodes des bovins, ovins, 5 équins et caprins à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale au cours de traitements de 1 à 3 jours, ou entre 2,5 et 25 mg/kg de poids corporel de l'animal en doses filées, ainsi que pour l’élimination des strongles gastrointestinaux du mouton et des nématodes intestinaux du chien.
En médecine humaine, les produits selon l'invention peuvent être 10 utilisés pour éliminer les anguillules, les ascaris et les ankylostomes à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale au cours de traitements durant de 1 à 3 jours.
Les compositions selon l'invention peuvent être également particulièrement utiles en thérapeutique dans le traitement et la prévention des 15 filarioses humaines : filarioses cutanéo-dermiques (onchocercose, loase, dracunculose), filarioses lymphatiques (wuchereriose, brugiase).
En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 10 et 50 mg/kg par jour par voie orale et entre 5 et 15 mg/kg par jour par voie 20 intramusculaire pour un adulte au cours de traitements durant de 1 à 30 jours.
D'une façon générale, le médecin ou le vétérinaire déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des 25 compositions selon l'invention.
Exemple A -
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg ayant la composition suivante : - chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de (dihydroxy-3,4 phényl)-2 30 oxo-2 éthyle ··· 25 mg - amidon de blé ··· 125 mg , - silice colloi'dale ··· 45 mg - stéarate de magnésium ··· b fr 22
Exemple B -
Un prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg ayant la composition suivante : - hydroxy-4 (diéthylamino-2 éthyl)-4 (pyridyl-2)-3 5 thiazolidinethione-2 .... 25 mg - amidon de blé .... 125 mg - silice colloïdale .... 45 mg - stéarate de magnésium .... 5 mg - Exemple C - 10 On prépare, selon les procédés habituels, des ampoules injectables contenant une solution à 10 % de produit actif et ayant * la composition suivante : - hydroxy-4 (diéthylamino-2 éthyl)-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 .... 0,25 mg 15 - soluté injectable ....

Claims (5)

23
1. Nouveau dérivé de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : S S . SS. /y A r i /Y A I I--R1 -_ I--»1 v—N—l /) —' v »—ï J 2 \N^ L J 2 |l R OH O (A) (B) 5 dans laquelle : R-^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène situé en position -4, -5 ou -6 et R2 représente un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué en position autre que -1 {par un radical amino, alcoylamino, 10 dialcoylamino (dont les parties alcoyle peuvent former, avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'azote secondaire ou tertiaire, l'oxygène ou le soufre), carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle (dont les parties 15 alcoyle peuvent former, avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'azote secondaire ou tertiaire, l'oxygène ou le soufre), ou cyano} ou un radical dialcoyloxyméthyle, bis (.alcoylthio)méthyle, alcoylsulfonylméthyle, phénylthiométhyle, phényl-1 20 cyclopropyle, méthyl-1 cyclohexyle, phényle substitué (par un radical amino en position -2 ou par deux radicaux identiques choisis parmi hydroxy, méthyle ou méthoxy), naphtyle-1, hétérocyclyle (choisi parmi dithiolanne-1,3 y1-2, dihydro-5,6 dithiinne-1,4 yl-2, thiényle-3 ou pyridyle-2 , -3 ou ~4), alcanoyle ou benzoyle, c 25 étant entendu que les portions alcoyle et le radical alcanoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et que, sauf mention spéciale, ils contiennent 1 à 4 atomes de carbone,et éventuellement leurs sels lorsque R2 représente un radical alcoyle substitué {par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino (dont les parties alcoyle peuvent former, avec / ...........—y : 24 ci-dessus) ou dialcoylcarbamoyle dont les parties alcoyle forment, avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant un autre atome d'azote, secondaire ou tertiaire} ou amino-2 phênyle.
2. Dérivé de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2 selon la revendication 1, caractérisé en ce que sa forme prépondérante à l'état cristallisé répond à la formule générale (A) dans laquelle : a) R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène situé en position -4, -5 ou -6 et représente un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de 10 carbone substitué selon la définition donnée précédemment, un radical * dialcoyloxyméthyle, alcoylsulfonylméthyle, phénylthiométhyle, phényle substitué par deux radicaux méthyle ou méthoxy, alcanoyle ou benzoyle ou bien b) représente un atome d'hydrogène et
15 R2 représente un radical amino-2 phényle, dithiolanne-1,3 yl-2, thiényle-3 ou pyridyle-2 ou -4.
3. Dérivé de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2 selon la revendication 1, caractérisé en ce que sa forme prépondérante à l'état cristallisé répond à la formule générale (B) dans laquelle : 20 a) représente un atome d'hydrogène ou d'halogène situé en position -4, -5 ou -6 et représente un radical phényl-1 cyclopropyle, méthyl-1 cyclohexyle, dihydroxyphényle, naphtyle-1, bis(alcoylthio)méthyle) dihydro- 5,6 dithiinne-1,4 yl-2 ou pyridyle-3 ou bien b) R^ représente un atome d'halogène situé en position -4, -5 ou -6 et 25 R2 représente un radical amino-2 phényle, dithiolanne-1,3 yl-2, thiényle-3 ou pyridyle-2 ou -4. b
4. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un composé de formule générale : r2 - coch2x 30 dans laquelle R^ est défini comme dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, sur un dithiocarbamate de formule générale : Λ, Ri—1" Q Θ / J-NHCS , HN (R„)„ / J J AJ i t 25 % % \ dans laquelle R^ est défini selon la revendication 1 et les symboles R^, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide lorsque représente un 5 radical alcoyle substitué {par un radical amino, alcoylamino, dialcoyl-amino (dont les parties alcoyle peuvent former, avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, 1'hétérocycle défini ci-dessus) ou dialcoylcarbamoyle dont les parties alcoyle forment, avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons 10 contenant un autre atome d'azote, secondaire ou tertiaire} ou amino-2 '** phényle. *
5. Médicament constitué par un produit selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. □ ^.......Γ '·"' 5 Jl...... rr::c:‘ ^ .......^...... ' ^ ^ · -,n n / - .-·.':·»-y-’nvy' - * ... -· iVVtitvIl- ::È: «feint -IMS '—-Clic.r!es Mur.chsn K
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