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LU81843A1 - NOVEL DERIVATIVES OF HYDROXY-4 THIAZOLIDINETHIONE-2 AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM - Google Patents

NOVEL DERIVATIVES OF HYDROXY-4 THIAZOLIDINETHIONE-2 AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM Download PDF

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Publication number
LU81843A1
LU81843A1 LU81843A LU81843A LU81843A1 LU 81843 A1 LU81843 A1 LU 81843A1 LU 81843 A LU81843 A LU 81843A LU 81843 A LU81843 A LU 81843A LU 81843 A1 LU81843 A1 LU 81843A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
radical
phenyl
alkyl
nitrogen atom
methyl
Prior art date
Application number
LU81843A
Other languages
French (fr)
Inventor
D Farge
G Ponsinet
J Bourzat
A Leger
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7831039A external-priority patent/FR2440368A2/en
Priority claimed from FR7922793A external-priority patent/FR2464954A2/en
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of LU81843A1 publication Critical patent/LU81843A1/en

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Description

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'................ ............................. CEA:.3-Iit'CHË DE LUXE^BOUHG'................ ............................. CEA: .3 -Iit'CHË DE LUXE ^ BOUHG

“i-HOA 4 fit* du i ! i.’.:.:.v3.:,. î.7 »ÿ.iJ ψΜΜ Monsieur le Ministre de l’Économie Nationale et des Classes Zvîoyenr.es“I-HOA 4 fit * from i! i. ’.:.:. v3.:,. î.7 "ÿ.iJ ψΜΜ Minister of National Economy and Classes Zvîoyenr.es

Titre délivré : ..............—.................... p» HT „Title issued: .............. — .................... p »HT„

Service de la Propriété IndustrielleIndustrial Property Service

_ _ LUXEMBOURG_ _ LUXEMBOURG

i(j C-iC(' CERTIFICAT D'ADDITIONi (j C-iC ('CERTIFICATE OF ADDITION

* Demande de Brevet d’invention / r Jo i /l· au brevet principalno79.563 du 16 rnsi 1973 I. Requête _ I ~ J„3......soisilM.....dits :......RHD.'E-PCULEmC.....r; D y ST R KS,......c?,.....û v l p u s................................. α) ’! I-hntaicne«......Paris S9r.e,......France, rssrtr ;ir ÜOnsisur.........................* Application for Patent of invention / r Jo i / l · to the main patent no79.563 of 16 rnsi 1973 I. Request _ I ~ J „3 ...... soisilM ..... dit: .... ..RHD.'E-PCULEmC ..... r; D y ST R KS, ...... c?, ..... û vlpu s ........................... ...... α) '! I-hntaicne "...... Paris S9r.e, ...... France, rssrtr; ir ÜOnsisur ....................... ..

Charles......»anchan......conseil......en.....brevets......à i.-jrs ’ -:.10:.3..,......................................................(2) agissant.....sn Qualité......de Kiandatairè..................................................................................................................................Charles ...... "anchan ...... counsel ...... in ..... patents ...... at i.-jrs' - :. 10: .3 .. , ................................................. ..... (2) acting ..... sn Quality ...... from Kiandatairè .......................... .................................................. .................................................. ....

dépose........ ce......trs s te.-et-u n.....octobre......1900.....soixants-dix-reuf........(3) à.....I..C. Al.....heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un αΤηνβ,ΧΐΧη concernant : y cp.rtificat d1,.addition....................................φ '•Nouveaux.....dérivés......de.....1 ,hydrox.V‘-4.....thiazolidinsthiona-2 et.....les.................drop off ........ this ...... very very te.-et-u n ..... October ...... 1900 ..... sixty-ten-reuf .. ...... (3) to ..... I..C. Al ..... hours, at the Ministry of National Economy and the Middle Classes, in Luxembourg: 1. this request for obtaining an αΤηνβ, ΧΐΧη concerning: y cp.rtificat d1, .addition .. .................................. φ '• New ..... derivatives ...... of ..... 1, hydrox.V'-4 ..... thiazolidinsthiona-2 and ..... les .................

compositionspharmaceutiquesquilescontiennent".pharmaceutical compositions which contain ".

déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ...............................................................................................................................................................................................................................................................................(5) ...................................................................................................voir.....au.....verso........................................................................................................................declares, assuming responsibility for this declaration, that the inventor (s) is (are): ......................... .................................................. .................................................. .................................................. .................................................. .............................................. (5). .................................................. ................................................see. ....on the back side....................................... .................................................. ...............................

2. la délégation de pouvoir, datée de................................................. le ......?..!.......?.A .ί ..-.:.61..-17......1 ~ ^ ^ 3. la description en langue........................................... de l’invention en deux exemplaires ; 4.........LL............. .. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, ΐΛ 31 octobre 1279 ..... ,, , ,., .2. the delegation of power, dated ......................................... ........ on ......? ..! .......?. A .ί ..-.:. 61 ..- 17 ...... 1 ~ ^ ^ 3. description in language .......................................... of the invention in two copies; 4 ......... LL ............. .. drawing boards, in two copies; 5. the receipt of the taxes paid to the Luxembourg Registration Office, ΐΛ October 31, 1279 ..... ,,,,.,.

le...................................................................................................................................certificat.....d'addition.............the................................................. .................................................. ................................ certificate ..... of addition ......... ....

‘ revendique pour la susdite demande d& la priorité d’une (des) demande(s) de (6)......kr^l.215.....d'invention.....déposées en m................France...........................................................................................'claims for the above-mentioned request for priority of one (or more) request (s) for (6) ...... kr ^ l.215 ..... of invention ..... filed in m ................France................................. .................................................. ........

le .......2......novembre......1.97.8.....s..o.u.s......la.....no......7.8.....3.1.Q39.............É.%.....................................................................................(¾ ï· 12 septembre 1979 sous le. no 79 22793........................................................................................................on ....... 2 ...... November ...... 1.97.8 ..... s..ous ..... la ..... no .... ..7.8 ..... 3.1.Q39 ............. É.% ....................... .................................................. ............ (¾ ï · September 12, 1979 under. No 79 22793 ......................... .................................................. .............................

au nom de ......1..S......d&D.OSdn’tÊ......................................................................................................................................................_....................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................on behalf of ...... 1..S ...... d & D.OSdn'tÊ .......................... .................................................. .................................................. ........................_......................... ........... (9) elect domicile for him / her and, if designated, for their proxy, in Luxembourg .................. ......................

lia, b oui varnf P π n c e - Ke n r i (10) .........................................................................................................certificat.....d'addition.............................................................................lia, b yes varnf P π nce - Ke nri (10) .................................... .................................................. ................... certificate ..... of addition ...................... .................................................. .....

• sollicite la délivrance d’un LîtXét pour l'objet décrit et représente dans les annexes six .· ^ de cette délivrance a ...................v........................ mois.• requests the issue of a LîtXét for the object described and represents in appendices six. · ^ Of this issue to ................... v .... .................... months.

: '* gerïl^fàT'^ISÏfiion: '* gerïl ^ fàT' ^ ISÏfiion

La susdite demande de a été déposée au Ministère de l'Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du: J 31 octobre 1979 <* .--y: 1—, ^ Pr. le Ministre à.....1.5.,..09..... . heures ^·*®·cV^\ l’Économie Nationale et des Classes Moyennes,The above request was filed with the Ministry of National Economy and the Middle Classes, Industrial Property Service in Luxembourg, dated: J October 31, 1979 <* .-- y: 1—, ^ Pr. The Minister to ..... 1.5., .. 09 ...... hours ^ · * ® · cV ^ \ National Economy and the Middle Classes,

Cvi'b s] an K cotini ï » Λ I 7 1Cvi'b s] an K cotini ï »Λ I 7 1

Lesjf s'ivsriteurs :Lesjf s'ivsriteurs:

Messieurs Dop1ni q ue__£ 0U SZ AT, 35, rus Santos-Dunont, 75015 Paris, FrancMessieurs Dop1ni q ue__ £ 0U SZ AT, 35, rus Santos-Dunont, 75015 Paris, Franc

SsnlelJPA P3E, SO, rue das Pins S.vlvsstrss, $4320 Tnicis, Francs,SsnlelJPA P3E, SO, rue das Pins S.vlvsstrss, $ 4320 Tnicis, Francs,

AndrS LEIER, 97, rua das I’srillons, 75015 Paris, France, SSrard PONSINET, 16, rue LachevsrdiIre, 94370 Sucy-en-Brle, France.AndrS LEIER, 97, rua das I’srillons, 75015 Paris, France, SSrard PONSINET, 16, rue LachevsrdiIre, 94370 Sucy-en-Brle, France.

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3 SG.4657/4681 ADD.3 SG.4657 / 4681 ADD.

Revendiez'dni da !> -,;icri lé dei» ··?. '· ' j"*,337¾) , Fju&avu........................Resell 'da da!> - ,; icri lé dei ”·· ?. '·' J "*, 337¾), Fju & avu ........................

le scus ie no \û ^0¾¾ jJL?& fthe scus ie no \ û ^ 0¾¾ jJL? & f

PREMIERE ADDITIONFIRST ADDITION

NOUVEAUX DERIVES DE L,HYDROXX-4 THIAZOLIDINETHIONE-2 ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENTNEW HYDROXX-4 THIAZOLIDINETHIONE-2 DERIVATIVES AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

RHONE-POULENC INDUSTRIESRHONE-POULENC INDUSTRIES

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Dans le breveL principal ont été décrits des dérivés de 1 fhydroxy-4 ihi azo 1 i d i ir.* Hiioue-2, de tormule generale : l<4 R4 SS- S S ^ K.----/ \ K,----i/' N.^" J I I —«, /—\ 3 I I —»! «> “2-|—N-l·-J RH| !-^ OH ' / 0 (A) (B) dans laquelle ; 5 K^ représente un atome d’hydrogène ou d’halogène situé en position -4, -5 ou -6, * représente un atome d’hydrogène ou un radical alcoyie contenant lad atomes de carbone, un radical alcoyie contenant 1 à 4 atomes de carbone substitué (par 1 à 3 aLomeS d’halogène ou par un radical phenyle, hydroxy, alcoyloxy, alcoyl-thio, carboxy, aLcoyloxycarbony1e, alcoyloxycarbonylalcoyloxy, alcoyloxycarbonyl-10 ulcoyiLliio, acyloxy, acyloxyalcoyloxy ou acyloxyalcoylthio), un radical cyclo-alcoyie contenant 3 à o aLomes de carbone, un radical cyclohexényle, un radical pliéuyle (éventuel le ment subsLilué par un atonie d’halogcne ou par un radical alcoyie, alcoyloxy, hydroxy ou njiro), un radical Chiényle“2 ou un radical aIcoyloxycarbonyle, 15 1<2 représente un atome d’hydrogène, un radical alcoyie, acyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylaleoy1e ou alcoyloxycurbonyle, ou forme avec R^ un radical alcoylène contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la chaîne duquel 2 atomes de carbone adjacents peuvent faire parLie d’un cycle benzénique et représente un atome d’hydrogène ou un radical alcoyie, 20 eLant entendu que les radicaux et portions alcoyles et acyles cites ci-dessus sonL droits ou ramifiés oL que, sauf menLion spéciale, ils contiennent de 1 à 4 aLomes de carbone .In the main breveL have been described derivatives of 1 fhydroxy-4 ihi azo 1 idi ir. * Hiioue-2, of general formula: l <4 R4 SS- SS ^ K .---- / \ K, --- -i / 'N. ^ "JII -", / - \ 3 II - "!"> "2- | —Nl · -J RH |! - ^ OH' / 0 (A) (B) in which; 5 K ^ represents a hydrogen or halogen atom located in position -4, -5 or -6, * represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing the carbon atoms, an alkyl radical containing 1 to 4 atoms carbon substituted (by 1 to 3 halogen aLomeS or by a phenyl, hydroxy, alkyloxy, alkyl-thio, carboxy, alkoxycarbony1e, alkoxycarbonylalkyloyloxy, alkyloxycarbonyl-10 ulcoyliyl, acyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkoxy group) to o aLomes of carbon, a cyclohexenyl radical, a pliéuyle radical (possibly the subSiluted by an atony of halogen or by an alkyl radical, alkoyloxy, hydroxy or njiro), a radical Chénényle “2 or a radical aIcoyloxycarbonyle, 15 1 < 2 represents a hydrogen atom, an alkyl, acyloxyalkyl, alkyloxycarbonylaleoyle or alkyloxycurbonyl radical, or forms with R ^ an alkylene radical containing 3 or 4 carbon atoms in the chain of which 2 adjacent carbon atoms can be part of a benzene ring and represents a hydrogen atom or an alkyl radical, 20 it being understood that the alkyl and acyl radicals and portions mentioned above are straight or branched where, except in special cases, they contain from 1 to 4 carbon atoms.

Les produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous l’une) ' , , des tortues (IA) ou (ili) ou comme un mélange en équilibre de ces deux formes, en 25 fonction de paramètres internes (notamment radicaux et U^) ou externes (noLammenL présence d’un solvant), connue il sera montré ci-après#The products of general formula (I) can be presented under one) ', turtles (IA) or (ili) or as an equilibrium mixture of these two forms, as a function of internal parameters (in particular radicals and U ^) or external (noLammenL presence of a solvent), known it will be shown below #

Cette existence des deux formes (IA) et (IB) des hydroxy-4 thiazo- 1 i.dinethiones-2 est bien connue et a tait l’objet de diverses publications, notamment par R.W. LAMON et coll., J. Org. Chem., 29, 2146 (1964) et J# HeU,/ 30 Chem., 4, 349 (1967). // 2 Généralement la Itjrmule generale (iA) correspond à la forme prépondérante, à l’eLat cristallisé, des produits pour lesquels : (a) représente un aLome d*hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou n.butyle (ceS radicaux éiant éventuellement substitués 5 par 1 à 3 aLontes d'halogène ou par un radical phényle, hydroxy, alcoyloxy, alcoyltliio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylalcoyloxy, alcoyl-oxycarbonylalcoylthio, acyloxy, acyioxyalcoyloxy, acyloxyalcoylthio), un radical alcoye contenant 5 à 8 atomes de carbone droit ou ramifié en position autre que 1 ou 2, un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de 10 carbone, un radical cyclohexényle, un radical nitro-3 ou nitro-4 phényle ou un radical alcoyloxycarbonyle et » R^ a les significations données précédemment à l'exception de former avec un radical alcoyiène dans la chaîne duquel 2 atomes de carbone adjacents font partie d'un cycle benzénique et 15 R et R ont les significations données précédemment ; "T J* (b) R2 représente un radical phényle (éventuellement substitué en position -2, -3 ou -4 par un atome d'halogène, en position -2 ou -3 par un radical alcoyloxy, en position -3 ou -4 par un radical hydroxy ou en position -3 par un radical alcoyle) et 20 - soit R^ représente un aLome d'hydrogène, un radical alcoyle, acyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle ou alcoyloxycarbonyle, ou forme avec un radical alcoyiène contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la chaîne duquel 2 atomes de carbone adjacents font partie d'un cycle benzénique, R^ a les significations données précédemment et 25 R^ représente un aLome d'hydrogène, - soit R.^ représente un radical alcoyle, acyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle ou alcoyloxycarbonyle, ou lorme avec R2 un radical alcoylene contenant 3 ou 4 aLomes de carbone dans la chaîne duquel 2 atomes de carbone adjacents font partie d'un cycle benzénique, 30 R^ représente un radical alcoyle olThis existence of the two forms (IA) and (IB) of 4-hydroxy thiazo- 1 i.dinethiones-2 is well known and has been the subject of various publications, notably by R.W. LAMON et al., J. Org. Chem., 29, 2146 (1964) and J # HeU, / 30 Chem., 4, 349 (1967). // 2 Generally the general Itjrmule (iA) corresponds to the preponderant form, to the crystallized eLat, of the products for which: (a) represents a aLome of hydrogen or an alkyl radical containing 1 to 3 carbon atoms or n. butyl (these radicals being optionally substituted 5 with 1 to 3 halogen halves or with a phenyl, hydroxy, alkyloxy, alkylltioio, carboxy, alkyloxycarbonyl, alkyloxycarbonylalkyloyloxy, alkyloxycarbonylacyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxy, alkyloxy with 8 straight or branched carbon atoms in position other than 1 or 2, a cycloalkyl radical containing 3 to 6 carbon atoms, a cyclohexenyl radical, a 3-nitro or 4-nitro-phenyl radical or an alkyloxycarbonyl radical and »R ^ has the meanings given above with the exception of forming with an alkylene radical in the chain of which 2 adjacent carbon atoms are part of a benzene ring and R and R have the meanings given above demment; "TJ * (b) R2 represents a phenyl radical (optionally substituted in position -2, -3 or -4 by a halogen atom, in position -2 or -3 by an alkyloxy radical, in position -3 or -4 by a hydroxy radical or in position -3 by an alkyl radical) and 20 - either R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl, acyloxyalkyl, alkylcarbonylalkyl or alkyloxycarbonyl radical, or forms with an alkyl radical containing 3 or 4 carbon atoms in the chain of which 2 adjacent carbon atoms form part of a benzene ring, R ^ has the meanings given above and R ^ represents a hydrogen atom, - either R. ^ represents an alkyl, acyloxyalkyl, alkyloxycarbonylalkyl or alkyloxycarbonyl radical , or with R2 an alkyl radical containing 3 or 4 carbon atoms in the chain of which 2 adjacent carbon atoms are part of a benzene ring, R ^ represents an alkyl radical ol

Rj représente un atome d'halogène.Rj represents a halogen atom.

Généralement la formule générale (IB) correspond a la forme prépondérante, à l'état cristallisé, des produits pour lesquels : (a) R^ représente un radical alcoyle contenant 4 à 8 atomes de carbone ramifie 35 en position -1 ou -2, un radical butyle ramifié substitué (par 1 à 3 atomes , d'halogène ou par un radical phényle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, carboxy 3 alcoyloxycarbony lu, aI coy I oxycarbouy 1 a 1 coy 1 oxy, alcoyloxycarbonylalcoylthio, ucyloxy, acyloxyalcoyloxy, acyloxyalcoylthio), un radical phényle substitué (en position -2 par un radical liydroxy, aicoyle ou nitro, ou en position -4 par un radical aicoyle ou alcoyloxy) ou un radical thiényle-2, 5 a les significations données précédemment à l’exception de former avec R^ un radical alcoylène associé ou non à un cycle benzénique et R^ et ont les significations données précédemment ; (b) R^ est un radical phlnyle (éventuellement substitué en position -2, -3 ou -4 par un atome d’halogène, en position -2 ou -3 par un radical 10 alcoyloxy, en position -3 ou -4 par un radical hydroxy, ou en position -3 par un radical aicoyle), représente un atome d’hydrogène, un radical aicoyle, acyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle, alcoyloxycarbonyle, ou forme avec R£ un radical alcoylène contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la chaîne duquel 2 atomes de 15 carbone adjacents font partie d’un cycle benzénique,Generally the general formula (IB) corresponds to the preponderant form, in the crystallized state, of the products for which: (a) R 1 represents an alkyl radical containing 4 to 8 carbon atoms branching 35 in position -1 or -2, a branched butyl radical substituted (by 1 to 3 atoms, of halogen or by a phenyl, hydroxy, alkyloxy, alcoylthio, carboxy 3 alkyloxycarbony lu, aI coy I oxycarbouy 1 a 1 coy 1 oxy, alkyloxycarbonylalkoylthio, ucyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkoxy ), a substituted phenyl radical (in position -2 with a liydroxy, aicoyl or nitro radical, or in position -4 with an aicoyl or alkyloxy radical) or a 2,5-thienyl radical, has the meanings given above with the exception of form with R ^ an alkylene radical associated or not with a benzene ring and R ^ and have the meanings given above; (b) R ^ is a phlnyl radical (optionally substituted in position -2, -3 or -4 with a halogen atom, in position -2 or -3 with an alkyloxy radical, in position -3 or -4 with a hydroxy radical, or in position -3 by an alkyl radical), represents a hydrogen atom, an alkyl radical, acyloxyalkyl, alkyloxycarbonylalkyl, alkyloxycarbonyl, or forms with R 1 an alkylene radical containing 3 or 4 carbon atoms in the chain of which 2 adjacent carbon atoms are part of a benzene ring,

Rj représente un atome d’halogène et représente un atome d’hydrogène.Rj represents a halogen atom and represents a hydrogen atom.

Selon le brevet principal, les produits de formule générale (i) peuvent être obtenus par action d’un composé (qui peut être préparé 20 in situ)de formule générale : I 3 R - CO - C - X (II) 2 | R4 dans laquelle R^» R^ et R^ sont définis ουιηιΐώ précédemment et X représente un atome d’halogène, de préférence un atome de brome ou de chlore (éventuellement sous forme de sel lorsque est un radical carboxyalcoyle), sur un dithio-2il carbamate de formule générale :According to the main patent, the products of general formula (i) can be obtained by the action of a compound (which can be prepared in situ) of general formula: I 3 R - CO - C - X (II) 2 | R4 in which R ^ »R ^ and R ^ are defined ουιηιΐώ previously and X represents a halogen atom, preferably a bromine or chlorine atom (optionally in the form of a salt when is a carboxyalkyl radical), on a dithio- 2il carbamate of general formula:

Ri—h I (=) © JJ- NU CS-S ^ , UN (R5)3 (III) dans laquelle est défini comme précédemment et les symboles R^ (qui sont identiques ou différents) représentent chacun un radical aicoyle contenant 1 à/ 4 atomes de carbone. // 4 • '.I. ·., .Ri — h I (=) © JJ- NU CS-S ^, UN (R5) 3 (III) in which is defined as above and the symbols R ^ (which are identical or different) each represent an aicoyl radical containing 1 to / 4 carbon atoms. // 4 • '.I. ·.,.

Gôiutci Iι-iuctii l.i i .:.11 i lui· s·ι (1 «:c(.uc dans un solvant organique (tel que le dimétiiy 1 lormamido mi I 'ucéi um t.f i I e), dans l’eau ou en milieu hydroorga-nique (par exemple danu un mél.mgc uau-djmél hy I tormainide ou eau-acétonitrile) il une Lonipéral ure compris..: ent re -1Ü et -H>U°C.Gôiutci Iι-iuctii li i.:. 11 i lui · s · ι (1 ": c (.uc in an organic solvent (such as dimétiiy 1 lormamido mi I 'ucéi um tf i I e), in water or in a hydroorganic medium (for example in a mel.mgc uau-djmél hy I tormainide or water-acetonitrile) there is a Loniperal ure included ..: ent re -1Ü and -H> U ° C.

5 Les ditliioearbamaLes de tormule générale (III) peuvent être obtenus, selon la méUiode décriLe par r.ij. KNulT, J. Chem. Soc. 1644-9 (1956), par action du sulfure de carbone eu présence d'une amine tertiaire sur une amino-2 pyfidine de tormule générale : \n^"NU* 10 dans laquelle R^ est défini comme précédemment, ou selon la méthode décrite par D.B. CAPPS dans le breveL US 3 72o 880.5 The ditliioearbamaLes of general formula (III) can be obtained, according to the method described by r.ij. KNulT, J. Chem. Soc. 1644-9 (1956), by the action of carbon sulfide in the presence of a tertiary amine on a 2-amino pyfidine of general formula: \ n ^ "NU * 10 in which R ^ is defined as above, or according to the method described by DB CAPPS in breveL US 3 72o 880.

Les produits selon le brevet principal,et éventuellement leurs sels, soûl parriculièremeriL acLils comme antheLminthiques à spectre large sur les nématodes.The products according to the main patent, and optionally their salts, soils parriculièremeriL acLils as broad spectrum anthelmintics on nematodes.

15 La présente addition a pour objet de nouveaux dérives de la tliiuzo!idine de tormule générale (i) dans laquelle R^ et R représentent un atome d'hydrogene, c’esL-à-dire de tormule générale i S S λ S S y» ΓΥΐΓ^-«! (fcc ->) fXTV®! (I,) *ΦΝ-ν ^ “2 s "«“v (A) (B) et éventuellement de leurs sels, et leur préparation.The present addition relates to new derivatives of the tliiuzo! Idine of general formula (i) in which R ^ and R represent a hydrogen atom, that is to say of general formula i SS λ SS y " ΓΥΐΓ ^ - "! (fcc ->) fXTV®! (I,) * ΦΝ-ν ^ “2 s" "“ v (A) (B) and possibly their salts, and their preparation.

20 Dans la tormule générale (I1) R^ est défini selon le brevet princi pal et R^ représente un radical alcoyLe contenant 2 à 4 atomes de carbone, substitué en position autre que -1 [par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino (dont les parties alcoyle peuvent former,avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un 25 hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéro- atome choisi parmi un atome d'azote secondaire ou tertiaire, l'oxygène ou le , dialcoylcarbamoyle / soufre), carbamoyle, alcoy lcarbamoyle,/(dont les parties alcoyle peuvent former,/ t 5 * avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'azote secondaire ou tertiaire, l'oxygène ou le soufre), ou cyano}, dialcoyloxyméthyle, bis(alcoylthio)méthylQj alcoylsulfonylméthyle, phénylthiométhyle 5 phényl-1 cyclopropyle, méthyl-1 cyclohexyle, phényle substitué (par un radical amino en position -2 ou par deux radicaux identiques choisis parmi hydroxy, méthyle ou méthoxy), naphtyle-1, hétérocyclyle (choisi parmi dithiolanne-1,3 y1-2, dihydro-5,6 dithiinne-1,4 yl-2, thiényle-3 ou pyridyle-2, -3 ou -4), alcanoyle ou benzoyle, 10 étant entendu que les portions alcoyle et le radical alcanoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et que, sauf mention spéciale, ils contiennent 1 à 4 atomes de carbone.In the general formula (I1) R ^ is defined according to the main patent and R ^ represents an alkyl radical containing 2 to 4 carbon atoms, substituted in position other than -1 [by an amino, alkyllamino, dialkoylamino radical (of which the alkyl parts can form, with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated heterocycle with 5 or 6 members optionally containing another hetero atom chosen from a secondary or tertiary nitrogen atom, oxygen or , dialkoylcarbamoyl / sulfur), carbamoyl, alkylcarcarbamoyl, / (the alkyl parts of which can form, / t 5 * with the nitrogen atom to which they are attached, a 5 or 6-membered saturated heterocycle possibly containing another chosen heteroatom among a secondary or tertiary nitrogen atom, oxygen or sulfur), or cyano}, dialkoyloxymethyl, bis (alkylthio) methylQ 1 alkylsulfonylmethyl, phenylthiomethyl 5-phenyl-1-cyclopropyl, methyl-1-cyclohexyl, phenyl substituted (by an amino radical in p position -2 or by two identical radicals chosen from hydroxy, methyl or methoxy), naphthyl-1, heterocyclyl (chosen from dithiolane-1,3 y1-2, dihydro-5,6 dithiinne-1,4 yl-2, thienyl- 3 or pyridyl-2, -3 or -4), alkanoyl or benzoyl, 10 it being understood that the alkyl portions and the alkanoyl radical mentioned above are straight or branched and that, unless special mention is given, they contain 1 to 4 atoms of carbon.

Les produits selon la présente addition peuvent se présenter sous l'une des formes (l'A) ou (I'B), ou comme un mélange en équilibre de ces 2 15 formes en fonction de paramètres internes (radicaux R^ et R^) ou externes (en particulier présence d'un solvant), comme il sera montré ci-après.The products according to the present addition can be in one of the forms (A) or (I'B), or as an equilibrium mixture of these 2 forms as a function of internal parameters (radicals R ^ and R ^ ) or external (in particular presence of a solvent), as will be shown below.

Généralement la formule générale (l'A) correspond à la forme prépondérante, à l'état cristallisé, des produits pour lesquels : a) est défini selon le brevet principal et 20 R^ représente un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué selon la définition donnée précédemment, un radical dialcoyloxyméthyle, alcoylsulfonylméthyle, phénylthiométhyle, phényle disubstitué par des radicaux méthyle ou méthoxy, alcanoyle ou benzoyle, ou bien b) R^ représente un atome d'hydrogène et 25 R^ représente un radical amino-2 phényle , dithiolanne-1,3 yl-2, thiényle-3 ou pyridyle-2 ou -4.Generally the general formula (A) corresponds to the preponderant form, in the crystallized state, of the products for which: a) is defined according to the main patent and R 1 represents an alkyl radical containing 2 to 4 substituted carbon atoms according to the definition given above, a dialkoyloxymethyl, alkylsulfonylmethyl, phenylthiomethyl, phenyl radical disubstituted by methyl or methoxy, alkanoyl or benzoyl radicals, or else b) R ^ represents a hydrogen atom and R ^ represents a 2-amino phenyl radical , dithiolane-1,3 yl-2, thienyl-3 or pyridyle-2 or -4.

Généralement la formule générale (I'B) correspond à la forme prépondérante, à l'état cristallisé, des produits pour lesquels : a) R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène situé en -4, -5 ou -6 et 30 R^ représente un radical phényl-1 cyclopropyle, méthyl-1 cyclohexyle, dihydroxyphényle , naphtyle-1, bis(alcoylthio)méthyle, dihydro-5,6 dithiinne-1,4 yl-2.ou pyridyle-3, ou bien b) représente un atome d'halogène situé en position -4, -5 ou -6 et R^ représente un radical amino-2 phényle , dithiolanne-1,3 yl-2, 35 thiényle-3 ou pyridyle-2 ou -4.Generally the general formula (I'B) corresponds to the preponderant form, in the crystallized state, of the products for which: a) R ^ represents a hydrogen or halogen atom located at -4, -5 or -6 and R ^ represents a phenyl-1 cyclopropyl, methyl-1 cyclohexyl, dihydroxyphenyl, naphthyl-1, bis (alkylthio) methyl, dihydro-5,6 dithiinne-1,4 yl-2.or pyridyl-3, or alternatively b) represents a halogen atom located in position -4, -5 or -6 and R ^ represents a 2-amino phenyl, dithiolane-1,3 yl-2, thienyl-3 or pyridyl-2 or -4 radical .

Selon l'addition, les nouveaux produits de formule générale (I') , peuvent être obtenus selon la méthode décrite dans le brevet principal par / action d'un composé (qui peut être préparé in situ) de formule générale /’/ R2 - CO - CH2X (II') / ' ' * · t) dans laquelle et>L déi ini selon la présente addition et X représente .un atonie d'halogène, de préférence un atome de brume ou de chlore, sur un di thioearbamate de formule générale (ΠΙ).According to the addition, the new products of general formula (I ') can be obtained according to the method described in the main patent by / action of a compound (which can be prepared in situ) of general formula /' / R2 - CO - CH2X (II ') /' '* · t) in which and> L dei ini according to the present addition and X represents an atony of halogen, preferably a mist or chlorine atom, on a di thioearbamate general formula (ΠΙ).

La réacLiun s'eLtecuu; dans les conditions décrites précédemment dans b le brevet principal pour l'obtenLion des produits de tomule générale (l) à parLir des produits de formules générales (Tl) et (III)·The reaction is carried out; under the conditions described above in b the main patent for obtaining general tomule products (l) from products of general formulas (Tl) and (III) ·

Les composés de formule générale (il) peuvent être préparés par application de diverses méthodes générales décrites dans la littérature, qui sont reprises plus en détail dans les exemples.The compounds of general formula (II) can be prepared by application of various general methods described in the literature, which are repeated in more detail in the examples.

10 Les nouveaux produits selon la présente addition peuvent éventuellement être purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.The new products according to the present addition can optionally be purified by physical methods such as crystallization or chromatography.

Les nouveaux produits selon l'invention peuvent éventuellement être transformés en sels d'addition avec les acides lorsque représente un radical 15 alcoyle substitué tpar un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino (dont les parties alcoyle peuvent former, avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, l'hétérocycle défini ci-dessus) ou dialcoylcarbmnoyle dont les parties alcoyle forment,avec l'atome d'azote auquel elles sonL rattachées, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant un autre atome d'azote, secondaire ou tertiairej ou 20 ainino-2 phenyle. Les sels d'addiLion peuvent être obtenus par action des produits sur des acides dans des solvants appropriés ; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, dus lüloiiüs, des éthers ou des solvants chlorés. Le sel formé précipite après concenLraLion éventuelle de sa solution ; il est séparé par filtration ou décantation.The new products according to the invention can optionally be converted into addition salts with acids when an alkyl radical substituted by an amino, alkylamino or dialkoylamino radical (in which the alkyl parts can form, with the nitrogen atom to which they are attached, the heterocycle defined above) or dialkoylcarbmnoyl whose alkyl parts form, with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated heterocycle with 5 or 6 members containing another nitrogen atom, secondary or tertiary or 20-ainino-2 phenyle. Addition salts can be obtained by the action of the products on acids in suitable solvents; as organic solvents, for example, alcohols, alcohols, ethers or chlorinated solvents are used. The salt formed precipitates after possible concentration of its solution; it is separated by filtration or decantation.

25 Les nouveaux produits selon l'invention, et éventuellement leurs sels, sont particulièrement actifs comme anthelminthiques à spectre large sur les nématodes.The new products according to the invention, and possibly their salts, are particularly active as broad spectrum anthelmintics on nematodes.

Leur activité a pu être mise en évidence notamment chez la souris sur Neinatospiroides dubius à des doses comprises entre 5 et 200 mg/kg par voie 30 orale.Their activity has been demonstrated in particular in mice on Neinatospiroides dubius at doses between 5 and 200 mg / kg orally.

De plus certains des produits selon l'invention se sont montrés actifs sur La filariose du raL du coton à Litomosoides carinii à des doses comprises entre 25 et 50 mg/kg par voie orale par jour au cours d'un traitement de 5 jours consécutifs.In addition, some of the products according to the invention have been shown to be active in filariasis of cotton raom to Litomosoides carinii at doses of between 25 and 50 mg / kg orally per day during a treatment of 5 consecutive days.

35 Certains se sont également motiLrés actifs chez le chien à des doses / comprises entre lo et 50 mg/kg par voie orale sur Ankylostoma caninum, entre· / 7 2,5 et 50 mg/kg par voie orale sur Uncinaria stenocephale et entre 5 et 50 mg/kg par voie orale sur Toxocara canis ou Toxascaris leonina.35 Some have also motivated themselves active in dogs at doses / between lo and 50 mg / kg orally on Ankylostoma caninum, between · / 7 2.5 and 50 mg / kg orally on Uncinaria stenocephale and between 5 and 50 mg / kg orally on Toxocara canis or Toxascaris leonina.

La toxicité des produits selon la présente invention, exprimée par leur dose létale 50 % (DL^q), est comprise entre 400 mg/kg et une valeur 5 supérieure à 1000 mg/kg par voie orale chez la souris.The toxicity of the products according to the present invention, expressed by their lethal dose 50% (DL ^ q), is between 400 mg / kg and a value greater than 1000 mg / kg orally in mice.

Sont d'un intérêt particulier, pour leur niveau d'activité, les produits de formule générale (i') pour lesquels : représente un atome d'hydrogène ou de chlore en position -5 et R2 représente un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué en 10 position autre que -1 { par un radical dialcoylamino, dialcoylcarbamoyle (dont les parties alcoyle peuvent former,avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées,un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir éventuellement un autre atome d'azote, secondaire ou tertiaire), ou cyano} ou un radical dialcoyloxyméthyle, bis(alcoylthio)méthyle^lcoylsulfonylméthyle, phénylthio-15 méthyle, phényl-1 cyclopropyle, méthyl-1 cyclohexyle, phényle substitué (par un radical amino en position 2 ou par deux radicaux identiques choisis parmi hydroxy ou méthoxy), naphtyle-1, thiényle-3, pyridyle-3 ou -4 ou alcanoyle, étant entendu que les radicaux alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et que, sauf mention spéciale, les radicaux et portions alcoyle et alcanoyle 20 contiennent 1 ou 2 atomes de carbone.Are of particular interest, for their level of activity, the products of general formula (i ') for which: represents a hydrogen or chlorine atom in position -5 and R2 represents an alkyl radical containing 2 to 4 atoms of carbon substituted in position 10 other than -1 {by a dialkoylamino, dialkoylcarbamoyl radical (the alkyl parts of which can form, with the nitrogen atom to which they are attached, a 5 or 6-membered saturated heterocycle which may optionally contain another nitrogen atom, secondary or tertiary), or cyano} or a dialkoyloxymethyl radical, bis (alkylthio) methyl ^ lcoylsulfonylmethyl, phenylthio-15 methyl, phenyl-1 cyclopropyl, methyl-1 cyclohexyl, phenyl substituted (by an amino radical in position 2 or by two identical radicals chosen from hydroxy or methoxy), naphthyl-1, thienyl-3, pyridyl-3 or -4 or alkanoyl, it being understood that the alkyl radicals mentioned above are straight or branched and that, unless special mention is made , the radicau x and alkyl and alkanoyl portions 20 contain 1 or 2 carbon atoms.

Parmi ceux-ci, sont plus spécialement actifs sur Nematospiroides dubius les produits de formule générale (i1) pour lesquels : R^ représente un atome d’hydrogène ou de chlore an position -5 et R2 représente un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué 25 en bout de chaîne [par un radical dialcoylamino, dialcoylcarbamoyle (dont les parties alcoyle peuvent former, avec l’atome d’azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle saturé à 6 chaînons contenant éventuellement un autre atome d'azote, secondaire ou tertiaire), ou cyano], bis (méthylthio)méthyle, méthyl- sulfonylméthyle, phénylthiométhyle, phényle substitué (par un radical amino en 30 position-2 ou par deux radicaux hydroxy), pyridyle-3 ou -4 ou acétyle, ou bien R^ représente un atome de chlore en position -5 et R2 représente un radical phényl-1 cyclopropyle, méthyl-1 cyclohexyle, naphtyle-1 ou thiényle-3, étant entendu que les portions alcoyle citées ci-dessus contiennent 1 ou 2 35 atomes de carbone·Among these, are more especially active on Nematospiroides dubius the products of general formula (i1) for which: R ^ represents a hydrogen or chlorine atom at position -5 and R2 represents an alkyl radical containing 2 or 3 atoms of carbon substituted at the end of the chain [by a dialkoylamino radical, dialkoylcarbamoyl (the alkyl parts of which may form, with the nitrogen atom to which they are attached, a 6-membered saturated heterocycle possibly containing another, secondary nitrogen atom or tertiary), or cyano], bis (methylthio) methyl, methylsulfonylmethyl, phenylthiomethyl, substituted phenyl (by an amino radical in position-2 or by two hydroxy radicals), pyridyl-3 or -4 or acetyl, or alternatively R ^ represents a chlorine atom in position -5 and R2 represents a phenyl-1 cyclopropyl, methyl-1 cyclohexyl, naphthyl-1 or thienyl-3 radical, it being understood that the alkyl portions mentioned above contain 1 or 2 35 atoms of carbon·

Parmi ceux-ci les produits dans la formule desquels les symboles ont les significations ci-après sont particulièrement dignes d'intérêt s / 8 « ^ _____________ R1 ß2Among these, the products in the formula of which the symbols have the following meanings are particularly noteworthy s / 8 "^ _____________ R1 ß2

OHOH

Cl-5 p,— OUCl-5 p, - OR

H - -oh2ch2u(c2h5>2 H- . (CH2)3 H <°2H5>2 A^> 5 Cl-5 | w H-_ -CH2S02CH3H - -oh2ch2u (c2h5> 2 H-. (CH2) 3 H <° 2H5> 2 A ^> 5 Cl-5 | w H-_ -CH2S02CH3

Sa sont également montrés intéressants sur la filariose du rat du coton à Litomosoides carinii, sur macrofilaires et microfilaires, les produits de formule générale (I*) pour lesquels : 10 Rj représente un atome d'hydrogène, représente un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué en position autre que -1 Lpar un radical dialcoylainino, dialcoylcarbamoyle (dont les parties alcoyle peuvent évenuie.l lement former, avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant 15 éventuellement un autre atome d'azoLe, secondaire ou tertiaire), ou cyanoj ou un radical dialcoyloxyméthyIe, méthylsulfonylméthyle, bis(méthylthio)méthyle, amino-2 phényle, pyridyl-3 ou -4 ou alcanoyle, étant entendu que les radicaux alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et que, sauf mention spéciale, les radicaux et portions alcoyle et alcanoyle 20 contiennent 1 ou 2 atomes de carbone et, parmi ces produits, plus spécialement les produits pour lesquels les radicaux ont les significations suiva^^^^^/ ✓ 9 ' R1 _*2_ H- -(CH2)2N(C2H5)2 H- -(CH2)2CON(C2H5)2Sa are also shown to be interesting on filariasis of the cotton rat to Litomosoides carinii, on macrofilariae and microfilariae, the products of general formula (I *) for which: 10 Rj represents a hydrogen atom, represents an alkyl radical containing 2 to 4 carbon atoms substituted in position other than -1 L by a dialkoylainino, dialkoylcarbamoyl radical (the alkyl parts of which may occur, with the nitrogen atom to which they are attached, a 5 or 6-membered saturated heterocycle containing 15 optionally another nitrogen atom, secondary or tertiary), or cyanoj or a dialkoyloxymethyl radical, methylsulfonylmethyl, bis (methylthio) methyl, 2-amino phenyl, 3-pyridyl or -4 or alkanoyl, it being understood that the alkyl radicals mentioned above above are straight or branched and that, unless otherwise stated, the alkyl and alkanoyl radicals and portions contain 1 or 2 carbon atoms and, among these products, more particularly the products for which radicals have the following meanings ^^^^^ / ✓ 9 'R1 _ * 2_ H- - (CH2) 2N (C2H5) 2 H- - (CH2) 2CON (C2H5) 2

H- -(CHJ,CO î/* \-CHH- - (CHJ, CO î / * \ -CH

1 1 \-/ J1 1 \ - / J

5 H- -(CH2)2CN5 H- - (CH2) 2CN

H- -CH(0CH3)2 H- -CH(SCH3)2 H- -CH2 S02 CH3 Ö1 io h- -<3> H- -COCH3H- -CH (0CH3) 2 H- -CH (SCH3) 2 H- -CH2 S02 CH3 Ö1 io h- - <3> H- -COCH3

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention.The following examples, given without limitation, illustrate the present invention.

EXEMPLE 1 - 15 A une suspension de 5,42 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium dans 10 cm3 d’acétonitrile anhydre on ajoute, entre 18 et 28°C, une solution de 4,90 g de bromo-1 phénylthio-3 propanone-2 dans 50 cm3 d1acétonitrile. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-28°C· Le bromhydrate de triéthylamine insoluble est éliminé par filtra- 20 tion et lavé par 10 cm3 d’acétonitrile. L1acétonitrile est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°G. L’huile résiduelle est dissoute dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée deux fois par 100 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le produit obtenu (6,40 g) est dissous dans un mélange de 16 cm3 25 d’acétate d’éthyle et 50 cm3 de cyclohexane. La solution est passée sur 40 g de silice MERCK (0,063-0,2 mm) répartie dans une colonne de 1,7 cm de diamètre. On élue avec un mélange de 40 cm3 d’acétate d’éthyle et 100 cm3 de cyclohexane, puis avec un mélange de 25 cm3 d’acétate d’éthyle et 75 cm3 de cyclohexane puis avec un mélange de 30 cm3 d’acétate d'éthyle et 70 cm3 de.EXAMPLE 1 15 To a suspension of 5.42 g of 2-pyridyl-2-dithiocarbamate of triethylammonium in 10 cm 3 of anhydrous acetonitrile, a solution of 4.90 g of 1-bromo-phenylthio-3 is added between 18 and 28 ° C. propanone-2 in 50 cm3 of acetonitrile. The reaction is continued for 2 hours at 20-28 ° C. The insoluble triethylamine hydrobromide is removed by filtration and washed with 10 cm 3 of acetonitrile. The acetonitrile is evaporated under reduced pressure (20 mm of mercury) at 40 ° G. The residual oil is dissolved in 50 cm3 of methylene chloride. The organic solution is washed twice with 100 cm 3 in total of distilled water, dried over sodium sulfate and evaporated. The product obtained (6.40 g) is dissolved in a mixture of 16 cm3 of ethyl acetate and 50 cm3 of cyclohexane. The solution is passed over 40 g of MERCK silica (0.063-0.2 mm) distributed in a column 1.7 cm in diameter. Eluted with a mixture of 40 cm3 of ethyl acetate and 100 cm3 of cyclohexane, then with a mixture of 25 cm3 of ethyl acetate and 75 cm3 of cyclohexane then with a mixture of 30 cm3 of acetate ethyl and 70 cm3 of.

30 cyclohexane. On élimine d'abord 250 cm3 d’éluat, puis on recueille 150 cm3 d’éluat qu'on évapore sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C, et / qu'on sèche sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 30°C· On obtient / /30 cyclohexane. 250 cm3 of eluate are first removed, then 150 cm3 of eluate is collected which is evaporated under reduced pressure (20 mm of mercury) at 40 ° C, and / which is dried under reduced pressure (0.2 mm of mercury) at 30 ° C

• _· f? f Λ _ .111 ....1 .. I i > ·,·». Λ . . , . y . , ^ \ Ä . - . * · < · . · _/. A• _ · f? f Λ _ .111 .... 1 .. I i> ·, · ”. Λ. . ,. y. , ^ \ Ä. -. * · <·. · _ /. AT

10 bpecLru du RMN (c,0 MHz) pris en bulutiou à environ 10 % dans le chlorolorme deutérié :10 bpecLru of NMR (c, 0 MHz) taken in bulutiou at around 10% in deuterated chlorolorm:

3.4 p|Jin : s inquiet. ( 2ll ) -CH -8C II3.4 p | Jin: worried. (2ll) -CH -8C II

2 0 5 3,ô5 μριιι : massil (2n) -Cil - hélérocycle 5 6,6 ppm : massii (lll) —on2 0 5 3, ô5 μριιι: massil (2n) -Cil - helerocycle 5 6.6 ppm: massii (lll) —on

7,2 ppm : mass 11 (öll) -c H plus -IL7.2 ppm: mass 11 (öll) -c H plus -IL

b 5 5 7.5 ppm : doublet (lu) -h (J = 8) 7,65 ppm : triplet de doublet (lll) -H4 (J — 8 et 2) 8,35 ppm : doublet de doublet (1H) -H^ (J = 5 et 2) *0 Le pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylanimonium (P.F. — 95°c) est préparé selon la méthode décrite par E.B. ΚΝ0ΤΓ, J. Chem. Soc. 1644-49 (1956).b 5 5 7.5 ppm: doublet (lu) -h (J = 8) 7.65 ppm: doublet triplet (lll) -H4 (J - 8 and 2) 8.35 ppm: doublet doublet (1H) -H ^ (J = 5 and 2) * 0 The pyridyl-2 dithiocarbamate of triethylanimonium (mp - 95 ° c) is prepared according to the method described by EB ΚΝ0ΤΓ, J. Chem. Soc. 1644-49 (1956).

La bromo-1 phénylthio-3 propanone-2 (P.F. = 45°C) est préparée par analogie avec la méthode de préparation de la chloro-1 phénylthio-3 propanone-2 décrite par V. ROSNATI,Gazz. Chim. Ital. 99, 152-64 (1969).1-bromo-3-phenylthio-propanone-2 (mp = 45 ° C) is prepared by analogy with the method for the preparation of 1-chloro-phenylthio-3-propanone-2 described by V. ROSNATI, Gazz. Chim. Ital. 99, 152-64 (1969).

15 EXEMPLE 2 -15 EXAMPLE 2 -

On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 121,9 g de pyridyl-2 di thiocarbamate de tri étliylammonium et de 88,7 g de bromo-3 dimétlioxy-1,1 . propanone-2 dans 1 lUre d1 aeétoni Lri Je anhydre entre 18 et 22°C· La réaction est poursuivie pendant. 2 heures à 20-22°C. Le produit brut obtenu (98,b g) est 20 lavé par 150 cm3 du mÔLliylcyclohexane. Lu produit obtenu (29,4 g : P.F. — 94°C) est recristal 1 i.sé dans 150 cm3 d'un mélange de cyclohexarie et d'acétaLe d'éthyle (l:l), puis une seconde £ois dans 70 cmd du même mélange de solvants. On obtient 15,7 g d'hydroxy-4 diméthoxyméthy1-4 (pyridy1-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 100°C.The procedure is as in Example 1 but starting with 121.9 g of pyridyl-2 di thiocarbamate of tri-etliylammonium and 88.7 g of bromo-3 dimétlioxy-1,1. propanone-2 in 1 liter of anhydrous Lét I anhydrous between 18 and 22 ° C · The reaction is continued for. 2 hours at 20-22 ° C. The crude product obtained (98, b g) is washed with 150 cm 3 of molliylcyclohexane. The product obtained (29.4 g: mp - 94 ° C.) is recrystallized 1 i.e in 150 cm3 of a mixture of cyclohexaria and ethyl acetal (1: 1), then a second in 70 cmd of the same mixture of solvents. 15.7 g of 4-hydroxy dimethoxymethyl-4 (pyridy1-2) -3 thiazolidinethione-2 are obtained, melting at 100 ° C.

25 La bromo-3 diniéthoxy-i ,1 propanone-2 peut être préparée par analogie avec la méthode de bromation de cétones dissymétriques décrite par M. CAUDRY et A. MARQUET, Tetrahedron, 26, 5611 -35 (1970) : en traitant 118,0 g de diméthoxy-1,1 propanone-2, en solution dans 800 ctu3 de méthane!, par 160 g de brome à 5°C maximum puis en laissanL la réaction se poursuivre pendant 48 heures à 20°C, on obtient • 30 95 g de bromo-3 diméthoxy-l , 1 propanone-2 (P.E^q “ 107-116°C).25 Bromo-3 diniethoxy-i, 1 propanone-2 can be prepared by analogy with the method of bromination of asymmetric ketones described by M. CAUDRY and A. MARQUET, Tetrahedron, 26, 5611 -35 (1970): by treating 118 , 0 g of dimethoxy-1,1 propanone-2, in solution in 800 ctu3 of methane !, per 160 g of bromine at 5 ° C maximum then allowing the reaction to continue for 48 hours at 20 ° C, we obtain • 30 95 g of bromo-3 dimethoxy-1, 1 propanone-2 (PE ^ q “107-116 ° C).

EXEMPLE 3 -EXAMPLE 3 -

On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 23,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de Lriéthylammonium et de 14,0 g de bromo-1 butanedione-2,3 dans 170 cm3 d'aeétonitrile anhydre entre 18 et 20°C. La réaction est poursuivie 35 pendant 4 heures à 20°C. Le produit obtenu (15,0 g) est recristallisé dan s \ix^^ f \ η 'r-'Jtt mélange de 250 cm3 d'éüiauul uL 80 cm3 d'acétate d'éthyle, puis une seconde fois dans 85 eu>3 d'jcéLuuiLrile. On obtient. 8,5 y d'acétyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 LhiazolidineUii one-2 tondant à 17uü(J.The procedure is as in Example 1, but starting with 23.0 g of 2-pyridyl-dithiocarbamate of Lriethylammonium and 14.0 g of bromo-1 butanedione-2,3 in 170 cm3 of anhydrous aetonitrile between 18 and 20 ° vs. The reaction is continued for 4 hours at 20 ° C. The product obtained (15.0 g) is recrystallized from s \ ix ^^ f \ η 'r-'Jtt mixture of 250 cm3 of euuuul and 80 cm3 of ethyl acetate, then a second time in 85 eu> 3 d'jcéLuuiLrile. We obtain. 8.5 y of 4-acetyl-4-hydroxy (2-pyridyl) -3 LhiazolidineUii one-2 shearing at 17uü (J.

La broino-l butanedione-2,3 (P.E» - 35°C) est préparée selon la ü j 1 j 5 méthode décrite par M*P. DOERNER dans le brevet US 2 821 555· EXEMPLE 4 -The 2,3-butanedione-brino-l (P.E "-35 ° C) is prepared according to the ü j 1 j 5 method described by M * P. DOERNER in US patent 2,821,555 EXAMPLE 4 -

On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 61 g de pyridyl-2 dithio-carbamate de triéthylanuuoniuin et de 29,6 g de chloro-5 oxo-4 pentanenitrile dans 600 cm3 d'acétonitrile anhydre à 2°C maximum. La réaction est poursuivie pendant 10 2 heures à 2°C. Après recristallisation dans 150 cm3 d'acétonitrile, on obtient 44,6 g d'Chydroxy-4 (pyridy1-2)-3 thioxo-2 thiazolidiny1-43-3 propionitrile fondant a 126°C.The procedure is as in Example 1 but starting with 61 g of 2-pyridyl-dithio-carbamate of triethylanuuoniuin and 29.6 g of 5-chloro-oxo-4 pentanenitrile in 600 cm3 of anhydrous acetonitrile at 2 ° C maximum. The reaction is continued for 2 hours at 2 ° C. After recrystallization from 150 cm3 of acetonitrile, 44.6 g of hydroxy-4 (pyridy1-2) -3 thioxo-2 thiazolidiny1-43-3 propionitrile, melting at 126 ° C., are obtained.

On observe, en I.R., 2 à 5 7. de pyridyl-2 dithiocarbamate de cyano-4 oxo-2 butyle, lorsque le produit est examiné sous forme de comprimé avec le 15 bromure de potassium (bande carbonyle à 1720 an *). Cette forme n'est pas décelée lorsque le produit est examiné enLre lamelles dans la vaseline.2 to 5% of 2-pyridyl dithiocarbamate of 2-cyano-2-oxo-butyl is observed in I.R., when the product is examined in the form of a tablet with potassium bromide (carbonyl band at 1720 years *). This form is not detected when the product is examined in strips in petroleum jelly.

Le chloro-5 oxo-4 pentanenitri le est préparé par action de 31,2 g de diazométhane vers -10°C, puis de 50 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N à 10-20°C, sur 33,0 g de chlorure de cyano-3 propanoyle dans 750 cm3 20 au total d'éther. On obtient 25,3 g de chloro-5 oxo-4 pentanenitri le fondant à 68°C.5-chloro-4-oxo pentanenitri is prepared by the action of 31.2 g of diazomethane at -10 ° C., then 50 cm 3 of an aqueous solution of 12N hydrochloric acid at 10-20 ° C., out of 33, 0 g of cyano-3-propanoyl chloride in 750 cm3 in total of ether. 25.3 g of 5-chloro-4-oxo pentanenitri are obtained, melting it at 68 ° C.

Le chlorure de cyano-3 propanoyle (P.E. „ — 82-*84°C) est préparé 0,2 selon la méthode décrite par L.J. DOLBY, J. Org. Chem. 33, 4510-11 (1968).Cyano-3-propanoyl chloride (m.p. - 82- * 84 ° C) is prepared 0.2 according to the method described by L.J. DOLBY, J. Org. Chem. 33, 4510-11 (1968).

EXEMPLE 5 - 25 On opère comme à l'exemple i, mais à partir de 62 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de Lriéthylammonium et de 47,4 g de chloro-5 Ν,Ν-diéthyl oxo-4 pantanamide dans 600 cin3 d'acétonitri le anhydre entre 20 et 25°C* La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-25°C. Après recristallisation dans 200 cm3 d'acétonitrile, on obtient 56,5 g de Ν,Ν-diéthyl [hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2 30 thiazolidinyl-4J propionamide fondanL à 125°C.EXAMPLE 5 - 25 The procedure is as in Example i, but starting with 62 g of 2-pyridyl-dithiocarbamate of Lriethylammonium and 47.4 g of chloro-5 Ν, Ν-diethyl oxo-4 pantanamide in 600 cin3 of anhydrous acetonitrile between 20 and 25 ° C * The reaction is continued for 2 hours at 20-25 ° C. After recrystallization from 200 cm 3 of acetonitrile, 56.5 g of Ν, Ν-diethyl [hydroxy-4 (pyridyl-2) -3 thioxo-2 30 thiazolidinyl-4J propionamide fondanL at 125 ° C. are obtained.

Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe environ 2 à 5 % de pyridyl-2 dithiocarbamate de diéthylaminocarbonyl-4 oxo-2 butyle (bande carbonyle à 1720 cm-1). Cette forme n'est pas décelée lorsque' le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline. / / . . V- 12When the product is examined in I.R. in chloroform solution, approximately 2 to 5% of 2-pyridyl-dithiocarbamate of 4-diethylaminocarbonyl-2-oxo-butyl is observed (carbonyl band at 1720 cm-1). This form is not detected when the product is examined between lamellae in petroleum jelly. / /. . V- 12

Le chloro-5 Ν,Ν-diethyl uXu-4 penLan.jmi du est préparé par action de 59 g de dicycLuhexylcurbudi imide et de 20, ù g de diéLliylamine sur 44,8 g d’acide chloro-5 oxo-4 pentanolque dans 770 cm3 de chlorure de méthylène à 20-25°C pendant 2 heures. On obtient 47,6 g de chluro-5 Ν,Ν-diétliyl oxo-4 pentanamide 5 (Ρ·Ε· „ = 140- 145°C).The chloro-5 Ν, Ν-diethyl uXu-4 penLan.jmi du is prepared by the action of 59 g of dicycLuhexylcurbudi imide and 20, ù g of dielylylamine on 44.8 g of chloro-5 oxo-4 pentanolque in 770 cm3 of methylene chloride at 20-25 ° C for 2 hours. 47.6 g of chluro-5 Ν, Ν-dietliyl oxo-4 pentanamide 5 are obtained (Ρ · Ε · „= 140-145 ° C).

L'acide chloro-5 oxo-4 pentariorque (P.F. = 71°C) est préparé selon la méthode décrite par V.M. RODIONOV et M.A. GUßAREVA, Chem.Abst. 49, 926d (1955).5-chloro-4-oxo pentariorque acid (m.p. = 71 ° C) is prepared according to the method described by V.M. RODIONOV and M.A. GUßAREVA, Chem.Abst. 49, 926d (1955).

EXEMPLE 6 -EXAMPLE 6 -

On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 28,2 g de pyridyl-2 10 dithiocarbamate de triéthylainmonium et de 25,2 g de (chloro-5 dioxo-1,4 pentyl)-l méchyl-4 pipérazine dans 300 cm3 d'acétonitrile anhydre à 2°C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 2°C. Le produit huileux obtenu (32,0 g) est dissous dans 150 cm3 d'éthanol et traité par une solution de 10,1 g d'acide fumarique dans 30 cm3 de dimétliylformamide à 30°C maximum. Après 2 heures de 15 refroidissement à 2°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 90 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (0,2 mra de mercure) à 50°C. On obtient 31,5 g du fumaraLe d'hydroxy-4 [(méthyl-4 pipérazi-nyl-l)-3 oxo-3 propylJ-4 (pyri dy] -2) -3 thi azo li dinetliione-2 fondant à 150°C·The procedure is as in Example 1, but starting with 28.2 g of pyridyl-2 10 dithiocarbamate of triethylainmonium and 25.2 g of (5-chloro-1,4-dioxo-1,4-pentyl) -1 mechyl-4 piperazine in 300 cm3 of anhydrous acetonitrile at 2 ° C maximum. The reaction is continued for 2 hours at 2 ° C. The oily product obtained (32.0 g) is dissolved in 150 cm3 of ethanol and treated with a solution of 10.1 g of fumaric acid in 30 cm3 of dimetliylformamide at 30 ° C maximum. After 2 hours of cooling to 2 ° C., the crystals which appear are separated by filtration, washed 3 times with 90 cm 3 in total of ethanol and dried under reduced pressure (0.2 mra of mercury) at 50 ° C. 31.5 g of fumaryl of hydroxy-4 [(methyl-4 piperazyl-nyl-1) -3-3-oxo-propylJ-4 (pyri dy] -2) -3 thi azo li dinetliione-2 are obtained, giving 150.5 g ° C

La (chloro-5 dioxo-1,4 perityl)-! méthyl-4 pipérazine peut être préparée 20 de la façon suivante ; - préparation de l’acide chloro-5 dxo-4 pentanolque (p.F. = 71°c) comme décrit à l'exemple 5 - préparation de 34 g de chloro-5 chlorométhyl-5 dihydro-4,5 3H- furannone-2 (P.E. „ = 88-89°C) par action de 35,0 g de chlorure de thionyleLa (5-chloro-1,4-dioxo perityl) -! 4-methyl piperazine can be prepared as follows; - preparation of 5-chloro-dxo-4 pentanolque acid (mp = 71 ° c) as described in Example 5 - preparation of 34 g of 5-chloro-chloromethyl-5 dihydro-4,5 3H- furanone-2 ( PE „= 88-89 ° C) per action of 35.0 g of thionyl chloride

U j JU j J

25 sur 36,9 g d'acide chloro-5 oxo-4 pentanolque dans 240 cm3 de chloroforme, à la température du reflux, pendant 1 heure 1/2 - préparation de 25,2 g de (chloro-5 dioxo-1,4 pentyl)-! méthyl-4 pipérazine (P.F. = 95°C) par action de 36,4 g de méthyl-1 pipérazine sur 30,8 g de chloro-5 chlorométhyl-5 dihydro-4,5 3H-furannone-2 dans 300 cm3 d'acétone 30 anhydre, à 2ÛC pendant 1 heure.25 out of 36.9 g of 5-chloro-4 oxo-pentanolque acid in 240 cm3 of chloroform, at reflux temperature, for 1 hour 1/2 - preparation of 25.2 g of (5-chloro-dioxo-1, 4 pentyl) -! 4-methyl-piperazine (mp = 95 ° C) by the action of 36.4 g of 1-methyl-piperazine on 30.8 g of 5-chloro-chloromethyl-5 dihydro-4,5 3H-furannone-2 in 300 cm3 of anhydrous acetone at 20 ° C for 1 hour.

EXEMPLE 7 - A une suspension de 27,1 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthyl-ammonium dans 100 cm3 d’eau on ajoute, à 20°C, une solution de 30,3 g de bromhydrate de bromo-1 diéthylamino-4 butanone-2 dans 30 cm3 d'eau. La réaction 35 est poursuivie pendant 1 heure à 20°C. On traite par 1,0 g de noir décolor^j^^/ » 13EXAMPLE 7 To a suspension of 27.1 g of 2-pyridyl-triethylammonium dithiocarbamate in 100 cm 3 of water is added, at 20 ° C., a solution of 30.3 g of 1-bromo-4-diethylamino hydrobromide butanone-2 in 30 cm3 of water. The reaction is continued for 1 hour at 20 ° C. Treat with 1.0 g of discolored black ^ j ^^ / »13

LilLrc et lave par 10 cmi d'eau. Le iilLraL est concentré sous pression réduite (20 nuit de mercure) à 50°C, jusqu'à un volume résiduel d'environ 60 cm3. Ai>res 2 heures de mi ru i d i s s einen l à 2°C, les cristaux apparus sont séparés par filtraLion, laves par 10 ci»3 d'eau placée, 10 cm3 d'éthanol et séchés sous pres-5 sion réduite (0,2 nun de mercure) à 43UC. On obtient ainsi 18,7 g de bromhydrate de (diethylamino-2 éthyl)-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 148°C.LilLrc and wash with 10 cm of water. The iilLraL is concentrated under reduced pressure (20 hours of mercury) at 50 ° C, to a residual volume of approximately 60 cm3. After 2 hours of mid-term at 2 ° C, the crystals which appear are separated by filtration, washed with 10 to 3 liters of placed water, 10 cm3 of ethanol and dried under reduced pressure (0 , 2 nun of mercury) at 43UC. 18.7 g of (diethylamino-2 ethyl) -4 hydroxy-4 (pyridyl-2) -3 thiazolidinethione-2 hydrobromide are thus obtained, melting at 148 ° C.

Le bromhydrate de brornu-l diÔLhylamino-2 butanone-2 (p.F. = 80°G) est préparé selon la méthode décrite par C. DJERASSI et coll.,J. Org. Chem. 15_, 10 700-06 (1950).Brornu-1 di-2-methylamino-butanone-2 hydrobromide (m.p. = 80 ° G) is prepared according to the method described by C. DJERASSI et al., J. Org. Chem. 15_, 10 700-06 (1950).

EXEMPLE 8 -EXAMPLE 8 -

On opère co»kne à l'exemple 1 mais a partir de 52 g de (chloro-5 v pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 33,1 g de chloro-1 (phényl-l cyclopropyl)-2 éthanone-2 dans 500 em3 d*acétonitrile anhydre à 20°C. La réaction 15 est poursuivie pendant 2 heures à 20°C. Après recristallisation dans 160 cra3 d*acétonitrile, on obtient 48,1 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (phényl-l cyclopropyl)-2 oxo-2 éLhyle 1ondanL à 127°C.The procedure is carried out in knee in Example 1 but starting from 52 g of (chloro-5 v pyridyl-2) triethylammonium dithiocarbamate and from 33.1 g of chloro-1 (phenyl-l cyclopropyl) -2 ethanone-2 in 500 em3 of anhydrous acetonitrile at 20 ° C. The reaction is continued for 2 hours at 20 ° C. After recrystallization from 160 cra3 from acetonitrile, 48.1 g of (5-chloro-pyridyl-2) dithiocarbamate of (phenyl-1 cyclopropyl) -2 oxo-2 ethyl 1ondanL at 127 ° C. are obtained.

On obtient 48,0 g de uliloro-J (phényl-l cyc Jopropyl)-2 ét.hanone-2 (Ρ·Ε*φ ^ ~ 106°C > P.F. voisin de 45ÜC) pur acLion de 25,2 g de diazométhane 20 euLre -15 et -5°C, puis de 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N entre 0 et 10°C, sur 48,7 g de chlorure de phényl-l cyclopropanecarbonyle dans 000 ciu3 d'éüier.48.0 g of uliloro-J (phenyl-1 cyc Jopropyl) -2 ethanone-2 are obtained (Ρ · Ε * ~ ^ ~ 106 ° C> PF close to 45ÜC) pure acLion of 25.2 g of diazomethane 20 euLre -15 and -5 ° C, then 100 cm3 of an aqueous solution of 12N hydrochloric acid between 0 and 10 ° C, on 48.7 g of phenyl-1 cyclopropanecarbonyl chloride in 000 ciu3 of sink.

Le Chlorure de phényl-l cyclopropanecarbonyle (P.E. . = 82°C) est 0,2 préparé selon la méthode décrite par A.W. WESTON, J. Am. Chem. Soc. 68, 2347 25 (1946).Phenyl-1 cyclopropanecarbonyl chloride (m.p. = 82 ° C) is 0.2 prepared according to the method described by A.W. WESTON, J. Am. Chem. Soc. 68, 2347 25 (1946).

EXEMPLE 9 -EXAMPLE 9 -

On opère comme à l'exemple 1, niais à partir de 80,5 g de (chloro-5 pyridyl-2) diLhlocarbamate de triéthy1 ammonium et de 46,0 g de chloro-1 (méthyl-1 cyclohexyl)-2 dthanoue-2 dans b50 cm3 d'acétonitri le anhydre à 20°C. La réaction 30 est poursuivie pendant 2 heures à 20°C. Après recristallisation dans 400 cm3 d'acétonitrile, on obtient 66,1 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (méthyl-1 cyclohexyl)-2 oxo-2 éthyle tondant à 102°C.The procedure is as in Example 1, but starting from 80.5 g of (chloro-5 pyridyl-2) diLhlocarbamate of triethyl ammonium and 46.0 g of chloro-1 (methyl-1 cyclohexyl) -2 dthanoue- 2 in b50 cm3 of anhydrous acetonitrile at 20 ° C. The reaction is continued for 2 hours at 20 ° C. After recrystallization from 400 cm3 of acetonitrile, 66.1 g of (5-chloro-pyridyl-2) dithiocarbamate of (methyl-1 cyclohexyl) -2 oxo-2 ethyl shearing at 102 ° C. are obtained.

La chloro-1 (méthyl-1 cyclohexyl)-2 éthanone-2 (P*E.~ „ — 70-75°C) estChloro-1 (1-methylcyclohexyl) -2 ethanone-2 (P * E. ~ „- 70-75 ° C) is

O jOO jO

préparée selon la méthode décri Le par T.A. MAGEE dans le brevet allemand Ί ή1 14 EXEMPLE 10 - ün ope*ru comme h 11 uxump 1 u 1, mais à partir de 10,9 g de pyridyl-2 diLhiocarbamate de LriéLhylammonium ut de 8,6 g d*(amino-2 phényl)-! bromo-2 étlianonci-1 dans tO cm'j d1 aeéloiiiLri 1 e anhydre entre 22 et 28°C. La réaction 5 est poursuivie pendant 2 heures a 20-28°C. Après recristallisation dans 90 cm3 d’acétonitrile, on obtient 8,4 g d'(ami no-2 pliényl)-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 Lhiazolidinethione-2 fondant à 13o°C.prepared according to the method described by TA MAGEE in the German patent Ί ή1 14 EXAMPLE 10 - ün ope * ru as h 11 uxump 1 u 1, but from 10.9 g of 2-pyridyl-diLhiocarbamate of LriéLhylammonium ut de 8, 6 gd * (2-amino phenyl) -! bromo-2 étlianonci-1 in tO cm'j d1 aeéloiiiLri 1 e anhydrous between 22 and 28 ° C. Reaction 5 is continued for 2 hours at 20-28 ° C. After recrystallization from 90 cm3 of acetonitrile, 8.4 g of (friend 2-plienyl) -4 hydroxy-4 (pyridyl-2) -3 Lhiazolidinethione-2 are obtained, melting at 13 ° C.

Lorsque le produit est examiné en ï#R· en solution chloroformique, on observe environ 30 7* de pyridyl-2 ditliiocarbamate d’(amino-2 phényl)-2 oxo-2 10 éthyle (bande carbonyle à 1650 cm *). Cette forme n'est pas décelée lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.When the product is examined in ï # R · in chloroformic solution, approximately 30 7 * of 2-pyridyl-2-ditliiocarbamate (2-amino phenyl) -2 oxo-2 10 ethyl (carbonyl band at 1650 cm *) is observed. This form is not detected when the product is examined between lamellae in petroleum jelly.

L*(amino-2 phényl)-l bromo-2 éthanone-1 (P.F. = 63°C) est préparée selon la méthode décrite par P. RUGGLI et H. REICHWEIN, Helv. Chim. Acta 20, 913 (1937).L * (2-amino phenyl) -1 bromo-2 ethanone-1 (m.p. = 63 ° C) is prepared according to the method described by P. RUGGLI and H. REICHWEIN, Helv. Chim. Acta 20, 913 (1937).

15 EXEMPLE 11 -15 EXAMPLE 11 -

On opère cornue à l'exemple 1, mais à partir de 40,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) diLliiocarbamate de triéüiylammonium et de 24,2 g de chloro-2 (dihydroxy-3,4 phényl)-! eLhanone-1 dans 450 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 15 et 20°C. La réaction est poursuivie pondant 4 heures à 20°C. Après recristal-20 lisation dans un mélange du 1000 cm3 d*acctoniLrile, 500 cm3 d'acétate d'éthyle et 25 cm3 de dimethyli ormami du, on obtient 21,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) ditliiocarbamate de (dihydroxy-3,4 phényl)-2 oxo-2 éthyle fondant à 195°C* EXEMPLE 12 -The operation is carried out in Example 1, but starting from 40.0 g of (5-chloro-pyridyl-2) diLliiocarbamate of trieuylammonium and 24.2 g of chloro-2 (3,4-dihydroxy-phenyl) -! eLhanone-1 in 450 cm3 of anhydrous acetonitrile between 15 and 20 ° C. The reaction is continued for 4 hours at 20 ° C. After recrystallization in a mixture of 1000 cm3 of acctoniLrile, 500 cm3 of ethyl acetate and 25 cm3 of dimethyli ormami du, 21.0 g of (5-chloro-pyridyl-2) ditliiocarbamate are obtained -3.4 phenyl) -2 oxo-2 ethyl melting at 195 ° C * EXAMPLE 12 -

On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 40,0 g de (chloro-5 25 pyridyl-2) dithiocarbamaLe de LriûLhyLammonium et de 33,8 g de bromo-2 (dimétho-xy-2,5 phényl)-1 éüianone-l dans 450 cm3 d’acétonitrile anhydre entre 15 et 20°C. La réacLion est poursuivie pendant 4 heures à 20°C. Après recristallisation dans 500 cm3 d’acétonitrile, on obLienL 35,0 g de (chloro-5 pyridyl-2)-3 (diméthoxy-2,5 phényl)-4 hydroxy-4 thi azol idinetlti one-2 fondant à 168°C.The procedure is as in Example 1, but starting from 40.0 g of (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamaLe from LriûLhyLammonium and from 33.8 g of bromo-2 (2,5-dimetho-xy-phenyl) -1 Eianone-1 in 450 cm3 of anhydrous acetonitrile between 15 and 20 ° C. The reaction is continued for 4 hours at 20 ° C. After recrystallization from 500 cm3 of acetonitrile, 35.0 g of (5-chloro-pyridyl-2) -3 (2,5-dimethoxy-phenyl) -4 hydroxy-4 thi azol idinetlti one-2 melting at 168 ° C. are obtained. .

30 EXEMPLE 13 -30 EXAMPLE 13 -

On opère comme à l’exemple 1, mais à partir de 18,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) ditliiocarbamate du triétliylammonium et de 15,0 g de bromo-2 (naphtyl-l)-i éLhanone-1 dans 250 cm3 d’acétonitrile anhydre à 20°C. La réaction est poursuivie pendant 4 heures a 20°C. Après recristallisation dans un mélange' // / / · 15The procedure is as in Example 1, but starting from 18.0 g of (5-chloro-pyridyl-2) ditliiocarbamate of trietliylammonium and 15.0 g of bromo-2 (naphthyl-1) -i elhanone-1 in 250 cm3 of anhydrous acetonitrile at 20 ° C. The reaction is continued for 4 hours at 20 ° C. After recrystallization from a mixture // // / · 15

, ·* -H, · * -H

- ï do 500 cui3 d'éi.Lano I c-L K)0 omd d'acétate d'éthyle, on übtienL 13,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) diLhiocarbjmjte de· (napliLyl-l)-2 oXo-2 eLhyle fondant à 146°C.- ï do 500 cui3 of ei.Lano I cL K) 0 omd of ethyl acetate, one übtienL 13,0 g of (chloro-5 pyridyl-2) diLhiocarbjmjte · (napliLyl-l) -2 oXo- 2 eLhyl melting at 146 ° C.

Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique, on observe environ 90 à 95 7« de (chIoro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 (naphtyl-l)-4 5 thiazoiidinethioue-2 (diminution de l'intensité de la bande carbonyle à 1690 cm *). Cette forme n'est pas décelée lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline»When the product is examined by IR in chloroform solution, approximately 90 to 95% of (5-chloro-pyridyl-2) -3 hydroxy-4 (naphthyl-1) -4 5 thiazoiidinethioue-2 is observed (decrease in intensity carbonyl band at 1690 cm *). This form is not detected when the product is examined between lamellae in petroleum jelly ”

La bromo-2 (naphtyl-l)-l eLhanone-1 (P.E.- « 145-155°C) est préparée selon la méthode décrite par C.B. RADCLIFFE et coli», J» Chem. Soc», 2293 (1931)» 10 EXEMPLE 14 - A une suspension de 23,4 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthyl-- ammonium dans 500 cm3 de nitroinéthane on ajoute 17,2 g de bromo-2 (pyridyl-4)-l éthanone-1 à 15°C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 15-·20ο0· Le nitroniétliane est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C.Bromo-2 (naphthyl-1) -l eLhanone-1 (P.E.- "145-155 ° C) is prepared according to the method described by C.B. RADCLIFFE et coli", J "Chem. Soc ”, 2293 (1931)” 10 EXAMPLE 14 - To a suspension of 23.4 g of pyridyl-2-triethylammonium dithiocarbamate in 500 cm3 of nitroinethane is added 17.2 g of bromo-2 (pyridyl-4) -l ethanone-1 at 15 ° C maximum. The reaction is continued for 2 hours at 15- · 20ο0 · The nitronietliane is evaporated under reduced pressure (20 mm of mercury) at 45 ° C.

15 Le résidu pâteux obtenu est lavé par 100 cm3 d’eau distillée, puis par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les cristaux obtenus (12,0 g » P.F. = 175°C) sont purifiés par recristallisation dans un mélange de 20 cni3 de diméthylformamide et 50 cm3 d'éthanol. On obtient 5,7 g d*hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 (pyridyl-4)-4 thiazolidine-thione-2 fondant à 175°C.The pasty residue obtained is washed with 100 cm3 of distilled water, then with 500 cm3 of ethyl acetate. The crystals obtained (12.0 g "m.p. = 175 ° C) are purified by recrystallization from a mixture of 20 cm3 of dimethylformamide and 50 cm3 of ethanol. 5.7 g of hydroxy-4 (pyridyl-2) -3 (pyridyl-4) -4 thiazolidine-thione-2, melting at 175 ° C., are obtained.

20 On obtient 24,1 g de bromo-2 (pyri.dyl-4)-1 éthanone-1 (P.F. = 190°C) par action de le>,0 g de brome sur une solution de 12,2 g de (pyridyl-4)“1 sétlianone-1 dans 60 cm3 de méthane 1 entre 18 et 29°G, puis de 50 cm3 d'une solution aqueuse concentrée d'hydrogénucarbonate de sodium. ? f ,,.· ».20 We obtain 24.1 g of bromo-2 (pyri.dyl-4) -1 ethanone-1 (mp = 190 ° C) by the action of> 0.0 g of bromine on a solution of 12.2 g of ( pyridyl-4) “1 setianone-1 in 60 cm3 of methane 1 between 18 and 29 ° G, then 50 cm3 of a concentrated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate. ? f ,,. · ”.

16 EXEMPLE 15 - A une suspension de 38,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylanunonium dans 260 cm3 d'acétonitrile anhydre on ajoute, entre 0 et 5°C, une solution de 38 g de bromo-1 méthylsulfonyl-3 propanone-2 5 (à 80 %) dans 120 cm3 d'acétonitrile anhydre. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 2"C. L1acétonitrile est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C maximum. L'huile résiduelle est dissoute dans 400 cra3 de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée 4 fois par 600 cm3 au total d'eau distillée, traitée par du noir décolorant, 10 séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le produit obtenu ' (40 g) est dissous dans 400 cm3 de chloroforme. La solution est chroma- tographiée sur 400 g de silice MERCK (0,2 - 0,5 mm) contenue dans une colonne de 5 cm de diamètre. On élue avec 4,2 litres de chloroforme qu'on élimine, puis avec 1,2 litre de chloroforme qu'on évapore sous pression 15 réduite (20 mm de mercure) à 50°C. Le produit obtenu (20,0 g ; F. voisin de 130°C) est purifié par recristallisation dans 120 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 7,6 g d'hydroxy-4 métbylsulfonylmétbyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 148°C.16 EXAMPLE 15 To a suspension of 38.0 g of 2-pyridyl-dithiocarbamate of triethylanunonium in 260 cm3 of anhydrous acetonitrile is added, between 0 and 5 ° C, a solution of 38 g of 1-bromo-3-methylsulfonyl propanone- 25 (80%) in 120 cm3 of anhydrous acetonitrile. The reaction is continued for 2 hours at 2 "C. The acetonitrile is evaporated under reduced pressure (20 mm of mercury) at maximum 50 ° C. The residual oil is dissolved in 400 ml of methylene chloride. The organic solution is washed 4 times per 600 cm3 in total of distilled water, treated with bleaching black, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The product obtained (40 g) is dissolved in 400 cm3 of chloroform. The solution is chromographed on 400 g of MERCK silica (0.2 - 0.5 mm) contained in a column 5 cm in diameter, eluted with 4.2 liters of chloroform which is eliminated, then with 1.2 liters of chloroform which the mixture is evaporated under reduced pressure (20 mm of mercury) at 50 ° C. The product obtained (20.0 g; F. close to 130 ° C.) is purified by recrystallization from 120 cm3 of ethyl acetate. 7.6 g of hydroxy-4 metbylsulfonylmétbyl-4 (pyridyl-2) -3 thiazolidinethione-2 melting at 148 ° C.

La bromo-1 méthylsulfonyl-3 propanone-2 peut être préparée de 20 la façon suivante : - préparation de l'acide méthylsulfonylacétique (F. = 114°C) selon la méthode décrite par J.M. CARPENTER et coli., J. Chem. Soc. 2016-22 (1970).Bromo-1 methylsulfonyl-3 propanone-2 can be prepared in the following way: - preparation of methylsulfonylacetic acid (mp = 114 ° C) according to the method described by J.M. CARPENTER et al., J. Chem. Soc. 2016-22 (1970).

- préparation de 36,9 g de chlorure de méthylsulfonylacétyle (huileux) par action de 130 cm3 de chlorure de sulfinyle sur 32,6 g d'acide 25 méthylsulfonylacétique vers 60°C en présence de 0,3 cm3 de diméthyl-formamide - préparation de 38,4 g de bromo-1 méthylsulfonyl-3 propanone-2 (pâteux; . pureté voisine de 80 Z) par action d'une solution de 24,2 g de diazo- méthane dans 600 cm3 d'éther anhydre sur une solution de 36,9 cm3 de 30 chlorure de méthylsulfonylacétyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène vers -10°C, puis par action de 45 cm3 de solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 % (d : 1,49) sur la diazo-1 méthylsulfonyl-3 propanone-2 formée in situ entre 0 et 20°C.- preparation of 36.9 g of methylsulfonylacetyl chloride (oily) by the action of 130 cm3 of sulfinyl chloride on 32.6 g of methylsulfonylacetic acid at around 60 ° C. in the presence of 0.3 cm3 of dimethylformamide - preparation 38.4 g of 1-bromo-3-methylsulfonyl-2-propanone (pasty; purity close to 80%) by the action of a solution of 24.2 g of diazomethane in 600 cm3 of anhydrous ether on a solution 36.9 cm3 of methylsulfonylacetyl chloride in 100 cm3 of methylene chloride at -10 ° C, then by the action of 45 cm3 of 48% aqueous hydrobromic acid solution (d: 1.49) on the diazo- 1 methylsulfonyl-3 propanone-2 formed in situ between 0 and 20 ° C.

EXEMPLE 16 - 35 On opère comme à l'exemple 15 mais à partir de 40,5 g de pyriEXAMPLE 16 - 35 The procedure is as in Example 15 but starting with 40.5 g of pyri

dyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 28 g de chloro-1 bisCméT2-dyl triethylammonium dithiocarbamate and 28 g of chloro-1 bisCméT

1717

ι Λ Jι Λ J

I 5 eL 2(Γ0. La réaction est poursuivie· pendant 16 heures à 20UC.I 5 eL 2 (Γ0. The reaction is continued · for 16 hours at 20UC.

Le produit obtenu (75 g) est dissous dans 5ÛU cin3 d'acétate d'éthyle et la solution est lavée 2 fois par 2ÜÜ cm3 au total d'eau distillée, traitée par du noir décolorant, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et 5 évaporée. Le produit obtenu (60 g) est dissous dans un mélange de 300 cm3 de cyclohexane et 200 em3 d'acétate d'éthyle et la solution est chromatO-graphiée sur 600 g de silice MERCK (0,2 - 0,5 mm) contenue dans une colonne de 5 cm de diamètre. On élue avec un mélange de 900 cm3 de cyclohexane et 600 cm3 d'acétate d'éthyle en éliminant l'éluat correspondant, 10 puis avec un mélange de 600 em3 de cyclohexane et 400 cm3 d'acétate d'éthyle. On évapore le second éluat sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C. Le produit obtenu (30 g) est purifié par recristallisation dans 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle bouillant. On obtient ainsi II g de pyridyl-2 dithiocarbamate de bis(méthylthio)~3,3 oxo~2 propyle 15 fondant à 127°C.The product obtained (75 g) is dissolved in 5U cin3 of ethyl acetate and the solution is washed twice with 2ÜÜ cm3 in total of distilled water, treated with bleaching black, dried over anhydrous sodium sulfate and 5 evaporated. The product obtained (60 g) is dissolved in a mixture of 300 cm3 of cyclohexane and 200 em3 of ethyl acetate and the solution is chromatographed on 600 g of MERCK silica (0.2 - 0.5 mm) contained in a column 5 cm in diameter. Eluted with a mixture of 900 cm3 of cyclohexane and 600 cm3 of ethyl acetate, eliminating the corresponding eluate, then with a mixture of 600 m³ of cyclohexane and 400 cm3 of ethyl acetate. The second eluate is evaporated under reduced pressure (20 mm of mercury) at 50 ° C. The product obtained (30 g) is purified by recrystallization from 100 cm3 of boiling diisopropyl ether. This gives II g of 2-pyridyl bis (methylthio) dithiocarbamate ~ 3.3 oxo ~ 2 propyl 15, melting at 127 ° C.

Lorsque le produit est examiné en l.R. en solution chloroformique on observe environ 90 "L d'hydroxy-4 bis(méthylthio)méthyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 (très nette diminution d'intensité de la bande carbonyle à 1705 cm ). Cette forme n'est pas décelée lorsque le 20 produit est examiné entre larneLLes dans la vaseline.When the product is examined in l.R. in chloroform solution, approximately 90 "L of 4-hydroxy (methylthio) methyl-4 (pyridyl-2) -3 thiazolidinethione-2 is observed (very marked decrease in intensity of the carbonyl band at 1705 cm). is not detected when the product is examined between drops in petroleum jelly.

La chloro-1 bis(méthylthio)-3,3 propanone-2 peut être préparée de la façon suivante : - préparation de l'acide bis(méthylthio)-2,2 acétique (F. = 77°C) selon la méthode décrite par A. TANANGEK,Arkiv. Kemi, Minerai. Geol., 24 A, 25 10-18 (1947) - préparation de 28,4 g de chlorure de bis(méthylthio)acétyle (Eb£Q = 105°C) par action d'une solution de 30,4 g d'acide bis(méthylthio)2,2 acétique dans 350 cm3 d'étber diéthyl.ique anhydre sur une solution deChloro-1 bis (methylthio) -3.3 propanone-2 can be prepared as follows: - preparation of bis (methylthio) -2.2 acetic acid (mp = 77 ° C) according to the method described by A. TANANGEK, Arkiv. Kemi, Ore. Geol., 24 A, 25 10-18 (1947) - preparation of 28.4 g of bis (methylthio) acetyl chloride (Eb £ Q = 105 ° C) by the action of a solution of 30.4 g of bis (methylthio) 2.2 acetic acid in 350 cm3 of anhydrous diethyl ether on a solution of

19 cm3 de chlorure d'oxalyie dans 100 cra3 d'éther diéthylique anhydre en 30 présence de J cm3 de diméthy1formamide vers 0°C19 cm3 of oxaly chloride in 100 cra3 of anhydrous diethyl ether in the presence of J cm3 of dimethylformamide at around 0 ° C.

- préparation de 28 g de chloro-1 bis(méthylthio)-3,3 propanone-2 (huile orange non distillable) par action d'une solution de 17,2 g de diazométhane dans 480 cm3 d'éther diéthylique anhydre sur une solution de 28,4 g de chlorure de bis (méthylthio)acétyle dans 50 cm3 d'éther diéthyli- 35 que anhydre vers -30°C puis par action de 35 cm3 d'une solution aqueuse / d'acide chlorhydrique 12 N sur la diazo-1 bis(méthylthio)3,3 propanone-2r / formé in situ entre 0 et 20°C. / 18 • - .v^Të- preparation of 28 g of chloro-1 bis (methylthio) -3.3 propanone-2 (non-distillable orange oil) by the action of a solution of 17.2 g of diazomethane in 480 cm3 of anhydrous diethyl ether on a solution 28.4 g of bis (methylthio) acetyl chloride in 50 cm3 of anhydrous diethyl ether at -30 ° C and then by the action of 35 cm3 of an aqueous solution / 12 N hydrochloric acid on the diazo -1 bis (methylthio) 3.3 propanone-2r / formed in situ between 0 and 20 ° C. / 18 • - .v ^ Të

. », ;M. ",; M

EXEMPLE 17 - A une solution de 18,4 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium dans 150 cm3 d'eau distillée on ajoute, entre 18 et 22°C, une solution de 19,0 g de bromhydrate de bromo-2 (pyridyl-3)-l éthanone 5 dans 350 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie pendant 16 heures à 20-22°C. Le produit brut est séparé par filtration, lavé 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée puis par 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché à l'air. Le produit obtenu (13,0 g ; F»= 185°C) est dissous dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant. Après filtration de la solution 10 bouillante puis 4 heures de refroidissement à 2°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 3 fois par 30 cm3 au total d'acétate d'éthyle glacé et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 40°C.EXAMPLE 17 To a solution of 18.4 g of 2-pyridyl-2-dithiocarbamate triethylammonium in 150 cm 3 of distilled water is added, between 18 and 22 ° C, a solution of 19.0 g of 2-bromo hydrobromide (pyridyl -3) -l ethanone 5 in 350 cm3 of distilled water. The reaction is continued for 16 hours at 20-22 ° C. The crude product is separated by filtration, washed 3 times with 300 cm3 in total of distilled water and then with 100 cm3 of isopropyl ether and air dried. The product obtained (13.0 g; mp = 185 ° C) is dissolved in 100 cm3 of boiling ethyl acetate. After filtration of the boiling solution and then 4 hours of cooling to 2 ° C., the crystals which appear are separated by filtration, washed in 3 times with 30 cm 3 in total of ice-cold ethyl acetate and dried under reduced pressure (0.2 mm of mercury) at 40 ° C.

On obtient ainsi 10,5 g de pyridyl-2 dithiocarbamate d'oxo-2 (pyridy1-3)-2 éthyle fondant à 190°C.10.5 g of 2-pyridyl-dithiocarbamate of oxo-2 (pyridy1-3) -2 ethyl are thus obtained, melting at 190 ° C.

15 Le pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium est préparé selon la méthode décrite par E.B. KN0TT,J. Chem. Soc., 1644-9 (1956).The triethylammonium 2-pyridyl-dithiocarbamate is prepared according to the method described by E.B. KN0TT, J. Chem. Soc., 1644-9 (1956).

Le bromhydrate de bromo-2 (pyridy1-3)-1 éthanone est préparé selon la méthode décrite par A. DORNOW, H. MACHENS et K. BRUNCKEN,Bromo-2 hydrobromide (pyridy1-3) -1 ethanone is prepared according to the method described by A. DORNOW, H. MACHENS and K. BRUNCKEN,

Chem. Ber., 84, 147-50 (1951).Chem. Ber., 84, 147-50 (1951).

20 EXEMPLE 18 “20 EXAMPLE 18 “

On opère comme à l'exemple15 mais à partir de 25,6 g de chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 17,2 g de bromo-1 (thiény1-3)-3 propanone-2 dans 150 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 15 et 20°C. La réaction est poursuivie pendant 30 minutes à 20°C.The procedure is as in Example 15, but starting with 25.6 g of 5-chloro-2-pyridyl-dithiocarbamate and 17.2 g of bromo-1 (thieny1-3) -3 propanone-2 in 150 cm3 of anhydrous acetonitrile between 15 and 20 ° C. The reaction is continued for 30 minutes at 20 ° C.

25 Le produit obtenu (25,0 g ; F. = 145°C) est purifié par recristallisation dans 280 cm3 d'acétonitrile. On obtient 21,7 g de (chloro-5 pyri“ dyl-2) dithiocarbamate de (thénoyl-3) méthyle fondant à 148°C.The product obtained (25.0 g; mp = 145 ° C) is purified by recrystallization from 280 cm3 of acetonitrile. 21.7 g of (5-chloro-2-dyl-2) dithiocarbamate of (thénoyl-3) methyl are obtained, melting at 148 ° C.

* Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloro formique on observe en majorité la (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 30 (thiény1-3)-4 thiazolidinethione-2 (diminution d'intensité de la bande carbonyle à 1680 cm ^).* When the product is examined by IR in chloroform solution, the majority is observed (5-chloro-pyridyl-2) -3 hydroxy-4 30 (thieny1-3) -4 thiazolidinethione-2 (decrease in intensity of the carbonyl band at 1680 cm ^).

La bromo-1 (thiény1-3)-3 propanone-2 (F. = 55°C) est préparée Selon la méthode décrite par D.W.H. Mac DOWELL et τ.d.GREENWOOD, J. Het./Bromo-1 (thieny1-3) -3 propanone-2 (mp = 55 ° C) is prepared according to the method described by D.W.H. Mac DOWELL and τ.d. GREENWOOD, J. Het./

Chem. 2, 46 (1965). // 19Chem. 2, 46 (1965). // 19

Exemple 19 - A une solution de 27,1 g de (pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 150 cm3 d*eau distillée on ajoute, entre 15 et 20°C, 30,3 g de bromhydrate de bromo-1 diéthylamino-5 pentanone-2· La réaction 5 est poursuivie pendant 2 heures à 20-25°C. Après filtration du mélange réactionnel sous pression réduite, l’eau est évaporée sous 20 nun de mercure à 70°G» Le résidu obtenu est dissous dans 200 cm3 d'éthanol bouillant.Example 19 - To a solution of 27.1 g of (2-pyridyl) triethylammonium dithiocarbamate in 150 cm 3 of distilled water, 30.3 g of 1-bromo-5 diethylamino hydrobromide is added between 15 and 20 ° C. pentanone-2 · Reaction 5 is continued for 2 hours at 20-25 ° C. After filtration of the reaction mixture under reduced pressure, the water is evaporated under 20 nun of mercury at 70 ° G "The residue obtained is dissolved in 200 cm3 of boiling ethanol.

Après avoir ajouté 2 g de noir décolorant à la solution bouillante, on filtre à l'ébullition et laisse refroidir pendant 2 heures à 10- 20°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 40 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 45°C.After adding 2 g of bleaching black to the boiling solution, it is filtered to the boil and allowed to cool for 2 hours at 10-20 ° C. The crystals which have appeared are separated by filtration, washed twice with 40 cm 3 in total of frozen ethanol and dried under reduced pressure (0.2 mm of mercury) at 45 ° C.

On obtient ainsi 11,6 g de bromhydrate de (diéthylamino-3 propyl-l)-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 175°C 15 (structure déterminée par spectre IR dans la vaseline).11.6 g of 3-diethylamino-propyl-1) -4 hydroxy-4 (pyridyl-2) -3 thiazolidinethione-2 hydrobromide are thus obtained, melting at 175 ° C. (structure determined by IR spectrum in petrolatum).

Le bromhydrate de bromo-1 diéthylamino-5 pentanone-2 peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 15,7 g de diéthylamino-5 pentanone-2 dans 20 cm3 d’acide acétique on ajoute, entre 20 et 25°C, 25 cm3 d’une solution 20 d’acide bromhydrique à 35 % environ dans l’acide acétique puis, entre 15 et 20°C, une solution formée en dissolvant 16 g de brome dans 30 cm3 d’acide acétique. La réaction est poursuivie pendant 16 heures à 20-25°G. L’acide acétique est évaporé sous 20 mm de mercure à 70°G puis sous 0,2 mm de mercure à 50°C. L’huile résiduelle est lavée 3 fois par 1500 cm3 au 25 total d’éther diéthylique puis séchée sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 45°C. On obtient ainsi 30 g de bromhydrate de bromo-1 diéthyl-amino-5 pentanone-2 (huileux).1-bromo-5-diethylamino-pentanone-2 hydrobromide can be prepared as follows: To a solution of 15.7 g of 5-diethylamino-pentanone-2 in 20 cm 3 of acetic acid is added, between 20 and 25 ° C, 25 cm3 of a solution of hydrobromic acid at about 35% in acetic acid and then, between 15 and 20 ° C, a solution formed by dissolving 16 g of bromine in 30 cm3 of acetic acid. The reaction is continued for 16 hours at 20-25 ° G. The acetic acid is evaporated under 20 mm of mercury at 70 ° G and then under 0.2 mm of mercury at 50 ° C. The residual oil is washed 3 times with 1500 cm3 in total of diethyl ether and then dried under reduced pressure (0.2 mm of mercury) at 45 ° C. 30 g of bromo-1 diethyl-amino-5-pentanone-2 hydrobromide (oily) are thus obtained.

Le pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium (F. = 95°C) est préparé selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J· Chem. Soc·, , : 30 1644-9 (1956). /)/ 20 * La présente invention concerne également les compositions médicinales utilisables en thérapeutique qui contiennent au moins un produit de formule générale (l0 (éventuellement sous forme de sel non toxique) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement 5 acceptables et éventuellement avec d’autres produits compatibles et physiologiquement actifs· Ces compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou rectale·The 2-pyridyl triethylammonium dithiocarbamate (mp = 95 ° C.) is prepared according to the method described by E.B. KNOTT, J · Chem. Soc ·,,: 30 1644-9 (1956). /) / 20 * The present invention also relates to medicinal compositions which can be used in therapy and which contain at least one product of general formula (10 (optionally in the form of a non-toxic salt) in combination with one or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants. and possibly with other compatible and physiologically active products · These compositions can be used orally, parenterally or rectally ·

Comme compositions pour administration orale, on peut utiliser des comprimés, des pilules, des poudres, des gélules ou des granulés» Dans ces 10 compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon* Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.As compositions for oral administration, tablets, pills, powders, capsules or granules can be used. In these 10 compositions, the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or starch. * These compositions can also include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.

Gomme compositions liquides pour administration orale, peuvent être 15 utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ges compositions peuvent également comprendre des substances autre que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants· 20 Les compositions pour administration parentérale peuvent Etre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions· Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive,ou des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle· Ces compositions peuvent 25 également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions stériles qui peuvent être dissoutes au * dans 30 moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou/tout autre milieu stérile injectable.As liquid compositions for oral administration, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil can be used. These compositions can also comprise substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products. The compositions for parenteral administration can be aqueous or non-aqueous sterile solutions, suspensions or emulsions. As solvent or vehicle, can use propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, or injectable organic esters such as ethyl oleate. These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers and dispersants. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, incorporating sterilizing agents into the composition or by heating. They can also be prepared in the form of sterile compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or / or any other sterile injectable medium.

Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire»The compositions for rectal administration are suppositories which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter or suppo-wax ”

Dans ces diverses compositions la matière active, lorsqu'elle n'est 35 pas dissoute, est avantageusement sous forme micronisée. / : y 21In these various compositions, the active material, when it is not dissolved, is advantageously in micronized form. /: y 21

Les compositions selon L ' invention sont utiles comme compositions antheliuinUiiques.The compositions according to the invention are useful as antheluinic compositions.

En médecine veLurinaire, les produits selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des helminthiases à nématodes des bovins, ovins, 5 équins et caprins à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale au cours de traitements de 1 à 3 jours, ou entre 2,5 et 25 mg/kg de poids corporel de l'animal en doses filées, ainsi que pour l’élimination des strongles gastrointestinaux du mouton et des nématodes intestinaux du chien.In veterinary medicine, the products according to the invention can be used in the treatment of helminthiasis with nematodes of cattle, sheep, horses and goats at doses of between 5 and 50 mg / kg orally during treatments from 1 to 3 days, or between 2.5 and 25 mg / kg of body weight of the animal in spun doses, as well as for the elimination of gastrointestinal strongles from sheep and intestinal nematodes from dogs.

En médecine humaine, les produits selon l'invention peuvent être 10 utilisés pour éliminer les anguillules, les ascaris et les ankylostomes à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale au cours de traitements durant de 1 à 3 jours.In human medicine, the products according to the invention can be used to eliminate eelworms, roundworms and hookworms at doses of between 5 and 50 mg / kg orally during treatments lasting from 1 to 3 days.

Les compositions selon l'invention peuvent être également particulièrement utiles en thérapeutique dans le traitement et la prévention des 15 filarioses humaines : filarioses cutanéo-dermiques (onchocercose, loase, dracunculose), filarioses lymphatiques (wuchereriose, brugiase).The compositions according to the invention may also be particularly useful in therapy in the treatment and prevention of human filariasis: cutaneous-dermal filariasis (onchocerciasis, loasis, dracunculiasis), lymphatic filariasis (wuchereriosis, brugiasis).

En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 10 et 50 mg/kg par jour par voie orale et entre 5 et 15 mg/kg par jour par voie 20 intramusculaire pour un adulte au cours de traitements durant de 1 à 30 jours.In human therapy, the doses depend on the desired effect and on the duration of the treatment; they are generally between 10 and 50 mg / kg per day orally and between 5 and 15 mg / kg per day intramuscularly for an adult during treatments lasting from 1 to 30 days.

D'une façon générale, le médecin ou le vétérinaire déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.Generally, the doctor or the veterinarian will determine the dosage which he considers most appropriate according to the age, the weight and all the other factors specific to the subject to be treated.

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des 25 compositions selon l'invention.The following examples, given without limitation, illustrate compositions according to the invention.

Exemple A -Example A -

On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg ayant la composition suivante : - chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de (dihydroxy-3,4 phényl)-2 30 oxo-2 éthyle ··· 25 mg - amidon de blé ··· 125 mg , - silice colloi'dale ··· 45 mg - stéarate de magnésium ··· b fr 2225 mg tablets having the following composition are prepared according to the usual technique: - 5-chloro-2-pyridyl-dithiocarbamate (3,4-dihydroxyphenyl) -2 30 2-oxoethyl ··· 25 mg - wheat starch ··· 125 mg, - colloidal silica ··· 45 mg - magnesium stearate ··· b en 22

Exemple B -Example B -

Un prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg ayant la composition suivante : - hydroxy-4 (diéthylamino-2 éthyl)-4 (pyridyl-2)-3 5 thiazolidinethione-2 .... 25 mg - amidon de blé .... 125 mg - silice colloïdale .... 45 mg - stéarate de magnésium .... 5 mg - Exemple C - 10 On prépare, selon les procédés habituels, des ampoules injectables contenant une solution à 10 % de produit actif et ayant * la composition suivante : - hydroxy-4 (diéthylamino-2 éthyl)-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 .... 0,25 mg 15 - soluté injectable ....A preparation according to the usual technique of tablets dosed at 25 mg having the following composition: - 4-hydroxy (2-ethyl diethylamino) -4 (2-pyridyl) -3 5 thiazolidinethione-2 .... 25 mg - wheat starch .... 125 mg - colloidal silica .... 45 mg - magnesium stearate .... 5 mg - Example C - 10 Injectable ampoules containing a 10% solution of active product are prepared according to the usual procedures. and having * the following composition: - hydroxy-4 (2-ethyl diethylamino) -4 (pyridyl-2) -3 thiazolidinethione-2 .... 0.25 mg 15 - solution for injection ....

Claims (5)

2323 1. Nouveau dérivé de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : S S . SS. /y A r i /Y A I I--R1 -_ I--»1 v—N—l /) —' v »—ï J 2 \N^ L J 2 |l R OH O (A) (B) 5 dans laquelle : R-^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène situé en position -4, -5 ou -6 et R2 représente un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué en position autre que -1 {par un radical amino, alcoylamino, 10 dialcoylamino (dont les parties alcoyle peuvent former, avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'azote secondaire ou tertiaire, l'oxygène ou le soufre), carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle (dont les parties 15 alcoyle peuvent former, avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'azote secondaire ou tertiaire, l'oxygène ou le soufre), ou cyano} ou un radical dialcoyloxyméthyle, bis (.alcoylthio)méthyle, alcoylsulfonylméthyle, phénylthiométhyle, phényl-1 20 cyclopropyle, méthyl-1 cyclohexyle, phényle substitué (par un radical amino en position -2 ou par deux radicaux identiques choisis parmi hydroxy, méthyle ou méthoxy), naphtyle-1, hétérocyclyle (choisi parmi dithiolanne-1,3 y1-2, dihydro-5,6 dithiinne-1,4 yl-2, thiényle-3 ou pyridyle-2 , -3 ou ~4), alcanoyle ou benzoyle, c 25 étant entendu que les portions alcoyle et le radical alcanoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et que, sauf mention spéciale, ils contiennent 1 à 4 atomes de carbone,et éventuellement leurs sels lorsque R2 représente un radical alcoyle substitué {par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino (dont les parties alcoyle peuvent former, avec / ...........—y : 24 ci-dessus) ou dialcoylcarbamoyle dont les parties alcoyle forment, avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant un autre atome d'azote, secondaire ou tertiaire} ou amino-2 phênyle.1. New derivative of 4-hydroxy thiazolidinethione-2 characterized in that it corresponds to the general formula: S S. SS. / y A ri / Y AI I - R1 -_ I - "1 v — N — l /) - 'v" —ï J 2 \ N ^ LJ 2 | l R OH O (A) (B) 5 in which: R- ^ represents a hydrogen or halogen atom located in position -4, -5 or -6 and R2 represents an alkyl radical containing 2 to 4 carbon atoms substituted in position other than -1 {by a amino, alkylamino, dialkoylamino radical (the alkyl parts of which can form, with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated 5 or 6-membered heterocycle possibly containing another heteroatom chosen from a secondary or tertiary nitrogen atom , oxygen or sulfur), carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialcoylcarbamoyl (the alkyl parts of which may form, with the nitrogen atom to which they are attached, a 5 or 6-membered saturated heterocycle possibly containing another heteroatom chosen from a secondary or tertiary nitrogen atom, oxygen or sulfur), or cyano} or a dialkoyloxymethyl, bis (.alkoylthio) methyl, alkylsulfony radical methyl, phenylthiomethyl, 1-phenyl cyclopropyl, 1-methyl cyclohexyl, substituted phenyl (by an amino radical in position -2 or by two identical radicals chosen from hydroxy, methyl or methoxy), naphthyl-1, heterocyclyl (chosen from dithiolane- 1.3 y1-2, dihydro-5,6 dithiinne-1,4 yl-2, thienyl-3 or pyridyle-2, -3 or ~ 4), alkanoyl or benzoyl, it being understood that the alkyl portions and the alkanoyl radicals mentioned above are straight or branched and, except where otherwise mentioned, they contain 1 to 4 carbon atoms, and optionally their salts when R2 represents an alkyl radical substituted {by an amino, alkylamino, dialkoylamino radical (the parts of which alkyl can form, with / ...........— y: 24 above) or dialkoylcarbamoyl, the alkyl parts of which form, with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycle saturated at 5 or 6 links containing another nitrogen atom, secondary or tertiary} or 2-amino phenyl. 2. Dérivé de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2 selon la revendication 1, caractérisé en ce que sa forme prépondérante à l'état cristallisé répond à la formule générale (A) dans laquelle : a) R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène situé en position -4, -5 ou -6 et représente un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de 10 carbone substitué selon la définition donnée précédemment, un radical * dialcoyloxyméthyle, alcoylsulfonylméthyle, phénylthiométhyle, phényle substitué par deux radicaux méthyle ou méthoxy, alcanoyle ou benzoyle ou bien b) représente un atome d'hydrogène et2. Derivative of hydroxy-4 thiazolidinethione-2 according to claim 1, characterized in that its preponderant form in the crystallized state corresponds to the general formula (A) in which: a) R ^ represents a hydrogen atom or halogen located in position -4, -5 or -6 and represents an alkyl radical containing 2 to 4 carbon atoms substituted according to the definition given above, a radical * dialkoyloxymethyl, alkylsulfonylmethyl, phenylthiomethyl, phenyl substituted by two methyl radicals or methoxy, alkanoyl or benzoyl or else b) represents a hydrogen atom and 15 R2 représente un radical amino-2 phényle, dithiolanne-1,3 yl-2, thiényle-3 ou pyridyle-2 ou -4.R2 represents a 2-amino phenyl, dithiolane-1,3 yl-2, thienyl-3 or pyridyl-2 or -4 radical. 3. Dérivé de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2 selon la revendication 1, caractérisé en ce que sa forme prépondérante à l'état cristallisé répond à la formule générale (B) dans laquelle : 20 a) représente un atome d'hydrogène ou d'halogène situé en position -4, -5 ou -6 et représente un radical phényl-1 cyclopropyle, méthyl-1 cyclohexyle, dihydroxyphényle, naphtyle-1, bis(alcoylthio)méthyle) dihydro- 5,6 dithiinne-1,4 yl-2 ou pyridyle-3 ou bien b) R^ représente un atome d'halogène situé en position -4, -5 ou -6 et 25 R2 représente un radical amino-2 phényle, dithiolanne-1,3 yl-2, thiényle-3 ou pyridyle-2 ou -4. b3. A derivative of 4-hydroxy thiazolidinethione-2 according to claim 1, characterized in that its preponderant form in the crystallized state corresponds to the general formula (B) in which: a) represents a hydrogen atom or halogen located in position -4, -5 or -6 and represents a phenyl-1 cyclopropyl, methyl-1 cyclohexyl, dihydroxyphenyl, naphthyl-1, bis (alkylthio) methyl) dihydro-5,6 dithiinne-1,4 yl-2 or pyridyle-3 or b) R ^ represents a halogen atom located in position -4, -5 or -6 and R2 represents a 2-amino phenyl radical, dithiolane-1,3 yl-2, thienyl-3 or pyridyle-2 or -4. b 4. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un composé de formule générale : r2 - coch2x 30 dans laquelle R^ est défini comme dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, sur un dithiocarbamate de formule générale : Λ, Ri—1" Q Θ / J-NHCS , HN (R„)„ / J J AJ i t 25 % % \ dans laquelle R^ est défini selon la revendication 1 et les symboles R^, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide lorsque représente un 5 radical alcoyle substitué {par un radical amino, alcoylamino, dialcoyl-amino (dont les parties alcoyle peuvent former, avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, 1'hétérocycle défini ci-dessus) ou dialcoylcarbamoyle dont les parties alcoyle forment, avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons 10 contenant un autre atome d'azote, secondaire ou tertiaire} ou amino-2 '** phényle. *4. Method for preparing a product according to claim 1, characterized in that a compound of general formula is made to act: r2 - coch2x in which R ^ is defined as in claim 1 and X represents an atom d 'halogen, on a dithiocarbamate of general formula: Λ, Ri — 1 "Q Θ / J-NHCS, HN (R„) „/ JJ AJ it 25%% \ in which R ^ is defined according to claim 1 and the symbols R ^, which are identical or different, each represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, then optionally transforms the product obtained into an addition salt with an acid when represents an alkyl radical substituted {by an amino radical, alkylamino , dialkylamino (whose alkyl parts can form, with the nitrogen atom to which they are attached, the heterocycle defined above) or dialkoylcarbamoyl whose alkyl parts form, with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated heterocycle with 5 or 6 links 10 cont enant another nitrogen atom, secondary or tertiary} or amino-2 '** phenyl. * 5. Médicament constitué par un produit selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. □ ^.......Γ '·"' 5 Jl...... rr::c:‘ ^ .......^...... ' ^ ^ · -,n n / - .-·.':·»-y-’nvy' - * ... -· iVVtitvIl- ::È: «feint -IMS '—-Clic.r!es Mur.chsn K5. Medicament constituted by a product according to claim 1, in the pure state or in combination with one or more diluents or adjuvants compatible and pharmaceutically acceptable. □ ^ ....... Γ '· "' 5 Jl ...... rr :: c: '^ ....... ^ ......' ^ ^ · -, nn / - .- ·. ': · ”-Y-'nvy' - * ... - · iVVtitvIl- :: È:“ feint -IMS '—-Clic.r! Es Mur.chsn K
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