[go: up one dir, main page]

LT4972B - Benzenamine derivatives as anti-coagulants - Google Patents

Benzenamine derivatives as anti-coagulants Download PDF

Info

Publication number
LT4972B
LT4972B LT2002009A LT2002009A LT4972B LT 4972 B LT4972 B LT 4972B LT 2002009 A LT2002009 A LT 2002009A LT 2002009 A LT2002009 A LT 2002009A LT 4972 B LT4972 B LT 4972B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
oxy
piperidin
benzenamine
prop
amidinophenyl
Prior art date
Application number
LT2002009A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2002009A (lt
Inventor
William J. Guilford
Steven T. Sakata
Kenneth J. Shaw
Shung Wu
Wei Xu
Zuchun Zhao
Original Assignee
Berlex Laboratories,Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Berlex Laboratories,Inc. filed Critical Berlex Laboratories,Inc.
Publication of LT2002009A publication Critical patent/LT2002009A/lt
Publication of LT4972B publication Critical patent/LT4972B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)

Abstract

This invention is directed to benzenamine derivatives of formula (I) wherein: A, W, m, n, R1, R2, R3, R4 , R5 and R6 are defined herein. These compounds are useful as anti-coagulants.ą

Description

Išradimo sritis
Šis išradimas yra skirtas benzenamino dariniams ir jų farmaciškai priimtinoms druskoms, kurios inhibuoja fermentą (Xa faktorių) ir todėl yra tinkami kaip antikoaguliantai. Jis taip pat yra susijęs su farmacinėmis kompozicijomis, kuriose yra šių darinių arba jų farmaciškai priimtinų druskų, ir su jų panaudojimo būdais.
Išradimo kilmė
Xa faktorius yra į tripsiną panašių proteazių klasės fermentų narys. Xa ir Va faktoriams susijungus vienas-su-vienu su kalcio jonais ir fosfolipidų susidaro protrombinazės kompleksas, kuris konvertuoja protrombiną į trombiną. Trombinas, savo ruožtu, konvertuoja fibrinogeną į fibriną kuris polimerizuojasi, sudarydamas netirpų fibriną.
Koaguliacijos kaskadoje protrombinazės kompleksas yra vidinio (paviršiaus aktyvuoto) ir išorinio (kraujagyslės pažeidimo-audinių faktoriaus) kelių susikirtimo taškas (Biochemistry (1991), Vol. 30, p. 10363; ir Cell (1988), Vol. 53, pp. 505-518). Koaguliacijos kaskados modelis buvo patobulintas toliau, atradus audinių faktoriaus kelio inhibitoriaus (TFPI) veikimo būdą (Seminars in Hematology (1992), Vol. 29, pp. 159-161). TFPI yra cirkuliuojantis daugiacentris serino proteazės inhibitorius su trimis Kunitz-tipo dalimis, kuris konkuruoja su Va faktoriumi dėl laisvo Xa faktoriaus. Susidaręs binarinis Xa faktoriaus ir TFPI kompleksas tampa veiksmingu Vila faktoriaus ir audinių faktoriaus komplekso inhibitoriumi.
Koaguliacijos kaskadoje Xa faktorių gali aktyvuoti du skirtingi kompleksai: audinių faktoriaus-Vlla kompleksas “Xa protrūkio” kelyje ir IXa faktoriaus-Vllla kompleksas (TENazė) “Xa palaikymo” kelyje. Sužeidus kraujagyslę, “Xa protrūkio” kelias yra aktyvuojamas per audinių faktorių (TF). Koaguliacijos kaskados aktyvacija vyksta padidėjant Xa produkcijai per “Xa palaikymo” kelią. Koaguliacijos kaskados slopinimas atsiranda susidarius Xa faktoriaus-TFPI kompleksui, kuris ne tik pašalina Xa faktorių, bet taip pat ir toliau inhibuoja faktoriaus susidarymą Xa protrūkio” keliu. Taigi, natūraliai koaguliacijos kaskadą reguliuoja Xa faktorius.
Svarbiausias Xa faktoriaus inhibavimo, lyginant su trombinu, privalumas norint išvengti koaguliacijos, yra tai, kad Xa faktorius vaidina pagrindinį vaidmenį, o trombinas turi daugybę funkcijų. Trombinas ne tik katalizuoja fibrinogeno konversiją į fibriną VIII faktoriaus į Vilią, V faktoriaus į Va ir XI faktoriaus į Xla, bet taip pat ir aktyvuoja trombocitus, yra monocitų chemotaktinis faktorius ir mitogenas limfocitams ir lygiųjų raumenų ląstelėms. Trombinas aktyvuoja proteiną C, Va ir Vilią faktorių antikoaguliantinį inaktyvatorių in vivo, kai yra prijungtas prie trombomodulino. Cirkuliacijoje trombiną greitai inaktyvuoja antitrombinas III (ATIII) ir heparino kofaktorius II (HCII) reakcijoje, kurią katalizuoja heparinas arba kiti susiję su proteoglikanu gliuokzaminoglikanai, o trombiną audiniuose inaktyvuoja proteazė neksinas. Trombinas vykdo daugybę savo ląstelinių funkcijų per vienintelį “surišto ligando” trombino receptorių (Cell (1991), Vol. 64, p. 1057), kuris reikalauja tos pačios anijoninės surišimo vietos ir aktyviosios vietos, naudojamos surišant ir suskaldant fibrinogeną ir trombomodulinui surišti bei proteinui C aktyvuoti. Taigi, įvairi grupė in vivo molekulinių taikinių konkuruoja trombinui surišti, ir paskesni proteolitiniai vyksmai turės labai skirtingas fiziologines pasekmes, priklausomai nuo to, kuris ląstelių tipas ir kuris receptorius, moduliatorius, substratas arba inhibitorius suriša trombiną.
Publikuoti duomenys apie baltymus antistatiną ir erkės antikoaguliantinį peptidą (TAP) rodo, kad Xa faktoriaus inhibitoriai yra veiksmingi antikoaguliantai (Thrombosis and Haemostasis (1992), Vol. 67, pp. 371-376; ir Science (1990), Vol. 248, pp. 593-596).
Xa faktoriaus aktyviąją vietą galima blokuoti panaudojant arba mechanizmu paremtą arba tampraus ryšio inhibitorių (tampraus ryšio inhibitorius skiriasi nuo mechanizmu paremto inhibitoriaus tuo, kad pastaruoju atveju nėra kovalentinio ryšio tarp fermento ir inhibitoriaus). Yra žinomi du mechanizmu paremto inhibitoriaus tipai (grįžtamas ir negrįžtamas), kurie skiriasi ryšio fermentas-inhibitorius hidrolizės lengvumu (Thrombosis Res. (1992), Vol. 67, pp. 221-231; ir Trends Pharmacol. Sci. (1987), Vol. 8, pp. 303-307). Tampraus ryšio inhibitorių pavyzdžiais yra visa eilė guanidininių junginių (Thrombosis Res. (1980), Vol. 19, pp. 339-349). Taip pat buvo parodyta, kad arilsulfonil-arginin-piperidin-karboksirūgšties dariniai yra tampraus ryšio trombino inhibitoriai (Biochem. (1984), Vol. 23, pp. 85-90), o taip pat ir eilė arilamidino grupę turinčių junginių, įskaitant 3-amidinofenilarilo darinius (Thrombosis Res. (1983), Vol. 29, pp. 635-642) bei bis(amidino)benzilcikloketonus (Thrombosis Res. (1980), Vol. 17, pp. 545548). Tačiau šie junginiai rodo blogą selektyvumą Xa faktoriaus atžvilgiu.
Giminingų patentų ir paraiškų aprašymai
Europos publikuotoje patentinėje paraiškoje 0540051 (Nagahara et al.) aprašomi aromatiniai amidino dariniai. Konstatuojama, kad šie junginiai gali rodyti stiprų antikoaguliantinį efektą per grįžtamą Xa faktoriaus inhibavimą.
a,a’-Bis(amidinobenziliden)cikloalkanonų ir a,ct’-bis(amidinobenzil)cikloalkanonų sintezė yra aprašyta Pharmazie (1977), Vol. 32, No.3, pp. 141145. Teigiama, kad šie junginiai yra serino proteazės inhibitoriai.
JAV patente Nr. 5451700 (Morrissey et al.) aprašomi amidino junginiai. Konstatuojama, kad šie junginiai yra tinkami kaip selektyvūs LTB4 receptoriaus antagonistai.
JAV patente Nr. 5612363 (Mohan et al.) aprašomi N,N-di(aril)ciklinio karbamido dariniai. Konstatuojama, kad šie junginiai yra Xa faktoriaus inhibitoriai ir todėl yra tinkami kaip antikoaguliantai.
JAV patente Nr. 5633381 (Dalias et al.) aprašomi pakeistų bis(fenilmetilen)cikloketonų (Z,Z), (Z,E) ir (E,Z) izomerai. Šie junginiai yra aprašyti kaip Xa faktoriaus inhibitoriai, ir todėl yra tinkami kaip antikoaguliantai.
PCT publikuotoje patentinėje paraiškoje VVO/96/28427 (Buckman et al.) aprašomi benzamidino dariniai. Konstatuojama, kad šie junginiai yra Xa faktoriaus inhibitoriai ir todėl yra tinkami kaip antikoaguliantai.
PCT publikuotoje patentinėje paraiškoje VVO/97/21437 (Arnaiz et al.) aprašomi naftilo pakaitą turintys benzimidazolo dariniai. Šie junginiai yra aprašyti kaip Xa faktoriaus inhibitoriai, ir todėl yra tinkami kaip antikoaguliantai.
PCT publikuotoje patentinėje paraiškoje VVO/97/29067 (Kochanny et al.) aprašomi benzamidino dariniai, turintys aminorūgščių ir hidroksirūgščių darinių pakaitus. Konstatuojama, kad šie junginiai yra Xa faktoriaus inhibitoriai, ir todėl yra tinkami kaip antikoaguliantai.
JAV patente Nr. 5869501 (Hirayama et ai.) aprašomi amidinonaftilo dariniai ir jų, kaip Xa faktoriaus inhibitorių, panaudojimas.
Šie literatūros šaltiniai, publikuotos patentinės paraiškos ir JAV patentai yra pridedami pilnoje apimtyje.
Išradimo santrauka
Šis išradimas yra skirtas junginiams arba jų farmaciškai priimtinoms druskoms, kurie inhibuoja žmogaus Xa faktorių ir todėl yra tinkami kaip farmakologiniai agentai ligų, charakterizuojamų tromboziniu aktyvumu, gydymui.
Tokiu būdu, pagal vieną aspektą šiame išradime yra pateikiami junginiai, kurių formulė (I):
W
Ρτ(CH2)„ !R5)m (R6)m 'O
-N-FT (I), kurioje:
A yra -O- arba -N(R7)-;
W yra -N(R4)-, -S- arba -O-;
kiekvienas iš m nepriklausomai yra 0, 1,2, 3 arba 4;
n yra 0 arba 1;
R1 yra vandenilis, alkilas, alkilkarbonilas, fenilalilidenilas (kur fenilo grupėje, kaip pakaitai, gali būti alkilas, halogenas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR8,
-C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9 arba
-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), alkoksikarbonilalkilas, karboksialkilas, aminokarbonilalkilas, monoalkilaminokarbonilalkilas, dialkilaminokarbonilalkilas, alkoksikarbonilas, fenilkarbonilas (kur fenilo grupėje, kaip pakaitai, gali būti karboksigrupė arba alkoksikarbonilas), karboksialkilkarbonilas, alkoksikarbonilalkilkarbonilas, aminokarbonil5
alkilkarbonilas, benzilas (kur fenilo grupėje, kaip pakaitai, gali būti alkilas, halogenas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, -C(NH)-NH2,
-C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9 arba -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), mono[dialkoksikarbonil]alkilaminokarbonilas, mono[dikarboksi]alkilaminokarbonilas; alkilsulfonilas, arilsulfonilas arba dialkilaminosulfonilas;
R2 yra -[C(R7)2]m-, -[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)- arba -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-;
-[C(R7)(R8)] arba R2 yra
R3 yra -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR8,
-C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9 arba -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7);
R4 yra vandenilis, alkilas, alkilkarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas, dialkilaminokarbonilas, aminosulfonilas, alkoksikarbonilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilalkilas arba -C(NH)CH3, kiekvienas iš R5 nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis, alkilas, halogenas, halogenalkiias, nitrogrupė, hidroksilas, alkoksigrupė, karboksilas, alkoksikarbonilas, aminogrupė, monoalkilaminogrupė, dialkilaminogrupė, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas;
R6 yra vandenilis, alkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė (kur arilo grupėje, kaip pakaitai, gali būti alkilas, halogenas arba alkoksigrupė);
kiekvienas iš R7 ir R8 nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas; ir kiekvienas iš R9 yra alkilas arba aralkilas;
kaip atskiri stereoizomerai arba jų mišinys;
arba jo farmaciškai priimtina druska.
Kitu aspektu, šiame išradime yra pateikiamas aukščiau aprašytasis (I) formulės junginys terapiškai efektyviame kiekyje, skirtas panaudoti žmogaus, turinčio trombolitiniu aktyvumu charakterizuojamą ligą gydymui.
Dar kitu aspektu, šiame išradime yra pateikiamas aukščiau aprašytasis (I) formulės junginys terapiškai efektyviame kiekyje, skirtas panaudoti žmogaus, turinčio ligą kurią galima palengvinti inhibuojant Xa faktorių, gydymui.
Dar kitu aspektu, šiame išradime yra pateikiamas žmogaus Xa faktoriaus inhibavimo in vitro būdas, įvedant (I) formulės junginį.
Išsamus išradimo aprašymas
Apibrėžimai
Aprašyme ir pridedamoje apibrėžtyje, jeigu neapibūdinta kitaip, toliau duodami terminai turi tokias reikšmes:
“Alkilas” reiškia tiesiosios arba šakotosios angliavandenilio grandinės radikalą susidedantį vien tik iš anglies ir vandenilio atomų, neturintį nesočiųjų ryšių, turintį nuo vieno iki šešių anglies atomų, ir jis yra prijungtas prie likusios molekulės dalies viengubuoju ryšiu, pvz., metilą etilą n-propilą 1-metiletilą (izo-propilą), n-butilą n-pentilą 1,1-dimetiletilą (t-butilą) ir panašius.
“Alkilkarbonilas” reiškia radikalą kurio formulė -C(O)Ra, kur Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. acetilą etilkarbonilą npropilkarbonilą ir panašius.
“Alkoksigrupė” reiškia radikalą kurio formulė -ORa, kur Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. metoksigrupę, etoksigrupę, n-propoksigrupę,
-metiletokisigrupę (izo-propoksigrupę), n-butoksigrupę, n-pentoksigrupę, 1,1dimetiletoksigrupę (t-butoksigrupę) ir panašias.
“Alkoksikarbonilas reiškia radikalą kurio formulė -C(O)ORa, kur Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. metoksikarbonilą etoksikarbonilą n-propoksikarbonilą 1-metiletokisikarbonilą (izo-propoksikarbonilą), nbutoksikarbonilą n-pentoksikarbonilą 1,1-dimetiletoksikarbonilą (tbutoksikarbonilą) ir panašius.
“Alkoksikarbonilalkilas” reiškia radikalą kurio formulė -RaC(O)ORa, kur kiekvienas iš Ra, nepriklausomai vienas nuo kito, yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. metoksikarbonilmetilą 2-(etoksikarbonil)etilą (npropoksikarbonil)metilą 1-metiletokisikarbonilmetilą (ižo7 propoksikarbonilmetilą), n-butoksikarbonilmetilą n-pentoksikarbonilmetilą
1,1 -dimetiletoksikarbonilmetilą (t-butoksikarbonilmetilą) ir panašius.
“Alkoksikarbonilalkilkarbonilas reiškia radikalą kurio formulė -C(O)RaC(O)ORa, kur kiekvienas iš Ra, nepriklausomai vienas nuo kito, yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. metoksikarbonilmetilkarbonilą 2-(etoksikarbonil)etilkarbonilą (n-propoksikarbonil)metilkarbonilą 1 -metiletokisikarbonilmetilkarbonilą (izo-propoksikarbonilmetilkarbonilą), n-butoksikarbonilmetilkarbonilą n-pentoksikarbonilmetilkarbonilą 1,1 -dimetiletoksikarbonilmetilkarbonilą (t-butoksikarbonilmetilkarbonilą) ir panašius.
“Arilas reiškia fenilo arba naftilo radikalą “Aralkilas” reiškia radikalą kurio formulė -RaRb, kur Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, turintis Rb pakaitą - aukščiau apibūdintą arilą pvz. benzilą “Aralkoksigrupė” reiškia radikalą kurio formulė -ORC, kur Rc reiškia aukščiau apibūdintą aralkilo radikalą pvz. benziloksigrupę ir panašius.
“Amidinogrupė” reiškia -C(NH)NH2 radikalą.
“Aminokarbonilas” reiškia -C(O)NH2 radikalą “Aminosulfonilas” reiškia -S(O)2NH2 radikalą “Aminokarbonilalkilas” reiškia -RaC(O)NH2 radikalą kur Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. aminokarbonilmetilą 2(aminokarbonil)etiląir panašius.
“Aminokarbonilalkilkarbonilas” reiškia -C(O)RaC(O)NH2 radikalą kur Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. aminokarbonilmetilkarbonilą 2-(aminokarbonil)etilkarbonilą ir panašius.
“Alkilsulfonilas” reiškia radikalą kurio formulė -S(O)2-Ra, kur Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. metilsulfonilą etilsulfonilą tbutilsulfonilą ir panašius.
Arilsulfonilas” reiškia radikalą kurio formulė -S(O)2-Rb, kur Rb yra aukščiau apibūdintas arilo radikalas, pvz. fenilsulfoniląarba naftilsulfonilą.
“Karboksigrupę” reiškia -C(O)OH radikalą.
“Karboksialkilas” reiškia radikalą kurio formulė -RaC(O)OH, kur Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. karboksimetilą 2-(karboksi)etilą 3(karboksi)propilą ir panašius.
“Karboksialkilkarbonilas” reiškia radikalą kurio formulė -C(O)RaC(O)OH, kur Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. karboksimetilkarbonilą 2-(karboksi)etilkarbonilą 3-(karboksi)propilkarbonilą ir panašius.
Dialkilaminogrupė” reiškia radikalą kurio formulė -N(Ra)Ra, kur kiekvienas iš Ra, nepriklausomai vienas nuo kito, yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. dimetilaminogrupę, metiletilaminogrupę, dietilaminogrupę, dipropilaminogrupę, etilpropilaminogrupę ir panašias.
“Dialkilaminokarbonilas” reiškia radikalą kurio formulė -C(O)N(Ra)Ra, kur kiekvienas iš Ra, nepriklausomai vienas nuo kito, yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. dimetilaminokarbonilą metiletilaminokarbonilą dietilaminokarbonilą dipropilaminokarbonilą etilpropilaminokarbonilą ir panašius.
“Dialkilaminosulfonilas” reiškia radikalą kurio formulė -S(O)2-N(Ra)Ra, kur kiekvienas iš Ra, nepriklausomai vienas nuo kito, yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. dimetilaminosulfonilą metiletilaminosulfonilą dietilaminosulfonilą dipropilaminosulfonilą etilpropilaminosulfonilą ir panašius.
“Dialkilaminokarbonilalkilas” reiškia radikalą kurio formulė -RaC(O)N(Ra)Ra, kur kiekvienas iš Ra, nepriklausomai vienas nuo kito, yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. dimetilaminokarbonilmetilą 2(metiletilaminokarbonil)etilą dietilaminokarbonilmetilą 3(dipropilaminokarbonil)propilą 4-(etilpropilaminokarbonil)butilą ir panašius.
“Halogenas” reiškia bromą chlorą jodą arba fluorą “Halogenalkilas” reiškia aukščiau apibūdintą alkilo radikalą kuris kaip pakaitus, turi vieną arba daugiau aukščiau apibūdintų halogeno radikalų, pvz., trifluormetilą difluormetilą trichlormetilą 2,2,2-trifluoretilą 1 -fluormetil-2fluoretilą 3-brom-2-fluorpropilą 1-brommetil-2-brometiląir panašius.
“Monoalkilaminogrupė” reiškia radikalą kurio formulė -NHRa, kur Ra, yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. metilaminogrupę, etilaminogrupę, propilaminogrupę ir panašias.
“Monoalkilaminokarbonilas” reiškia radikalą kurio formulė -C(O)NHRa, kur Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. metilaminokarbonilą etilaminokarbonilą propilaminokarboniląir panašius.
“Mono(dialkoksikarbonil)alkilaminokarbonilas” reiškia radikalą kurio formulė -C(0)NH[Ra(C(0)0Ra)2], kur kiekvienas iš Ra, nepriklausomai vienas nuo kito, yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. [1,2dietoksikarbonil)etil]aminokarbonilą ir panašius.
“Mono(dikarboksi)alkilaminokarbonilas” reiškia radikalą kurio formulė -C(O)NH[Ra(C(O)OH)2], kur kiekvienas iš Ra, nepriklausomai vienas nuo kito, yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. [1,2dikarboksi)etil]aminokarbonilą ir panašius.
“Monoalkilaminokarbonilas” reiškia radikalą kurio formulė -RaC(O)NHRa, kur kiekvienas iš Ra, nepriklausomai vienas nuo kito, yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. metilaminokarbonilmetilą 2(etilaminokarbonil)etilą 3-(propilaminokarbonil)propilą ir panašius.
“Gali būti” arba ‘esant reikalui” reiškia, kad po to aprašytas aplinkybių įvykis gali įvykti arba neįvykti, ir kad aprašymas apima atvejus, kuriuose minėtas įvykis arba aplinkybės įvyksta ir atvejus, kuriuose neįvyksta. Pavyzdžiui, “galintis turėti pakaitų arilas” reiškia, kad arilo radikale gali būti pakaitų ir gali nebūti ir apibrėžimas apima ir pakaitų turinčius arilo radikalus ir pakaitų neturinčius arilo radikalus.
“Fenilalkilidenilas” reiškia radikalą kurio formulė -ReRd-, kur Rd yra fenilo radikalas, o Re yra tiesiosios arba šakotosios grandinės nesotus dvivalentis radikalas, susidedantis vien tik iš anglies ir vandenilio atomų, turintis nuo vieno iki šešių anglies atomų, kur nesotieji ryšiai yra vien tik dvigubieji ryšiai ir kur dvigubasis ryšys gali būti tarp pirmojo grandinės anglies atomo ir likusios molekulės dalies, pvz. etilidenas, propilidenas, n-butilidenas ir panašūs.
“Fenilkarbonilas” reiškia radikalą kurio. formulė -C(O)Rd, kur Rd yra fenilo radikalas.
“Farmaciškai priimtina druska” apima adityvines druskas ir su rūgštimis, ir su bazėmis.
“Farmaciškai priimtina adityvinė druska su rūgštimi” reiškia tokias druskas, kurios išlaiko laisvų bazių biologinį veiksmingumą ir savybes ir kurios yra sudarytos su neorganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip hidrochlorido rūgštis, hidrobromido rūgštis, sulfato rūgštis, nitrato rūgštis, fosfato rūgštis ir panašios, ir organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip acto rūgštis, trifluoracto rūgštis, propiono rūgštis, glikolio rūgštis, piruvo rūgštis, oksalo rūgštis, maleino rūgštis, malono rūgštis, gintaro rūgštis, fumaro rūgštis, vyno rūgštis, citrinų rūgštis, benzenkarboksirūgštis, cinamono rūgštis, migdolų rūgštis, metansulfonrūgštis, etansulfonrūgštis, p-toluensulfonrūgštis, salicilo rūgštis ir panašios.
“Farmaciškai priimtina adityvinė druska su baze” reiškia tokias druskas, kurios išlaiko laisvų rūgščių biologinį veiksmingumą ir savybes ir kurios nėra biologiškai arba kitaip nepageidautinos. Šios druskos yra pagaminamos į laisvą rūgštį pridedant neorganinės arba organinės bazės. Druskosneorganinių bazių dariniai yra (bet jomis neapsiribojama) natrio, kalio, ličio, amonio, kalcio, magnio, geležies, cinko, vario, mangano, aliuminio druskos ir panašios. Tinkamiausios neorganinės druskos yra amonio, natrio, kalio, kalcio ir magnio druskos. Druskos-organinių bazių dariniai yra (bet jomis neapsiribojama) pirminių, antrinių ir tretinių aminų druskos, pakeistų aminų, įskaitant gamtinius pakeistus aminus, ciklinius aminus ir bazinį joną keičiančias dervas, tokios kaip izopropilamino, trimetilamino, dietilamino, trietilamino, tripropilamino, etanolamino, 2-dimetilaminoetanolio, 2dietilaminoetanolio, dicikloheksilamino, lizino, arginino, histidino, kofeino, prokaino, hidrabamino, cholino, betaino, etilendiamino, gliukozamino, metilgliukamino, teobromino, purinų, piperazino, piperidino, N-etilpiperidino druskos, poliamino dervos ir panašios. Ypatingai tinkamos organinės bazės yra izopropilaminas, dietilaminas, etanolaminas, trimetilaminas, dicikloheksilaminas, cholinas ir kofeinas.
“Terapiškai efektyvus kiekis” reiškia kiekį šio išradimo junginio, kuris, kai jį įveda žmogui, kuriam reikia tokio junginio, yra pakankamas gydyti toliau apibūdintai ligai, kuri pasižymi tromboziniu aktyvumu. Šio išradimo junginio kiekis, kuris sudaro “terapiškai efektyvų kiekį”, keisis priklausomai nuo junginio, ligos ir jos sunkumo laipsnio ir nuo gydomo žmogaus amžiaus, bet jį gali nustatyti šios srities specialistas įprastu būdu, remdamasis savo žiniomis ir šiuo aprašymu.
Čia naudojamas terminas “gydyti” arba “gydymas” apima žmogaus ligos, kuriai yra būdingas trombozinis aktyvumas, gydymą ir į jį įeina:
(i) apsisaugojimas nuo ligos, kad ji neatsirastų žmogui, ypatingai tuo atveju, jeigu žmogus turi polinkį į šią ligą bet ji dar nėra diagnozuota;
(ii) ligos inhibavimas, t.y. jos vystymosi sustabdymas; arba (iii) ligos palengvinimas, t.y. ligos regresijos sukėlimas.
Kiekvienos iš čia aprašytų reakcijų išeiga čia yra išreikšta procentais nuo teorinės išeigos.
Šio išradimo junginiai arba jų farmaciškai priimtinos druskos savo struktūroje gali turėti asimetrinius anglies atomus, oksidintos sieros atomus arba kvaternizuotus azoto atomus. Todėl šio išradimo junginiai arba jų farmaciškai priimtinos druskos gali egzistuoti kaip atskiri stereoizomerai, racematai ir kaip enantiomerų ir diastereomerų mišiniai. Junginiai taip pat gali egzistuoti kaip geometriniai izomerai. Yra laikoma, kad šis išradimas apima visus tokius atskirus stereoizomerus, racematus ir jų mišinius bei geometrinius izomerus.
Čia naudojama nomenklatūra yra yra modifikuota I.U.P.A.C. sistemos forma, kurioje šio išradimo junginiai yra pavadinami kaip benzenamino dariniai. Pavyzdžiui, (I) formulės junginys, kuriame A yra -0-, W yra -N(R4)-, n yra 1, R1 yra 2-(karboksi)etilkarbonilas, R2 yra -CH2-CH=CH-, R3 yra -C(NH)NH2, R4 yra metilas, R5 yra trifluormetilas, o R6 yra hidroksilas, t.y. junginys, kurio formulė:
C(O)OH čia yra vadinamas 4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminu.
Panaudojimo galimybės ir vartojimo būdas
A. PANAUDOJIMO GALIMYBĖS
Šio išradimo junginiai yra serino proteazės - Xa faktoriaus - inhibitoriai ir todėl yra tinkami ligoms, kurioms yra būdingas trombozinis aktyvumas, gydyti, remiantis Xa faktoriaus vaidmeniu koaguliacijos kaskadoje (žr. Išradimo kilmė). Svarbiausia šių junginių indikacija yra ilgalaikės rizikos po miokardo infarkto profilaktika. Papildomos indikacijos yra giluminių venų trombozės (DVT) profilaktika po ortopedinės operacijos arba kai kurių pacientų profilaktika po trumpalaikio išeminio priepuolio. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti tinkami indikacijoms, kurioms dabar yra naudojamas kumadinas, tokioms kaip DVT arba kiti chirurginės intervencijos tipai, kaip antai vainikinės arterijos šunto implantas ir poodinė transliuminalinė vainikinė angioplastika. Junginiai taip pat yra tinkami trombozinėms komplikacijoms, susijusioms su ūmia promielocitine leukemija, diabetu, dauginėmis mielomomis, susijusia su sepsiniu šoku išsisėjusia intravaskuline koaguliacija, susijusia su žaibine purpura infekcija, suaugusių respiratorinio išsekimo sindromu, nestabilia angina, ir trombozinėms komplikacijoms, susijusiomis su aortos vožtuvo arba kraujagyslių protezais, gydyti. Junginiai taip pat tinka trombozinių ligų profilaktikai, ypatingai pacientams, kurie turi didelę tokios ligos atsiradimo riziką.
Be to, šio išradimo junginiai yra tinkami kaip in vitro ir in vivo diagnostiniai reagentai selektyviam Xa faktoriaus inhibavimui, neinhibuojant kitų koaguliacijos kaskados komponentų.
B. TESTAVIMAS
Pradiniai biotestai, naudojami šio išradimo junginių inhibiciniam poveikiui į Xa faktorių parodyti, yra paprasti chromogeniniai testai, kuriuose dalyvauja tik serino proteazė, tiriamasis šio išradimo junginys, substratas ir buferis (žr. pvz., Thrombosis Res. (1979), Vol. 16, pp. 245-254). Pavyzdžiui, pradiniame teste gali būti naudojamos keturios audinių žmogaus serino proteazės - laisvas Xa faktorius, protrombinazė, trombinas (lla) ir audinių plazminogeno aktyvatorius (tPA). Testas su tPA buvo sėkmingai naudojamas anksčiau, norint parodyti fibrinolitinio proceso nepageidaujamus šalutinius efektus (žr. pvz., J. Med. Chem. (1993), Vol.36, pp. 314-319).
Kitas biotestas, tinkantis pademonstruoti šio išradimo junginių sugebėjimą inhibuoti Xa faktorių, rodo šių junginių veiksmingumą prieš laisvą Xa faktorių citratų turinčioje plazmoje. Pavyzdžiui, šio išradimo junginių antikoaguliantinis efektyvumas bus tiriamas, naudojant arba protrombino laiką (PT), arba aktyvuoto dalinio tromboplastino laiką (aPTT), o junginių selektyvumas yra tikrinamas naudojant trombino krešėjimo laiko (TCT) testą K pradiniame fermento teste koreliacija su laisvo Xa faktoriaus citratų turinčioje plazmoje K| atrinks junginius, kurie sąveikauja su kitais plazmos komponentais arba yra jų inaktyvuojami. K, koreliacija su PT pailgėjimu yra būtinas pademonstravimas in vitro, kad veiksmingumas laisvo Xa faktoriaus inhibavimo teste gali būti perskaičiuojamas į veiksmingumą klinikiniame koaguliacijos teste. Be to, PT pailgėjimas citratų turinčioje plazmoje gali būti naudojamas poveikio trukmei matuoti tolimesniuose farmakodinaminiuose tyrimuose.
Daugiau informacijos apie testus šio išradimo junginių aktyvumui pademonstruoti galima rasti R. Lottenberg et ai., Methods in Enzymology (1981), Vol. 80, pp. 341-361 ir H. Ohno et ai., Thrombosis Research (1980),
Vol. 19, pp. 579-588.
C. BENDRAI APIE VARTOJIMĄ šio išradimo junginiai arba jų farmaciškai priimtinos druskos, grynoje formoje arba atitinkamoje farmacinėje kompozicijoje, gali būti vartojami bet kokiu priimtu vartojimo būdu arba agentais, skirtais panašiems tikslams. Taigi vartojimas gali būti, pavyzdžiui, peroralinis, nosinis, parenterinis, vietinis, transderminis arba rektalinis, naudojant kietas, pusiau kietas, liofilizuotų miltelių arba skystas dozuotas formas, tokias kaip, pavyzdžiui, tabletės, žvakutės, piliulės, minkštos elastinės ir kietos želatinos kapsulės, milteliai, tirpalai, suspensijos arba aerozoliai, arba panašios, geriausia vienetinių dozuotų formų, leidžiančių paprastai įvesti tikslias dozes, pavidalu. Į kompozicijas įeis įprastas farmacinis nešiklis arba pagalbinė medžiaga ir šio išradimo junginys kaip veiklusis agentas ir, be to, įeis dar kiti vaistiniai agentai, farmaciniai agentai, nešikliai, adjuvantai ir t.t.
Bendru atveju, priklausomai nuo numatomo vartojimo būdo, famaciškai priimtinose kompozicijose bus nuo maždaug 1 % iki maždaug 99 % pagal masę šio išradimo junginio(ių) arba jo farmaciškai priimtinos druskos ir nuo 99 % iki 1 % pagal masę tinkamos farmacinės pagalbinės medžiagos. Geriau, kai kompozicijoje yra nuo maždaug 5 % iki 75 % pagal masę šio išradimo junginio(ių) arba jo farmaciškai priimtinos druskos, o likusi dalis yra tinkamos farmacinės pagalbinės medžiagos.
Tinkamiausias vartojimo būdas yra peroralinis, naudojant įprastą dienos dozavimo režimą kuris gali būti pritaikytas pagal gydomos ligos sunkumo laipsnį. Tokiam peroraliniam vartojimui šio išradimo junginio(ių) arba jo farmaciškai priimtinos druskos turinti kompozicija yra pagaminama pridedant bet kokių paprastai naudojamų pagalbinių medžiagų, tokių kaip, pavyzdžiui, farmacinio grynumo laipsnio manitolio, laktozės, krakmolo, paželatininto krakmolo, magnio stearato, sacharino natrio druskos, talko, celiuliozės eterinių darinių, gliukozės, želatinos, sacharozės, citrato, propilgalato ir panašių. Tokioms kompozicijoms yra suteikiama tirpalų, suspensijų, tablečių, piliulių, kapsulių, miltelių, prolonguoto išsiskyrimo ir panaši forma.
Geriausia tokioms kompozicijoms suteikti kapsulės, kapletės arba tabletės formą ir todėl jose taip pat bus skiediklio, tokio kaip laktozė, sacharozė, dikalcio fosfatas ir panašūs; dezintegranto, tokio kaip natrio kroskarmelizė arba jos dariniai; tepalo, tokio kaip magnio stearatas ir panašūs; rišiklio, tokio kaip krakmolas, gumiarabikas, polivinilpirolidonas, želatina, celiuliozės eteriniai dariniai ir panašūs.
Šio išradimo junginiai arba jų farmaciškai priimtinos druskos taip pat gali būti įkomponuojami į žvakutes, naudojant, pavyzdžiui, apie nuo maždaug 0,5 % iki 50 % veikliojo ingrediento, esančio nešiklyje, kuris lėtai ištirpsta kūne, pvz. polioksietilenglikolių ir polietilenglikolių (PEG), pvz. PEG 1000 (96 %) ir PEG 4000 (4 %).
Skystos farmacinės kompozicijos gali būti, pavyzdžiui, pagaminamos ištirpinant, disperguojant ir t.t. šio išradimo junginį(us) (nuo maždaug 0,5 % iki maždaug 20 %) arba jo farmaciškai priimtiną druską ir, esant reikalui, farmacinius adjuvantus nešiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, vanduo, fiziologinis tirpalas, vandeninė dekstrozė, glicerolis, etanolis ir panašūs, ir tokiu būdu pagaminant tirpalą arba suspensiją
Jeigu pageidaujama, šio išradimo kompozicijoje taip pat gali būti nedideli kiekiai papildomų medžiagų, tokių kaip drėkinantys arba emulguojantys agentai, pH buferuojantys agentai, antioksidantai ir panašūs, kaip antai, pavyzdžiui, citrinų rūgštis, sorbitano monolauratas, trietanolamino oleatas, butilintas hidroksitoluenas ir t.t.
Dabartiniai tokių dozuotų formų pagaminimo būdai yra žinomi arba bus aiškūs specialistams; žr. pavyzdžiui, Remington’s Pharmaceutical Sciences,
18,h Ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Skiriamoje kompozicijoje bet kuriuo atveju bus terapiškai efektyvus kiekis šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, skirtos gydyti ligą palengvinamą inhibuojant Xa faktorių pagal šiame išradime duodamus patarimus.
Yra vartojamas šio išradimo junginių arba jų farmaciškai priimtinų druskų terapiškai efektyvus kiekis, kuris keisis priklausomai nuo daugelio faktorių, įskaitant konkretaus naudojamo junginio aktyvumą junginio metabolinį stabilumą ir veikimo trukmę; paciento amžių, kūno masę, bendrą sveikatos būklę, lytį ir maistą vartojimo būdą ir laiką ekskrecijos dažnį; vaistų derinį; konkrečios ligos sunkumą ir vykdomą gydymą Bendru atveju, terapiškai efektyvi dienos dozė yra nuo maždaug 0,14 mg iki maždaug 14,3 mg šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos kilogramui kūno masės per dieną geriau nuo maždaug 0,7 mg iki maždaug 10 mg/kg kūno masės per dieną ir geriausia nuo maždaug 1,4 mg iki maždaug 7,2 mg/kg kūno masės per dieną. Pavyzdžiui, skiriant 70 kg asmeniui, išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos dozės ribos bus nuo maždaug 10 mg iki maždaug 1,0 g per dieną geriau nuo maždaug 50 mg iki maždaug 700 mg per dieną ir geriausia nuo maždaug 100 mg iki maždaug 500 mg per dieną.
Tinkamiausi įgyvendinimo variantai
Iš šio išradimo santraukoje aprašytų (I) formulės junginių viena tinkamiausia junginių grupė yra junginiai, kuriuose A yra -O-; W yra -N(R4)-; kiekvienas iš m nepriklausomai yra 0, 1 arba 2; n yra 1; R2 yra
-[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)-, o R3 yra -C(NH)NH2.
Iš šios junginių grupės patys tinkamiausi junginiai yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš:
4-(N”-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
4-(piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
4-(N”-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
4-(N”-(acetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
4-(N”-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(aminokarbonilmetil)-N-((N’-(3amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenamino;
4-(N”-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(1 -(N’-(3amidinofenil)aminokarbonil)etilbenzenamino;
4-(N”-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(etoksikarbonilmetil)-N-((N’-(3amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenamino;
4-(N”-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(metil)-N-((N’-(3amidinofenii)amino)karbonil)metilbenzenamino;
4-(N”-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(etoksikarbonilmetil)-N-(N’-(6hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
4-(N”-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(metil)-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
4-(N”-( 1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
4-(N”-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(N’-(3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
4-(N”-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
4-(N”-(metil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
4-(N”-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-tnfluormetil-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
4-(N-(metil)piperidin-4-il)oksi-N-(1-metiletil)-N-(N’-(6-benziloksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
4-(N’’-(metil)piperidin-4-il)oksi-N-(1-metiletil)-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
4-(N”-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(1 -metiletil)-N-(N’-(6hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino ir
4-(N”-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino.
Kita tinkamiausia junginių grupė iš šio išradimo santraukoje aprašytų (I) formulės junginių yra junginiai, kuriuose A yra -O-; W yra -N(R4)-; kiekvienas iš m nepriklausomai yra 0, 1 arba 2; n yra 1; R2 yra -[C(R7)2]m-, o R3 yra -C(NH)NH2.
Iš šios junginių grupės patys tinkamiausi junginiai yra pasirinkti iš sąrašo, susidedančio iš:
4-(piperidin-4-ii)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)propil)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamino;
4-(N’-metilpiperidin-4-il)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)propii)benzenamino;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)propil)benzenamino;
4-(N’-(1“iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)propil)benzenamino;
4-(piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1iljbenzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-1-il)benzenamino;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1il)benzenamino; ir
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1il)benzenamino.
Kita tinkamiausia junginių grupė iš šio išradimo santraukoje aprašytų (I) formulės junginių yra junginiai, kuriuose A yra -O-; W yra -N(R4)-; kiekvienas iš m nepriklausomai yra 0, 1 arba 2; n yra 1; R2 yra -[C(R7)2jm-[C(R8)]=CH-; R3 yra -C(NH)NH2, o R8 yra vandenilis.
Iš šios junginių grupės patys tinkamiausi junginiai yra pasirinkti iš sąrašo, susidedančio iš:
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2en-1 -il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1 -il)N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(karboksimetil)-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1 -il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-etoksikarbonil-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-etoksikarbonil-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluor-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-(etoksikarbonil)propil)-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en1-il)benzenamino;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en1 -il)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1 -il)benzenamino;
4-(N'-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-etoksikarbonil-N(etoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop2-en-1 -il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3,5-difluor-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1 -il)benzenamino;
4-(N’-acetilpiperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-benziloksi-3amidinofenil)-prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(piperidin-4-il)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3,5-difluor-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1 -il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(1-metiletil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1 -il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1 -il)benzenamino;
4-(N'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluor-N-(metoksikarbonilmetil)-N(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N(metoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(metil)-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N(aminokarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluor-N-(aminokarbonilmetil)-N-(3(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-metoksikarbonil-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en1-il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1 -il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-metoksikarbonil-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1 -il)benzenamino;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-acetil-N-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(meti!)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2-(karboksi)etiikarbonil)N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-((1-metiletil)karbonil)N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(benzil)-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1 -imi noetil )piperidi η-4-il )oksi-3-trifluormetil-N-(( 1 metiletil)karbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil-N-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(benzil)-N-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-acetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(acetil)piperidin4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2-(karboksi)etilkarbonilN-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(metoksikarbonil)etilkarbonil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-acetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(metoksikarbonil)N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(benzil)-N-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2(karboksi)etilkarbonil-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-((1 -metiletil)karbonil)N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(aminokarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(metoksikarbonil)-N-(2(metoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2(aminokarbonil)etilkarbonil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((1 metiletil)karbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(etoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(nitro)-N-(aminokarbonilmetil)-N(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(etoksikarbonilmetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(etoksikarbonil)etilkarbonil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((1,2di(etoksikarbonil)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((1,2di(karboksi)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(piperidin-4-i!)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofeni!)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(( 1,2di(etoksikarbonil)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((3,4di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((1,2di(karboksi)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((3,4di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((1,2di(karboksi)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((3,4di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((3,4di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((3,4di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((3,4di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((3,4di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en1 -il)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1 -il)benzenamino ir
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-benziloksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)-N-(3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino.
Kita tinkamiausia junginių grupė iš šio išradimo santraukoje aprašytų (I) formulės junginių yra junginiai, kuriuose A yra -O-; W yra -N(R4)-; kiekvienas iš m nepriklausomai yra 0, 1 arba 2; n yra 1; R2 yra -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-; R3 yra -C(NH)NH2, o R8 yra metilas.
Iš šios junginių grupės patys tinkamiausi junginiai yra pasirinkti iš sąrašo, susidedančio iš:
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(nitro)-N-(2-metil-3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en1-il)benzenamino;
4-(piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-benziloksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino; ir
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino.
Kita tinkamiausia junginių grupė iš šio išradimo santraukoje aprašytų (I) formulės junginių yra junginiai, kuriuose A yra -O-; W yra -N(R4)-; kiekvienas iš m nepriklausomai yra 0, 1 arba 2; n yra 1; R2 yra
-[C(R7)(R8)]—;
o R3 yra -C(NH)NH2.
Iš šios junginių grupės patys tinkamiausi junginiai yra pasirinkti iš sąrašo, susidedančio iš:
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamino;
4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-metoksi-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamino;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamino;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(etoksikarbonilmetil)-N-(3-(3amidinofenii)benzil)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N(etoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamino;
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(karboksimetil)-N-(3(3-amidinofenil)benzil)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenamino;
4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N(etoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3amidinofenil)benzil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamino; ir
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(3-(3amidinoferiil)benzil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenamino.
Kita tinkamiausia junginių grupė iš šio išradimo santraukoje aprašytų (I) formulės junginių yra junginiai, kuriuose A yra -O-; W yra -O- arba -S-; kiekvienas iš m nepriklausomai yra 0, 1 arba 2; n yra 1; R2 yra -[C(R7)2]m[C(R8)]=CH-; o R3 yra -C(NH)NH2.
Iš šios junginių grupės patys tinkamiausi junginiai yra pasirinkti iš sąrašo, susidedančio iš:
4-(tetrahidropiran-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1 -ii)benzenamino; ir
4-(tian-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en1-il)benzenamino.
Iš aukščiau paminėtų tinkamiausių junginių patys tinkamiausi yra junginiai, pasirinkti iš grupės, susidedančios iš:
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(karboksimetil)-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(metil)piperid'n-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2-(karboksį)etilkarbonil)N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((1,2di(karboksi)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((3,4di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((3,4di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1 -il)benzenamino; ir
4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(N’-(3-amidinofenil)aminokarbonil)metil)benzenamino.
Išradimo junginių gavimas
Patogumo dėlei toliau duodamos reakcijų schemos yra skirtos (I) formulės junginiams, kuriuose W yra -N(R4)-, gauti. Taip pat turėtų būti suprantama, kad toliau duodamose reakcijų schemose pakaitų ir/arba kintamųjų deriniai (pvz. R5 arba R6) pavaizduotose formulėse yra galimi tik tokie, kurie duoda stabilius junginius.
Toliau duotoje 1 reakcijos schemoje, vaizduojančioje (D) formulės junginių, kurie yra tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti, gavimą A yra -O- arba -N(R7)-; m yra 0-4 ir kiekvienas iš R5 nepriklausomai yra vandenilis, alkilas, halogenas, halogenalkilas, nitrogrupė, hidroksilas, alkoksigrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminogrupė, monoalkilaminogrupė, dialkilaminogrupė, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas; Boc yra tbutoksikarbonilas, o R7 yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas.
reakcijos schema
(A) ir (B) formulių junginiai yra prekyboje arba gali būti pagaminami specialistams žinomais būdais.
Bendru atveju, (D) formulės junginiai yra pagaminami pirmiausia veikiant (A) formulės junginį aprotoniniame tirpiklyje, pavyzdžiui, dimetilformamide, baze, tokia kaip natrio hidridas, kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1-4 valandas, geriausia 2 valandas. Į reakcijos mišinį pridedama B formulės junginio, ir gautas reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 8-12 vai. (C) formulės junginys iš reakcijos mišinio išskiriamas standartiniais išskyrimo metodais, tokiais kaip ekstrakcija, sukoncentravimas ir sparčioji chromatografija.
Po to, tokiu būdu gautas (C) formulės junginys yra redukuojamas standartinėmis hidrinimo sąlygomis (Pd/C), gaunant (D) formulės junginį.
Toliau duotoje 2 reakcijos schemoje, vaizduojančioje (H) formulės junginių, kurie yra tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti, gavimą m yra 0-4; ir kiekvienas iš R6 yra vandenilis, alkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė (kurios arilo grupėje kaip pakaitai gali būti alkilas, halogenas arba alkoksigrupė).
reakcijos schema
v
(E) ir (F) formulių junginiai yra prekyboje arba gali būti pagaminami specialistams žinomais būdais.
Bendru atveju, (H) formulės junginiai yra pagaminami pirmiausia veikiant (E) formulės junginį poliniame tirpiklyje, tokiame kaip dioksanas, alkilalavu, tokiu kaip heksametildialavas, esant katalizatoriaus, tokio kaip trifenilfosfino paladis, standartinėmis kopuliavimo reakcijos sąlygomis. Po to į reakcijos mišinį panašiomis sąlygomis yra pridedama (F) formulės junginio. Tada iš reakcijos mišinio yra išskiriamas (G) formulės junginys standartiniais išskyrimo metodais, tokiais kaip ekstrakcija, sukoncentravimas ir gryninimas panaudojant sparčiąją chromatografiją.
Po to (G) formulės junginys yra veikiamas brominimo agentu, tokiu kaip NBS, esant radikalinio iniciatoriaus, tokio kaip benzoilperoksidas, aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip tetrachlormetanas. Gautas tirpalas virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu maždaug 10-15 valandų, geriausia maždaug 15 valandų. Tirpiklis nugarinamas ir (H) formulės junginys išskiriamas sparčiosios chromatografijos metodu.
Toliau duotoje 3 reakcijos schemoje, vaizduojančioje (M) formulės junginių, kurie yra tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti, gavimą A yra -O- arba -N(R7)-; m yra 0-4; ir kiekvienas iš R5 yra vandenilis, alkilas, halogenas, halogenalkilas, nitrogrupė, hidroksilas, alkoksigrupė, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminogrupė, monoalkilaminogrupė, dialkilaminogrupė, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas; o R7 yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas.
reakcijos schema
Me
I
(J) ir (K) formulių junginiai yra prekyboje arba gali būti pagaminami specialistams žinomais būdais.
Bendru atveju, (M) formulės junginiai yra pagaminami panašiai, kaip ir aukščiau duotoje 1 schemoje aprašyti (D) formulės junginiai.
Toliau duotoje 4 reakcijos schemoje, vaizduojančioje (Q) formulės junginių, kurie yra tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti, gavimą m yra 1-4; ir kiekvienas iš R6 yra vandenilis, alkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė (kurios arilo grupėje kaip pakaitai gali būti alkilas, halogenas arba alkoksigrupė); o R8 nepriklausomai yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas.
(P) (Q) (N) formulės junginiai yra prekyboje arba gali būti pagaminami specialistams žinomais būdais.
Bendru atveju, (Q) formulės junginiai yra pagaminami pirmiausia veikiant (N) formulės junginį organiniame tirpiklyje, tokiame kaip metileno chloridas, atitinkamu VVittig’o reagentu, tokiu kaip (trifenilfosforaniliden)acetaldehidas. Reakcijos mišinys maišomas virinant su grįžtamuoju šaldytuvu 12-16 vai., geriausia maždaug 16 valandų. Po to reakcijos mišinys atšaldomas, ir (O) formulės junginys išskiriamas iš reakcijos mišinio standartiniais išskyrimo metodais, tokiais kaip sukoncentravimas ir gryninimas panaudojant sparčiąją chromatografiją.
Po to (O) formulės junginys organiniame tirpiklyje, tokiame kaip metanolis, yra veikiamas, esant reikalui, chelatą sudarančiu agentu, tokiu kaip CeCb, ir reakcijos mišinys maišomas nuo 30 min. iki 1 vai., geriausia apie 1 vai., 0 °C temperatūroje. Po to pridedama redukuojančio agento, tokio kaip natrio borhidridas, ir gautas mišinys maišomas dar 1 vai. 0 °C temperatūroje. Mišinys sukoncentruojamas ir gauta liekana ištirpinama vandeniniame baziniame tirpale, tokiame kaip vandeninis NaHCCb. (P) formulės junginys išskiriamas iš tirpalo ekstrahuojant, sukoncentruojant ir išgryninant sparčiosios chromatografijos metodu.
Po to (P) formulės junginys yra veikiamas brominimo agentu, tokiu kaip trifenilfosfino-bromo kompleksas, kambario temperatūroje. Gautas tirpalas maišomas 50-60 °C, geriausia 60 °C, temperatūroje nuo maždaug 30 minučių iki valandos, geriausia apie 30 minučių. Po to reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir sukoncentruojamas. (Q) formulės junginys išskiriamas iš reakcijos mišinio ištrinant, nufiltruojant ir sukoncentruojant.
Toliau duotoje 5 reakcijos schemoje, vaizduojančioje (W) formulės junginių, kurie yra tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti, gavimą R8 nepriklausomai yra vandenilis, alkilas, ariklas arba aralkilas.
reakcijos schema
(R) formulės junginiai yra prekyboje arba gali būti pagaminami specialistams žinomais būdais.
Bendru atveju, (W) formulės junginiai yra pagaminami pirmiausia veikiant (R) formulės junginį aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip metileno chloridas, baze, tokia kaip natrio hidridas. Reakcijos mišinys yra maišomas nuo 30 minučių iki valandos, geriausia maždaug 30 minučių, kambario temperatūroje. Po to yra pridedama blokuojančią grupę pateikiančio reagento, tokio kaip 4-metoksibenzilchloridas, ir gautas reakcijos mišinys maišomas 833 valandų, geriausia apie 16 valandų, kambario temperatūroje. Tada mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojant atskiriamas organinis sluoksnis. Iš organinio sluoksnio išskiriamas (S) formulės junginys sukoncentruojant ir išgryninant sparčiosios chromatografijos metodu.
Po to tokiu būdu gautas (S) formulės junginys yra veikiamas cianido grupę turinčiu agentu, tokiu kaip Zn(CN)2, esant katalizatoriaus, tokio kaip Pd(PPH3)4, organiniame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas. Gautas reakcijos mišinys maišomas maždaug 90 °C temperatūroje 2-4 valandas, geriausia apie 3 valandas, po to atvėsinamas iki kambario temperatūros ir praskiedžiamas vandeniniu baziniu tirpalu, tokiu kaip 50 % NH4OH. Iš reakcijos mišinio išskiriamas (T) formulės junginys standartiniais išskyrimo metodais, tokiais kaip ekstrakcija, sukoncentravimas ir grynimas panaudojant sparčiąją chromatografiją.
Po to (T) formulės junginys yra veikiamas panašiu būdu, kaip aprašyta aukščiau (N) formulės junginiui gauti, ir gaunamas (U) formulės junginys. Po to (U) formulės junginys yra veikiamas panašiu būdu, kaip aprašyta aukščiau (O) formulės junginiui gauti, ir gaunamas (V) formulės junginys. Po to (V) formulės junginys yra veikiamas panašiu būdu, kaip aprašyta aukščiau (P) formulės junginiui gauti, ir gaunamas (W) formulės junginys.
Toliau duotoje 6 reakcijos schemoje, vaizduojančioje (Y) formulės junginių, kurie yra tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti, gavimą kiekvienas iš m nepriklausomai yra 0-4; A yra -O- arba -N(R7)-; kiekvienas iš R5 nepriklausomai yra vandenilis, alkilas, halogenas, halogenalkiias, nitrogrupė, hidroksilas, alkoksigrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminogrupė, monoalkilaminogrupė, dialkilaminogrupė, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas; kiekvienas iš R6 yra vandenilis, alkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė (kurios arilo grupėje kaip pakaitai gali būti alkilas, halogenas arba alkoksigrupė); R8 yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas; o R1 yra alkilas, alkoksikarbonilalkilas, karboksialkilas, aminokarbonilalkilas, monoalkilaminokarbonilalkilas, dialkilaminokarbonilalkilas, benzilas (kurio fenilo grupėje kaip pakaitai gali būti alkilas, halogenas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, cianogrupė).
reakcijos schema
(X) formulės junginiai gali būti pagaminami čia aprašytais būdais ir gali būti pagaminami specialistams žinomais būdais.
Bendrai imant, (Y) formulės junginių pagaminimas iš (X) formulės junginių yra alkilinimo reakcija. Pavyzdžiui, (X) formulės junginys aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip DMF, esant bazės, tokios kaip K2CO3, yra veikiamas atitinkamu alkilinančiu agentu, tokiu kaip metilo bromacetatas. Mišinys yra maišomas nuo 50 °C iki maždaug 60 °C, geriausia maždaug 55 °C, temperatūroje 4-8 valandas, geriausia apie 6 valandas. Atvėsinus reakcijos mišinį iki kambario temperatūros, (Y) formulės junginys išskiriamas iš reakcijos mišinio standartiniais išskyrimo metodais, tokiais kaip ekstrakcija, sukoncentravimas ir gryninimas panaudojant sparčiąją chromatografiją.
Toliau duotoje 6a reakcijos schemoje, vaizduojančioje (Yd) formulės junginių, kurie yra tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti, gavimą A yra -O- arba -N(R7)-; R7 yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas; Boc yra tbutoksikarbonilas; PG yra azotą blokuojant grupė, pvz. trifluormetilkarbonilas; o R5 yra nitrogrupė arba karboksigrupė.
(Ya) ir (B) formulių junginiai yra prekyboje arba gali būti pagaminami specialistams žinomais būdais.
Bendru atveju, (Yd) formulės junginiai yra pagaminami pirmiausia veikiant (Ya) formulės junginį atitinkamą blokuojančią grupę įvedančiu reagentu, tokiu kaip trifluoracto anhidridas, aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip metileno chloridas, esant bazės, tokios kaip trietilamino, nuo 0 °C iki kambario temperatūros, geriausia 0 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys maišomas šioje temperatūroje 2-4 valandas, geriausia apie 3 valandas. Po to šis reakcijos mišinys praskiedžiamas ir neutralizuojamas ir tada iš reakcijos mišinio išskiriamas (Yb) formulės junginys standartiniais išskyrimo metodais, tokiais kaip ekstrakcija, sukoncentravimas ir gryninimas sparčiosios chromatografijos metodu.
Po to (Yb) formulės junginys yra veikiamas (B) formulės junginiu Mitsunobu reakcijos sąlygomis, t.y. į (Yb) formulės junginio ir (B) formulės junginio mišinį poliniame tirpiklyje, tokiame kaip THF, esant trifenilfosfino, įlašinama DEAD. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje nuo 30 minučių iki 1 valandos, geriausia apie 1 valandą Tada iš reakcijos mišinio išskiriamas (Yc) formulės junginys standartiniais išskyrimo metodais, tokiais kaip ekstrakcija, sukoncentravimas ir gryninimas sparčiosios chromatografijos metodu.
Bazinės hidrolizės sąlygomis, tokiomis kaip veikiant (Yc) formulės junginį poliniame tirpiklyje, tokiame kaip metanolis ir vanduo, baze, tokia kaip
K2CO3, nuo kambario temperatūros iki 100 °C, geriausia 50 °C temperatūroje,
1-20 valandų, geriausia 16 valandų, susidaro (Yd) junginys.
Toliau duotoje 6b reakcijos schemoje, vaizduojančioje (Yf) formulės junginių, kurie yra tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti, gavimą A yra -O- arba -N(R7)-; R5 yra alkoksikarbonilas; Boc yra t-butoksikarbonilas; o R7 yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas.
6b schema
(Ye) ir (B) formulių junginiai yra prekyboje arba gali būti pagaminami specialistams žinomais būdais.
Bendru atveju, (Yf) formulės junginiai yra pagaminami iš (Ye) formulės ir (B) formulės junginių panašiu būdu, t.y. Mitsunobu reakcijos sąlygomis, kaip ir aukščiau aprašyti (Yc) formulės junginiai.
Toliau duotoje 7 reakcijos schemoje, vaizduojančioje (le) formulės junginių, kurie yra šio išradimo junginiai, gavimą A yra -O- arba -N(R7)-; m yra 0-4, o kiekvienas R5 nepriklausomai yra vandenilis, alkilas, halogenas, halogenalkilas, nitrogrupė, hidroksilas, alkoksigrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminogrupė, monoalkilaminogrupė, dialkilaminogrupė, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas; R1 yra alkilkarbonilas, alkoksikarbonilas, fenilkarbonilas, karboksialkilkarbonilas, alkoksikarbonilalkilkarbonilas, aminokarbonilalkilkarbonilas, monojdialkoksikarboniljalkilaminokarbonilas, monofdikarboksijafkilaminokarbonilas, alkilsulfonilas, arilsulfonilas arba dialkilaminosulfonilas; Boc yra tbutoksikarbonilas; OPMB yra 4-metoksibenziloksigrupė; R7 yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas; o R8 yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas.
reakcijos schema
CN
(D) ir (U) formulių junginiai gali būti pagaminami čia aprašytais būdais arba specialistams žinomais būdais.
Bendru atveju, (le) formulės junginiai yra pagaminami pirmiausia veikiant (D) formulės junginį redukcinio amininimo sąlygomis, ir gaunamas (Z) formulės junginys. Pavyzdžiui, į (D) formulės junginio ir (Z) formulės junginio mišinį pūliniame tirpiklyje, pavyzdžiui, metanolyje, pridedama silpnos rūgšties, tokios kaip acto rūgštis. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje nuo 15 min. iki 1 vai., geriausia 1 vai,, pridedama redukcijos agento, tokio kaip NaCNBH3, ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje nuo 30 min. iki 1 vai., geriausia 1 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas ir liekana tirpinama silpnoje bazėje, tokioje kaip NaHCO3. (Z) formulės junginys išskiriamas iš reakcijos mišinio standartiniais išskyrimo metodais, tokiais kaip ekstrakcija, sukoncentravimas ir gryninimas panaudojant sparčiąją chromatografiją.
(Z) formulės junginys aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip metileno chloridas, yra veikiamas acilinimo agentu, tokiu kaip 4-chlor-4-oksobutiratas, esant bazės, tokios kaip piridinas, 0 °C temperatūroje. Gautas tirpalas sušildomas iki kambario temperatūros ir laikomas nuo 30 min. iki 1 vai., geriausia apie 30 min. Po to iš reakcijos mišinio išskiriamas (AA) formulės, junginys.
(AA) formulės junginys ištirpinamas bevandeniame alkanolyje, geriausia etanolyje, po to į tirpalą pridedama bevandenės mineralinės rūgšties, geriausia HCI, per laiko tarpą pakankamą tirpalui prisisotinti rūgštimi, palaikant apie -78 °C reakcijos temperatūrą Tirpalui įsisotinus, reakcijos indas sandariai uždaromas, reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma nuo 12 iki 24 valandų, geriausia apie 16 valandų. Tirpiklis nugarinamas vakuume, gauta liekana ištirpinama šviežiame bevandeniame alkanolyje, geriausia etanolyje, ir po to veikiama bevandeniu amoniaku (dujiniu) nuo kambario temperatūros iki maždaug 100 °C nuo 1 iki maždaug 48 valandų, geriausia maždaug 60 °C temperatūroje apie 2 valandas. Po to (le) formulės junginys yra išskiriamas iš reakcijos mišinio standartiniais išskyrimo metodais, pavyzdžiui, vakuume nugarinant tirpiklį ir išgryninant didelio efektyvumo skysčių chromatografijos (HPLC) metodu. Pastarosios stadijos metu (AA) formulės junginiai su blokuotais deguonimi arba azotu yra deblokuojami.
Kitu atveju, (D) formulės junginiai gali būti veikiami (Q) formulės junginiais standartinėmis alkilinimo sąlygomis, susidarant atitinkamiems (Z) formulės junginių analogams, kurie gali būti veikiami panašiu būdu, kaip aprašyta aukščiau (Z) formulės ir (AA) formulės junginių atveju ir gaunami šio išradimo junginiai.
Kitu atveju, (D) formulės junginiai gali būti veikiami (H) formulės junginiais standartinėmis alkilinimo sąlygomis, susidarant atitinkamiems (Z) formulės junginių analogams, kurie gali būti veikiami panašiu būdu, kaip aprašyta aukščiau (Z) formulės ir (AA) formulės junginių atveju ir gaunami šio išradimo junginiai.
Kitu atveju (I) formulės junginiai [C(R8)]=CH- (kaip parodyta aukščiau (le) veikiami hidrinimo sąlygomis (pvz. Pd/C), kuriuose R2 yra -[C(R7)2]m- (sotūs).
-[c?O kuriuose R yra -[C[R')2]m formulės junginiams), gali būti gaunant (I) formulės junginius,
Toliau duotoje 8 reakcijos schemoje, vaizduojančioje (If) formulės junginių, kurie yra šio išradimo junginiai, gavimą A yra -O- arba -N(R7)-; m yra 0-4, o kiekvienas R5 nepriklausomai yra vandenilis, alkilas, haiogenas,: halogenalkilas, nitrogrupė, hidroksilas, alkoksigrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminogrupė, monoalkilaminogrupė, dialkilaminogrupė, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas; R7 yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas; o R8 yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas.
reakcijos schema
(le)
(If) (le) formulės junginiai yra pagaminami aprašytais budais.
LT $72 B
Bendru atveju, (If) formulės junginiai yra pagaminami veikiant formulės junginius bazinės hidrolizės sąlygomis, tokiomis kaip pridedant LiOH į (le) formulės junginio tirpalą poliniame tirpiklyje, tokiame kaip etanolis/vanduo, ir po to maišant reakcijos mišinį nuo kambario temperatūros iki maždaug 100 °C, geriausia kambario temperatūroje, 2-4 valandas, geriausia apie 4 valandas. (If) formulės junginys yra išskiriamas iš reakcijos mišinio standartiniais išskyrimo metodais, tokiais kaip mišinio neutralizavimas pridedant rūgšties, sukoncentravimas ir atskyrimas HPLC metodu.
Toliau duotoje 9 reakcijos schemoje, vaizduojančioje (Ig) formulės junginių, kurie yra šio išradimo junginiai, gavimą A yra -O- arba -N(R7)-; R1 yra alkilas, alkilkarbonilas, fenilalilidenilas (kurio fenilo grupėje kaip pakaitai gali būti alkilas, halogenas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9,
-C(NH)N(H)S(O)2R9 arba -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), alkoksikarbonilas, karboksialkilas, aminokarbonilalkilas, monoalkilaminokarbonilalkilas, dialkilaminokarbonilalkilas, alkoksikarbonilas, fenilkarbonilas (kurio fenilo grupėje kaip pakaitai gali būti karboksigrupę arba alkoksikarbonilas), karboksialkilkarbonilas, alkoksikarbonilalkilkarbonilas, aminokarbonilalkilkarbonilas, benzilas (kurio fenilo grupėje kaip pakaitai gali būti alkilas, halogenas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9 arba -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), monoįdialkoksikarboniljalkilaminokarbonilas, monoįdikarboksijalkilaminokarbonilas, alkilsulfonilas, arilsulfonilas arba dialkilaminosulfonilas; m yra 0-4, o kiekvienas R5 nepriklausomai yra vandenilis, alkilas, halogenas, halogenalkilas, nitrogrupė, hidroksilas, alkoksigrupė, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminogrupė, monoalkilaminogrupė, dialkilaminogrupė, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas; kiekvienas iš R7 yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas; kiekvienas iš R8 yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas ir kiekvienas iš R9 yra alkilas arba aralkilas:
reakcijos schema
(lf) (ig) (lf) formulės junginiai yra pagaminami čia aprašytais būdais.
Bendru atveju, (Ig) formulės junginiai yra pagaminami iš (lf) formulės junginių pirmiausia veikiant (lf) formulės junginius etilo acetimidatu poliniame tirpiklyje, tokiame kaip etanolis, esant bazės, tokios kaip trietilaminas. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2-4 valandas, geriausia apie 4 valandas. Po to šis mišinys parūgštinamas ir sukoncentruojamas ir iš koncentrato išskiriamas (Ig) formulės junginys HPLC metodu.
Toliau duotoje 10 reakcijos schemoje, vaizduojančioje (Ib) formulės junginių, kurie yra šio išradimo junginiai, gavimą A yra -O- arba -N(R7)-; R1 yra alkilas, alkilkarbonilas, fenilalilidenilas (kurio fenilo grupėje kaip pakaitai gali būti alkilas, halogenas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9 arba -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), alkoksikarbonilas, karboksialkilas, aminokarbonilalkilas, monoalkilaminokarbonilalkilas, dialkilaminokarbonilalkilas, alkoksikarbonilas, fenilkarbonilas (kurio fenilo grupėje kaip pakaitai gali būti karboksigrupė arba alkoksikarbonilas),
LT karboksialkilkarbonilas, alkoksikarbonilalkilkarbonilas, aminokarboriilalkiTkarbonilas, benzilas (kurio fenilo grupėje kaip pakaitai gali būti alkilas, halogenas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9 arba -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), monoįdialkoksikarboniljalkilaminokarbonilas, mono[dikarboksi]alkilaminokarbonilas, alkilsulfonilas, arilsulfonilas arba dialkilaminosulfonilas; m yra 0-4, o kiekvienas iš R5 nepriklausomai yra vandenilis, alkilas, halogenas, halogenalkilas, nitrogrupė, hidroksilas, alkoksigrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminogrupė, monoalkilaminogrupė, dialkilaminogrupė, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas; kiekvienas iš R7 yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas; kiekvienas iš R8 yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas ir kiekvienas iš R9 yra alkilas arba aralkilas:
reakcijos schema
(la) formulės junginiai yra pagaminami čia aprašytais būdais.
Bendru atveju, (Ib) formulės junginiai yra pagaminami pirmiausia veikiant (la) formulės junginį poliniame tirpiklyje, tokiame kaip metanolis, fenilkarbamatu, kuriame prie azoto gali būti pakaitų, esant bazės, tokios Kaip' trietilaminas.. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2-4 valandas, geriausia apie 3 valandas, parūgštinamas silpna rūgštimi ir išgryninus HPLC metodu, gaunamas (Ib) formulės junginys.
Toliau duotoje 11 reakcijos schemoje, vaizduojančioje (Id) formulės junginių, kurie yra šio išradimo junginiai, gavimą A yra -O- arba -N(R7)-; R1 yra alkilas, alkilkarbonilas, fenilalilidenilas (kurio fenilo grupėje kaip pakaitai gali būti alkilas, halogenas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9 arba -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), alkoksikarbonilas, karboksialkilas, aminokarbonilalkilas, monoalkilaminokarbonilalkilas, dialkilaminokarbonilalkilas, alkoksikarbonilas, fenilkarbonilas (kurio fenilo grupėje kaip pakaitai gali būti karboksigrupė arba alkoksikarbonilas), karboksialkilkarbonilas, alkoksikarbonilalkilkarbonilas, aminokarbonilalkilkarbonilas, benzilas (kurio fenilo grupėje kaip pakaitai gali būti alkilas, halogenas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9 arba -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), mono[dialkoksikarbonil]alkilaminokarbonilas, mono[dikarboksi]alkilaminokarbonilas, alkilsulfonilas, arilsulfonilas arba dialkilaminosulfonilas; m yra 0-4, o kiekvienas iš R5 nepriklausomai yra vandenilis, alkilas, halogenas, halogenalkiias, nitrogrupė, hidroksilas, alkoksigrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminogrupė, monoalkilaminogrupė, dialkilaminogrupė, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas; kiekvienas iš R7 yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas; kiekvienas iš R8 yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas; ir kiekvienas iš R9 yra alkilas arba aralkilas:
reakcijos schema
(Ic) formulės junginiai yra pagaminami čia aprašytais būdais.
Bendru atveju, (Id) formulės junginiai yra pagaminami veikiant (Ic) formulės junginius aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip acetonitrilas, acilinimo agentu, tokiu kaip acetilchloridas, kambario temperatūroje. Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje nuo maždaug 1 valandos iki maždaug 4 valandų, geriausia 2 valandas. Į reakcijos mišinį pridedama bazės, tokios kaip LiOH vandenyje, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 1-3 valandas, geriausia 2 valandas. Reakcijos mišinys neutralizuojamas pridedant rūgšties, sukoncentruojamas ir išgryninus HPLC metodu gaunamas (Id) formulės junginys.
Toliau duotoje 12 reakcijos schemoje, vaizduojančioje (EE) formulės junginių, kurie yra tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti, gavimą kiekvienas iš R7 nepriklausomai yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas.
reakcijos schema
(DD) (BB) formulės junginiai yra prekyboje arba gali būti pagaminami specialistams žinomais būdais.
Bendru atveju, (EE) formulės junginiai yra pagaminami pirmiausia veikiant (BB) formulės junginį aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamido ir acetonitrilo mišinys, blokuojančią grupę įvedančiu agentu, tokiu kaip benzilbromidas, esant bazės, tokios kaip kalio karbonatas. Reakcijos mišinys yra šildomas nuo kambario temperatūros iki 100 °C, geriausia apie 60 °C temperatūroje, maždaug 3-6 valandas, geriausia apie 4 valandas. (CC) formulės junginys išskiriamas iš reakcijos mišinio standartiniais išskyrimo metodais, tokiais kaip ekstrakcija, sukoncentravimas ir perkristalinimas.
Po to (CC) formulės junginys yra veikiamas redukcijos agentu, tokiu kaip alavo chloridas, naudojant standartines redukcijos sąlygas, gaunant (DD) formulės junginį.
Po to (DD) formulės junginys yra veikiamas acilinimo agentu, tokiu kaip chloracetilchloridas, esant bevandenės bazės, pūliniame tirpiklyje, tokiame kaip acetonas, azoto atmosferoje ir gaunamas (EE) formulės junginys.
Toliau duotoje 13 reakcijos schemoje, vaizduojančioje (HH) formules junginių, kurie yra tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti, gavimą A yra -O- arba -N(R7)-; m yra 0-4 ir kiekvienas iš R5 nepriklausomai yra vandenilis, alkilas, haiogenas, halogenalkilas, nitrogrupė, hidroksilas, alkoksigrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, monoalkilaminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas; butoksikarbonilas.
aminogrupė, aminokarbonilas, o Boc yta t13 reakcijos schema
(B) formulės junginiai ir (FF) formulės junginiai yra prekyboje arba gali būti pagaminami specialistams žinomais būdais.
Bendru atveju, (HH) formulės junginiai yra pagaminami panašiu būdu, kaip ir aukščiau aprašyti (D) formulės junginiai.
Toliau duotoje 14 reakcijos schemoje, vaizduojančioje (Ih) formulės junginių, kurie yra šio išradimo junginiai, gavimą A yra -O- arba -N(R7)-; m yra 0-4; kiekvienas iš R5 nepriklausomai yra vandenilis, alkilas, haiogenas, halogenalkilas, nitrogrupė, hidroksilas, alkoksigrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminogrupė, monoalkilaminogrupė, dialkilaminogrupė, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas; Boc yra t-butoksikarbonilas ir kiekvienas iš R7 alkilas, arilas. arba aralkilas.
nepriklausomai yra vandenilis, reakcijos schema
(EE) formulės ir (HH) formulės junginiai gali būti pagaminami čia aprašytais būdais arba gali būti pagaminami specialistams žinomais būdais.
Bendru atveju, (Ih) formulės junginiai yra pagaminami pirmiausia veikiant (HH) formulės junginį aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas, ir esant bazės, tokios kaip kalio karbonatas, ir natrio jodido (EE) formulės junginiu. Reakcijos mišinys yra kaitinamas maždaug 80 °C temperatūroje nuo 4 iki 6 valandų, geriausia apie 5,5 valandos. Mišiniui leidžiama atvėsti ir po to supilama į ledinį vandenį. Iš susidariusios suspensijos išskiriamas (II) formulės junginys standartiniais išskyrimo metodais, tokiais kaip ekstrakcija, sukoncentravimas ir g panaudojant sparčiąją chromatografiją
Po to taip gautas (II) formulės junginys yra veikiamas panašiomis sąlygomis kaip ir (AA) junginys, ir gaunamas atitinkamas (Ih) formulės junginys.
Toliau duotoje 15 reakcijos schemoje, vaizduojančioje (Ii) formulės junginių, kurie yra šio išradimo junginiai, gavimą X yra O arba NH; A yra -0arba -N(R7)-; m yra 0-4; kiekvienas iš R5 nepriklausomai yra vandenilis, alkilas, halogenas, halogenalkilas, nitrogrupė, hidroksilas, alkoksigrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminogrupė, monoalkilaminogrupė, dialkilaminogrupė, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas; ir kiekvienas iš R7 yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas.
reakcijos schema
(Ih) (N) (Ih) formulės junginiai yra pagaminami čia aprašytais būdais.
Bendru atveju, (Ii) formulės junginiai yra pagaminami panašiais būdais, kaip aprašyta aukščiau (Ig) formulės junginiams gauti.
Toliau duotoje 16 reakcijos schemoje, vaizduojančioje (Ij) formulės junginių, kurie yra šio išradimo junginiai, gavimą X yra O arba NH; A yra -0arba -N(R7)-; m yra 0-4; kiekvienas iš R5 nepriklausomai yra vandenilis, alkilas, halogenas, halogenalkilas, nitrogrupę, hidroksilas, alkoksigrupė, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminogrupę, monoalkilaminogrupė, dialkilaminogrupė, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas; ir kiekvienas iš R7 yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas.
reakcijos schema
(Ii) formulės junginiai yra pagaminami čia aprašytais būdais.
Bendru atveju, (Ij) formulės junginiai yra pagaminami standartinio hidrinimo sąlygomis. Kitu atveju, vietoj to, kad aukščiau aprašyti (AA) formulės arba (II) formulės junginiai būtų veikiami bevandeniu amoniaku (dujiniu), šie junginiai gali būti veikiami NH2OR9 formulės junginiu ir gaunamas atitinkamas (I) formulės junginys, kuriame R3 yra -C(NH)N(H)OR9.
Alkoksikarbonilo grupę turintys išradimo junginiai gali būti pagaminami iš atitinkamos aktyvuotos rūgšties, tokios kaip halogenanhidridas, specialistams žinomais būdais.
Aminokarbonilo grupę, monoalkilaminokarbonilo grupę arba dialkilaminokarbonilo grupę turintys išradimo junginiai taip pat gali būti hidrolizuojami rūgštinėmis sąlygomis ir gaunami atitinkami šio išradimo junginiai, turintys -C(O)OH grupę.
Karboksigrupę arba alkoksikarbonilo grupę turintys išradimo junginiai taip pat gali būti amidinami standartinėmis amidinimo sąlygomis ir gaunami atitinkami šio išradimo junginiai, turintys aminokarbonilo grupę, monoalkilaminokarbonilo grupę arba dialkilaminokarbonilo grupę.
Nitrogrupę turintys išradimo junginiai taip pat gali būti redukuojami standartinėmis sąlygomis ir gaunami atitinkami šio išradimo junginiai, turintys aminogrupę, kuri taip pat gali būti veikiama atitinkamais alkilinimo agentais arba acilinimo agentais ir gaunami atitinkami šio išradimo junginiai, turintys monoalkilaminogrupę arba dialkilaminogrupę.
Toliau šio išradimo junginiai gali būti veikiami atitinkamu halogenanhidridu, geriausia chloranhidridu, arba atitinkamu anhidridu arba ekvivalentiniu dariniu, ir gaunami išradimo junginiai, kuriuose R3 yra -C(NH)N(H)C(O)R7, kur R7 yra vandenilis, alkilas arilas arba aralkilas.
Kitu atveju, šio išradimo junginiai gali būti veikiami junginiu, kurio formulė CI-C(O)-OR9 arba jo funkciniu ekvivalentu, ir gaunami šio išradimo junginiai, kuriuose R3 yra -C(NH)N(H)C(O)R9.
Kitu atveju, šio išradimo junginiai taip pat gali būti veikiami junginiais, kurių formulė R9-S(O)2-imidazolas (kur R9 yra apibūdinti aukščiau duotoje išradimo santraukoje), poliniame tirpiklyje, tokiame kaip metileno chloridas, kambario temperatūroje, ir gaunami šio išradimo junginiai, kuriuose R9 yra -C(NH)N(H)S(O)2R9, kur R9 yra apibūdintas aukščiau duotoje išradimo santraukoje.
Kitu atveju, šio išradimo junginiai toliau gali būti veikiami atitinkamu N-R7-pakeistu fenilkarbamatu poliniame tirpiklyje, geriausia metileno chloride, kambario temperatūroje maždaug 6-24 valandas, geriausia apie 12 valandų, ir gaunami šio išradimo junginiai, kuriuose R3 yra -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7, kur R7 yra apibūdintas aukščiau duotoje išradimo santraukoje.
Visi šio išradimo junginiai, pagaminti aukščiau aprašytais būdais, kurie yra laisvos, bazės arba rūgšties formos, gali būti paversti jų farmaciškai priimtinomis druskomis, veikiant atitinkama neorganine arba organine baze arba rūgštimi. Aukščiau aprašytais būdais pagamintų junginių druskos gali būti paverstos jų laisvos bazės arba rūgšties forma panaudojant standartines metodikas.
Toliau duoti konkretūs paruošiamieji pavyzdžiai ir pavyzdžiai yra pateikiami kaip įvadas į šio išradimo praktiką ir neturi būti laikomi apribojančiais šio išradimo sferą.
PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS ((D) formulės junginiai)
A. Į 4-hidroksi-N-(t-butoksikarbonil)piperidiną (10,0 g) DMF kambario temperatūroje pridedama NaH (2,2 g). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Pridedama 4-fluor-3-trifluormetil-1-nitrobenzeno (5,3 ml), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniniu NaHCO3 ir vandeniniu HCI, džiovinamas natrio sulfatu, sukoncentruojamas ir gryninamas leidžiant per silikagelio kolonėlę (heksanas/etilacetatas, gradientas) ir 80 % išeiga gaunamas (C) formulės junginys - 4-(N-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-1 nitrobenzenas
B. Panašiu būdu pagaminami kiti (C) formulės junginiai.
C. 4-(N-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-1-nitrobenzenas ištirpinamas metanolyje pridėjus Pd/C. Tirpalas hidrinamas esant 345 kPa slėgiui 1 vai, kol pasibaigia vandenilio sugėrimas. Katalizatorius nufiltruojamas ir sukoncentravus filtratą gaunamas 4-(N-(tbutoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetilbenzenaminas, > 95 %.
D. Panašiu būdu pagaminami kiti (D) formulės junginiai.
PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS ((H) formulės junginiai)
A. 3-Brombenzonitrilo (910 mg), Pd(Ph3P)4 (290 mg), (Me3Sn)2 (1,64 g) ir dioksano (20 ml) mišinys argono atmosferoje sandariai uždaromas slėgį atlaikančiame vamzdyje. Tada maišant vamzdis kaitinamas 100-110 °C temperatūroje 3 valandas ir dar 15 valandų 80 °C temperatūroje. Į šį reakcijos mišinį argono atmosferoje pridedama 1-brom-3-metilbenzeno (940 mg), Pd(Ph3P)4 (290 mg) ir dioksano (5 ml). Sandariai uždarytas vamzdis kaitinamas 135-140 °C temperatūroje maišant dvi dienas. Katalizatorius nufiltruojamas, filtratas supilamas į vandenį ir ekstrahuojamas etilacetatu (3x). Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO4, sukoncentruojamas, ir išgryninus leidžiant per silikagelio kolonėlę (etilacetatas/heksanas, 1:3) gaunama 0,64 g 3-(3-cianofenil)-1-metilbenzeno.
B. Panašiu būdu pagaminami kiti (G) formulės junginiai.
C. 3-(3-Cianofenil)-1-metilbenzeno (0,73 g), NBS (0,712 g) ir benzoilperoksido (92 mg) mišinys CCI4 virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 15 valandų. Nugarinus tirpiklį, negrynas produktas išskirstomas leidžiant per silikagelio kolonėlę (etilacetatas/heksanas = 1:3) ir gaunamas 3-(3-cianofenil)1-(brommetil)benzenas (0,6 g).
D. Panašiu būdu pagaminami kiti (H) formulės junginiai.
PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS ((M) formulės junginiai)
A. į 4-hidroksi-N-metilpiperidiną (13,0 g) DMF kambario temperatūroje pridedama NaH (4,2 g). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai. Pridedama 4-fluor-3-trifluormetil-1-nitrobenzeno (22 g) -10 °C temperatūroje, ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas natrio sulfatu, sukoncentruojamas ir gryninamas leidžiant per silikagelio kolonėlę (heksanas/etilacetatas).
B. Panašiu būdu pagaminami kiti (L) formulės junginiai.
C. 4-( N-metilpiperidi η-4-ί l)oksi-3-trifluormet i 1-1 -nitrobenzenas ištirpinamas metanolyje pridėjus Pd/C. Tirpalas hidrinamas esant 345 kPa slėgiui 1 vai, kol pasibaigia vandenilio sugėrimas. Katalizatorius nufiltruojamas, ir sukoncentravus filtratą gaunamas 4-(N-metilpiperidin-4il)oksi-3-trifluormetilbenzenaminas, > 95 %.
D. Panašiu būdu pagaminami kiti (M) formulės junginiai.
PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS ((Q) formulės junginiai)
A. 3-Cianobenzaldehido (2,0 g) ir (trifenilfosforaniliden)acetaldehido (5,0 g) mišinys 100 ml CH2CI2 maišomas virinant su grįžtamuoju šaldytuvu 16 valandų. Reakcijos mišinys atvėsinamas, sukoncentruojamas ir išgryninus leidžiant per silikagelio kolonėlę (etilacetatas/heksanas = 3/7) gaunama 2,2 g
3-ciano-1-(2-foemiletenil)benzeno, kuris yra geltona alyva.
B. Panašiu būdu pagaminami kiti (O) formulės junginiai.
C. I 3-ciano-1-(2-formiletenil)benzeną (1 g) 30 ml MeOH pridedama CeCI3 (1,88 g), gautas tirpalas maišomas 30 minučių ir atšaldomas iki 0 °C. Po to į šį tirpalą pridedama NaBH4 (0,29 g). Gautas tirpalas maišomas 1 vai. 0 °C temperatūroje ir sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama 100 ml sotaus vandeninio NaHCO3 ir ekstrahuojama etilacetatu (3x). Organinis sluoksnis džiovinamas, sukoncentruojamas ir išgryninus leidžiant per silikagelio kolonėlę (etilacetatas/heksanas, 1:4) gaunama 0,73 g 3-ciano-1-(3hidroksiprop-2-en-1-il)benzeno.
D. Panašiu būdu pagaminami kiti (P) formulės junginiai.
E. į Ph3P (1,0 g) suspensiją 40 ml MeCN 0 °C temperatūroje pridedama bromo (0,6 g), ir mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 15 minučių, po to sušildomas iki kambario temperatūros. Tada į Br2PPh3 suspensiją įlašinama 3-ciano-1-(3-hidroksiprop-2-en-1-il)benzeno (0,5 g) 10 ml MeCN. Gautas tirpalas maišomas 60 °C temperatūroje 30 minučių, atvėsinamas iki kambario temperatūros, ir sukoncentruojamas. Liekana trinama su 10 % heksanu etilacetate. Mišinys nufiltruojamas per silikagelio sluoksnį, ir sukoncentravus filtratą gaunama 0,71 g 3-ciano-1-(3-bromprop-2-en-1i!)benzeno, kuris yra geltona alyva.
F. Panašiu būdu pagaminami kiti (Q) formulės junginiai.
PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS ((W) formulės junginiai)
A. Į 3-brom-6-hidroksibenzaldehidą (5 g) 100 ml CH2CI2 pridedama NaH (1,0 g) ir maišoma 30 minučių kambario temperatūroje. Į šį tirpalą pridedama 4-metoksibenzilchlorido (4,29 g) ir toliau maišoma 16 valandų kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 100 ml vandens ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilacetatu (3x). Organinis sluoksnis džiovinamas, sukoncentruojamas ir išgryninus leidžiant per silikagelio kolonėlę (etilacetatas/heksanas, 3:7) gaunamas 3-brom-6-((4metoksibenzil)oksi)benzaldehidas (6,7 g), kuris yra balta kieta medžiaga.
B. 3-brom-6-((4-metoksibenzil)oksi)benzaldehido (4 g), Zn(CN)2 (1 g) ir Pd(PPh3)4 (4,32 g) mišinys 40 ml DMF maišomas 90 °C temperatūroje 3 valandas, atšaldomas iki kambario temperatūros ir praskiedžiamas 100 ml 50 % NH4OH. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilacetatu (3x). Organinis sluoksnis džiovinamas, sukoncentruojamas ir išgryninus leidžiant per silikagelio kolonėlę (etilacetatas/heksanas, 1:4) gaunama 2,8 g 3-ciano-6-((4metoksibenzil)oksi)benzaldehido, kuris yra geltona kieta medžiaga.
C. 3-ciano-6-((4-metoksibenzil)oksi)benzaldehido (2,8 g) ir (trifenilfosforaniliden)acetaldehido (3,5 g) mišinys 40 ml CH2CI2 maišomas virinant su grįžtamuoju šaldytuvu 16 valandų. Tirpalas atvėsinamas iki kambario temperatūros, sukoncentruojamas ir išgryninus leidžiant per silikagelio kolonėlę (etilacetatas/heksanas/CH2Cl2, 1:8:3) gaunamas 3-ciano6-((4-metoksibenzil)oksi)-1-(2-formiletenil)benzenas (2,8 g), kuris yra geltona kieta medžiaga.
D. į 3-ciano-6-((4-metoksibenzil)oksi)-1 -(2-formiletenil)benzeną (2,30 g) 100 ml CH2Cl2/MeOH/H2O (2:7:1) tirpalo 0 °C temperatūroje pridedama NaBH4 (0,29 g). Gautas tirpalas maišomas 0 °C temperatūroje 1 valandą ir sukoncentruojamas. Gauta liekana praskiedžiama 100 ml sotaus vandeninio NaHCO3 ir ekstrahuojama etilacetatu (3x). Organinis sluoksnis džiovinamas, sukoncentruojamas ir gaunamas 3-ciano-6-((4-metoksibenzil)oksi)-1-(3hidroksiprop-2-en-1-il)benzenas (92,3 g), kuris yra geltona kieta medžiaga.
E. Į Ph3P (2,4 g) suspensiją MeCN 0 °C temperatūroje pridedama bromo (1,5 g), mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 15 minučių ir tada sušildomas iki kambario temperatūros. Į šią Br2PPh3 suspensiją įlašinama 3ciano-6-((4-metoksibenzil)oksi)-1-(3-hidroksiprop-2-en-1-il)benzeno (2,3 g) 20 ml MeCN. Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 1 valandą atvėsinamas iki kambario temperatūros ir sukoncentruojamas. Išgryninus liekaną leidžiant per silikagelio kolonėlę (etilacetatas/heksanas, 1:9), gaunamas 3-ciano-6-((4-metoksibenzil)oksi)-1 -(3-bromprop-2-en-1 il)benzenas (0,81 g), kuris yra geltona alyva.
PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS ((Y) formulės junginiai)
A. Į 4-(N’-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(3-(3cianofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminą (0,39 g) ir K2CO3 (0,56 g) DMF pridedama metilo bromacetato. Mišinys maišomas 55 °C temperatūroje 6 valandas. Reakcijos mišinys atšaldomas, praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas etilacetatu (3x). Organinis sluoksnis sukoncentruojamas, ir išgryninus leidžiant per silikagelio kolonėlę gaunamas 4-(N’-(tbutoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(metoksikarbonilmetil)-N-(3-(3cianofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas (0,15 g).
B. Panašiu būdu pagaminami kiti (Y) formulės junginiai.
6a PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS ((Yd) formulės junginiai)
A. Į 4-hidroksi-3-nitrobenzenaminą (10,0 g) metileno chloride (60 ml) 0 °C temperatūroje pridedama trietilamino (27 ml) ir trifluoracto rūgšties anhidrido (10,9 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 3 valandas. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu, parūgštinamas ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organinis sluoksnis džiovinamas, sukoncentruojamas, ir išgryninus leidžiant per silikagelio kolonėlę (etilacetatas/heksanas, 1:1) gaunamas 4-hidroksi-3-nitro-N(trifluormetilkarbonil)benzenaminas (10,0 g).
B. Panašiu būdu pagaminami kiti (Yb) formulės junginiai.
C. Į 4-hidroksi-3-nitro-N-(trifluormetilkarbonil)benzenaminą (10,0 g), trifenilfosfiną (22,1 g) ir 4-hidroksi-N-(t-butoksikarbonil)piperidiną(17,0 g) THF (30 ml) įlašinama DEAD (13,5 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 valandą sukoncentruojamas, ir išgryninus leidžiant per silikagelio kolonėlę (etilacetatas/heksanas, gradientas) gaunamas 4-(N’-(tbutoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N(trifluormetilkarbonil)benzenaminas.
D. Panašiu būdu pagaminami kiti (Yc) formulės junginiai.
E. į 4-(N’-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N(trifluormetilkarbonil)benzenaminą metanolyje (150 ml) ir vandenyje (150 ml) pridedama K2CO3 (6,0 g), ir reakcijos mišinys kaitinamas 50 °C temperatūroje per naktį. Reakcijos mišinys ekstrahuojamas etilacetatu. Ekstraktas džiovinamas, sukoncentruojamas, ir išgryninus leidžiant per silikagelio kolonėlę (etilacetatas/heksanas) gaunamas 4-(N’-(t-butoksikarbonil)piperidin4-il)oksi-3-nitrobenzenaminas (11,0 g).
F. Panašiu būdu pagaminami kiti (Yd) formulės junginiai.
6b PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS ((Yf) formulės junginiai)
A. į 4-hidroksi-2-(metoksikarbonil)benzenaminą (6,8 g), trifenilfosfiną (14,2 g) ir 4-hidroksi-N-(t-butoksikarbonil)piperidiną (9,06 g) THF (200 ml) kambario temperatūroje įlašinama DEAD (9,51 g). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį, sukoncentruojamas ir ištirpinamas eteryje. Eterinis sluoksnis plaunamas 0,5 N NaOH vandeniniu tirpalu, vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Tada jis sukoncentruojamas ir išgryninus leidžiant per silikagelio kolonėlę (etilacetatas/heksanas, gradientas) gaunamas 4-(N’-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-2-(metoksikarbonil)benzenaminas (7,31 g).
B. Panašiu būdu pagaminami kiti (Yf) formulės junginiai.
PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS ((EE) formulės junginiai)
A. 3-Nitro-4-hidroksibenzonitrilo (10 g, 61 mmol) tirpalas 40 ml dimetilformamido ir 100 ml acetonitrilo mišinyje maišomas pridėjus bevandenio kalio karbonato (10,1 g, 73,2 mmol) ir benzilbromido (10,4 g, 61 mmol). Reakcijos mišinys kaitinamas 60 °C temperatūroje apie 4 valandas. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir kieta medžiaga perplaunama etilacetatu. Filtratas plaunamas eteriu. Organiniai sluoksniai plaunami vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami ir sukoncentruojami. Perkristalinus kietą medžiagą iš acetono/heksano, gaunama 14 g (90 %) 3-nitro-4-(benziloksi)benzonitrilo, kuris yra balta kieta medžiaga.
B. 3-Nitro-4-(benziloksi)benzonitrilo (14 g, 55 mmol) tirpalas 300 ml etilacetato maišomas, pridėjus alavo chlorido (61 g, 270 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu iš viso 5 valandas. Reakcijos mišiniui leidžiama atvėsti ir jis supilamas į ledinį vandenį, turintį 68 g kalio rūgščiojo karbonato. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą. Vandeninis sluoksnis plaunamas etilacetatu (2x). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu (2x) ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami ir sukoncentravus gaunama 12,5 g produkto. Išgryninus produktą sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, naudojant 20, 40 ir 50 % etilacetato heksane laipsnišką gradientą gaunama 7,3 g 3-amino-4-(benziloksi)benzonitrilo; BMR (CDCU, TMS) δ 5,16 (s, 2), 6,84 (d, 1), 6,91 (s, 1), 7,04 (d, 1), 7,43 (m, 5) m.d.
C. 3-Amino-4-(benziloksi)benzonitrilo (7 g, 31,2 mmol) ir bevandenio kalio karbonato (8,6 g, 62,4 mmol) suspensija 50 ml acetono maišoma azoto atmosferoje, dalimis pridedant chloracetilchlorido (2,6 ml, 33 mmol). Reakcijos mišinys maišomas per naktį. Reakcijos mišinys supilamas į ledinį vandenį, ir skystis neutralizuojamas 6N hidrochlorido rūgštimi. Gauta kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama vandeniu ir išdžiovinus sumažintame slėgyje gaunamas 3-((chlormetil)karbonilamino)-4-(benziloksi)benzonitrilas (8,3 g), kuris yra balta kieta medžiaga; BMR (CDCI3, TMS) δ 4,22 (s, 2), 5,23 (s, 2), 7,03 (d, 1), 7,43 (m, 7), 8,73 (d, 1).
PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS ((HH) formulės junginiai)
A. Heksnu perplauto natrio hidrido (3 g, 75 mmol) suspensija dimetilformamide (80 m) maišoma lašinant N-(t-butoksikarbonil)-4hidroksipiperidino (10 g, 50 mmol) suspensiją dimetilformamide (10 ml). Reakcijai inicijuoti reikia šiek tiek pašildyti, bet po to reakcijos greičiui kontroliuoti reikia reakcijos mišinį šaldyti ledo vonioje. Maždaug po 30 minučių, kai baigiama lašinti, iš karto pridedama kieto 4-fluor-1-nitrobenzeno (7,4 g, 52 mmol). Reakcijos mišinys maišomas apie 3 valandas. Reakcijos mišinys supilamas į ledinį vandenį. Gautas skystis neutralizuojamas iki neutralaus pH 1N hidrochlorido rūgštimi. Susidariusi kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama vandeniu, ir išdžiovinus sumažintame slėgyje gaunama 16 g 4-(N-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-1-nitrobenzeno; BMR (CDCb, TMS) δ 1,45 (s, 9), 1,72 (m, 2), 1,98 (m, 2), 3,38 (m, 2), 3,68 (m, 2), 4,62 (m, 1), 6,98 (m, 2), 8,19 (m, 2).
B. Panašiu būdu pagaminami kiti (GG) formulės junginiai.
C. 4-(N-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-1-nitrobenzeno (15,1 g, 46,8 mmol) suspensija absoliučiame etanolyje (500 ml) ir metanolyje (200 ml) prapučiama azotu, veikiama 10 % paladžiu ant anglies (1,2 g, 50 % vandens pagal masę) ir įdedama į Parr’o hidrogenizatorių, esant 296 kPa dujinio vandenilio slėgiui. Katalizatorius nufiltruojamas. Nugarinus tirpiklį sumažintame slėgyje ir išdžiovinus, gaunama kieta medžiaga. Išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, naudojant nuo 50 iki 85 % etilacetato heksane laipsnišką gradientą gauta 11,7 g 4-(N-(tbutoksikarbonil)piperidin-4-il)oksibenzenamino; BMR (CDCb, TMS) δ 1,45 (s, 9), 1,7 (m, 2), 1,86 (m, 2), 3,25 (m, 2), 3,68 (m, 2), 4,25 (m, 1), 6,63 (m, 2), 6,76 (m, 2).
D. Panašiu būdu pagaminami kiti (HH) formulės junginiai.
PAVYZDYS ((le) formulės junginiai)
A. Į 4-[(N-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi]-3-trifluormetilbenzenamino (4,9 g) ir 3-ciano-6-((4-metoksibenzil)oksi)-1-(2-formiletenil)benzeno (4 g) mišinį MeOH (80 ml) pridedama acto rūgšties (0,73 g). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 15 minučių, po to pridedama NaCNBH3. Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 1 valandą ir sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama 100 ml vandeninio NaHCO3 ir ekstrahuojama etilacetatu (3x). Organinis sluoksnis džiovinamas, sukoncentruojamas, ir išgryninus leidžiant per silikagelio kolonėlę (etilacetatas/heksanas, 3:7) gaunama 5,7 g 4-(N’-(t-butoksikarbonil)piperidin4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-((4-metoksibenzil)oksi)-3-cianofenil)prop-2-en1- il)benzenamino, kuris yra geltona alyva.
B. Panašiu būdu pagaminami kiti (Z) formulės junginiai.
C. Į 4-(N’-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-((4metoksibenzil)oksi)-3-cianofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminą (1,39 g) 20 ml CH2CI2 0 °C temperatūroje pridedama etilo 4-chlor-4-oksobutirato (0,43 g) ir piridino (1 ml). Per 30 minučių gautam tirpalui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir tada praskiedžiama 100 ml CH2CI2. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu vario sulfatu, džiovinamas ir sukoncentravus gaunamas 4(N’-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-((4-metoksibenzil)oksi)-3-cianofenil)prop2- en-1-il)-benzenaminas, kuris yra mėlyna kieta medžiaga.
D. Panašiu būdu pagaminami kiti (AA) formulės junginiai.
E. Į 4-(N’-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(etoksikarbonil)etiikarbonil)-N-(3-(6-((4-metoksibenzil)oksi)-3-cianofenil)prop2-en-1-il)benzenaminą (5,2 g) 80 ml etanolio -78 °C temperatūroje burbuliukais leidžiamas dujinis HCI, kol tirpalas įsisotina. Tirpalui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 16 valandų. Sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis ir liekana ištirpinama 80 ml etanolio. Į tirpalą-78 °C temperatūroje 4 minutes leidžiamas dujinis amoniakas. Gautas tirpalas maišomas 60 °C temperatūroje 1,5 valandos ir sukoncentruojamas. Gautą liekaną išskirsčius HPLC metodu (MeCN/H2O gradientas) ir sukoncentravus gaunamas 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi)-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas.
Panašiu būdu pagaminami kiti (le) formulės junginiai.
PAVYZDYS ((If) formulės junginiai)
A. Į 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi)-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminą (2,0 g) 100 ml etanolio/H2O (50/50) kambario temperatūroje pridedama LiOH (0,56 g), ir gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 4 valandas. Reakcijos mišinys parūgštinamas trifluoracto rūgštimi, sukoncentruojamas, išskirstomas HPLC metodu (CH3CN/H2O, gradientas) ir po liofilizacijos gaunamas 4(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi)3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas.
B. Panašiu būdu pagaminami kiti (If) formulės junginiai.
PAVYZDYS ((Ig) formulės junginiai)
A. Į 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3(6-hidroksi)-3-amidinofenil)prop-2-en-1-i!)benzenaminą (2,5 g) ir etilo acetimidatą (2 g) etanolyje (100 ml) pridedama trietilamino, ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje 4 valandas. Tirpalas parūgštinamas trifluoracto rūgštimi, sukoncentruojamas, išskirstomas HPLC metodu (CH3CN/H2O, gradientas) ir po liofilizacijos gaunamas 4-(N’-(1iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6hidroksi)-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas.
B. Panašiu būdu pagaminami kiti (Ig) formulės junginiai.
PAVYZDYS ((Ib) formulės junginiai)
A. Į 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi)-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminą (75 mg) MeOH pridedama fenilkarbamato (37 mg) ir Et3N (0,073 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas, parūgštinąs trifluoracto rūgštimi ir išgryninus HPLC metodu (10-40 % acetonitrilas vandenyje su 0,1 % trifluoracto rūgšties). Surenkama atitinkama smailė ir po liofilizacijos gaunamas 4-(-N’-(aminokarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-: hidroksi)-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas.
B. Panašiu būdu pagaminami kiti (Ib) formulės junginiai.
PAVYZDYS ((Id) formulės junginiai)
A. Į 4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2-karboksi)etilkarbonil)-N-(3(6-hidroksi)-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminą (400 mg) 100 ml CH3CN kambario temperatūroje pridedama acetilo chlorido (500 mg) ir Et3N (1,28 g). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 2 valandas. Po to į reakcijos mišinį pridedama LiOH (500 mg) vandenyje (1 ml) ir gautas reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 valandas. Parūgštinus trifluoracto rūgštimi, sukoncentravus ir išgryninus HPLC metodu (H2O/CH3CN, gradientas) ir po liofilizacijos, gaunamas 4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3trifluormetil-N-(2-karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi)-3-amidinofenil)prop-2en-1 -il)benzenaminas.
B. Panašiu būdu pagaminami kiti (Id) formulės junginiai.
PAVYZDYS ((Ih) formulės junginiai)
A. 4-(N-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksibenzenamino (0,6 g, 2,0 mmol) tirpalas dimetilformamide (25 ml) veikiamas bevandeniu kalio karbonatu (0,56 g, 4,1 mmol), natrio jodidu (0,61 g, 4,1 mmol) ir 3((chlormetil)karbonilamino)-4-(benziloksi)benzonitrilu (0,65 g, 2,15 mmol) ir kaitinama 80 °C temperatūroje 5,5 valandos. Reakcijos mišiniui leidžiama atšalti ir jis supilamas į ledinį vandenį. Suspensija ekstrahuojama etilacetatu (3x). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu (2x) ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami ir sukoncentruojami. Išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, naudojant 20 ir 50 % etilacetato heksane laipsnišką gradientą po sukoncentravimo gaunamas 1 g 4-(N”-(tbutoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-benziloksi-3-cianofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino; BMR (CDCb, TMS) δ 1,45 (s, 9), 1,66 (m, 2), 1,82 (m, 2), 3,25 (m, 2), 3,68 (m, 2), 3,82 (d, 2), 4,25 (m, 1), 4,35 (m, 1), 5,02 (s, 2),' 6,53 (m, 2), 6,8 (m, 2), 6,9 (d, 1), 7,12 (m, 2), 7,28 (m, 4), 8,02 (s, 1), 9,58 (s, 1)
B. Panašiu būdu pagaminami kiti (II) formulės junginiai.
C. 4-(N”-(t-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-benziloksi-3cianofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino (1 g, 1,8 mmol) tirpalas absoliučiame etanolyje (120 ml) ir metileno chloride (20 ml) padedamas į azoto atmosferą atšaldomas sauso ledo/2-propanolio vonioje ir veikiamas dujiniu vandenilio chloridu, kol tirpalas įsisotina. Kolba sandariai uždaroma pertvara ir leidžiama sušilti iki kambario temperatūros, laikant per naktį. Sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis. Liekana ištirpinama absoliučiame etanolyje, veikiama dujiniu amoniaku ir virinama su grįžtamuoju šaldytuvu apie 4 valandas. Sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis. Išgryninus preparatinės HPLC metodu, naudojant 15-55 % acetonitrilo (su 0,1 % trifluoracto rūgšties) vandenyje (su 0,1 % trifluoracto rūgšties) gradientą gauta apie 0,3 g 4-(piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-benziloksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino; BMR (DMSO, TMS) δ 1,76 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,41 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,53 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,52 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,21 (s, 1H).
D. Panašiu būdu pagaminami kiti (lh) formulės junginiai.
PAVYZDYS ((Ii) formulės junginiai)
A. 4-(Piperidin-4-il)oksi-N-(N'-(6-benziloksi-3-cianofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino (0,3 g, 6,3 mmol) tirpalas etanolyje (25 ml) ir trietilamine (5 ml) veikiamas etilo acetamidato hidrochloridu (2 g, 16 mmol) ir maišomas per naktį kambario temperatūroje. Reakcija kontroliuojama panaudojant HPLC analizę [15-55 % acetonitrilo (su 0,1 % trifluoracto rūgšties) vandenyje (su 0,1 % trifluoracto rūgšties) gradientas]. Tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje. Pridedama metanolio, ir jį nugarinus gaunamas (Ii) formulės junginių mišinys: 4-(N”-(acetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-benziloksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenaminas ir 4-(N”-(1 -iminoetil)piperidin4-il)oksi-N-(N’-(6-benziloksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenaminas.
B. Panašiu būdu pagaminami kiti (Ii) formulės junginiai.
PAVYZDYS ((lj) formulės junginiai)
A. (Ii) formulės junginių 4-(N”-(acetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6benziloksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino ir 4-(N”-(1 iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-benziloksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino mišinys (0,3 g, 5,8 mmol) absoliutaus etanolio (100 ml) ir acto rūgšties (5 ml) mišinyje degazuojamas azotu ir veikiamas 10 % paladžiu ant anglies (0,3 g, 50 % pagal masę vandens). Reakcijos mišinys patalpinamas į Parr’o hidrogenizatorių, esant 296 kPa dujinio vandenilio slėgiui, ir laikomas apie 2 valandas. Katalizatorius nufiltruojamas ir sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis. Išgryninus preparatinės HPLC metodu, naudojant 15-55 % acetonitrilo (su 0,1 % trifluoracto rūgšties) vandenyje (su 0,1 % trifluoracto rūgšties) gradientą gaunama 0,2 g (lj) formulės junginio, kuriame X yra NH, t.y. 4-(N”-(1-iminoetii)piperidin-4-il)oksiN-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino; BMR (DMSO, TMS) δ 1,68 (m, 2), 1,95 (m, 2), 2,23 (s, 3), 3,5 (m, 2), 3,72 (m, 2),
3,82 (s, 2), 4,41 (m, 1), 6,57 (d, 2), 6,82 (d, 2), 7,02 (d, 1), 7,38 (d, 1), 8,56 (s,
1) , 8,60 (s, 1), 8,8 (m, 2), 9,12 (s, 3), 9,21 (s, 1), 11,3 (m, 1) m.d.; analizė (C22H28N6O3-H2O-3,5C2HF3O2) ir 0,04 g (lj) formulės junginio, kuriame X yra O, t.y. 4-(N”-(acetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino; BMR (DMSO, TMS) δ 1,48 (m,
2) , 1,82 (m, 2), 2,01 (s, 3), 3,2 (m, 2), 3,65 (m, 2), 4,38 (m, 1), 6,57 (d, 2), 6,82 (d, 2), 7,02 (d, 1), 7,38 (d, 1), 8,60 (m, 4), 9,1 (s, 3), 9,42 (s, 1), 9,21 ūs, 1),
11,2 (s, 1) m.d.; analizė (C22H27N5O4-1,5H2O-2,1C2HF3O2).
B. Panašiu būdu pagaminami kiti (Ij) formulės junginiai.
PAVYZDYS
Panašiais į aprašytus 1-8 pavyzdžiuose būdais yra pagaminami tokie·

Claims (7)

  1. šio išradimo junginiai:
    4-(N”-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenaminas;
    4-(N”-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenaminas;
    4-(N”-(acetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenaminas;
    4-(N”-(1-iminoetii)piperidin-4-il)oksi-N-(aminokarbonilmetil)-N-((N’-(3amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenaminas;
    4-(N”-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(1-(N’-(3amidinofenil)aminokarbonil)etil)benzenaminas;
    4-(N”-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(etoksikarbonilmetil)-N-((N’-(3amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenaminas;
    4-(N”-(1 -iminoetil)piperidin-4-ii)oksi-N-(metil)-N-((N’-(3amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenaminas;
    4-(N”-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(etoksikarbonilmetil)-N-(N’-(6hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenaminas;
    4-(N”-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(metil)-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenaminas;
    4-(N”-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenaminas;
    4-(N”-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(N’-(3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenaminas;
    4-(N”-( 1 -i m i noeti I )pi peri di η-4-i I )oksi-3-trifl uormet i l-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenaminas;
    4-(N”-(metil)piperidin-4-il)oksi-N-(N'-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenaminas;
    4-(N”-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenaminas;
    4-(N”-(metil)piperidin-4-il)oksi-N-(1-metiletil)-N-(N’-(6-benziloksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenaminas;
    4-(N”-(metil)piperidin-4-il)oksi-N-(1-metiletil)-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenaminas;
    4-(N”-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(1 -metiletil)-N-(N’-(6hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenaminas;
    4-(N”-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)propil)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenaminas;
    4-(N’-metilpiperidin-4-il)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)propil)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)propil)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)propil)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(karboksimetil)-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1 -il)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1 il)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluor-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2en-1 -il)benzenaminas;
    4-(N'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-(etoksikarbonil)propil)-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en1- il)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en1 -il)-N-(3-(3-amidinoferiil)prop-2-en-1 -il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N(etoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop2- en-1 -il)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3,5-difluor-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-benziloksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3,5-difluor-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(1-metiletil)-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluor-N-(metoksikarbonilmetil)-N(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N'-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N(metoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(metil)-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-iI)oksi-3-trifluormetil-N(aminokarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluor-N-(aminokarbonilmetil)-N-(3(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-(metoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2en-1 -il)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(metoksikarbonil)-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-acetil-N-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-((1 -metiletil)karbonil)N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-ii)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(benzil)-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil )piperidin-4-il)oksi-3-trifluormeti l-N-(( 1 metiletil)karbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(benzil)-N-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2-(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N(3-(6-hidroksi-3-amidinofeni()prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-acetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etil)karbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etil)karbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(metoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-acetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(metoksikarbonil)N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(benzil)-N-(3-(6hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2(karboksi)etįlkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-((1-metiletil)karbonil)N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(aminokarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(metoksikarbonil)-N-(2(metoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2(aminokarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((1 metiletil)karbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2etoksikarbonil)etilkarbonil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2etoksikarbonil)etilkarbonil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2etoksikarbonil)etilkarbonil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(etoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(nitro)-N-(aminokarbonilmetil)-N(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(etoksikarbonilmetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((1,2di(etoksikarbonil)etil)aminokarboni[)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N'-(1 -imi noetil )piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(( 1,2di(karboksi)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((1,2di(etoksikarbonil)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N'-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((3,4di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((1,2di(karboksi)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)pipendin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((3,4di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((1,2di(karboksi)etil)aminokarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((3,4di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((3,4di(etoksikarboni!)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((3,4di((karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((3,4di(etoksikarbonil)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-((3,4di(karboksi)fenil)karbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en1 -il)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1 -il)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-benziloksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)-N-(3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(nitro)-N-(2-metil-3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en1-il)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-benziloksi-3-amidinofenil)prop-2en-1 -il)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-benziloksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2-(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(karboksimetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en1 -il)benzenaminas;
    4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenaminas;
    4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-metoksi-N-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenaminas;
    4-(N'-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonilmetil)-N-(etoksikarbonilmetil)-N(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenaminas;
    4-(N'-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N(etoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(karboksimetil)-N-(3(3-amidinofenil)benzil)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenaminas;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(3amidinofenil)benzil)benzenaminas;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N(etoksiksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3amidinofenil)benzil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenaminas;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(3-(3amidinofenil)benzil)-N-(3-(3-amidinofenil)benzil)benzenaminas;
    4-(tetrahidropiran-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenaminas;
    4-(tian-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-2-en1-il)benzenaminas.
    10 PAVYZDYS
    Šis pavyzdys iliustruoja tipiškų peroralinio vartojimo farmacinių kompozicijų, kuriose yra šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, pagaminimą:
    A. Ingredientai % masė/masė šio išradimo junginys 20,0 % laktozė 79,5 % magnio stearatas 0,5 %
    Aukščiau minėti ingredientai sumaišomi ir išdalijami į kietą apvalkalą turinčias želatininės kapsules po 100 mg; viena kapsulė apytikriai yra visa dienos dozė.
    B. Ingredientai šio išradimo junginys magnio stearatas krakmolas laktozė
    PVP (polivinilpirolidonas) % masė/masė
    20,0 %
    0,9 %
    8,6 %
    69,6 %
    0,9 %
    Aukščiau minėti ingredientai, išskyrus magnio stearatą, sumaišomi irgranuliuojami, granuliavimo skysčiu naudojant vandenį. Tada kompozicija išdžiovinama, sumaišoma su magnio stearatu ir, panaudojant atitinkamą tabletavimo mašiną paverčiama tabletėmis.
    C. Ingredientai šio išradimo junginys propilenglikolis polietilenglikolis 400 polisorbatas 80 vanduo
    0,1 g 20,0 g
    20,0 g
    1,0 g kiek reikia iki 100 ml
    Šio išradimo junginys ištirpinamas propilenglikolyje, polietilenglikolyje 400 ir polisorbate 80. Po to maišant yra pridedamas reikiamas kiekis vandens, kad būtų gaunama 100 ml tirpalo, kuris nufiltruojamas ir supilstomas į buteliukus.
    D. Ingredientai % masė/masė šio išradimo junginys 20,0 % žemės riešutų aliejus 78,0 % spanas 60 2,0 %
    Aukščiau minėti ingredientai išlydomi, sumaišomi ir supilstomi į minkštas elastines kapsules.
    E. Ingredientai % masė/masė šio išradimo junginys 1,0 % metil- arba karboksimetilceliuliozė 2,0 %
    0,9 % NaCI tirpalas kiek reikia iki 100 ml
    Šio išradimo junginiai ištirpinami celiuliozės/NaCI tirpale, nufiltruojama ir supilstoma į buteliukus vartojimui.
    11 PAVYZDYS
    Šis pavyzdys iliustruoja tipiškos parenterinio vartojimo farmacinės kompozicijos, kurioje yra šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, pagaminimą;
    Ingredientai šio išradimo junginys 0,02 g propilenglikolis 20,0 g polietilenglikolis 400 20,0 g polisorbatas 80 1,0 g
    0,9 % NaCI tirpalas kiek reikia iki 100 ml
    Šio išradimo junginys ištirpinamas propilenglikolyje, polietilenglikolyje 400 ir polisorbate 80. Po to pridedamas reikiamas kiekis 0,9 % NaCI tirpalo, kad būtų gaunama 100 ml i.v. tirpalo, kuris nufiltruojamas per 0,2 mp membraninį filtrą ir supakuojamas steriliomis sąlygomis.
    12 PAVYZDYS
    Šis pavyzdys iliustruoja tipiškos žvakučių formos farmacinės kompozicijos, kurioje yra šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, pagaminimą:
    Ingredientai šio išradimo junginys polietilenglikolis 1000 polietilenglikolis 4000 % masė/masė
    1,0 %
    74.5 %
    24.5 %
    Šie ingredientai kartu sulydomi ir sumaišomi garų vonioje ir lydalas supilstomas į formas, turinčias 2,5 g bendrą masę.
    13 PAVYZDYS
    Šis pavyzdys iliustruoja tipiškos įpūtimui skirtos farmacinės kompozicijos, kurioje yra šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, pagaminimą:
    Ingredientai % masė/masė . mikronizuotas šio išradimo junginys 1,0 % mikronizuota laktozė 99,0 %
    Šie ingredientai sumalami, sumaišomi ir sufasuojami į įpūtimo įtaisą turintį dozavimo siurblį.
    14 PAVYZDYS
    Šis pavyzdys iliustruoja tipiškos įpurškiamos formos farmacinės kompozicijos, kurioje yra šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, pagaminimą:
    Ingredientai % masė/masė šio išradimo junginys 0,005 % vanduo 89,995 % etanolis 10,000%
    Šio išradimo junginys ištirpinamas etanolyje ir sumaišomas su vandeniu. Tada ši kompozicija fasuojama į purkštukus, turinčius dozavimo siurblį.
    15 PAVYZDYS
    Šis pavyzdys iliustruoja tipiškos aerozolio formos farmacinės kompozicijos, kurioje yra šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, pagaminimą:
    Ingredientai šio išradimo junginys propelantas 11/12 oleino rūgštis % masė/masė
    0,10%
    98,90 %
    1,0%
    Šio išradimo junginys disperguojamas oleino rūgštyje ir propelante. Tada šis mišinys yra supilamas į aerozolinį konteinerį, turintį dozavimo vožtuvą
    16 PAVYZDYS (In vitro testas su Xa faktoriumi ir trombinu)
    Šis testas rodo išradimo junginių veikimą į Xa faktorių, trombiną ir audinių plazminogeno aktyvatorių. Junginių aktyvumai buvo nustatyti kaip peptidinio p-anilido skilimo, katalizuojant fermentui, pradinis greitis. Skilimo produktas - p-nitroanilinas - sugeria ties 405 nm, moliniam ekstinkcijos koeficientui esant 9920 M'1 cm'1.
    Reagentai ir tirpalai
    Dimetilsulfoksidas (DMSO) (Baker’io analitinė markė).
    Testavimo buferis:
    50 mM TrisHCI, 150 mM NaCI, 2,5 mM CaCI2, ir
    0,1 % polietilenglikolio 6000, pH 7,5.
    Fermentai (Enzyme Research Lab.)
    1. Žmogaus Xa faktoriaus pradinis tirpalas: 0,281 mg/ml testavimo buferyje, laikomas -80 °C temperatūroje (darbinis tirpalas (2x): 106 ng/ml arba 2 nM testavimo buferyje, pagaminamas prieš pat naudojimą).
  2. 2. Žmogaus trombino pradinis tirpalas: koncentracija yra tokia, kaip nurodyta tiekėjo, laikomas -80 °C temperatūroje (darbinis tirpalas (2x): 1200 ng/ml arba 32 nM testavimo buferyje, pagaminamas prieš pat naudojimą).
  3. 3. Žmogaus audinių plazminogeno aktyvatoriaus (tPA) (Dviejų grandinių, Sigma arba American Diagnostica Ine.) pradinis tirpalas: koncentracija yra tokia, kaip nurodyta tiekėjo, laikomas -80 °C temperatūroje (darbinis tirpalas (2x): 1361 ng/ml arba 20 nM testavimo buferyje, pagaminamas prieš pat naudojimą).
    Chromogeniniai substratai (Pharmacia Hepar Ine.):
    1. S2222 (FXa testui) pradinis tirpalas: 6 mM dejonizuotame H2O, laikomas 4 °C temperatūroje (darbinis tirpalas (4x): 656 μΜ testavimo buferyje).
    2. S2302 (trombino testui) pradinis tirpalas: 10 mM dejonizuotame H2O, laikomas 4 °C temperatūroje (darbinis tirpalas (4x): 1200 μΜ testavimo buferyje).
    3. S2288 (tPA testui) pradinis tirpalas: 10 mM dejonizuotame H2O, laikomas 4 °C temperatūroje (darbinis tirpalas (4x): 1484 μΜ testavimo buferyje Sigma tPA arba 1120 μΜ American Diagnostics tPA).
    Standartinio inhibitoriaus pradinis tirpalas:
    5 mM DMSO, laikomas -20 °C.
    Tiriamųjų junginių (šio išradimo junginių) pradiniai tirpalai:
    10 mM DMSO, laikomi -20 °C temperatūroje.
    Testo metodika:
    Testai atliekkami 96 duobučių mikrotitro plokštelėse; bendras tūris 200 μΙ. Testo komponentų galutinės koncentracijos 50 mM TrisHCI, 150 mM NaCI, 2,5 mM CaCI2, 0,1 % polietilenglikolyje 6000, pH 7,5, nesant arba esant standartinio inhibitoriaus arba testuojamo junginio ir fermento bei substrato, buvo tokios: (1) 1nM Xa faktoriaus (0,1 nM arba 0,2 nM Xa faktoriaus junginiams, kurių K|Xa yra mažos (pikomolių eilės) ir 164 μΜ S2222; (2) 16 nM trombino ir 300 μΜ S2302; ir (3) 10 nM tPA ir 371 μΜ arba 280 μΜ S2288. Standartinės inhibitoriaus koncentracijos teste buvo nuo 5 μΜ iki 0,021 μΜ, esant 1-3 praskiedimui. Tiriamųjų junginių koncentracijos teste paprastai buvo nuo 10 μΜ iki 0,041 μΜ, esant 1-3 praskiedimui. Veiksmingiems tiriamiesiems junginiams Xa faktoriaus teste naudojamų koncentracijų tirpalai buvo dar praskiesti 100 kartų (nuo 100 nM iki 0,41 nM) arba 1000 kartų (nuo 10 nM iki 0,041 nM). Visos naudotos substratų koncentracijos buvo lygios jų Km reikšmėms šio testo sąlygomis. Testai buvo atlikti kambario temperatūroje.
    Pirmoji testo stadija buvo10 mM tiriamųjų junginių pagrindinių tirpalų
    DMS pagaminimas (veiksmingų tiriamųjų junginių atveju 10 mM pradiniai tirpalai buvo praskiesti iki 0,1 arba 0,01 μΜ Xa faktoriaus teste), po to buvo pagaminami tiriamųjų junginių darbiniai tirpalai (4x), atliekant 10 mM pradinių tirpalų praskiedimų seriją su Biomek 1000 96 gilių duobučių plokštelėse tokiu būdu:
    (a) pagaminama 40 μΜ darbinis tirpalas, praskiedžiant 10 mM pradinį tirpalą nuo 1 iki 250 testavimo buferiu per du etapus: nuo 1 iki 100 ir nuo 1 iki 2,5;
    (b) padaromi kiti penki 40 μΜ tirpalo serijiniai praskiedimai (1:3) (600 μΙ kiekvienai koncentracijai). Iš viso teste buvo naudojami 6 praskiesti tiriamojo junginio tirpalai.
    Standartinis inhibitorius (5 mM pradinis tirpalas) arba DMSO (kontrolė) perėjo tuos pačius praskiedimo etapus, jaip aprašyta aukščiau tiriamųjų junginių atveju.
    Sekanti testo stadija buvo išpilstyti po 50 μΙ tiriamojo junginio darbinius tirpalus (4x) (nuo 40 μΜ iki 0,164 μΜ) į mikrotitro plokšteles su Biomek, imant · po dvi duobutes vienai koncentracijai. Į jas pridedama po 100 μΙ fermento darbinio tirpalo (2x) su Biomek. Gauti tirpalai inkubuojami kambario temperatūroje 10 minučių.
    Į šiuos tirpalus pridedama po 50 μΙ substrato darbinio tirpalo (4x) su Biomek.
    Fermentinė kinetika matuojama, esant 405 nm bangos ilgiui, 10 sekundžių intervalais penkias minutes THERMOmax plokštelių skaitikliu kambario temperatūroje. Kai yra reikalinga mažesnė Xa faktoriaus koncentracija Xa faktoriaus teste, fermentinė kinetika matuojama penkiolika minučių (0,2 nM Xa faktoriaus) arba trisdešimt minučių (0,1 nM Xa faktoriaus) kambario temperatūroje.
    Tiriamųjų junginiu Ki apskaičiavimas:
    Fermento pradiniai greičiai buvo apskaičiuojami kaip mOD/min., remiantis atskaitymais per pirmąsias dvi minutes. IC50 reikšmės buvo nustatytos apdorojant duomenis pagal log-logit lygtį (tiesinė) arba Morrisono lygtį (netiesinė) EXEL skaičiuokle. Tada Ki reikšmės buvo gautos padalinant IC50 iš 2. Paprastai mažesnės nei 3 nM Ki reikšmės (Xa faktoriui) buvo apskaičiuotos iš Morrisono lygties.
    Šio išradimo junginiai, ištyrus juos šiame teste, rodė selektyvią gebą inhibuoti žmogaus Xa faktorių ir žmogaus trombiną.
    17 PAVYZDYS (In vitro testas su žmogaus protrombinaze)
    Šis testas rodo išradimo junginių gebą inhibuoti protrombinazę.
    Protrombinaze (PTazė) katalizuoja protrombino aktyvavimą susidarant 1.2 fragmentui plius trombinas per tarpinį meizotrombiną. Šis testas yra yra galinio taško testas. Protrombinazės aktyvumas yra matuojamas pagal· trombino (vieno iš reakcijos produktų) aktyvumą arba pagal susidariusio' priklausomai nuo laiko trombino kiekį, panaudojant trombino standartinę kreivę (nM priklausomybė nuo mOD/min.). Šio išradimo junginių ICso(PTazė) nustatyti PTazės aktyvumas išreiškiamas trombino aktyvumu (mOD/min.).
    Medžiagos:
    Fermentai:
    1. Žmogaus Va faktoriaus (Haematologic Technologies Ine., Cat# HCVA0110) darbinis tirpalas: 1,0 mg/ml 50 % glicerolyje, 2 mM CaCI2, laikomas -20 °C temperatūroje.
    2. Žmogaus Xa faktoriaus (Enzyme Res. Lab., Cat# HFXa1011) darbinis tirpalas: 0,281 mg/ml testavimo buferyje (be BSA), laikomas -80 °C temperatūroje.
    3. Žmogaus protrombinas (Fll) (Enzyme Res. Lab., Cat# HP1002) darbinis tirpalas: Fli praskiedžiamas iki 4,85 mg/ml darbiniu buferiu (be BSA), laikomas -80 °C temperatūroje.
    Fosfolipido (PCPS) pūslelės:
    PCPS pūslelės (80 % PC, 20 % PS) pagaminamos pagal modifikuotą metodą aprašytą Barenholz et ai., Biochemistry (1977), Vol. 16, pp. 2806-2810.
    Fosfatidilserinas (Avanti Polar Lipids, Ine., Cat# 840032):
    10 mg/ml chloroforme, išskirtas iš smegenų, laikomas -20 °C temperatūroje azoto arba argono atmosferoje.
    Fosfatidilcholinas (Avanti Polar Lipids, Ine., Cat# 850457):
    50 mg/ml chloroforme, sintetinis 16:0-18:1 palmitoil-oleoil, laikomas
    -20 °C temperatūroje azoto arba argono atmosferoje.
    Spectrozyme-TH (American Diagnostica Ine., Cat# 238L, 50 pmolių, laikomas kambario temperatūroje) darbinis tirpalas: ištirpinama 50 ųmolių 10 ml distiliuoto H2O.
    BSA (Sigma Chem. Co., Cat# A-7888, Fraction V, RIA grynumo markės).
    Testavimo buferis: 50 mM TrisHCI, pH 7,5, 150 mM NaCI, 2,5 mM CaCI2, 0,1 % PEG 6000 (BDH), 0,05 BSA (Sigma, Fr.V, RIA grynumo markės).
    Vienos plokštelės bandymui pagaminami tokie darbiniai tirpalai:
    1. Protrombinazės kompleksas:
    (a) 100 μΜ PCPS (27,5 μΙ PCPS pradinio tirpalo (4,36 mM) praskiedžiama iki 1200 μΙ testavimo buferiu;
    (b) 25 nM žmogaus Va faktoriaus: 5,08 μΙ Va pradinio tirpalo (1 mg/ml) praskiedžiama iki 1200 μΙ testavimo buferiu;
    (c) 5 pM žmogaus Xa faktoriaus: Xa faktoriaus pradinis tirpalas (0,281 mg/ml) praskiedžiamas 1:1220000 testavimo buferiu. Pagaminama mažiausia 1200 μΙ.
    Sumaišomi vienodi tūriai (1100 μΙ) kiekvieno komponento tokia tvarka: PCPS,
    Va ir Xa. Naudojama tuoj pat arba laikoma leduose (prieš naudojant atšildoma iki kambario temperatūros).
    2. 6 μΜ žmogaus protrombinas (FU): praskiedžiamas 124 μΙ Fll pradinio tirpalo (4,85 mg/ml) iki 1400 μΙ testavimo buferiu.
    3. 20 mM EDTA/testavimo buferis: 0,8 ml 0,5 M EDTA (pH 8,5) plius 19,2 ml testavimo buferio.
  4. 4. 0,2 M Spectrozyme-TH/EDTA buferis: 0,44 ml SPTH pradinis tirpalas (5 mM) plius 10,56 ml 20 mM EDTA/testavimo buferio.
  5. 5. Tiriamieji junginiai (šio išradimo junginiai)
    Pagaminamas darbinis tirpalas (5x) iš 10 mM pradinio tirpalo (DMSO) ir padaroma serija 1:3 praskiedimų. Tiriama 6 junginio skirtingos koncentracijos dubliuojant.
    Testo sąlygos ir metodika:
    Protrombinazės reakcija vykdoma 50 μΙ mišinio, susidedančio iš
    PTazės (20 μΜ PCPS, 5 nM hFVa ir 1 pM hFXa), 1,2 μΜ žmogaus II faktoriaus ir kintamų koncentracijų (nuo 5 μΜ iki 0,021 μΜ arba mažesnių koncentracijų intervale) tiriamųjų junginių tirpalo. Reakcija pradedama pridedant PTazės ir inkubuojama 6 minutes kambario temperatūroje. Reakcija sustabdoma pridedant EDTA/buferio iki galutinės 10 mM koncentracijos. Tada matuojamas trombino (produkto) aktyvumas, pridėjus 0,1 mM SpectrozymeTH kaip substrato, esant 405 nm bangos ilgiui, 5 minutes (10 sekundžių intervalais) kambario temperatūroje THERmax mikroplokštelių skaitikliu. Reakcija vykdoma 96 duobučių mikrotiro plokštelėse.
    Pirmoje testo stadijoje, dubliuojant, į plokšteles įpilama po 10 μΙ. praskiesto tiriamojo junginio tirpalo (5x) arba buferio. Po to į kiekvieną duobutę pridedama po 10 μΙ protrombino (hFII) (5x). Po to į kiekvieną duobutę pridedama po 30 μΙ PTazės ir maišoma apie 30 sekundžių. Tada plokštelės inkubuojamos kambario temperatūroje 6 minutes.
    Sekančioje stadijoje reakcijai sustabdyti į kiekvieną duobutę įdedama po 50 μΙ 20 mM EDTA (testavimo buferyje). Gauti tirpalai maišomi apie 10 sekundžių. Po to į kiekvieną duobutę pridedama po 100 μΙ 0,2 mM Spektrozyme. Tada Molecular Devices mikroplokštelių skaitikliu matuojamas trombino reakcijos greitis, esant 405 nm bangos ilgiui, 5 minutes 10 sekundžių intervalais.
    Skaičiavimai:
    Trombino reakcijos greitis išreiškiamas mOD/min., naudojant OD parodymus iš penkių minučių trukmės reakcijos. ICso reikšmės apskaičiuojamos log-logit kreivės aproksimavimo programa.
    Šio išradimo junginiai, ištyrus juos šiame teste, rodė sugebėjimą inhibuoti protrombinazę.
    18 PAVYZDYS (In vivo testas)
    Šis testas rodo junginių galimybę veikti kaip antikoaguliantai.
    Žiurkių patinėliai (250-330 g) buvo anestezuoti natrio pentobarbitaliu (90 mg/kg, i.p.) ir paruošti operacijai. į kairiąją miego arteriją buvo įstatyta kaniulė kraujospūdžiui matuoti bei kraujo mėginiams paimti, norint kontroliuoti krešėjimo parametrus (protrombino laiką (PT) ir aktyvuoto dalinio tromboplastino laiką (aPTT)). Į uodegos veną buvo įstatyta kaniulė, kad būtų galima įvesti tiriamuosius junginius (t.y. išradimo junginius ir standartus) ir atlikti tromboplastino infuziją. Buvo atverta pilvo ertmė vidurinės linijos pjūviu ir atskirta pilvo tuščioji vena 2-3 cm į šoną nuo inksto venos. Buvo perrištos visos venų atšakos šiame 2-3 cm tuščiosios venos segmente. Po visos operacijos prieš pradedant eksperimentą gyvūnams buvo leidžiama stabilizuotis. Tiriamieji junginiai buvo įvedami kaip intraveninis boliusas (t = 0).
    Po 3 minučių (t = 3) pradedama 5 minučių trukmės tromboplastino infuzija. Po 2 infuzijos minučių (t = 5) perrišama pilvo tuščioji vena artimajame ir. tolimajame galuose. Kraujagyslė paliekama vietoje 60 minučių, o po to ji išpjaunama iš gyvūno, padaromas plyšys, atsargiai išimamas krešulys (jeigu yra) ir pasveriamas. Rezultatų statistikinė analizė atliekama panaudojant Wilcoxin’o atinkančių porų sugretinimo testą.
    Šio išradimo junginiai, ištyrus juos šiame teste, rodė sugebėjimą inhibuoti kraujo krešėjimą.
    Nors šis išradimas buvo aprašytas remiantis konkrečiais jo įgyvendinimo variantais, specialistai turėtų suprasti, kad gali būti padaryti įvairūs pakeitimai ir pateikti įvairūs ekvivalentai, nenukrypstant nuo tikrosios šio išradimo prasmės ir sferos, kuriuos apima pridedama apibrėžtis.
    Išradimo apibrėžtis
    1. Junginys, kurio formulė (I):
    .W.
    D (CH2)n kurioje:
    A yra -O- arba -N(R7)-;
    VVyra -N(R4)-, -S-arba -O-;
    kiekvienas iš m, nepriklausomai vienas nuo kito, yra 0, 1, 2, 3 arba 4; n yra 0 arba 1;
    R1 yra vandenilis, alkilas, alkilkarbonilas, fenilalilidenilas (kur fenilo grupėje, kaip pakaitai, gali būti alkilas, halogenas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9,
    -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9 arba
    -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), alkoksikarbonilalkilas, karboksialkilas, aminokarbonilalkilas, monoalkilaminokarbonilalkilas, dialkilaminokarbonilalkilas, alkoksikarbonilas, fenilkarbonilas (kur fenilo grupėje, kaip pakaitai, gali būti karboksigrupė arba alkoksikarbonilas), karboksialkilkarboniias, alkoksikarbonilalkilkarbonilas, aminokarbonilalkilkarbonilas, benzilas (kur fenilo grupėje, kaip pakaitai, gali būti alkilas, halogenas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9 arba -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7), mono[dialkoksikarboniljalkilaminokarbonilas, mono[dikarboksi]alkilaminokarbonilas; alkilsulfonilas, arilsulfonilas arba dialkilaminosulfonilas;
    R2 yra -[C(R7)2]m-. -[C(R7)2]m-C(O)-N(Re)- arba -[C(R7)2]m-[C(Ra)]=CH-;
    -[C(R7)(R8)]—Cįį ; arba R2 yra '—' ;
    R3 yra -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9,
    -C(NH)N(H)C(O)R9, -C(NH)N(H)S(O)2R9 arba -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7;
    R4 yra vandenilis, alkilas, alkilkarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas, dialkilaminokarbonilas, aminosulfonilas, alkoksikarbonilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilalkilas arba -C(NH)CH3, kiekvienas iš R5, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, halogenas,halogenalkilas, nitrogrupė, hidroksilas, alkoksigrupė, karboksilas, alkoksikarbonilas, aminogrupė, monoalkilaminogrupė, dialkilaminogrupė, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas;
    R6 yra vandenilis, alkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė (kur arilo grupėje, kaip pakaitai, gali būti alkilas, halogenas arba alkoksigrupė);
    kiekvienas iš R7 ir R8, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas; ir kiekvienas iš R9 yra alkilas arba aralkilas;
    kaip atskiras stereoizomeras arba jų mišinys; arba jo farmaciškai priimtina druska.
    2. Junginys pagal 1 punktą kuriame
    A yra -O-;
    W yra -N(R4)-, kiekvienas iš m, nepriklausomai vienas nuo kito, yra 0, 1 arba 2;
    n yra 1;
    R2 yra -[C(R7)2]m-C(O)-N(R8)-; o
    R3 yra -C(NH)NH2.
    3. Junginys pagal 2 punktą pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: 4-(N”-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
    4-(piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
    4-(N-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
    4-(N”-(acetil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
    4-(N”-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(aminokarbonilmetil)-N-((N’-(3amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenamino;
    4-(N”-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(1-(N’-(3amidinofenil)aminokarbonil)etil)benzenamino;
    4-(N”-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(etoksikarbonilmetil)-N-((N’-(3amidinofenil)amino)karbonil)metilbenzenamino;
    4-(N”-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(metil)-N-((N’-(3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
    4-(N”-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(etoksikarboniimetil)-N-(N’-(6hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metiIbenzenamino;
    4-(N”-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(metil)-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
    4-(N''-(1-iminoetiI)piperidin-4-il)oksi-3-karboksi-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
    4-(N”-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(N’-(3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
    4-(N”-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
    4-(N”-(metil)piperidin-4-il)oksi-N-(N’-(6-hidroksi-3-amidinofenil)aminokarboni!)metilbenzenamino;
    4-(N”-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
    4-(N”-(metil)piperidin-4-il)oksi-N-(1 -metiletil)-N-(N’-(6-benziloksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
    4-(N”-(metil)piperidin-4-il)oksi-N-(1-metiletil)-N-(N'-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino;
    4-(N”-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(1 -metiletil)-N-(N’-(6hidroksi-3-amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino ir
    4-(N”-(metil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(N’-(6-hidroksi-3amidinofenil)aminokarbonil)metilbenzenamino.
    4. Junginys pagal 1 punktą kuriame A yra -O-;
    W yra -N(R4)-, kiekvienas iš m, nepriklausomai vienas nuo kito, yra 0, 1 arba 2; n yra 1;
    R2 yra -[C(R7)2]m-; o R3 yra -C(NH)NH2.
    5. Junginys pagal 4 punktą pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:
    4-(piperidin-4~il)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)propil)benzenamino;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)propil)benzenamino;
    4-(N’-metilpiperidin-4-il)oksi-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)propil)benzenamino;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)propil)benzenamino;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)propil)benzenamino;
    4-(piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1il)benzenamino;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-metil-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-1-il)benzenamino;
    4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(etoksikarbonil)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1il)benzenamino; ir
    4-(N’-(acetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(2(karboksi)etilkarbonil)-N-(2-metil-3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop-1il)benzenamino.
  6. 6. Junginys pagal 1 punktą kuriame A yra -O-;
    Wyra -N(R4)-, kiekvienas iš m, nepriklausomai vienas nuo kito, yra 0, 1 arba 2; n yra 1;
    R2 yra -[C(R7)2]m-[C(R8)=CH-;
    R3 yra -C(NH)NH2; o
    R8 yra vandenilis.
  7. 7. Junginys pagal 6 punktą pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2en-1-il)benženamino;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1il)benzenamino;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1 -il)N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-nitro-N-(karboksimetil)-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1 -il)benzenamino;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-etoksikarbonil-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-etoksikarbonil-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-fluor-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2en-1-il)benzenamino;
    4-(N’-(1-iminoetil)piperidin-4-il)oksi-N-(2-(etoksikarbonil)propil)-N-(3-(3amidinofeni!)prop-2-en-1-il)benzenamino;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en1- il)benzenamino;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-(etoksikarbonil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en1 -il)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1 -il)benzenamino;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-etoksikarbonil-N(etoksikarbonilmetil)-N-(3-(3-amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
    4-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3-amidinofenil)prop2- en-1 -il)benzenamino;
    4-(N'-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3,5-difluor-N-(3-(3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
    4-(N’-acetilpiperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
    4-(N’-(1 -iminoetil)piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-hidroksi-3amidinofenil)prop-2-en-1-il)benzenamino;
    4-(N’-(piperidin-4-il)oksi-3-trifluormetil-N-(3-(6-benziloksi-3amidinofenil)-prop-2-en-1-il)benzenamino;
LT2002009A 1999-07-30 2002-01-24 Benzenamine derivatives as anti-coagulants LT4972B (lt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14657299P 1999-07-30 1999-07-30
US09/624,519 US6350761B1 (en) 1999-07-30 2000-07-24 Benzenamine derivatives as anti-coagulants

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2002009A LT2002009A (lt) 2002-07-25
LT4972B true LT4972B (lt) 2002-11-25

Family

ID=26844067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2002009A LT4972B (lt) 1999-07-30 2002-01-24 Benzenamine derivatives as anti-coagulants

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6350761B1 (lt)
EP (1) EP1200405A1 (lt)
JP (1) JP2003506353A (lt)
KR (1) KR20020068494A (lt)
CN (1) CN1367777A (lt)
AU (1) AU766820B2 (lt)
BR (1) BR0013292A (lt)
CA (1) CA2380029A1 (lt)
CZ (1) CZ2002346A3 (lt)
EE (1) EE200200050A (lt)
HK (1) HK1049482A1 (lt)
HR (1) HRP20020185A2 (lt)
HU (1) HUP0202234A3 (lt)
IL (2) IL147746A0 (lt)
LT (1) LT4972B (lt)
LV (1) LV12844B (lt)
MX (1) MXPA02001065A (lt)
NO (1) NO20020457L (lt)
NZ (1) NZ516804A (lt)
PL (1) PL357871A1 (lt)
SI (1) SI20815A (lt)
SK (1) SK1252002A3 (lt)
WO (1) WO2001009093A1 (lt)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT813525E (pt) 1995-03-10 2004-02-27 Berlex Lab Derivados de benzamidina e sua utilizacao como anticoagulantes
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
PL354619A1 (en) * 1999-10-28 2004-02-09 Sankyo Company, Limited Benzamidine derivatives
AU2004203154B2 (en) * 1999-10-28 2006-06-01 Sankyo Company, Limited Benzamidine derivatives
US20020065303A1 (en) * 2000-02-01 2002-05-30 Bing-Yan Zhu Bivalent phenylene inhibitors of factor Xa
DE10110325A1 (de) * 2001-03-03 2002-09-05 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 2
RU2256652C1 (ru) 2001-04-05 2005-07-20 Санкио Компани, Лимитед Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
HUE025683T2 (hu) 2002-12-03 2016-04-28 Pharmacyclics Llc VIIA faktor inhibitor 2-(2-hidroxi-bifenil-3-il)-1H-benzoimidazol-5-karboxamidin-származékok
US7678785B2 (en) * 2006-07-24 2010-03-16 Ucb Pharma S.A. Substituted aniline derivatives
MX2010006045A (es) * 2007-12-12 2010-06-23 Amgen Inc Inhibidores de transportador de glicina-1.
EP2602248A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 University Of Leicester Novel pyrrole compounds
US11596612B1 (en) 2022-03-08 2023-03-07 PTC Innovations, LLC Topical anesthetics

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0540051A1 (en) 1991-10-31 1993-05-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic amidine derivatives and salts thereof
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
WO1996028427A1 (en) 1995-03-10 1996-09-19 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5612363A (en) 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
US5633381A (en) 1994-07-05 1997-05-27 Berlex Laboratories, Inc. (Z,Z), (Z,E) and (E,Z) isomers of substituted bis(phenylmethylene)cycloketones
WO1997021437A1 (en) 1995-12-08 1997-06-19 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anticoagulants
WO1997029067A1 (en) 1996-02-12 1997-08-14 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US5869501A (en) 1994-12-02 1999-02-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd Amidinonaphthyl derivative or salt thereof

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB824908A (en) 1958-06-03 1959-12-09 May & Baker Ltd Improvements in or relating to triazine derivatives
JPS5922697B2 (ja) 1976-01-13 1984-05-28 エーザイ株式会社 ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物
JPS58150559A (ja) * 1982-03-04 1983-09-07 Sumitomo Chem Co Ltd オキシムエ−テル誘導体、その製造法およびそれを有効成分として含有する殺虫剤
US4594092A (en) * 1982-12-20 1986-06-10 American Cyanamid Company Substituted nitro and cyanoguanidines and their use of increasing crop yields
JP3280040B2 (ja) 1990-03-26 2002-04-30 武田薬品工業株式会社 アミノベンゼン化合物
EP0518818A3 (en) 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
CA2129339C (en) 1992-02-14 2002-09-10 George P. Vlasuk Inhibitors of thrombosis
DE4213919A1 (de) 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL106324A (en) 1992-07-17 1998-09-24 Shell Int Research Transformed pyrimidine compounds, their preparation and use as pesticides
AU675981B2 (en) 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
CA2151044A1 (en) 1992-12-15 1994-06-23 Terence K. Brunck Novel inhibitors for factor xa
US5332822A (en) 1992-12-24 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors
CA2155931C (en) 1993-02-12 2002-11-19 George Phillip Vlasuk Inhibitors of thrombosis
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US6004981A (en) 1996-03-08 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5721214A (en) 1995-06-07 1998-02-24 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
US5693641A (en) 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6004985A (en) 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
WO1999000127A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
IL133623A0 (en) 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
AU2074699A (en) 1998-01-26 1999-08-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzene-fused heterocyclic derivatives or salts thereof
AR015269A1 (es) 1998-04-10 2001-04-18 Japan Tobacco Inc Compuesto amidinico y composicion farmaceutica, inhibidor de la coagulacion sanguinea e inhibidor del factor xa que lo comprenden
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
EP0540051A1 (en) 1991-10-31 1993-05-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic amidine derivatives and salts thereof
US5633381A (en) 1994-07-05 1997-05-27 Berlex Laboratories, Inc. (Z,Z), (Z,E) and (E,Z) isomers of substituted bis(phenylmethylene)cycloketones
US5869501A (en) 1994-12-02 1999-02-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd Amidinonaphthyl derivative or salt thereof
WO1996028427A1 (en) 1995-03-10 1996-09-19 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5612363A (en) 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
WO1997021437A1 (en) 1995-12-08 1997-06-19 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anticoagulants
WO1997029067A1 (en) 1996-02-12 1997-08-14 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C. T. DUNWIDDIE ET AL.: "Anticoagulant efficacy and immunogenicity of the selective factor Xa inhibitor antistasin following subcutaneous administration in the rhesus monkey", THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS, 1992, pages 371 - 376, XP001069608
DáNIEL BAGDY ET AL.: "Comparative studies in vitro and ex vivo on the anticoagulant effect of a reversible and an irreversible tripeptide inhibitor of thrombin", THROMBOSIS RESEARCH, 1992, pages 221 - 231
DAVIE EW, FUJIKAWA K, KISIEL W.: "The coagulation cascade: initiation, maintenance, and regulation.", BIOCHEMISTRY., 1991, pages 10363, XP000230645, DOI: doi:10.1021/bi00107a001
DIANE AMY TRAINOR: "Synthetic inhibitors of human neutrophil elastase", TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES, 1987, pages 303 - 307
FURIE B, FURIE BC.: "The molecular basis of blood coagulation.", CELL, 1988, pages 505 - 518, XP023908863, DOI: doi:10.1016/0092-8674(88)90567-3
RYOJI KIKUMOTO ET AL.: "Selective inhibition of thrombin by (2R,4R)-4-methyl-1-[N2-[1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinyl)sulfonyl]-L-arginyl]-2-piperidinecarboxylic acid", BIOCHEMISTRY, 1984, pages 85 - 90, XP002049060, DOI: doi:10.1021/bi00296a014
TIDWELL, R. R. ET AL.: "Strategies for anticoagulation with synthetic protease inhibitors. Xa inhibitors versus thrombin inhibitors", THROMBOSIS RESEARCH, 1980, pages 339 - 349, XP022876946, DOI: doi:10.1016/0049-3848(80)90262-5
VU TK, HUNG DT, WHEATON VI, COUGHLIN SR.: "Molecular cloning of a functional thrombin receptor reveals a novel proteolytic mechanism of receptor activation", CELL, 1991, pages 1057, XP024245301, DOI: doi:10.1016/0092-8674(91)90261-V
WAXMAN L ET AL.: "Tick anticoagulant peptide (TAP) is a novel inhibitor of blood coagulation factor Xa", SCIENCE, 1990, pages 593 - 596, XP002202494, DOI: doi:10.1126/science.2333510

Also Published As

Publication number Publication date
NO20020457D0 (no) 2002-01-29
CA2380029A1 (en) 2001-02-08
SK1252002A3 (en) 2002-08-06
MXPA02001065A (es) 2002-10-31
IL147746A0 (en) 2002-08-14
NZ516804A (en) 2003-08-29
LT2002009A (lt) 2002-07-25
NO20020457L (no) 2002-03-27
LV12844B (en) 2002-11-20
IL147746A (en) 2007-02-11
HUP0202234A2 (en) 2002-10-28
BR0013292A (pt) 2002-04-02
AU766820B2 (en) 2003-10-23
AU6380500A (en) 2001-02-19
SI20815A (sl) 2002-08-31
JP2003506353A (ja) 2003-02-18
HUP0202234A3 (en) 2005-02-28
EP1200405A1 (en) 2002-05-02
PL357871A1 (en) 2004-07-26
US6350761B1 (en) 2002-02-26
EE200200050A (et) 2003-04-15
CN1367777A (zh) 2002-09-04
WO2001009093A8 (en) 2005-11-10
CZ2002346A3 (cs) 2002-06-12
HRP20020185A2 (en) 2004-02-29
WO2001009093A1 (en) 2001-02-08
KR20020068494A (ko) 2002-08-27
HK1049482A1 (zh) 2003-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6495684B2 (en) Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
EP0865281B1 (en) Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anticoagulants
AU760370B2 (en) Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
LT4972B (lt) Benzenamine derivatives as anti-coagulants
BG106363A (bg) Бензенаминови производни като анти-коагуланти

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20040727