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MXPA02001065A - Derivados de bencenamina como anticoagulantes. - Google Patents

Derivados de bencenamina como anticoagulantes.

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Publication number
MXPA02001065A
MXPA02001065A MXPA02001065A MXPA02001065A MXPA02001065A MX PA02001065 A MXPA02001065 A MX PA02001065A MX PA02001065 A MXPA02001065 A MX PA02001065A MX PA02001065 A MXPA02001065 A MX PA02001065A MX PA02001065 A MXPA02001065 A MX PA02001065A
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MX
Mexico
Prior art keywords
oxy
piperidin
benzenamine
amidinophenyl
prop
Prior art date
Application number
MXPA02001065A
Other languages
English (en)
Inventor
Zhao Zuchun
Original Assignee
Berlex Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Berlex Lab filed Critical Berlex Lab
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Abstract

Esta invencion se relaciona con derivados de bencenamina de formula (I), en donde se definen en la presente A, W, m, n, Rl, R2, R3, R4, R5 y R6. Estos compuestos son utiles como anticoagulantes.

Description

DERIVADOS DE BENCENAMINA COMO ANTICOAGULANTES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados de bencenamina y sus sales farmacéuticamente aceptables, las cuales inhiben a la enzima, factor Xa, por lo que son útiles como anticoagulantes. También se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen los derivados o sus sales farmacéuticamente aceptables, así como métodos de su uso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor Xa es un miembro de la clase de enzimas de serina proteasa similares a tripsina. Uno de los factores de unión uno a uno Xa y Va con iones calcio y fosfolípido forma el complejo de protrombinasa el cual convierte protrombina a trombina. A su vez, la trombina convierte el fibrinógeno a fibrina el cual polimeriza para formar fibrina insoluble. En la cascada de coagulación, el complejo de protrombinasa es el punto de convergencia de las vías intrínsecas (activada por superficie) y extrínsecamente (factor de tejido de daño a vasos) (Biochemistry (1991), Vol. 30, p. 10363; and Cell (1988), Vol. 53, pp. 505-518). El modelo de la cascada de coagulación se ha refinado adicionalmente con el descubrimiento !i*ff TA i--tÍf ¡Itfi* Üffl M ' ' ' »'ff<fl" "^ " ffl * ^»M§<« «m»-"- *^ .****»»*- *»£*.*. _«?t¡- --iMfa «rte____ -A i del modo de acción del inhibidor de la vía de factor tisular (TFPl) ( Se inars in Hematology (1992), Vol. 29, pp. 159-161) TFPI es un inhibidor de serina proteasa de dominio múltiple circulante con tres dominios de tipo Kunitz el cual compite con el factor Va para el factor libre Xa. Una vez formado, el complejo binario del factor X y TFPI se vuelve un inhibidor potente del factor Vlla y el complejo de factor de tejido. El factor Xa se puede activar por dos complejos distintos, por el complejo de factor tisular-VIIa en la vía de "descarga Xa", y por el complejo de factor IXa-VIIIa (TENasa) de la vía "Xa sostenida" en la cascada de coagulación. Después del daño a los vasos, se activa la vía de "descarga de Xa" vía el factor tisular (TF) . La regulación por aumento de la cascada de coagulación se produce vía producción de factor Xa aumentado por medio de la vía de "Xa sostenida" . La regulación por disminución de la cascada de coagulación se produce con la formación del complejo de factor Xa-TFPI, el cual no solo remueve el factor Xa sino que también inhibe la formación adicional de factor vía la vía de "descarga Xa" . Por lo tanto, la cascada de la coagulación es regulada de manera natural por el factor Xa. La ventaja primaria de inhibir el factor Xa sobre la trombina con el fin de evitar la coagulación es el papel focal del factor Xa versus las funciones múltiples de la trombina. La trombina no solo cataliza la conversión de fibrinógeno a fibrina, de factor VIII a Villa, de factor V a Va y de factor XI a Xla, sino que también activa plaquetas, es un factor quimiotáctico de monocitos y un mitógeno para linfocitos y células de músculo liso. La trombina activa la proteína C, el activador de anticoagulante in vivo de los factores Va y Villa, cuando se une a trombomodulina. En circulación, la trombina se inactiva rápidamente por antitrombina II (ATIII) y cofactor II de heparina (HCl I) en una reacción la cual es catalizada por heparina u otros glicosaminoglicanos asociados a proteoglicano, mientras que la trombina en los tejidos se inactiva por la proteasa nexina. La trombina lleva a cabo su función de activación celular múltiple a través de un receptor de trombina de "ligando en cautividad" único ( Cell (1991), Vol. 64, p. 1057), el cual requiere el mismo sitio de unión aniónica y un sitio activo utilizado en la unión de fibrinógeno y la separación así como por unión de trombomodulina y activación de proteína C. Por lo tanto, un grupo diverso de objetivos moleculares in vivo compite por unir trombina y los fenómenos proteolíticos subsecuentes tendrán consecuencias fisiológicas muy diferentes dependiendo de que tipo de célula y cual receptor, modulador, sustrato o inhibidor una trombina. Los datos publicados con las proteínas antistasina y péptido anticoagulante de garrapata (TAP) demuestran que los inhibidores de los factor Xa son anticoagulantes eficaces ( Thrombosis and Haemos tasis (1992), Vol. 67, pp. 371-376; and Science (1990), Vol. 248, pp . 593-596).
El sitio activo del factor Xa se puede bloquear ya sea por un inhibidor basado en mecanismo o de unión estrecha (un inhibidor de unión estrecha difiere de un inhibidor basado en mecanismo por la carencia de un enlace covalente entre la enzima y el inhibidor) . Se conocen dos tipos de inhibidores basados en mecanismo, reversibles e irreversibles, los cuales se diferencian por la facilidad de hidrólisis del enlace enzima- inhibidor ( Thrombosis Res . (1992), Vol. 67, pp. 221-231; and Trends Pharmacol . Sci . (1987), Vol. 8, p . 303-307). Una serie de compuestos guanidino son compuestos de inhibidores de unión estrecha ( Thrombosis Res . (1980), Vol. 19, pp. 339-349). También se ha demostrado que los derivados de arilsulfonil-arginina-piperidina-ácido carboxílico son inhibidores de unión estrecha de trombina (Biochem. (1984), Vol. 23, pp. 85-90), así como una serie de compuestos que contienen arilamidina, que incluyen derivados de 3-amidinofenilarilo ( Thrombosis Res . (1983), Vol. 29, pp. 635-642) y bis (amidino) encilciclocetonas ( Thrombosis Res . (1980), Vol. 17, pp. 545-548). Sin embargo, estos compuestos demuestran poca selectividad por el factor Xa.
DESCRIPCIONES RELACIONADAS La solicitud de patente publicada Europea 0 540 051 (Nagahara et al . ) describe derivados de amidina aromáticos. Estos derivados se establecen como capaces de mostrar un fuerte efecto '^¿^J*Hit?i??.?»rt-i-.'-iffl miii^— ^-^^^^^t^^^. .^^^^^^^^h^^m^M^-, anticoagulante a través de la inhibición reversible del factor Xa. La síntesis de , ' -bis (amidinobencilideno) cicloalcanonas y , a ' -bis (amidinobencil) cicloalcanonas se describe en Pharmazie (1977), Vol. 32, No. 3, pp . 141-145. Estos compuestos se describen como inhibidores de serina proteasa. La patente de E.U.A. número 5,451,700 (Morrissey et al . ) describe compuestos amidino. Estos compuestos se menciona que son útiles como antagonistas selectivos del receptor LTB4. La patente de E.U.A. número 5,612,363 (Mohán et al . ) describe derivados de N, N-di (aril) urea cíclica. Se afirma que estos compuestos son inhibidores de factor Xa, por lo que son útiles como anticoagulantes. La patente de E.U.A. número 5,633,381 (Dallas et al . ) describe isómeros (Z,Z), (Z,E) y (E,Z) de bis (fenilmetileno) -ciclocetonas sustituidas. Estos compuestos se describen como inhibidores de factor Xa, por lo que son útiles como anticoagulantes . La solicitud de patente publicada PCT O/96/28427 (Buckman et al . ) describe derivados de benzamidina. Se afirma que estos compuestos son inhibidores de factor Xa, por lo que son útiles como anticoagulantes. La solicitud de patente publicada PCT O/97/21437 (Arnaiz et al . ) describe derivados de bencimidazol sustituidos <____d_j_t _»a___, con naftilo. Estos compuestos se describen como factores de inhibidores Xa, por lo que son útiles como anticoagulantes. La solicitud de patente publicada PCT O/97/29067 (Kochanny et al . ) describe derivados de benzamidina que están sustituidos por derivados de aminoácidos e hidroxiácidos. Se afirma que estos compuestos son inhibidores de factor Xa, por lo que sen útiles como anticoagulantes. La patente de E.U.A. número 5,869,501 (Hirayama et al . ) describe derivados de amidinonaftilo y su uso como inhibidores de factor Xa. Las referencias anteriores, las solicitudes de patentes publicadas y las patentes de E.U.A. se incorpora en su totalidad como referencia.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables las cuales inhiben al factor Xa humano y por lo tanto son útiles como agentes farmacológicos para el tratamiento de estados mórbidos caracterizados por actividad trombótica . En consecuencia, en un aspecto, esta invención proporciona compuestos de fórmula (I) : ___!____ en donde: A es -0- O -N(R7) -; W es -N(R4) -, -S- O -0- cada m es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; n es 0 ó 1; R1 es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, fenilalilidenilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo, alcoxi, aralcoxi, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)0R7, -C(NH)N(H)C(0)0R8, -C (NH) N (H) C (0) R9 , -C (NH)N(H) S (0) 2RS C (NH) N(H) C (O)N(H) R: alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo, monoalquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, fenilcarbonilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por carboxi o alcoxicarbonil) , carboxialquil carbonilo, alcoxi carbonilalquil carbonilo, aminocarbonilalquilcarbonilo, bencilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo, alcoxi, aralcoxi, -C(NH) -NH2, -C (NH) N(H) 0R7, -C(NH)N(H)C(0)OR8, -C (NH) N (H) C (O) R9, -C (NH) N (H) S (O) 2R9 o -C(NH)N(H)C(0)N(H)R7) , mono [dialcoxicarbonil] - alquilaminocarbonilo, mono [dicarboxi] alquilaminocarbonilo; alquilsulfonilo, ariisulfonilo o dialquilaminosulfonilo; R2 es -[C(R7)2]m-, -[C(R7)2]m-C(0)-N(R8)- o - [C (R7) 2] m- [C (R8) ] =CH- ; o R2 es R- es -C(NH)NH2, •C(NH)N(H)0R\ •C(NH)N(H) C(0)OR9 - C (NH) N (H) C (O) R9 , -C (NH) N (H) S (O) 2R9 , O -C(NH)N(H)C(0)N(H)R7; R4 es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminosulfonilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o -C(NH)CH3, cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo; ít<WB«WtHf-Í ÉÍ^£gj&|fé|& Íg^g^ R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi (en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo o alcoxi) ; cada R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y cada R9 es alquilo o aralquilo. Como un estereoisómero solo o como una mezcla de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, esta invención prcporciona un método para tratar un humano que tiene un estado mórbido caracterizado por actividad trombótica, método el cual comprende administrar a un humano en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se describe en lo anterior. En otro aspecto, esta invención proporciona un método para tratar a un humano que tiene un estado mórbido aliviado por la inhibición del factor Xa, método el cual comprende administrar a un humano en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se describe en lo anterior. En otro aspecto, esta invención proporciona un método para inhibir el factor Xa in vitro mediante la administración de un compuesto de fórmula (I) . ls Aé*?.á*ÉatA? *í. „ +?JAJ?*- . ..a-aj-B^tl^ygB r-^fñ^H _____t_*3"*?«*í*ia«.s _ DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Co o se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, se han indicado los siguientes significados en los términos que siguen: "Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contienen saturaciones, que tiene de uno a seis átomos de carbono y el cual está unido al resto de la molécula por un solo enlace, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletil (isopropilo) , n-butilo, n-pentilo, 1, 1-dimetiletil (t-butilo) y similares. "Alquilcarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)Ra en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo y similares. "Alcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -0Ra en don de Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (iso-propoxi) , n- butoxi, n-pentoxi, 1, 1-dimetiletoxi (t-butoxi) y similares. "Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(Q)ORa en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, 1-metiletoxicarbonilo (iso-propoxicarbonilo) , n-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo, 1, 1-dimetiletoxicarbonilo (t-butoxicarbonilo) y similares. "Alcoxicarbonilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaC(0)ORa en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metoxicarboni lmet ilo , 2 -( etoxicarbonil ) et ilo , (n-propoxicarbonilmetilo, 1-metiletoxicarbonilmetilo (iso-propoxicarbonilmet ilo) , n-butoxicarbonilmet ilo , n-pentoxicarbonilmetilo, 1, 1-dimetiletoxicarbonilmetilo (t-butoxicarbonilmetilo) y similares. "Alcoxicarbonilalquilcarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C (0) RaC (0) Ra en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metoxicarbonilmetilcarbonilo, 2- (etoxicarbonil) etilcarbonilo, (n-propoxicarbonilmetilcarbonilo, 1-metiletoxicarbonilmetilcarbonilo ( iso-propoxicarbonilmetilcarbonilo ) , n -butoxicarbonilmetilcarbonilo, n-pentoxicarbonilmetilcarbonilo, 1 , 1-dimetiletoxicarbonilmetilcarbonilo ( t -butoxicarbonilmetil) carbonilo y similares. "Arilo" se refiere a un radical fenilo o naftilo. Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -R-en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, tgg^^__M|i¡Éii sustituido por Rb, un radical arilo, como se define en lo anterior, por ejemplo bencilo. "Aralcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -0RC en donde Rc es un radical aralquilo como se define en lo anterior, por ejemplo benciloxi y similares. "Amidino" se refiere al radical -C(NH)NH2. "Aminocarbonilo" se refiere al radical -C(0)NH2. "Aminosulfonilo" se refiere al radical -S(0)2NH2. "Aminocarbonilalquilo" se refiere al radical -RaC(0)NH2, en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo aminocarbonilmetilo, 2- (aminocarbonil) etilo y similares . "Aminocarbonilalquilcarbonilo" se refiere al radical -C (O) RaC (O) NH2, en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo aminocarbonilmetilcarbonilo, 2- (aminocarbonil) etilcarbonilo y similares. "Alquilsulfonilo" se refiere a un radical de la fórmula -S(0)2-Ra en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metilsulfonilo, etilsulfonilo, t-butilsulfonilo y similares. "Ariisulfonilo" se refiere a un radical de la fórmula -S(0)2Rb en donde Rb es un radical arilo como se define en lo anterior, por ejemplo fenilsulfonilo o naftilsulfonilo. "Carboxi" se refiere al radical -C(0)OH.
"Carboxialquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaC(0)OH, en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo carboximetilo, 2- (carboxi) etilo, 3- (carboxi) propilo y similares. "Carboxialquilcarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C (0) RaC (0) OH, en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo carboximetilcarbonilo, 2- (carboxi) etilcarbonilo, 3- (carboxi) propilcarbonilo y similares. "Dialquilamino" se refiere a un radical de la fórmula -N(Ra)Ra en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, dipropilamino, etilpropilamino y similares . "Dialquilaminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)N(Ra)Ra en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo dimetilaminocarbonilo, metiletilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, dipropilaminocarbonilo, etilpropilaminocarbonilo y similares. "Dialquilaminosulfonilo" se refiere a un radical de la fórmula -S (0) 2-N(Ra) Ra en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo dimetilaminosulfonilo, metiletilaminosulfonilo, dietilaminosulf onilo, dipropilaminosulfonilo, etilpropilaminosulfonilo y similares.
"Dialquilaminocarbonilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RAC (0) N(Ra) Ra en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo dimetilaminocarbonilmetilo, 2- (metiletilaminocarbonil) etilo, dietilaminocarbonilmetilo, 3- (dipropilaminocarbonil) propilo, 4- (etilpropilaminocarbonil) utilo y similares. "Halo" se refiere a bromo, cloro, yodo o fluoro. "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo como se define en lo anterior, que está sustituido por uno o más radicales halo como se definen en lo anterior, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, tricloro etilo, 2,2,2- trifluoroetilo, l-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2- fluoropropilo, l-bromometil-2-bromoetilo y similares. "Monoalquilamino" se refiere a un radical de la fórmula -NHRa en donde Ra es radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metilamino, etilamino, propilamino y similares. "Monoalquilaminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)NHRa en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo y similares. "Mono [dialcoxicarbonil] alquilaminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)N(H) [Ra (C (0) ORJ 2] en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo [1, 2 -dietoxicarbonil) etil] aminocarbonilo y similares . "Mono [dicarboxi] alquilaminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C (O) N(H) [Ra (C (0) OH) 2] en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo [1,2-dicarboxi) etil] aminocarbonilo y similares. "Monoalquilaminocarbonilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaC(0)NHRa en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metilaminocarbonilmetilo, 2- (etilaminocarboni) etilo, 3- (propilaminocarbonil) ropilo, y similares . "Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o la circunstancia descrita subsecuentemente pueden o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que tal suceso o circunstancia se produce en casos en los cuales no es así. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede o no estar sustituido y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución. "Fenilalquilidenilo" se refiere a un radical de la fórmula -ReRd en donde Rd es un radical fenilo y Re es una cadena lineal o ramificada de un radical divalente insaturado que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a seis átomos de carbono, en donde la insaturación está t_..-_.,_-t? a Aß* ~- «* ?L.. presente solo como dobles enlaces y en donde puede existir un doble enlace entre el primer carbono de la cadena y el resto de la molécula, por ejemplo etilideno, propilideno, n-butilideno y similares . "Fenilcarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)Rd en donde Rd es un radical fenilo. "Sal farmacéutiocamente aceptable" incluye sales de adición de ácido y de base. Las "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales las cuales retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres, las cuales no son biológicamente o indeseables de alguna otra manera, y las cuales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares. "Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales las cuales retienen su efectividad biológica y propiedades de los ácidos libres, las cuales no son indeseables biológicamente o de alguna otra manera. Estas sales _ .. ^A ffi..feaaMá^aa6 se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se presentan de manera natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básico tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2 -dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobro ina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a aquella cantidad de un compuesto de la invención, el cual, cuando se administra a un humano en necesidad del mismo, es suficiente para llevar a cabo el tratamiento, como se define en lo siguiente, para estados mórbidos caracterizados por actividad trombótica. La cantidad de un compuesto de la invención la cual constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará en base en el compuesto, el estado mórbido y la gravedad, así como la edad del humano que sea tratado, pero se puede determinar de manera sistemática o rutinaria por una persona habitualmente experta en la técnica al considerar su propio conocimiento y esta descripción. "Tratar" o "tratamiento", como se utiliza en la presente, abarca el tratamiento de un estado mórbido en un humano, estado mórbido el cual está caracterizado por actividad trombótica y que incluye: (i) evitar que se presente el estado mórbido en un humano, en particular, cuando tal humano está predispuesto al estado mórbido pero aún no se ha diagnosticado como con el mismo; (ii) inhibir el estado mórbido, es decir, suprimir su desarrollo; o (iii) aliviar el estado mórbido, es decir, provocar la regresión del estado mórbido. El rendimiento de cada una de las reacciones que se describe aquí se expresa como un porcentaje del rendimiento teórico. Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden tener átomos de carbono asimétricos, átomos de azufre oxidados o átomos de nitrógeno cuaternizados (que forman compuestos cuaternarios) en su estructura. Los compuestos de la invención y sus sales _stJ^Í.¡*^.iAA..i¡i?aB^^ farmacéuticamente aceptables por lo tanto pueden existir como estereoisómeros sencillos, racematos y como mezclas de enantiómeros y diastereómeros . Los compuestos también pueden existir como isómeros geométricos. Tales estereoisómeros únicos, racematos y mezclas de los mismos así como los isómeros geométricos se pretende incluirlos dentro del alcance de esta invención. La nomenclatura utilizada en la presente es una forma modificada del sistema I.U.P.A.C. en donde los compuestos de la invención se denominan como derivados de bencenamina: por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en donde A es -O-, W es -N(R4)-, n es 1, R1 es 2- (carboxi) etilcarbonilo, R2 es -CH2-CH=CH-, R3 es -C(NH)NH2, R4 es metilo, Rs es trifluorometilo, y Rs es hidroxi, es decir, un compuesto de la siguiente fórmula se denomina en la presente como 4- (N1 - (metil) piperidin-4-il) oxi-3 -trifluorometil-N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2 -en-1-il) bencenamina .
^Mvtm?ti i ?m??Mia^*** **! Utilidad y Administración A. Utilidad Los compuestos de la invención son inhibidores de la serina proteasa, factor Xa, y por lo tanto son útiles en estados mórbidos caracterizados por actividad trombótica basada en el papel del factor Xa en la cascada de coagulación (véase Antecedentes de la Invención en lo anterior) . Una indicación primaria para los compuestos es profilaxis para riesgo a largo plazo después de infarto al miocardio. Las indicaciones adicionales son profilaxis de trombosis venosa profunda (DVT) después se cirugía ortopédica o profilaxis de pacientes seleccionados después de ataque isquémico transitorio. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para indicaciones en las cuales actualmente se utiliza coumadina, tales como para DVT u otros tipos de intervención quirúrgica tal como injerto de derivación de arteria coronaria y angioplastía coronaria transluminal percutánea. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de complicaciones trombóticas asociadas con leucemia promielocítica aguda, diabetes, mielomas múltiples, coagulación intravascular diseminada asociada con choque séptico, infección asociada con púrpura fulminante, síndrome de malestar respiratorio adulto, angina inestable y complicaciones trombóticas asociadas con válvula aórtica o prótesis vascular. Los compuestos también son útiles para profilaxis para enfermedades trombóticos, en particular en pacientes quienes tienen un riesgo alto de desarrollar tal enfermedad. Además, los compuestos de la invención son útiles como reactivos de diagnóstico in vitro e in vivo para inhibir selectivamente el factor Xa sin inhibir otros componentes de la cascada de coagulación.
B. Prueba Los bioensayos primarios utilizados para demostrar el efecto inhibidor de los compuestos de la invención sobre el factor Xa son ensayos cromogénicos sencillos que involucran solo serina proteasa, el compuesto de la invención que se va a probar, un sustrato y amortiguador (véase, por ejemplo, Thrombosis res . (1979), Vol. 16, pp. 245-254). Por ejemplo, para tejido humano, se pueden utilizar serinas proteasas en el bioensayo primario, factor Xa libre, protrombinasa, trombina (lia) y activador de plasminógeno tisular (tPA) . El ensayo para tPA se ha utilizado exitosamente antes de demostrar los efectos colaterales no deseados en la inhibición del proceso fibrinolítico (véase, por ejemplo, J. Med . Chem . (1993), Vol. 36, pp . 314-319). Otro bioensayo útil en demostrar la utilidad de los compuestos de la invención en la inhibición del factor Xa liiliilnltiii li i ?l ?ü 11 í¡ TTÍ lfa^i^i,íaarf^3^'^'^fc^a^aii8^'g--,i demuestra la potencia de los compuestos contra factor Xa libre en plasma citratado. Por ejemplo, se probará la eficacia del anticoagulante de los compuestos de la invención utilizando el tiempo de protrombina (PT) , o el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) mientras se verifica la selectividad de los compuestos con el ensayo de tiempo de coagulación de trombina (TCT) . La correlación de Kx en el ensayo de enzima primario con Kx para el factor Xa libre en plasma citratado se examinará contra compuestos los cuales interactúan con, o son activados por otros componentes plasmáticos. La correlación de KL con la extensión de PT es una demostración necesaria in vitro de que la potencia en el ensayo de inhibición de factor Xa libre se traduce en potencia en un ensayo de coagulación clínica. Además, la extensión de PT en plasma citratado se puede utilizar para medir la duración de acción en estudios farmacodinámicos subsecuentes. Para información adicional respecto a los ensayos para demostrar la actividad de los compuestos de la invención, véase R. Lottengerb et al . Methods in Enzymology (1981), Vol. 80, pp. 341-361, y H. Ohno et al . , Thrombosis Research (1980), Vol. 19, pp. 579-588.
C. Administración General La administración de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, se pueden llevar a cabo vía cualquiera de los modos de administración aceptados o de los agentes para suministrar utilidades similares. Así, la administración puede ser, por ejemplo, por vía oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica o rectal, en forma de un sólido, semisólido, polvo liofilizado o forma de dosificación líquidas, tales como, por ejemplo, tabletas, supositorios, pildoras, cápsulas de gelatina suave elástica y dura, polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles, o similares, preferiblemente en forma de dosificación unitaria adecuadas para administración simple de dosificaciones precisas. Las composiciones incluirán un portador o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como el agente activo y además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, portadores, adyuvantes, etc. Generalmente, en base en el modo de administración que se desee, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán aproximadamente 1% a aproximadamente 99% en peso de un compuesto o compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 99% a 1% en peso de un excipiente farmacéutico adecuado. Preferiblemente, la composición será de aproximadamente 5% a 75% en peso de uno o varios compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde el resto son excipientes farmacéuticos adecuados. .,--- --..-«-.ta«Ma»«..»*«*-. ¡Ü_^ La vía de administración preferida es oral, utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente el cual se puede ajustar de acuerdo con la cantidad de gravedad del estado mórbido que se va a tratar. Para tal administración oral, se forma una composición farmacéuticamente aceptable que contiene uno o varios de los compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por la incorporación de cualquiera de los excipientes utilizados habitualmente tales como, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, derivados de éter de celulosa, glucosa, gelatina, sacarosa, citrato, galato de propilo y similares. Tales composiciones toman la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares. Preferiblemente, tales composiciones tomarán la forma de cápsula, caplet, o tableta y por lo tanto también contendrán un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico y similares; un desintegrante tal como croscarmelosa de sodio o derivados de los mismos; un lubricante tal como estearato de magnesio y similares; y un aglutinante tal como un almidón, forma acacia, polivinilpirrolidona, gelatina, derivados de éter de celulosa y similares. Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, también se pueden formular en un . __. ??¿-*_-JaK?A-«-^--fc_-__ -_-..-«¿ to-h- ¿- . L supositorio utilizando, por ejemplo, aproximadamente 0.5% a aproximadamente 50% del ingrediente activo colocado en un portador que se disuelve lentamente dentro del cuerpo, por ejemplo, polioxietilenglicoles y polietilenglicoles (PEG) , por ejemplo PEG 1000 (96%) y PEG 4000 (4%) . Las composiciones farmacéuticamente administrables líquidas se pueden preparar, por ejemplo, al disolver, dispersar, etc., uno o varios compuestos de la invención (aproximadamente 0.5% a aproximadamente 20%) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para de esta manera formar una solución o suspensión. Si se desea, una composición farmacéutica de la invención también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsificantes, agentes amortiguadores de pH, antioxidantes y similares, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc. Los métodos reales para preparar tales formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes para aquellos expertos en la técnica; por ejemplo, véase Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990) . La composición que se va a administrar, en cualquier caso, contendrá una cantidad .¿fcj_t_ i_a__--^-----i---«^?^^ ; terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratamiento de un estado mórbido aliviado por la inhibición del factor Xa de acuerdo con las enseñanzas de esta invención. Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva la cual variará en base en diversos factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado; la estabilidad metabólica y la duración de acción del compuesto; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el modo y tiempo de administración; la velocidad de excreción; la combinación con otros medicamentos, la gravedad de los estados mórbidos ^articulares; y la terapia que este experimentando el huésped. Generalmente, una dosis diaria terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0.14 mg a aproximadamente 14.3 mg/kg de peso corporal por día de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente de aproximadamente 0.7 mg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, y de manera más preferible, de aproximadamente 1.4 mg a aproximadamente 7.2 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, para la administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación estará de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.0 gramo por día de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 700 mg por día, y de manera más preferible de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg por día.
Modalidades Preferidas De los compuestos de fórmula (1) como se describe en la Descripción Breve de la Invención, un grupo preferido de compuestos son aquellos compuestos en los que A es -0-; es -N(R4)-; cada m es independientemente, 0, 1 ó 2; n es 1; R2 es - [C(R7)2]m-C(0)-N(R8)-; y R3 es -C(NH)NH2. De este grupo de compuestos, los compuestos más preferidos se seleccionan del grupo que consiste de los siguientes : 4- (N"- (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-N- (N' ( 3 -amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-N- (N' (6-hidroxi-3-amidinof enil ) aminocarbonil ) metilbencenamina ,• 4- (N"- (1- imi no etil)piperidin-4-il) oxi-N- (N' (6-hidroxi-3-amidinofenil) aminocarbonil) -metilbencenamina; 4- (N"- (acetil) piperidin-4-il) oxi-N- (N- (6-hidroxi-3-amidinof enil) aminocarbonil) -metilbencenamina; 4- (N" - (1-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (aminocarbonil;uetil) -N- ( (N1 (3-amidinof enil) amino) carbonil) metilbencenamina; ^.^..Ate^a-»^^^^^^^^..»-.»^^^ . 4- ( N " - (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-N- (1- ( N ' ( 3 - amidinofenil) aminocarbonil) -etil) bencenamina; 4- (N" - (1-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (etoxicarbonilmetil) -N- ( (N1 (3-amidinofenil) amino) carbonil) metilbencenamina; 4- (N"- (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-N- (metil) -N- ( (N- (3- amidinofenil) amino) carbonil) metilbencenamina; 4- (N" - (1-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (etoxicarbonilmetil) -N- (N1 (6-hidroxi-3 -amidinofenil) aminocarbonil) -metilbencenamina; 4- (NM- (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-N- (metil) -N- (N1 (6-hidroxi- 3 -amidinofenil ) aminocarbonil) -metilbencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (N1 (6-hidroxi-3- amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (N"~ (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3-carboxi-N- (N' (6-hidroxi- 3-amidinofenil ) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (N" - (1-iminoetil) piperidin-4- il ) oxi -3 -trifluorometil -N- (2- ( c a r b o x i ) e t i l c a r b o n i l ) - N - ( N ' - ( 3 - amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (N" - (l-iminoetil) piperidin-4 - il ) oxi- 3 -trifluorometil-N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (N1 - ( 6 -hidroxi- 3 - amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (N" - (metil) piperidin-4-il) oxi-N- (N' (6-hidroxi-3- amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (N" - (metil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (N' (6-hidroxi- 3 -amidinofenil ) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (N" - (metil) piperidin- 4-il) oxi-N- (1-metiletil) -N- (N' - (6- benciloxi-3-amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (N"- (metil) iperidin-4-il) oxi-N- (1-metiletil) -N- (N' (6-hidroxi- 3-amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (N" - (metil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (1-metiletil) - N- (N' (6-hidroxi-3 -amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; y 4- (N" - (metil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (N' (6-hidroxi- 3 -amidinofenil) aminocarbonil) etilbencenamina. Otro grupo preferido de compuestos, de los compuestos de fórmula (I) como se definen en lo anterior en la Descripción Breve de la Invención es el grupo de compuestos en donde A es -0-; es -N(R4)-; cada es independientemente 0, 1 ó 2; n es 1 ; R2 es -[C(R7)2]m: y R3 es -C(NH)NH2. De este grupo de compuestos, los compuestos más preferidos son aquellos compuestos que se seleccionan de la lista que consisten de lo siguiente: 4- (piperidin-4-il) oxi-N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) - propil) bencenamina; 4- (N' (1-iminoetil) piperidin-4 -il) oxi-3-trif luorometil-N- (2- ( carboxi ) et ilcarbonil ) -N- ( 3 - ( 6 - hidroxi - 3 - amidinof enil) propil) bencenamina; 4- (N' -metilpiperidin-4-il) oxi-N- (3- (6-hidroxi-3- amidinof enil ) propil ) bencenamina ; 4- (piperidin-4-il)oxi-3 -trif luoromet i 1 -N- (3 - ( 6 -hidroxi -3 - amidinof enil) propil) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3-trif luorometil-N- (3- (6- hídroxi-3 -amidinof enil) propil) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-N- (2-metil-3- ( 6 -hidroxi-3 - amidinof enil) prop-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-N- (2 -metil -3- (6-hidroxi-3- amidinof enil ) prop- 1 - il ) bencenamina ; 4- (N' - (actil) piperidin-4-il) oxi-3-trif luorometil-N- ( 2 - (etoxicarbonil ) etilcarbonil ) -N- (2-metil-3- ( 6 -hidroxi - 3 - amidinof enil) rop-l-il) bencenamina; y 4-(N' ( ac t il ) piper idin- 4 - i 1 ) oxi - 3 - t r i f luorome t il -N- ( 2 - (carboxi) etilcarbonil) -N- (2-metil-3- (6-hidroxi-3- amidinofenil) prop-l-il) bencenamina. Otro grupo preferido de compuestos, de los compuestos de fórmula (I) como se definen en lo anterior en la Descripción Breve de la Invención es el grupo de compuestos en donde A es -0-; es -N(R4)-; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; n es 1; R2 es - [C(R7)2]ra- [C(R8) ] =CH- : y R3 es -C(NH)NH2; y R8 es hidrógeno. De este grupo de compuestos, los compuestos más preferidos son aquellos compuestos que se seleccionan de la lista que consisten de lo siguiente: 4- (N' (1-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3-nitro-N- (3- ( 3 - amidinofenil) prop-2-en-1-il) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-N- (3- (3-amidinofenil) prop- 2-en-l -il) bencenamina; 4- (N* (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-N- (3- (3-amidinofenil) prop-2- en-l-il) -N- (3- (3-amidinofenil)prop-2-en-l -il) bencenamina; 4- (N1 (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3 -nitro-N- (carboximetil) -N- (3- (3 -amidinofenil) prop-2-en-l-il) encenamina; 4- (N* (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3 -trifluorometil-N- (3- (3- amidinofenil) prop-2-en-1-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3 -etoxicarbonil -N- (3- (3- amidinofenil) prop-2 -en-1-il ) bencenamina; 4- (N' ( l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3 -etoxicarbonil -N- (3- (3- amidinofenil)prop-2-en-l-il) -N- (3- (3-amidinofenil)prop-2-en-l- il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il)oxi-3-fluoro-N- (3- ( 3 - a idinof enil) prop- 2 -en- 1-il) encenamina; 4- (N' - ( l- iminoetil ) piperidin-4 - il ) oxi -N- ( 2 - (etoxicarbonil ) propil ) -N- (3- ( 3 -amidinof enil ) prop- 2 -en- 1- il ) bencenamina ; 4- (piperidin-4-il) oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (3- (3- a idinof enil ) rop- 2 - en- 1 - il ) bencenamina ; 4- (piperidin-4-il) oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (3- (3- amidinofenil)prop-2-en-l-il) -N- (3- (3-amidinof enil) prop-2-en-l- il ) bencenamina ; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-etoxicarbonil-N- (etoxicarbonilmet il ) -N- (3- (3 -amidinofenil ) prop-2 -en- 1 il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il)oxi-3 -trif luorometil-N- (3 - (6 -hidroxi -3 -amidinof enil ) prop- 2 -en- 1 - il ) bencenamina ; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il)oxi-3,5-difluoro-N- (3- (3 -amidinofenil) prop-2 -en-1-il) bencenamina ; 4- (N* -acetilpiperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (3- (6-hidroxi- 3 -amidinofenil ) prop-2 -en-1-il ) encenamina; 4- (N1 (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3 -trifluorometil-N- (3- (6-hidroxi-3 -amidinofenil ) prop-2-en-1-il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il)oxi-3 -trifluorometil -N- (3 - (6 -benciloxi-3 -amidinofenil) prop-2 -en-1-il) bencenamina,• 4- (piperidin-4-il) oxi-N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil)prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) iperidin-4 - il ) oxi-3,5-difluoro-N- (3- (3 -amidinofenil ) rop-2 -en-1-il) bencenamina ; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (1-metiletil) -N- (3- (3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-N- (3- (6-hidroxi-3-a idinof enil) prop- 2 -en- 1-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3-f luoro-N-(metoxicarbonilmetil) -N- (3- (3-amidinof enil) prop-2-en-l il ) bencenamina ,- 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3 -trifluorometil -N- (metoxicarbonilmetil) -N- (3- (3 -amidinof enil) prop-2 -en-1 il ) bencenamina ; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi -3 -trif luorometil-N- (metil) - N- (3- (3-amidinof enil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3 - rif luoromet il - N- ( aminocarbonilmet il ) -N- (3- ( 3 -amidinof enil ) prop- 2 -en- 1 - 1) bencenamina; 4- ( N ' - (l-iminoetil) piperidin-4-il)oxi-3-fluoro-N- ( aminocarboni lme til ) -N- (3- ( 3 -amidinof enil ) prop- 2 -en- 1 - il ) bencenamina ; 4- ( N ' - (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-nitro-N- ( 2 - (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (3 -amidinof enil ) prop- 2 -en- 1 - i 1 ) bencenamina ; 4- (piperidin-4-il) oxi -3 -carboxi -N- (3- (3-amidinof enil)prop-2-en-l- il ) bencenamina ; 4- (piperidin-4-il) oxi-3-metoxicarbonil-N- (3- (3-amidinof enil) pro - 2 -en- 1-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-carboxi-N- (3- ( 3 - arpidinofenil) prop- 2 -en- 1-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piper idin- 4-il) oxi -3 -metoxicarbonil-N- (3 - (3 - amidinof enil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' - (metil) piperidin-4-il)oxi-3-trif luorometil-N- (3- (6-hidroxi- 3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3-trif luorometil-N-acetil-N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (metil)piperidin-4-il)oxi-3-trifluorometil-N- ( 2 - ( carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en- 1-il) bencenamina ; 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-carboxi-N- ( ( 1 -metiletil) carbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en-l -i 1 ) bencenamina ; 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-carboxi-N- ( 2 - (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en- 1-il) bencenamina ; 4- (pipe ridin -4 -il) oxi -3 -trif luoromet il -N- (bencil) -N- (3- (6-hidroxi - 3 - amidinof enil ) prop- 2 -en- 1 - il ) bencenamina ; 4- (N' (l-iminoetil) pipe ridin -4 -il ) oxi -3 -trif luorometil -N- ( (1- etiletil) carbonil) -N- (3- ( 6 -hidroxi -3 -amidinof enil) prop- 2 -en- 1-i 1 ) bencenamina ; 4- (N' (l-iminoetil) piper idin- 4-il) oxi-N- (2- (carboxi) etil-*arbonil) - N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3 -trif luorometil -N- (bencil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinof enil) rop-2-en-l-i 1 ) bencenamina ; 4 - (piperidin-4-il) oxi-3 -trif luorometil -N- ( 2 - (etoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- ( 6 -hidroxi- 3 -amídinof enil ) prop- 2-en-l-il) bencenamina ; 4- (piperidin-4 -il) oxi-3 -trif luorometil-N- (2 - (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en-1-il) bencenamina; ÍÉ?flífi|?ÉÍÍ-'ij-*A^fas--Mte^t^^^^-^^--^¿^^*'^ 4- (piperidin-4-il)oxi-3-trif luorometil -acetil-N- (3- (6-hidroxi- 3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4 - il ) oxi-3-trif luorometil-N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en-1-il) bencenamina; 4- (N' - (acetil)piperidin-4-il)oxi-3-trifluorometil-N- ( 2 - (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en- 1-il) bencenamina ; 4- (N' - (metil) piperidin-4-il)oxi-3-trifluorometil-N- ( 2 -(metoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (6 -hidroxi-3 • amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' - (metil) piperidin-4-il) oxi-3-trif luorometil-N-acetil-N- (3- ( 6 -hidroxi -3 -amidinof enil ) prop- 2 -en- 1 - il ) bencenamina ; 4- (N' (l-iminoetil)piperid?n-4-il)oxi-3 -trifluorometil -N-(metoxicarbonil) -N- (3- (6 -hidroxi-3 -amidinof enil ) prop-2 -en-1-i 1 ) bencenamina ; 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3 -trif luoromet il -N- (bencil) -N- (3- (6-hidroxi-3-atnidinof enil) prop-2-en-l-il ) bencenamina ; 4- (N' ( 1 - iminoet il ) piper idin- 4 - i 1 ) oxi - 3 - carboxi -N- ( 2 - (carboxi ) etilcarbonil ) -N- (3- (3- amidino fenil)prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3-carboxi-N- ( (1- etiletil) carbonil) -N- (3- (3-am 'inofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; -t-__Í-M-Í-atMI-í)??lliÍttri|-il??l?l>í? ' 4- (N' (aminocarbonil) piperidin-4-il) oxi-3-trif luorometil-N- (3- (6-hidroxi - 3 - amidinof eni 1 ) prop -2-en-l-il) bencenamina ; 4- (N' (l-iminoetil) piper idin- 4-il) oxi-3- (metoxicarbonil) -N- (2- (metoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinof enil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-carboxi-N- ( 2 - (aminocarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil)prop- 2-en-1-il) bencenamina; 4- (N' (metilsulfonil)piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' - (metilsulfonil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- ( (1 -metiletil) carbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3 -amidinofenil) prop-2 -en-1 -il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (2-(etoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (metil) piperidin-4-il) oxi-3-trif luorometil-N- ( 2 - (etoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) rop- 2-en-1-il) bencenamina; 4-(N' (acetil)piperidin-4-il)oxi-3-trifluorometil-N-(2- (etoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amídinofenil)prop- 2-en-1-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (2- (etoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en-1-il) bencenamina; |uu^d| 4- (N' - (etoxicarbonil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (3- (6-hidroxi-3 -amidinofenil) prop-2 -en-1-il) bencenamina; 4-(N' (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3- (nitro) - N - ( aminocarbonilmet il ) -N- (3- ( 3 -amidinof enil ) prop - 2 - en- 1 -il) bencenamina ; 4- (N' (etoxicarbonilmetil) piper idin- 4-il) oxi -3 -trif luorometil -N- (2- (etoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piper idin- 4-il) oxi-3- trif luorometil-N- ( (1,2-di (etoxicarbonil) etil) aminocarbonil) -N- (3- ( 3 -amidinof enil) rop-2 -en- 1-il) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil) piper idin- 4-il) oxi-3 -trif luorometil-N- ( (1,2-di (carboxi) etil) aminocarbonil) -N- (3- (3 -amidinof enil) prop- 2 -en- 1-il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi -3 -carboxi -N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (3-amidinofenil) rop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-carboxi-N- ( 2 - (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6- idroxi-3-amidinof enil) prop-2-en- 1-il) bencenamina ; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3-carboxi-N- (2- ( carboxi ) etilcarbonil ) -N- (3- ( 3 - amidinof enil ) prop- 2 - en- 1 -i 1 ) bencenamina ; 4- (N' (acetil) piperidin-4-il) oxi-3-trif luorometil-N- ( (1,2-di (etoxicarbonil) etil) aminocarbonil) -N- (3- ( 3 -amidinof enil) prop- 2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' - (acetil) piperidin-4-il) oxi-3 -trifluorometil-N- ( (3,4-di (etoxicarbonil) fenil) carbonil) -N- (3- (3 -amidinofenil) prop-2 -en- 1-il) bencenamina; 4- (N' (carboximetil) piperidin-4 - il ) oxi -3 -trifluorometil -N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en-1 -il ) bencenamina; 4- (N' (acet il ) piperidin-4 -il) oxi-3 -trifluorometil-N- ( (1,2-di (carboxi) etil) aminocarbonil) -N- (3- (3-amidinofenil) prop-2-en-l-i1) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- ( (3,4-di (carboxi) fenil) carbonil) -N- (3- (3 -amidinofenil) prop- 2-en- 1 i1) bencenamina; 4- (N' - (metil )piperidin-4-il)oxi-3 -trifluorometil -N- ( (1,2-di (carboxi) etil) aminocarbonil) -N- (3- (3 -amidinofenil) prop-2 -en-1-il) bencenamina; 4- (N' - (acetil) piperidin-4-il)oxi-3 -trifluoromet il -N- ( (3,4-di (carboxi) fenil) carbonil) -N- (3 - (3 -am: iinofenil ) prop-2 -en-1-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) iperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- ( (3,4-di (etoxicarbonil) fenil) carbonil) -N- (3- (3-amidinofenil) prop-2-en-l il) bencenamina; 4- (N' (metil)piperidin-4-il)oxi-3 -trifluorometil -N- ( (3,4-di (carboxi) fenil) carbonil) -N- (3 - (3 -amidinofenil ) prop-2 -en-1-i1) bencenamina; 4-(N' (metil)piperidin-4-il)oxi-3-trifluorometil-N- ( (3,4-di (etoxicarbonil) fenil) carbonil) -N- (3- (3-amidinofenil) prop-2-en- 1-il) bencenamina; 4- (N' (carboximetil) piperidin-4 -il) oxi -3 -trifluorometil -N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (3 -amidinofenil) prop-2 -en- 1 il) bencenamina; 4- (N' (carboximetil) piperidin-4-il) oxi-3 -trifluorometil-N- ( (3,4-di (carboxi) fenil) carbonil) -N- (3 - (3 -amidinofenil ) prop- 2 -en-1-il) bencenamina; 4- (N' - (carboximetil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (3- (3-a idinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (3- ( 3 -amidinofenil)prop-2-en-l-il) -N- (3- (3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; y 4- (piperidin-4 -il) oxi-3 -trifluorometil-N- (3- ( 6 -benciloxi -3 -amidinofenil) prop-2-en-l-il) -N- (3- (6-benciloxi-3-a idinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina. Otro grupo preferido de compuestos, de los compuestos de fórmula (I) como se definen en lo anterior en la Descripción Breve de la Invención es el grupo de compuestos en donde A es -0-; es -N(R4)-; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; n es 1; R2 es - [C(R7)2]m- [C(R8) ] =CH- ; y RJ es -C(NH)NH2; y R8 es metilo. De este grupo de compuestos, los compuestos más preferidos son aquellos compuestos que se seleccionan de la lista que consisten de lo siguiente: - .J-a-i.-jt^ÉMfc----.-...._M?rt¿«itt.._^,.*__tt,.. iuJL. 4- (N1 (l-iminoetil) piper idin- 4-il) oxi-3- (nitro) -N- (2 -metil -3- (3-amidinof enil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-N- (2-metil-3- (6 -hidroxi-3 -amidinofenil) prop-2 -en-1-il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-N- (2-metil-3- (6-benciloxi-3-amidinofenil ) prop-2 -en-1-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (2-metil-3- (6-hidroxi-3 -amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N1 (acetil )piperidin-4-il) oxi-N- (2 -metil-3- (6 -hidroxi -3 -amidinofenil) prop-2 -en-1-il) bencenamina; 4- (N' (1-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (2-metil-3- (6-benciloxi-3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3-carboxi-N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (2-metil-3 - (3 -amidinofenil) prop-2-en-1-il) encenamina; 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3-carboxi-N- ( 2 - (carboxi) etilcarbonil) -N- (2 -metil-3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-carboxi-N- ( 2 - (carboxi) etilcarbonil) -N- (2-metil-3- (3 -amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; y 4- (N' (carboximetil) piperidin-4-il ) oxi -3 -trifluorometil-N- (2 - (carboxi) etilcarbonil) -N- (2-metil-3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina. Otro grupo preferido de compuestos, de los compuestos de fórmula (I) como se definen en lo anterior en la Descripción Breve de la Invención es el grupo de compuestos en donde A es -0- ; es -N(R4)-; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; n es 1; R2 es y R3 es -C(NH)NH2. De este grupo de compuestos, los compuestos más preferidos son aquellos compuestos que se seleccionan de la lista que consisten de lo siguiente: 4- (N1 - (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-nitro-N- (3- ( 3 -amidinofenil) bencil) encenamina; 4-(N' ( ace t i 1 ) iper idin - 4 - i 1 ) oxi - 3 - me t oxi - N - ( 3 - ( 3 -amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-N- (3- ( 3 -amidinofenil) encil) encenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (3- ( 3 -amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (3- (3-amidinofenil ) bencil ) encenamina; 4- (N' - (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3-carboxi-N- (3- (3-amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (etoxicarbonilmetil) -N-(3- (3 -amidinofenil ) bencil) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil) piperidin-4-il)oxi-3- (etoxicarbonil) -N-(etoxicarbonilmetil) -N- (3- (3 -amidinofenil) bencil) encenamina; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3 -carboxi-N- (carboximetil) -N- (3- (3 -amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (3- (3-amidinofenil ) bencil) bencenamina; 4- (piperidin-4-il)oxi-3-trifluorometil-N- (3- ( 3 -amidinofenil) bencil ) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3 -trifluorometil -N-(etoxicarbonilmetil) -N- (3- (3-amidinofenil)bencil)bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (3- (3-a ídinofenil ) bencil ) -N- (3 - (3 -amidinofenil) bencil) bencenamina,• y 4-(N' (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-carboxi-N-(3-(3-amidinofenil) bencil) -N- (3- (3-amidinofenil) bencil) bencenamina. Otro grupo preferido de compuestos, de los compuestos de fórmula (I) como se definen en lo anterior en la Descripción Breve de la Invención es el grupo de compuestos en donde A es -0-; W es -0- o -S-; cada m es independientemente 0, 1 ó 2 ; n es 1; R2 es - [C(R7)2]m- [C(R8) ] =CH-; y R3 es -C(NH)NH2. De este grupo de compuestos, los compuestos más preferidos son aquellos compuestos que se seleccionan de la lista que consisten de lo siguiente: 4- (tetrahidropiran-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-1-il) bencenamina; y 4- (tian-4-il)oxi-3-trifluorometil-N- (3- (6-hidrox?-3-amidinofenil) prop-2 -en-1-il) encenamina . De los compuestos preferidos mencionados en lo anterior, los compuestos más preferidos se seleccionan del grupo que consisten de lo siguiente: 4- (N' - ( l-iminoe il) piperidin-4-il) oxi-3-nitro-N- (carboximetil) -N-(3- (3 -amidinofenil ) prop-2 -en-1-il) bencenamina; 4- (N1 (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3 -trifluorometil-N- (3- (6-hidroxi-3 -amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-nitro-N- ( 2 -(carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (3-amic_nofenil) prop- 2-en- 1 il) bencenamina; 4-(N' (met il ) piperidin-4 - il ) oxi - 3 - trif luoromet il -N- ( 2 -(carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en-l -il ) bencenamina; 4- (N' ( l-iminoetil) piperidin-4 - il ) oxi -3 -trifluorometil -N- (2-(carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil)prop-2-en-l -il) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil) piperidin- -il) oxi-3 -trifluorometil-N- ((1,2-di (carboxi) etil) aminocarbonil) -N- (3- (3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina ; Vil Hil II iiilt .ii._l.i l itili ^?L*¡ ^— J i 1 i Mfa^l 4- (N' - (carboxime il) piperidin-4-il) oxi-3- rifluorometil-N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil)prop-2-en-l -il ) bencenamina,- 4- (N1 - (l-iminoe il) piperidin-4-il) oxi-3- rifluorometil-N- ( (3,4-di (carboxi) fenil) carbonil) -N- (3- (3-amidinofenil)prop-2-en-l il) bencenamina; 4- (N' - (carboximetil) piperidin-4-il) oxi-3 -trifluorometil-N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (3 -amidinofenil) prop- 2-en- 1 il) bencenamina ; 4- (N1 - (carboximetil) piperidin-4-il) oxi-3 -trifluorometil-N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (2-metil-3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (carboximetil )piperid?n-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- ((3,4-di (carboxi) fenil) carbonil) -N- (3- (3-amidinofenil) prop-2-en-l il) bencenamina; y 4- (N" - (l-iminoetil) piperidin-4-il ) oxi-3 -trífluorometil-N- (2- ( c a r b o x i ) e t i l c a r b o n i l ) - N - ( N ' ( 3 -amidinofenii ) aminocarbonil) metilbencenamina .
Preparación de los Compuestos de la Invención Por conveniencia, los siguientes Esquemas de reacción se relacionan con la preparación de compuestos de fórmula (1) en donde W es -N(R4)-. También debe entenderse que en los siguientes Esquemas de reacción las combinaciones de sustituyentes o ta_________á___i____?___ variables (por ejemplo R5 o R6) , o cualquiera de ellos en las fórmulas mostradas son permisibles únicamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables. En el siguiente Esquema de Reacción 1 que muestra la preparación de compuestos de fórmula (D) , los cuales son intermediarios en la preparación de los compuestos de la invención, A es -0- o bien -N(R7)-; m es 0 a 4 y cada uno de Rs es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo; Boc es t- butoxicarbonilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Boc (A) Los compuestos de la fórmula (A) y la fórmula (B) están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por aquellos habitualmente expertos en la técnica. En general, se preparan los compuestos de fórmula (D) al tratar primero un compuesto de la fórmula (A) en un solvente aprótico, por ejemplo, dimetilformamida, con una base, tal como hidruro de sodio, a temperatura ambiente. Se permite que la mezcla de reacción se agite a temperatura ambiente durante 1-4 horas, preferiblemente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le agrega un compuesto de fórmula B y se permite que la mezcla de reacción resultante se agite a temperatura ambiente durante 8 a 12 horas. El compuesto de fórmula (C) se aisla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, tal como extracción, concentración y purificación por cromatografía instantánea. íéAA??ÉÉÍr**>~~"~*?- *• tí El compuesto de fórmula (C) formado de esta manera después se reduce bajo condiciones de hidrogenación estándar (Pd/C) para formar un compuesto de fórmula (D) . El siguiente Esquema de Reacción 2 que muestra la preparación de compuestos de fórmula (H) , los cuales son intermediarios en la preparación de los compuestos de la invención, m es 0 a 4; y cada R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi (en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo o alcoxi) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 Los compuestos de la fórmula (E) y de la fórmula (F) están disponibles comercialmente y se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. En general, los compuestos de fórmula (H) se preparan al tratar primero un compuesto de fórmula (E) en un solvente polar tal como dioxano, con un alquilestaño, tal como hexametildiestaño, en presencia de un catalizador, tal como difenilfosfinpaladio bajo condiciones de reacción de acoplamiento estándar. El compuesto de fórmula (F) desoués se agrega a la mezcla de reacción bajo condiciones similares. El compuesto de fórmula (G) después se aisla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, tales como extracción, concentración y purificación por cromatografía instantánea. El compuesto de fórmula (G) después se trata con un agente bromante, tal como NBS, en presencia de un iniciador de radicales, tal como peróxido de benzoilo, en un solvente aprótico, tal como tetraclorometano. La solución resultante se calienta a reflujo durante aproximadamente 10 a 15 horas, preferiblemente durante aproximadamente 15 horas. Se remueve el solvente y se aisla el compuesto de fórmula (H) por cromatografía instantánea. En el siguiente Esquema de Reacción 3 que muestra la preparación de compuestos de fórmula (M) , los cuales son intermediarios en la preparación de los compuestos de la invención, A es -O- o -N(R7)-; m es 1 a 4; cada R5 es hidrógeno, nff-t '-tw -T alquilo, halo, haloalquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 -*fe*_-.-.-a- - tt-?í?j, ^-.¡jB^ Los compuestos de fórmula (J) y fórmula (K) están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. En general, los compuestos de fórmula (M) se elaboran de una manera similar a los compuestos de fórmula (D) como se describe en lo anterior en el Esquema de Reacción 1. En el siguiente Esquema de Reacción 4 que muestra la preparación de compuestos de fórmula (Q) , los cuales son intermediarios en la preparación de los compuestos de la invención, m es 1 a 4; cada Rß es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi (en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo o alcoxi) ; y R8 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo.
ESQUEMA DE REACCIÓN 4 (P) (Q) Los compuestos de fórmula (N) están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. En general, los compuestos de fórmula (Q) se preparan al tratar primero un compuesto de fórmula (N) en un solvente orgánico, tal como cloruro de metileno, con el reactivo de Wittig apropiado, tal como (trifenilfosforanilideno) acetaldehído. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 12 a 16 horas, preferiblemente durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se enfría después, y se aisla el compuesto de fórmula (O) de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, tales como concentración y purificación por cromatografía instantánea. El compuesto de fórmula (0) es un solvente orgánico, tal como metanol, y después se trata opcionalmente con un agente quelante, tal como CeCl3, y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 1 hora, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora a 0°C. Después se agrega un agente reductor tal como borohidruro de sodio, y la mezcla resultante se agita durante 1 hora adicional a 0°C. La mezcla se concentra y el residuo resultante se disuelve en una solución básica acuosa, tal como NaHC03 acuoso. Se aisla el compuesto de fórmula (P) de la solución por extracción, se concentra y se purifica por cromatografía instantánea. El compuesto de fórmula (P) después se trata con un agente bromante, tal como un complejo de bromo de trifenilfosfina, a temperatura ambiente. La solución resultante se agita de 50°C a aproximadamente 60°C, de manera preferible a 60°C, durante aproximadamente 30 minutos a una hora, de manera preferible durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se aisla el compuesto de fórmula (Q) * la mezcla de reacción por trituración, filtración y concentración. En el siguiente Esquema de Reacción 5 se muestra la preparación de compuestos de fórmula (W) , intermediarios en la ___Í_I________fl____ preparación de compuestos de la invención, R8 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo. ESQUEMA DE REACCIÓN 5 de reacción el compuesto de fórmula (T) por técnicas estándar de aislamiento, tales como extracción, concentración y purificación por cromatografía instantánea. Después se trata el compuesto de fórmula (T) de una manera similar a la descrita antes para los compuestos de fórmula (N) para formar un compuesto de fórmula (U) . El compuesto de fórmula (U) después se trata de una manera similar a la descrita antes para los compuestos de fórmula (0) para formar un compuesto de fórmula (V) . El compuesto de fórmula (V) después se trata de una manera similar a la descrita para los compuestos de fórmula (P) para formar el compuesto de fórmula (W) . En el siguiente Esquema de Reacción 6 se muestra la preparación de compuestos de fórmula (Y) , los cuales son intermediarios de los compuestos de la invención, cada m es independientemente 0 a 4; A es -0- o -N(R7)-,- cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo; cada Rd es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi (en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo o alcoxi) ; Boc es t-butoxicarbonilo; R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; R8 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R1 es alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo, t^A^J^t--.,^-.^lif^—-*---*»-- . »J ~~* * *m +...~ ~~. monoalquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, bencilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo, alcoxi, aralcoxi, ciano).
ESQUEMA DE REACCIÓN 6 Los compuestos de fórmula (X) se pueden preparar de acuerdo con métodos descritos en la presente y se pueden preparar .] i.» i.. > . de acuerdo con métodos conocidos ¡.or aquellos expertos en la técnica. En general, la preparación de compuestos de fórmula (Y) a partir de compuestos de fórmula (X) es un procedimiento de alquilación. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (Y) es un solvente aprótico, tal como DMF, en presencia de una base, tal como K2C03, y se trata con un agente alquilante apropiado, tal como bromoacetato de metilo. La mezcla se agita entre 50°C a aproximadamente 60°C, preferiblemente a aproximadamente 55°C, durante 4 a 8 horas, preferiblemente durante aproximadamente 6 horas. Después la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se aisla el compuesto de fórmula (Y) de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, tales como extracción, concentración y purificación por cromatografía instantánea. En el siguiente Esquema de Reacción 6a se muestra la preparación de los compuestos de fórmula (Yd) , los cuales son intermediarios de los compuestos de la invención, A es -O- o N(R7)-; R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; Boc es t-butoxicarbonilo; PG es un grupo protector de nitrógeno, por ejemplo trifluorometilcarbonilo; y R5 es nitro o carboxi.
¡M¡aát¿fc¡a&»_ &.á¡?ij*¡fc¿iá- ESQUEMA DE REACCIÓN 6a (Ya) (Ye) (Yd) Los compuestos de fórmula (Ya) y (B) están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos aquellos habitualmente expertos en la técnica.
En general, los compuestos de fórmula (Yd) se preparan al tratar primero un compuesto de fórmula (Ya) con un agente que proporciona un grupo protector adecuado, tal como anhídrido fluoroacético, en un solvente aprótico, tal como cloruro de metileno en presencia de una base, tal como trietilamina, a temperaturas entre 0°C y la temperatura ambiente, preferiblemente a 0°C. La mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante 2 a 4 horas, preferiblemente durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se diluye y neutraliza, y se aisla posteriormente el compuesto de la fórmula (Yb) de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, tales como extracción, concentración y purifi -ación por cromatografía instantánea . El compuesto de fórmula (Yb) después se trata con un compuesto de fórmula (B) bajo condiciones de reacción de Mitsunobu, es decir a una mezcla del compuesto de fórmula (Yb) y el compuesto de fórmula (B) en un solvente polar, tal como THF en presencia de trifenilfosfina, se agrega a gotas DEAD. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos a 1 hora, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. El compuesto de fórmula (Ye) se aisla después de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, tales como concentración y purificación por cromatografía instantánea. Bajo condiciones de hidrólisis básica, tales como el tratamiento del compuesto de fórmula (Ye) en un solvente polar, tal como metanol y agua, con una base tal como K2C03, desde la temperatura ambiente hasta 100°C, preferiblemente a 50°C, durante 1 a 20 horas, preferiblemente durante 16 horas, se forma el compuesto de fórmula (Yd) . En el siguiente Esquema de Reacción 6b se muestra la preparación de compuestos de fórmula (Yf) , los cuales son intermediarios en la preparación de compuestos de la invención, A es -O- O -N(R7) -; R5 es alcoxicarbonilo; Boc es t-butoxicarbonilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo.
ESQUEMA DE REACCIÓN 6b (Ye) (B) (Yf) Los compuestos de fórmula (Ye) y (B) estáu disponibles comercialmente, o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. fc-ttj-----. -j__,-_fc___a,M| iVÜIgüt.- i I' s 61 - En general, los compuestos de fórmula (Yf) se preparan a partir de compuestos de fórmula (Ye) , y los compuestos de fórmula (B) de una manera similar, es decir, bajo condiciones de reacción de Mitsunobu, como los compuestos de la fórmula (Ye) anteriores . En el siguiente Esquema de Reacción 7 que muestra la preparación de compuestos de fórmula (le) , los cuales son compuestos de la invención, A es -0- o -N(R7)-; m es 0 a 4 y cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo; R1 es alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, fenilcarbonilo, carboxiaIquiIcarbonilo , al coxicarbonilalquiIcarbonilo , aminocarbonilalquilcarbonilo, mono [dialcoxicarbonil] alquilaminocarbonilo, mono [dicarboxi] alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo o dialquilaminosulfonilo; Boc es t-butoxicarbonilo; OPMB es 4-metoxibenciloxi; R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R8 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo.
ESQUEMA DE REACCIÓN 7 iAA-t.¿ -f>t^'-¡ -f-"H^IGT--*- Los compuestos de fórmula (D) y (U) se pueden preparar por métodos descritos en la presente o por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. En general, los compuestos de fórmula (le) se preparan al hacer reaccionar primero un compuesto de fórmula (D) bajo condiciones de aminación reductiva para formar un compuesto de fórmula (Z) . Por ejemplo, a una mezcla de un compuesto de fórmula (D) y fórmula (Z) en un solvente polar, por ejemplo, metanol, se agrega un ácido moderado, tal como ácido acético. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos a 1 hora, preferiblemente durante 1 hora y después se agrega un agente reductor tal como NaCNBH3, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos a 1 hora, preferiblemente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se capta en una base moderada tal como NaHC03. Se aisla el compuesto de fórmula (Z) de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, tales como extracción, concentración y purificación por cromatografía instantánea. El compuesto de fórmula (Z) es un solvente aprótico, tal como cloruro de metileno, y se trata con un agente acilante tal como 4-cloro-4-oxobutirato, en presencia de una base, tal como piridina, a 0°C. La solución resultante se calienta a temperatura ambiente durante 30 minutos a 1 hora, preferiblemente durante aproximadamente 30 minutos. Después se aisla de la mezcla de reacción el compuesto de fórmula (AA) . El compuesto de fórmula (AA) se disuelve en alcano anhidro, preferiblemente etanol, y después se agrega ácido mineral anhidro, preferiblemente HCl, a la solución durante un período de tiempo para saturar el ácido en la solución mientras se mantiene la temperatura de reacción a aproximadamente -78 'C. Después de que se completa la saturación, el recipiente de reacción se sella y se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita entre 12 y 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 16 horas. Se remueve el solvente in vacuo y se disuelve el residuo resultante en alcanol anhidro fresco, preferiblemente etanol, y se trata después con amoníaco anhidro (gaseoso) a temperaturas entre la temperatura ambiente y aproximadamente 100 "C, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas, preferiblemente a aproximadamente 60 ° C y durante aproximadamente 2 horas. Después se aisla de la mezcla de reacción el compuesto de fórmula (le) por técnicas de aislamiento estándar, por ejemplo, remoción in vacuo del solvente y purificación por cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) . Durante esta última etapa, se desprotegen los compuestos de fórmula (AA) de cualquier sustituyente de oxígeno o nitrógeno protegido. Alternativamente, se pueden hacer reaccionar los compuestos de fórmula (D) con compuestos de fórmula (Q) bajo condiciones alquilantes estándar para formar los análogos correspondientes de los compuestos de fórmula (Z) , los cuales después se pueden hacer reaccionar de una manera similar a la descrita en lo anterior para compuestos de fórmula (Z) y de fórmula (AA) para formar compuestos de la invención. Alternativamente, se pueden hacer reaccionar los compuestos de fórmula (D) con compuestos de fórmula (H) bajo condiciones alquilantes estándar para formar análogos correspondientes de los compuestos de fórmula (Z) , el cual después se puede hacer reaccionar de una manera similar a la descrita en lo anterior para compuestos de fórmula (Z) y de fórmula (AA) para formar los compuestos de la invención. Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) en donde R2 es - [C(R7) 2]m- [C(R8) ] =CH- (como se ilustra en lo anterior por los compuestos de fórmula (le) ) , se pueden tratar bajo condiciones de hidrogenación (Por ejemplo Pd/C) para generar los compuestos de fórmula (I) en donde R2 es -[C(R7)2)m- (saturado). En el siguiente Esquema de Reacción 8 que muestra la preparación de los compuestos de fórmula (If) , los cuales son compuestos de la invención, A es -O- o -N(R7)-, m es 0 a 4 y cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo; R7 es hidrógeno, alquilo arilo o aralquilo; y R8 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo. ¡Íl____É__É_____f__Í_É___É__^i ESQUEMA DE REACCIÓN 8 Se preparan compuestos de fórmula (le) de acuerdo con los métodos que se describen. En general, se preparan los compuestos de fórmula (If) al tratar compuestos de fórmula (le) bajo condiciones de hidrólisis básica, tales como la adición de LiOH a una solución de un compuesto de fórmula (le) en un solvente polar, tal como etanol/agua y después agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente hasta aproximadamente 100 'C, preferiblemente a terrperatura ambiente, durante 2 a 4 horas, preferiblemente durante aproximadamente 4 horas. Se aisla de la mezcla de reacc1 "n el compuesto de fórmula (If) por técnicas de aislamiento estándar, tales como neutralización de la mezcla por la adición de un ácido, concentración y separación por CLAR. En el siguiente Esquema de Reacción 9 se muestra la preparación de compuestos de fórmula (Ig), los cuales son compuestos de la invención, A es -O- o -N(R7)-; R1 es alquilo, alquilcarbonilo, fenilalilidenilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo, alcoxi, aralcoxi, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C (NH) N (H) C (O) OR9, -C (NH) N (H) C (O) R9, -C(NH)N(H)S(0)2R6 o -C(NH)N(H)C(0)N(H)R7, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo, monoalquilaminocarbonil-alquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, fenilcarbonilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por carboxi o alcoxicarbonilo) , carboxialquil-carbonilo, alcoxicarbonilalquilcarbonilo, aminocarbonilalquil-carbonilo, bencilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo, alcoxi, aralcoxi, -C(NH)-NH2, -C (NH) N (H) OR7, -C (NH) N (H) C (O) OR9, - C ( H ) N ( H ) C ( O ) R9 , -C(NH)N(H)S(0)R2R9 o -C (NH) N (H) C (H) R7) , mono [dialcoxicarbonil] -alquilaminocarbonilo, mono [dicarboxi] alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo o dialquilaminosulfonilo; m es 0 AMáiir I M__H_ .-i.r _-n_t r , • _«_.J_fa__.__fc_Mt _--->------É--^-.----. a 4 y cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; R8 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, y cada R9 es alquilo o aralquilo.
ESQUEMA DE REACCIÓN 9 .<___..--_....«.»_. ^-lifffr t w imn Se preparan los compuestos de fórmula (If) de acuerdo con los métodos que se describen aquí . En general, se preparan los compuestos de fórmula (Ig) a partir de compuestos de fórmula (If) al tratar primero un compuesto de fórmula (If) con acetimidato de etilo en un solvente polar, tal como etanol, en presencia de una base, tal como trietilamina. La mezcl de reacción se agita a temperatura ambiente - rante 2 a 4 horas, preferiblemente durante aproximadamente 4 horas. La mezcla después se acidifica y concentra, y se aisla el compuesto de fórmula (Ig) del concentrado, por CLAR. En el siguiente Esquema de Reacción 10 se muestra la preparación de compuestos de fórmula (Ib) , los cuales son compuestos de la invención, A es -O- o -N(R7)-; R1 es alquilo, alquilcarbonilo, fenilalilidenilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo, alcoxi, aralcoxi, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C (NH) N (H) C (0) OR9, -C (NH) N (H) C (O) R9, -C(NH)N(H)S(0)2R6 o -C (NH) N (H) C (0) N (H) R7, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo, monoalquilaminocarbonil-alquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, fenilcarbonilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por carboxi o alcoxicarbonilo) , carboxialquil-carbonilo, alcoxicarbonilalquilcarbonilo, aminocarbonilalquil-carbonilo, bencilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo, alcoxi, aralcoxi, -C(NH)-NH2, -C (NH)N(H) OR7, -C (NH) N(H) C (O) OR9, - C ( NH ) N ( H ) C ( O ) R9 , -C(NH)N(H)S(0)R2R9 o -C (NH) N (H) C (H) R7) , mono [dialcoxicarbonil] -alquilaminocarbonilo, mono [dicarboxi] alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo o dialquilaminosulfonilo; m es 0 a 4 y cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; cada R8 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, y cada R9 es alquilo o aralquilo.
ESQUEMA DE REACCIÓN 10 u^amj sájáA* Se preparan compuestos de la fórmula (la) por los métodos que se describen aquí . En general, se preparan los compuestos de fórmula (Ib) al tratar primero un compuesto de fórmula (la) en un solvente polar, tal como metanol, con el carbamato de fenilo opcionalmente sustituido con nitrógeno en presencia de una base, tal como trietilamina. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 a 4 horas, preferiblemente durante aproximadamente 3 horas, se acidifica con un ácido moderado y se purifica en CLAR para proporcionar un compuesto de la fórmula (Ib) . En el siguiente Esquema de Reacción 11 se muestra la preparación de compuestos de fórmula (Id) , los cuales son compuestos de la invención, A es -0- o -N(R7)-; R1 es alquilo, alquilcarbonilo, fenilalilidenilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo, alcoxi, aralcoxi, -C(NH)-NH2, -C(NH)N(H)0R7, -C (NH) N (H) C (0) OR9, -C (NH) N (H) C (O) R9, -C(NH)N(H)S(0)2R6 o -C (NH) N (H) C (0) N (H) R7, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo, monoalquilaminocarbonil-alquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, fenilcarbonilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por carboxi o alcoxicarbonilo) , carboxialquil-carbonilo, alcoxicarbonilalquilcarbonilo, aminocarbonilalquil-carbonilo, bencilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo, alcoxi, aralcoxi, -C(NH)-NH2, -C (NH)N(H) OR7, -C (NH) N(H) C (O) OR9, - C ( NH ) N ( H ) C ( O ) R9 , -C(NH)N(H)S(0)R2R9 o -C (NH) N (H) C (H) R7) , mono [dialcoxicarbonil] -alquilaminocarbonilo, mono [dicarboxi] alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo o dialquilaminosulfonilo; m es 0 a 4 y cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; R8 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, y cada R9 es alquilo o aralquilo.
ESQUEMA DE REACCIÓN 11 Se preparan los compuestos de fórmula (le) por los métodos que se describen en la presente. En general, los compuestos de fórmula (Id) se preparan al tratar un compuesto de fórmula (le) en un solvente aprótico, tal como acetonitrilo, con un agente acilante, tal como cloruro de acetilo, a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas, preferiblemente durante 2 horas. Se agrega a la mezcla de reacción una base tal como LiOH en agua, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 a 3 horas, preferiblemente durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutraliza por la adición de un ácido, se concentra y purifica por CLAR para proporcionar el compuesto de fórmula (Id) . En el Esquema de Reacción 12, el cual muestra la preparación de los compuestos de fórmula (EE) , los cuales son intermediarios en la preparación de los compuestos de la invención, cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo: l.__-Ml__.... ?±A* ..Mmá —1.*.. ^^ ^^ i^******^*** *-*- *^ *^* ESQUEMA DE REACCIÓN 12 Los compuestos de fórmula (BB) están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en la técnica. En general, se preparan los compuestos de fórmula (EE) al tratar primero un compuesto de fórmula (BB) en un solvente aprótico, tal como una mezcla de dimetilformamida y acetonitrilo, .aÉlé A* -ÜfcfeAájf con un agente que proporciona un grupo protector, tal como bromuro de bencilo, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio. La mezcla de reacción se calienta a temperaturas entre la temperatura ambiente y 100°C, de manera preferible a aproximadamente 60°C, durante aproximadamente 3 a 6 horas, preferiblemente durante aproximadamente 4 horas. Se aisla el compuesto de fórmula (CC) de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, tales como extracción, concentración y recristalización. Se trata después el compuesto de fórmula (CC) con un agente reductor, tal como cloruro de estaño, bajo condiciones de reducción estándar para formar un compuesto de fórmula (DD) . El compuesto de fórmula (DD) se trata después con un agente acilante tal como cloruro de cloroacetilo, en presencia de una base anhidra en un solvente polar, tal como acetona, bajo una atmósfera de nitrógeno, para proporcionar un compuesto de fórmula (EE) . En el siguiente Esquema de Reacción 13 que muestra la preparación de los compuestos de fórmula (HH) , los cuales son intermediarios en la preparación de compuestos de la invención, A es -0- o -N(R7)-,- m es 0 a 4 y cada uno de R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo; y Boc es t-butoxicarbonilo. ..___- ESQUEMA DE REACCIÓN 13 Los compuestos de fórmula (B) y de fórmula (FF) están disponibles o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. En general, se preparan los compuestos de fórmula (HH) de una manera similar a los compuestos de fórmula (D) descritos antes . En el siguiente Esquema de Reacción 14 que muestra la preparación de los compuestos de fórmula (lh) , los cuales son compuestos de la invención, A es -0- o -N(R7)-; m es 0 a 4; cada uno de R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, _i_^_l___i________-__l haloalquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo; o dialquilaminocarbonilo; Boc es t- butoxicarbonilo; y cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo. ESQUEMA DE REACCIÓN 14 Se pueden preparar los compuestos de fórmula (EE) y de fórmula (HH) de acuerdo con los métodos que se describen en la presente, o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. En general, se preparan los compuestos de fórmula (Ih) al tratar primero un compuesto de fórmula (HH) en un solvente aprótico, tal como dimetilformamida y en presencia de una base tal como carbonato de potasio y yoduro de sodio con un compuesto de fórmula (EE) . La mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 80°C durante 4 a 6 horas, preferiblemente durante aproximadamente 5.5 horas. Se permite que la mezcla se enfríe y después se vierte en agua con hielo. Se aisla de la suspensión resultante el compuesto de la fórmula (II) por técnicas de aislamiento estándar, tales como extracción, concentración y purificación por cromatografía instantánea. El compuesto de fórmula (II) formado de esta manera después se trata bajo condiciones similares a los del compuesto de fórmula (AA) para formar el compuesto correspondiente de fórmula (Ih) . En el siguiente Esquema de Reacción 15 que muestra la preparación de los compuestos de fórmula (Ii), los cuales son compuestos de la invención, X es O o NH; A es -0- o -N(R7)-; m es 0 a 4 ,- cada uno de R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, , f >«----f-.»-....., ^^,^^,...»__, .^^^?ffyk t^ i?ft?ll? ^* aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo; y cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo: ESQUEMA DE REACCIÓN 15 Se preparan los compuestos de fórmula (Ih) por los métodos que se describen aquí. ^-i.j-}^-l..-.-^^.f.. ....„.d^ En general, se preparan los compuestos de fórmula (Ii) por métodos similares a los descritos en lo anterior para los compuestos de fórmula (Ig). En el siguiente Esquema de Reacción 16, se muestra la preparación de los compuestos de fórmula (Ij), los cuales son compuestos de la invención, X es O o NH; A es -0- o -N(R7)-; m es 0 a 4; cada uno de R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, a inocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo; y cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo: ESQUEMA DE REACCIÓN 16 Se preparan los compuestos de fórmula (Ii) por métodos descritos en la presente. En general, se preparan los compuestos de fórmula (Ij) por condiciones de hidrogenación estándar. Alternativamente, en vez de tratar los compuestos anteriores de fórmula (AA) o de fórmula (II) con amoníaco anhidro (gaseoso) se pueden tratar los compuestos con un compuesto de la fórmula NH2OR9 para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde R3 es -C(NH)N(H)OR6. Se pueden preparar los compuestos de la invención que contienen un grupo alcoxicarbonilo, a partir del ácido activado correspondiente, tal como un haluro de ácido, por técnicas conocidas por aquellos habitualmente expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula de la invención que contienen un grupo aminocarbonilo, un grupo monoalquilaminocarbonilo o un grupo dialquilaminocarbonilo también se pueden hidrolizar bajo condiciones acidas para preparar los compuestos correspondientes de la invención que contienen un grupo -C(0)OH. Los compuestos de la invención que contienen un grupo carboxi o un grupo alcoxicarbonilo también se pueden a idar bajo condiciones estándar de amidación para formar los compuestos correspondientes de la invención que contienen un grupo aminocarbonilo, un grupo monoalquilaminocarbonilo o un grupo dialquilaminocarbonilo . ^?. tj?^ff».*-_..*«f¡H*>i,J¡aJteJ^- *_ Los compuestos de la invención que contienen un grupo nitro también se pueden reducir bajo condiciones estándar para producir los compuestos correspondientes de la invención que contienen un grupo amino, el cual también se puede tratar con los agentes alquilantes o los agentes acilantes apropiados para proporcionar los compuestos correspondientes de la invención que contienen un grupo monoalquilamino o un grupo dialquilamino. Los compuestos de la invención también se pueden tratar adicionalmente con e haluro de ácido apropiado, preferiblemente cloruro de ácido, o con el anhídrido de ácido apropiado o un equivalente, para proporcionar compuestos de la invención, en donde R3 es -C(NH)N(H) C (0) R7 en donde R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo. Alternativamente, los compuestos de la invención se pueden tratar adicionalmente con un compuesto de fórmula C1-C(0)-0R9 o su equivalente funcional para generar compuestos de la invención en donde R3 es -C(NH)N(H) C(0) OR9. Alternativamente, se pueden tratar los compuestos de la invención con compuestos de la fórmula R9S (0) 2-imidazol (en donde R9 es como se define en lo anterior en la Descripción Breve de la Invención) en un solvente polar, tal como cloruro de metileno a temperatura ambiente, para proporcionar los compuestos de la invención en donde R9 es -C (NH) N(H) S (0) 2R9 en donde R9 es como se define en lo anterior en la Descripción Breve de la Invención. ,. jhi___-.-_ Alternativamente, los compuestos de la fórmula de la invención se pueden tratar adicionalmente con un carbamato de fenilo N-R7-sustituido apropiadamente en un solvente polar, preferiblemente cloruro de metileno, a temperatura ambiente, durante aproximadamente 6 a 24 horas, de manera preferible durante aproximadamente 12 horas, para proporcionar compuestos de la invención en donde R3 es -C (NH)N(H) C (O)N(H) R7 en donde R7 se define en lo anterior en la Descripción Breve de la Invención. Todos los compuestos de la invención como se preparan en lo anterior, los cuales existen en forma de base libre o de ácido, se pueden convertir a sus sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento con la base o ácido inorgánico u orgánico apropiado. Las sales de los compuestos preparados en lo anterior se pueden convertir a su forma de base o ácido libre por técnicas estándar. Se proporcionan las siguientes preparaciones y ejemplos específicos como una guía para ayudar a la práctica de la invención, y no se pretende que sean una limitación del alcance de la invención.
PREPARACIÓN 1 (Compuestos de fórmula (D) ) A. A 10.0 g de 4-hidroxi-N- (t-butoxicarbonil) piperidina en DMF se le agregan 2.2 g de NaH a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregan 5.3 ml de 4- fluoro-3-trifluorometil-1-nitrobenceno y se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con NaHC03 acuoso y HCl acuoso, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y purifica en una columna de gel de sílice (gradiente de hexano/acetato de etilo) para proporcionar un compuesto de fórmula (C) , 4- (N- (t- butoxicarbonil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-1-nitrobenceno con un rendimiento de 80%. B. De una manera similar, se preparan otros compuestos de fórmula (C) . C. Se disuelve 4- (N- (t-butoxicarbonil) piperidin-4- il) oxi-3-trifluorometil-1-nitrobenceno en metanol, en presencia de Pd/C. Se hidrogena la solución a 345 kPa (50 psi) durante 1 hora hasta que se completa la entrada de hidrógeno. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se concentra para proporcionar 4- [ (N- (t-butoxicarbonil)piperidin-4-il) oxi-3- trifluorometilbencenamina, >95%. D. De una manera similar se preparan otros compuestos de fórmula (D) . fc„¿ ^^ tiu Mak É áÉ í? itá&*, PREPARACIÓN 2 (Compuestos de fórmula H) ) A. Una mezcla de 910 mg de 3-bromobenzonitrilo, 290 mg de Pd(Ph3P)4, 1.64 g de (Me3Sn)2 y 20 ml de dioxano se sella bajo argón en un tubo a presión. Después el tubo se calienta a 100-110°C durante 3 horas con agitación, y otras 15 horas a 80°C. A la mezcla de reacción se le agregan 940 mg de 1-bromo-3-metilbenceno, 290 mg de Pd(PPh3)4 y 5 ml de dioxano, bajo argón. El tubo sellado se calienta a 135-140°C con agitación durante 2 días. Se elimina por filtración el catalizador y se vierte el filtrado en agua y se extrae con acetato de etilo (3X) . La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Mg2S04, se concentra y purifica sobre una columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 1:3) para proporcionar 0.64 g de 3- (3-cianofenil) -1-metilbenceno. B. Se preparan otros compuestos de fórmula (G) de una manera similar. C. Se calienta a reflujo durante 15 horas una mezcla de 0.73 g de 3- (3-cianobenceno) -1-metilbenceno, 0.712 g de NBS y 92 ml de peróxido de benzoilo en CC14. Después de remoción del solvente se separa el producto crudo en una columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1:3) para proporcionar 0.6 g de 3- (3 -cianofenilo) -1- (bromometil) benceno. . . i D. De una manera similar se preparan otros compuestos de fórmula (H) .
PREPARACIÓN 3 (Compuestos de fórmula (M) ) A. A 13.0 g de 4-hidroxi-N-metilpiperidina en DMF se agregan 4.2 g de NaH a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregan a -10°C 22 g de 4-fluoro-3-trifluorometil-1-nitrobenceno y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se diluye la reacción con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y purifica sobre una columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) . B. Se preparan otros compuestos de fórmula (L) de una manera similar. C. Se disuelve 4- (N-metilpiperidin-4-il) oxi-3- trifluorometil-1-nitrobenceno en metanol, en presencia de Pd/C. Se hidrogena la solución a 345 kPa (50 psi) durante 1 hora hasta que se completa la admisión de hidrógeno. Se elimina por filtración el catalizador y el filtrado se concentra para proporcionar 4- (N-metilpiperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil- bencenamina, >95% .
D. Se preparan otros compuestos de fórmula (M) de una manera similar.
PREPARACIÓN 4 (Compuestos de fórmula (Q) ) A. Una mezcla de 2.0 g de 3-cianobenzaldehído y 5.0 g de (trifenilfosforoanilideno) acetaldehido en 100 ml de CH2C12 se agita a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfría, se concentra y purifica en una columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 3/7) para proporcionar 2.2 g de 3 -ciano-1- (2 - formiletenil) benceno como un aceite amarillo. B. Se preparan otros compuestos de fórmula (0) de una manera similar. C. A l g de 3 -ciano-1- (2-formiletenil) benceno en 30 ml de MeOH se agregan 1.88 g de CeCl3 y la solución resultante se agita durante 30 minutos y se enfría a 0°C. A la solución después se le agregan 0.29 g de NaBH4. La solución resultante se agita durante 1 hora a 0°C y se concentra. El residuo se capta en 100 ml de NaHC03 acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo (3X) . Se seca la capa orgánica, se concentra y purifica sobre una columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 1:4) para proporcionar 0.73 g de 3-ciano-l- (3-hidroxiprop-2-en-l- il) enceno. * *-* 88 D. Se preparan otros compuestos de fórmula (P) de una manera similar. E. A una suspensión de 1.0 g de Ph3P en 40 ml de MeCN a O'C se agregan 0.6 g de bromo y la mezcla se agita a O'C durante 15 minutos y después se calienta a temperatura ambiente. A la suspensión de Br2PPh3 después se agregan 0.5 g de 3-ciano-l- (3-hidroxiprop-2-en-l-il)benceno en 10 ml de MeCN a gotas. La solución resultante se agita a 60'C durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se tritura con hexano 10% en acetato de etilo. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice y el filtrado se concentra para proporcionar 0.71 g de 3-ciano-l- (3-bromoprop-2-en-l-il) benceno como un aceite amarillo. F. Se preparan otros compuestos de fórmula (Q) de una manera similar.
PREPARACIÓN 5 (Compuestos de fórmula ( ) ) A. A 5 g de 3-bromo-6-hidroxibenzaldehído en 100 ml de CH2C12 se agregan 1.0 g de NaH y después se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregan 4.29 g de cloruro de 4-metoxibencilo a la solución anterior y se continúa la agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluye con 100 ml de agua y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3X) . La capa orgánica se seca, se concentra y purifica en una columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 3:7) para proporcionar 6.7 g de 3 -bromo-6- ( (4 -metoxibencil) oxi) benzaldehído como un sólido blanco. B. Una mezcla de 4 g de 3-bromo-6- ( (4- metoxibencil) oxi) benzaldehído y 1 g de Zn(CN)2, 4.32 g de Pd(PPh3)4 en 40 ml de DMF se agita a 90 *C durante 3 horas, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con 100 ml de NH4OH 50%. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (3X) . La capa orgánica se seca, se concentra y se purifica en una columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 1:4) para proporcionar 2.8 g de 3-ciano-6- ( (4-metoxibencil) oxi) benzaldehído como un sólido arirtrillo . C. Una mezcla de 2.8 g de 3-ciano-6- ( (4- raetoxibencil) oxi) benzaldehído y 3.5 g de (trifenilfosforoanilideno) acetaldehído en 40 ml de CH2C12 se agita a reflujo durante 16 horas. La solución se enfría a temperatura ambiente, se concentra y purifica sobre una columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano/CH2Cl2, 1:8:3) para proporcionar 2.8 g de 3 - c iano - 6 - ( ( 4 -me toxibenc i 1 ) oxi ) - 1 - ( 2 - formiletenil) benceno como un sólido amarillo. D. A 2.30 g de 3-ciano-6- ( (4-metoxibencil) -1- (2- formiletenil) benceno en 100 ml en solución de CH2Cl2/MeOH/H20 (2:7:1) se agregan 0.29 g de NaBH4 a O'C. La solución resultante se agita a O'C durante 1 hora y se concentra. El residuo resultante se diluye en 100 ml de NaHC03 acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo (3X) . La capa orgánica se seca, se concentra para proporcionar 92.3 g de 3-ciano-6- ( (4-metoxibencil) oxi) -1- (3-hidroxiprop-2-en-l-il)benceno como un sólido amarillo. E. A una suspensión de 2.4 g de Ph3P en 30 ml de MeCN a 0°C se agregan 1.5 g de bromo y la mezcla se agita a 0°C durante 15 minutos y después se calienta a temperatura ambiente. A la suspensión de Br2PPh3 se le agregan después 2.3 g de 3-ciano-6- ( (4-metoxibencil) oxi) -1- (3-hidroxiprop-2-en-l-il)benceno en 20 ml de MeCN, a gotas. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se purifica en una columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 1:9) para proporcionar 0.81 g de 3-ciano-6- ( (4-metoxibencil) oxi) -1- (3-bromoprop-2-en-l-il) benceno como un aceite amarillo.
PREPARACIÓN 6 [Compuestos de fórmula (Y) A. A 0.39 g de 4- (N' - (t-butoxicarbonil) piperidin-4-il) oxi-3 -nitro-N- (3- (3 -cianofenil) prop-2 -en-1-il) bencenamina y 0.56 g de K2C03 en DMF se le agrega bromoacetato de metilo. La mezcla se agita a 55°C durante 6 horas. La reacción se enfría, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3X) . La capa orgánica se concentra y se purifica sobre una columna de gel de sílice para proporcionar 0.15 g de 4- (N' - (t-butoxicarbonil) -piperidin-4-il) oxi-3 -nitro-N- (metoxicarbonilmetil) -N- (3- (3-cianofenil) prop-2 -en-1-il) bencenamina. B. Se preparan otros compuestos de fórmula (Y) de una manera similar.
PREPARACIÓN 6a (Compuestos de fórmula (Yd) ) A. A 10.0 g de 4-hidroxi-3-nitrobencenamina en 60 ml de cloruro de metileno se le agregan 27 ml de trietilamina y 10.9 ml de anhídrido trifluoroacético a 0°C. La reacción se agita a 0°C durante 3 horas. La reacción se diluye con agua, se acidifica y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca, se concentra y purifica sobre una columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 1:1) para proporcionar 10.0 g de 4-hidroxi-3 -nitro-N- (trifluorometilcarbonil) bencenamina. B. Se preparan otros compuestos de fórmula (Yb) de una manera similar. C. A 10.0 g de 4-hidroxi-3-nitro-N- (trifluorometil-carbonil) bencenamina, 22.1 g de trifenilfosfina y 17.0 g de 4-hidroxi-N- (t-butoxicarbonil) piperidina en 30 ml de THF se le agregan a gotas 13.5 ml de DEAD. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentra y se purifica < __ _¿_^^-----l-É*----ÉM_^.-<_. _i: sobre una columna de gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/.lexano) para proporcionar 4 - ( N ' - ( t -butoxicarbonil) piperidin-4-il) oxi -3 -nitro-N- (trifluorometil-carbonil ) encenamina . D. Se preparan otros compuestos de fórmula (Ye) de una manera similar. E. A 4- (N' - (t-butoxicarbonil)piperidin-4-il) oxi-3-nitro-N- (trifluorometilcarbonil) bencenamina en 150 ml de metanol y 150 ml de agua se le agregan 6.0 g de K2C03 y la reacción se calienta a 50°C durante la noche. La reacción se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca, se concentra y purifica sobre una columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar 11.0 g de 4- (N* - (t-butoxicarbonil)piperidin-4-il) oxi-3 -nitrobencenamina . F. Se preparan otros compuestos de fórmula (Yd) de una manera similar.
PREPARACIÓN 6b (Compuestos de fórmula (Yf) ) A. A 6 . 8 g d e 4 - h i d r o x i - 2 - (metoxicarbonil) bencenamina, 14.2 g de trifenilfosfina y 9.06 g de 4-hidroxi-N- (t-butoxicarbonil) piperidina en 200 ml de THF se le agrega a gotas 9.51 g de DEAD a temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, se __--Bt. .J t*fc-MM-L-i.-- concentra y se vuelve a disolver en éter. La capa etérea se lava con una solución acuosa de NaOH 0.5 N, agua y salmuera. Después se concentra y purifica en una columna de gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para proporcionar 7.31 g de 4- (N1 - (t-butoxicarbonil) piperidin-4-il) oxi-2- (metoxicarbonil) - bencenamina . B. Se preparan otros compuestos de fórmula (Yf) de una manera similar.
PREPARACIÓN 7 (Compuestos de fórmula (EE) ) A. A una solución de 3-nitro-4-hidroxibenzonitrílo (10 g, 61 mmoles) en una mezcla de 40 ml de dimetilformamida y 100 ml de acetonitrilo se agrega carbonato de potasio anhidro (10.1 g, 73.2 mmoles) y bromuro de bencilo (10.4 g, 61 mmoles). La reacción se calienta a 60°C durante aproximadamente 4 h. La reacción se filtra y el sólido se lava con acetato de etilo. El filtrado se lava con agua. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan y se concentran. El sólido recristaliza a partir de acetona/hexano para proporcionar 14 g (90%) de 3-nitro- 4- (benciloxi) benzonitrilo, como un sólido blanco. B. Una solución de 3-nitro-4- (benciloxi) benzonitrilo (14 g, 55 mmoles) en 300 ml de acetato de etilo se agita con forma y se agrega cloruro de estaño (61 g, 270 mmoles) . Se iY 94 calienta la reacción a reflujo durante un total de 5 horas. Se permite que la reacción se enfríe y se vierte en agua con hielo que contiene 68 g de bicarbonato de potasio. La reacción se 3__ filtra a través de Celite. La capa acuosa se la-^ con acetato de etilo (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2x) y salmuera, se secan y se concentran para proporcionar 12.5 g de un producto. La purificación del producto por cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando un gradiente paulatino de 20, 40 y 50% de acetato de etilo en hexano, proporciona 7.3 g de 3-amino-4- (benciloxi) enzonitrilo; RMN (CDC13, TMS) d 5.16 (s, 2), 6.84 (d, 1), 6.91 (s, 1), 7.04 (d, 1), 7.43 (m, 5) ppm. C. Una suspensión de 3-amino-4- (benciloxi) benzonitrilo (7 g, 3.12 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (8.6 g, 62.4 mmoles) en 50 ml de acetona se agita bajo nitrógeno conforme se agrega en porciones cloruro de cloroacetilo (2.6 ml, 33 mmoles) . La reacción se agita durante la noche. La reacción se vierte en agua con hielo y el líquido se neutraliza con ácido clorhídrico 6 N. Se aisla el sólido resultante por filtración, se lava con agua y se seca bajo presión reducida para proporcionar 8.3 g de 3- ( (clorometil) carbonilamino) -4- (benciloxi) benzonitrilo como un sólido blanco. RMN (CDC13, TMS) d 4.22 (s, 2), 5.23 (s, 2), 7.03 (d, 1), 7.43 (m, 7), 8.73 (d, 1) • Ég___MÉ____f_Í______l__Íi¡ PREPARACIÓN 8 (Compuestos de fórmula (HH) A. Una solución de hidruro de sodio lavada con hexano (3 g, 75 mmoles) en 80 ml de dimetilformamida se agita conforme se agrega a gotas una solución de N- (t-butoxicarbonil) -4-hidroxipiperidina en 10 mg de dimetilformamida. Se utiliza calentamiento ligero para iniciar la reacción, pero la reacción necesita ser enfriada en un baño con hielo para controlar la velocidad de la reacción. Aproximadamente 30 min después de que se completa la adición, se agrega de una sola vez 4-fluoro-l-nitrobenceno sólido (7.4 g, 52 mmoles). La reacción se agita durante aproximadamente 3 horas. La reacción se vierte en agua con hielo. El pH del líquido resultante se ajusta a neutralidad con ácido clorhídrico 1 N. Se aisla el sólido resultante por filtración, se lava con agua y se seca bajo presión reducida para proporcionar 16 gde 4- (N- (t-butoxicarbonil) piperidin-4-il) oxi-1-nitrobenceno, RMN (CDC13, TMS) d 1.45 (S, 9), 1.72 (m, 2), 1.98 (m, 2), 3.38 (m 2), 3.68 (m, 2), 4.62 (m, 1), 6.98 (m, 2), 8.19 ( 2) . B. Se preparan otros compuestos de fórmula (GG) de una manera similar. C. Una suspens i ón de 4 - ( N - ( t -butoxicarbonil) piperidin-4-il) oxi-1-nitrobenceno (15.1 g, 46.8 mmoles) en 500 ml de etanol absoluto y 200 ml de metanol se purga con nitrógeno, se trata con paladio 10% en carbón (1.2 g, 50% de agua en peso) y se coloca en un hidrogenador Parr bajo 296 kPa (43 psi) de hidrógeno gaseoso. Se remueve el catalizador por filtración. La remoción del solvente bajo presión reducida proporciona un sólido después de secado. La purificación por cromatograía instantánea en gel de sílice utilizando un gradiente paulatino de 50 a 85% de acetato de etilo en hexano proporciona 11.7 g de 4- (N- (t-butoxicarbonil) piperidin-4-il) oxibencenamina, RMN (CDC13, TMS) d 1 45 (s, 9), 1.7 (m, 2), 1.86 (m, 2), 3.25 (m, 2), 3.68 (m, 2), 2.45 (m, 1), 6.63 (m, 2), 6.76 ( , 2). D. Se preparan otros compuestos de fórmula (HH) de una manera similar.
EJEMPLO 1 (Compuestos de fórmula (le) ) A. A una mezcla de 4.9 g de 4- [ (N- (t-butoxicarbonil) -piperidin-4-il) oxi] -3-trifluorometil-bencenamina y 4 g de 3 -ciano-6- ( (4 -metoxibencil) oxi) -1- (2-formiletenil) benceno en 80 ml de MeOH se agregan 0.73 g de ácido acético. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se agrega NaCNBH3. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentra. El residuo se capta en 100 ml de NHC03 acuoso y se extrae con acetato de etilo (3X) . La capa orgánica se seca, se concentra y purifica sobre una ml¿.. íA-JittAaJMto.B^a ifa^t,., „_.._..,«.-..>*>*— .* ~*+í~ columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 3:7) para proporcionar 5.7 g de 4- (N' - (t-butoxicarbonil)piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (3- (6- ( (4-metoxibencil) -3-cianofenil) prop-2-en- 1-il) bencenamina como un aceite amarillo. B. Se preparan otros compuestos de fórmula (Z) de una manera similar. C. A 1.39 g de 4- (N' - (t-butoxicarbonil) piperidin-4-il ) oxi -3 -trifluorometil -N- (3- (6- ( (4- metoxibencil) oxi) -3 -cianofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina en 20 ml de CH2C12 se agregan 0.43 g de 4-cloro-4-oxobutirato de etilo y 1 ml de piridina a O'C. Se permite que la solución resultante se caliente a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se diluye con 100 ml de CH2Cl2. La capa orgánica se lava con sulfato de cobre saturado, se seca y se concentra para proporcionar 4-(N'-(t-butoxicarbonil ) piperidin-4 - il ) oxi-3 -trif luoromet il-N- (2-(etoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (6- ( (4-metoxibencil) oxi) -3-cianofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina como un sólido azul. D. Se preparan otros compuestos de fórmula (AA) de una manera similar. E. A 5.2 g de 4- (N' - (t-butoxicarbonil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (2- (etoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (- (6-( (4 -metoxibencil ) oxi ) -3 -cianofenil ) prop-2 -en-1- il ) bencenamina en 80 ml de etanol se burbujea HCl gaseoso a -78 °C hasta que se satura la solución. Se permite que la solución se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. Se remueve el rtit ltUiti liTillif iírll ._ __».^fc ^^j^fcM,^^^^.-.--,-solvente bajo presión reducida y el residuo se capta en 80 ml de etanol. Se burbujea amoníaco gaseoso en la solución durante 4 minutos a -78 *C. Se agita la solución resultante a 60 °C durante 1.5 horas y se concentra. El residuo resultante se separa en CLAR (gradiente de MeCN/H20) , para proporcionar 4- (piperidin-4-il) oxi-3 -trifluoromet il-N- (2 - (etoxicarbonil) etilcarbonil ) -N- (3 - (6- (hidroxi) -3-aminofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina después de concentración . F. Se preparan otros compuestos de fórmula (le) de una manera similar.
EJEMPLO 2 (Compuestos de fórmula (If)) A. A 2.0 g de 4- (piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil- N- (2- (etoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (6- (hidroxi) - 3 -amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina en 100 ml de etanol/H20 (50/50) se agregan 0.56 g de LiOH a temperatura ambiente y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se acidifica con ácido trifluoroacético, se concentra, se separa en CLAR (gradiente de CH3CN/H20) y se líofiliza para proporcionar 4 - (piperidin-4 - il ) oxi -3 -trifluorometil-N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6 -hidroxi) -3-amidinofenil) prop-2 -en-1-il) bencenamina.
I 11111. III i II I II luí I ?¡ iiinl 11 i i fi iiü- til -aü-rÉ BMÉfi B. Se preparan otros compuestos de fórmula (If) de una manera similar.
EJEMPLO 3 (Compuestos de fórmula (Ig) ) A. A2.5gde4- (piperidin-4-il) oxi-3 -trifluorometil - N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6- (hidroxi) - 3 - amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina y 2 g de acetimidato de etilo en 100 ml de etanol se le agrega trietilamina, y la solución se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se acidifica con ácido trifluoroacético, se concentra, se separa en CLAR (gradiente de CH3CN/H20) y se liofiliza para proporcionar 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3- trifluorometil-N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6- (hidroxi) -3- amidinofenil) prop-2 -en-1-il) bencenamina. B. Se preparan otros compuestos de fórmula (Ig) de una manera similar.
EJEMPLO 4 (Compuestos de fórmula (Ib)) A. A 37 mg de 4- (piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil- N- (3- (6 -hidroxi-3 -amidinofenil) prop-2 -en-1-il) bencenaminaenMeOH se agregan 37 mg de carbamato de fenilo y 0.073 ml de Et3N. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, se acidifica con ácido trifluoroacético y se purifica en CLAR (10-40% de acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético 1%) . El pico correspondiente se recolecta y liofiliza para proporcionar 4 - (N' - (aminocarbonil ) piperidin-4 -il ) oxi-3 -trifluorometil-N- (3- (6 -hidroxi -3 -amidinofenil) prop-2-en-l-il) -bencenamina. B. Se preparan otros compuestos de fórmula (Ib) de una manera similar.
EJEMPLO 5 (Compuestos de fórmula (Id)) A. A una solución de 400 mg de 4- (piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- ( 6 -hidroxi -3-amidinofenil)prop-2-en-l-il) bencenamina en 100 ml de CH3CN se agregan 500 mg de cloruro de acetilo y 1.28 g de Et3N a temperatura ambiente. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se agrega a la mezcla de reacción 500 mg de LiOH en 1.0 ml de agua y la mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La acidificación con ácido trifluoroacético, concentración, purificación de CLAR (gradiente de H20/CH3CN) y liofilización proporciona 4- (N' - (acetil) piperidin-4-il) oxi-3 -trifluorometil-N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofeni1 ) prop-2-en-l-il) bencenamina . B. Se preparan otros compuestos de fórmula (Id) de una manera similar.
EJEMPLO 6 (Compuestos de fórmula (Ih)) A. Una solución de 4- (N- (t-butoxicarbonil) piperidin-4-il) oxibencenamina (0.6 g, 2.0 mmoles) en 25 ml de dimetilformamida se trata con carbonato de potasio anhidro (0.56 g, 4.1 mmoles), yoduro de sodio (0.61 g, 4.1 mmoles) y 3- ( (clorometil) carbonilamino) -4- (benciloxi) benzonitrilo (0.65 g, 2.15 mmoles) y se calienta a 80 °C durante 5.5 horas. Se permite que la reacción se enfríe y se vierte sobre agua con hielo. Se extrae la suspensión con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2x) y salmuera, se secan y se concentran. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice utilizan un gradiente paulatino de 20 y 50% de acetato de etilo en hexano proporciona, después de concentración, 1 g de 4- (N"- (t-butoxicarbonil) piperidin-4-il) oxi-N- (N' - (6-benciloxi-3-cianofenil) aminocarbonil) metilbencenamina, RMN (CDC13, TMS) d 1.45 (s, 9), 1.66 (m, 2), 1.82 (m, 2), 3.25 (m, 2), 3.68 (m, 2), 3.82 (d, 2), 4.25 (m, 1), 4.35 (m, 1H) , 5.02 (s, 2), 6.53 [_ ^j-i¡^.,É^.».^^^.^.^ (m, 2), 6.8 (m 2) , 6.9 (d, 1), 7.12 (m, 2), 7.28 ( , 4), 8.02 (s, 1) , 9.58 (s, 1) . B. Se preparan otros compuestos de fórmula (II) de una manera similar. C. Una solución de 4- (N" - (t-butoxicarbonil) piperidin- 4-il) oxi-N- (N' - (6 -benciloxi -3 -cianofenil) aminocarbonil) metilbencenamina (1 g, 1.8 mmoles) en 120 ml de etanol absoluto y 20 ml de cloruro de metileno se colocan bajo una atmósfera de nitrógeno, se secan en un baño de hielo seco/2 -propanol y se tratan con cloruro de hidrógeno gaseoso hasta que se obtiene una solución saturada. El matraz se sella con un tapón y se permite que se caliente hasta la temperatura ambiente, durante la noche. Se remueve el solvente bajo presión reducida. El residuo se disuelve en etanol absoluto, se trata con amoníaco gaseoso y se calienta a reflujo durante aproximadamente 4 horas. El solvente se remueve bajo presión reducida. La purificación por CLAR preparativa utilizando un gradiente de 15-55% de acetonitrilo (ácido trifluoroacético 0.1%) en agua (ácido trifluoroacético 0.1%) proporciona aproximadamente 0.3 g de 4- (piperidin-4-il) oxi-N- (N' - (6-benciloxi-3-amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina, RMN (DMSO, TMS) d 1.76 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 4.41 (m, 1H) , 5.22 (s, 2H) , 6.53 (d, 2H) , 6.82 (d, 2H) , 7.1 (m, 2H) , 7.32 (m, 5H) , 7.52 (m, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H) . t_M_t__üÉÉ_-_-_i__M D. Se preparan otros compuestos de fórmula (Ih) de una manera similar.
EJEMPLO 7 (Compuestos de fórmula (Ii)) A. Una solución de 4- (piperidin-4-il) oxi-N- (N' - (6-benciloxi-3-cianofenil) aminocarbonil) -metilbencenamina (0.3 g, 6.3 mmoles) en 25 ml de etanol y 5 ml de trietilamina se trata con clorhidrato de acetimidato de etilo (2 g, 16 mmoles) y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se completa por análisis por CLAR [gradiente de 15-55% de acetonitrilo (ácido trifluoroacético 0.1%) y agua (ácido trifluoroacético 0.1%)] . El solvente se remueve bajo presión reducida. Se agrega metanol y se remueve para proporcionar una mezcla de compuestos de fórmula (Ii) , 4- (N" - (acetil) piperidin-4-il ) oxi -N- (N' - (6 -benciloxi -3 -amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina y 4- (N" - (l-iminoetil)piperidin~4-il) oxi-N- (N' - (6-benciloxi-3-amidinofenil) -aminocarbonil) metilbencenamina. B. Se preparan otros compuestos de fórmula (Ii) de una manera similar. ,|___>__v_M^__MM___J»i__. Il?fi[i??iíil ?? ?1f-í.?ii l? lll?i i EJEMPLO 8 (Compuestos de fórmula (Ij)) A. Una mezcla de compuestos de fórmula (Ii), 4-(N"- (acetil ) piperidin-4-il) oxi-N- (N' - (6 -benciloxi -3 -amidinofenil) -aminocarbonil) metilbencenamina y 4- (N" - (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (N' -benciloxi-3-amidinofenil) aminocarbonil) -metilbencenamina (0.3 g, 5.8 mmoles) en una mezcla de 100 ml de etanol absoluto y 5 ml de ácido acético se desgasifica con nitrógeno y se trata con paladio 10% en carbón (0.3 g, 50% de agua en peso) . La reacción se coloca en un hidrogenador Parr bajo 296 kPa (43 psi) de hidrógeno gaseoso durante aproximadamente 2 horas. El catalizador se remueve por filtración y el solvente se remueve bajo presión reducida. La purificación por CLAR preparativa utilizando un gradiente de 15-55% de acetonitrilo (ácido trifluoroacético 0.1%) y agua (ácido trifluoroacético 0.1%) proporciona 0.2 g de un compuesto de fórmula (Ij) en donde X es NH, es decir, 4- (N" - (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (N' - (6-hidroxi-3-amidinofenil) aminocarbonil) -metilbencenamina, RMN (DMS, TMS) d 1.68 (m, 2), 1.95 (m, 2), 2.23 (s, 3), 3.5 (m, 2), 3.72 (m, 2), 3.82 (s, 2), 4.41 (m, 1), 6.57 (d, 2), 6.82 (d, 2), 7.02 (d, 1), 7.38 (d, 1), 8.56 (s, 1), 8.60 (s, 1), 8.8 (m, 2), 9.12 (s, 3), 9.21 (s, 1), 11.3 (m, 1) ppm. Análisis (C22H28N603-H20-3.5C2HF302) y 0.04 g de un compuesto de fórmula (Ij) en donde X es 0, es decir, 4- (N" - (acetil) pip ridin-4-il) oxi-N- (N' - (6-hidroxi-3- L-kJ^ ti-faii^i^ amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina, RMN (DMSO, TMS) d 1.48 (m, 2) , 1.82 (m, 2) , 2.01 (s, 3) , 3.2 (m, 2) , 3.65 (m, 4) , 4.38 (m, 1) , 6.57 (d, 2) , 6.82 (d, 2) , 7.02 (d, 1) , 7.38 (d, 1) , 8.60 (m, 4) , 9.1 (s, 3) , 9.42 (s, 1) , 9.21 (s, 1) , 11.2 (s, 1) ppm. Análisis (C22H27NS04-1.5H20-2.1C2HF302) . B. Se preparan otros compuestos de fórmula (Ij) de una manera similar.
EJEMPLO 9 Con métodos similares a los descritos en lo anterior en los ejemplos 1 a 8, se preparan los siguientes compuestos de la invención: 4- (NM- (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (N' - (3-amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (piperidin-4 - il) oxi-N- (N' (6 -hidroxi-3 -amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (N"- (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-N- (N' (6-hidroxi-3-amidinofenil) aminocarbonil) -metilbencenamina; 4- (N"- (acetil) piperidin-4-il) oxi-N- (N' (6-hidroxi-3-a idinofenil) aminocarbonil) -metilbencenamina; 4- (N" (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (aminocarbonilmetil ) -N-( (N' (3 -amidinofenil) amino) carbonil) metilbencenamina; 4- ( N " - (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (1- (N' ( 3 -amidinofenil) aminocarbonil) -etil) bencenamina; 4- (N" - (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (etoxicarbonilmetil) -N- ( (N' - (3 -amidinofenil) amino) carbonil) metilbencenamina; 4- (N"- (l-iminoetil)pipepdin-4-il)oxi-N- (metil) -N- ( (N' (3-a idinofenil) amino) carbonil) metilbencenamina; 4- (N" (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (etoxicarbonilmetil) -N- (N' (6-hidroxi-3-amidinofenil) aminocarbonil) -metilbencenamina; 4- (N" (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-N- (metil) -N- (N' (6-hidroxi-3-amidinofenil) aminocarbonil) -metilbencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi -3 -trifluoromet i1 -N- (N' ( 6 -hidroxi -3 -amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (N" - (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3-carboxi-N- (N' - (6-hidroxi- 3-amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (N" - (l-iminoetil) piperidin-4 - il ) oxi-3 -trifluorometil-N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (N' (3 -amidinofenil) aminocarbonil) -metilbencenamina; 4 - (N" (l-iminoetil) piperidin-4 -il ) oxi-3 -trifluorometil -N- (2- (carboxi ) etilcarbonil ) -N- (N' ( 6 -hidroxi - 3 - amidinofenil ) -aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (N"- (metil) piperidin-4-il) oxi-N- (N' (6-hidroxi-3-a idmof enil ) aminocarbonil ) metilbencenamina ; 4 - (N" - (metil ) piperidin- 4 - il ) oxi - 3 - trif luorometil -N- (N' - ( 6 -hidroxi - 3 -amidinof enil ) aminocarbonil ) metilbencenamina ; to-..^--,..^^^.^. 4- (N" (metil) piperidin-4-il) oxi-N- (1-metiletil) -N- (N' (6-benciloxi- 3 -amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (N"- (metil)piperidin-4-il) oxi-N- (1-metiletil) -N- (N' (6-hidroxi- 3 -amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (NM- (metil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (1-metiletil) - N- (N' (6-hidroxi-3 -amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (N" - (metil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (N' (6-hidroxi- 3 -amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-N- (3- (6 -hidroxi-3 -amidinofenil) propil) -bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4 -il) oxi -3 -trifluorometil -N- (2-(carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) -propil) bencenamina; 4- (N' -metilpiperidin-4-il) oxi-N- (3- ( 6-hidroxi -3 -amidinofenil) propil) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) propil) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (3- (6-hidroxi-3 -amidinofenil) propil) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-nitro-N- (3- ( 3 -amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-N- (3- (3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (3- (3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) -N- (3- (3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3-nitro-N- (carboximetil) -N- (3- (3- amidinofenil)prop-2-en-l -il) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-_ -trif luorometil-N- (3- (3- amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (3- (3- amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil) piperidin- 4-il) oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (3- (3- amidinofenil) prop-2-en-l-il) -N- (3- (3-amidinof enil) prop-2-en-l- il ) bencenamina ; 4 - (N' - (l-iminoetil) piperidin-4-il)oxi-3-fluoro-N- (3- ( 3 - amidinof enil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (2- (etoxicarbonil) propil) - N- (3- (3 -amidinofenil) prop- 2 -en- 1 -il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3 - (etoxicarbonil) -N- (3- ( 3 - amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il)oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (3- ( 3 - amidinofenil) prop-2-en-l-il) -N- (3- (3-amidinof enil) prop-2-en-l- i 1 ) bencenamina ; 4 - (N' - (l-iminoetil )pipe ridin -4-il) oxi-3- (etoxicarbonil ) -N- (etoxicarbonilmetil) -N- (3- (3-amidinofenil) prop-2-en-l- il ) bencenamina ; 4- (piperidin-4-il)oxi-3 -trif luoromet il -N- (3 - ( 6 -hidroxi -3 - amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin- 4 - il ) oxi -3 , 5 -dif luoro -N- (3 - (3- amidinofenil) prop- 2 -en- 1-il) bencenamina; 4- (N' acetilpiperidin-4-il)oxi-3-trifluorometil-N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3 -trifluorometil-N- (3- (6-hidroxi-3 -amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4-(piperidin-4-il) oxi-3 -trifluorometil-N- (3- (6 -benciloxi -3 -amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-N- (3 - (6-hidroxi-3 -amidinofenil) prop-2 -en-1 -il) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil) piperidin-4 - il ) oxi -3 , 5-difluoro-N- (3- (3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (1-metiletil) -N- (3- (3-amidinof enil) prop- 2 -en- 1-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (3- (6-hidroxi-3-a idinof enil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3-fluoro-N- ( metoxicarbonil me til) -N- (3- (3-amidinofenil)prop-2-en-l-il ) bencenamina ; 4- (N' - ( l-iminoetil ) piperidin-4 -il) oxi-3 -trif luoromet il -N- (metoxicarbonilmet il ) -N- (3- ( 3 - amidinof eni 1 ) prop - 2 - en- 1 -i 1 ) bencenamina ; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3- trif luorometil-N- (metil) - N- (3- (3 -amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' - ( 1 - iminoetil ) piperidin-4 - il) oxi-3 -trif luorometil -N- (aminocarbonilmetil) -N- (3- (3-amidinofenil)prop-2-en-l-il) bencenamina; ffy^ - ..-!*._.-. afa¿.-.>- 4- ( N ' - (l-iminoetil) piperidin-4-il)oxi-3-fluoro-N- (aminocarbonilmetil) -N- (3- (3-amidinofenil)prop-2-en-l-i 1 ) bencenamina ; 4- ( N ' (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-nitro-N- (2- ( carboxi ) etilcarbonil) -N- (3- (3 -amidinofenil ) prop- 2 -en- 1 -i 1 ) bencenamina ; 4- (piperidin-4-il) oxi -3 -carboxi -N- (3- (3 -amidinofenil) prop-2-en-l-i 1 ) bencenamina ; 4- (piperidin-4-il)oxi-3- (metoxicarbonil) -N- (3- ( 3 -amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-carboxi-N- (3- (3 -amidinof enil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil) piper idin-4-il) oxi -3- (metoxicarbonil) -N- (3- (3-amidinof enil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (metil)piperidin-4-il) oxi-3-trif luorometil-N- (3- (6-hidroxi- 3 -amidinof enil ) prop- 2 -en- 1 - il ) bencenamina ; 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3-trif luorometil-N-acetil- N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' - (metil)piperidin-4-il)oxi-3-trifluorometil-N- (2-(carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinof enil) prop-2-en-l - i 1 ) bencenamina ; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3 -carboxi-N- ( (1-metiletil) carbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3 -amidinofenil) prop-2 -en-1-i1) bencenamina ; 4- (N ' (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3 -carboxi-N- ( 2 - (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinof enil) prop-2-en- 1 - il ) bencenamina ; 4- (piperidin-4 -il) oxi-3 -trif luorometil-N- (bencil) -N- (3- (6-hidroxi - 3 - amidinof eni 1 ) prop -2-en-l-il) bencenamina ; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin- 4 - il) oxi -3 -trif luorometil-N- ( (1-metiletil) carbonil) -N- (3- (6 -hidroxi -3 -amidinofenil) prop- 2- en- 1-i 1 ) bencenamina ; 4- (N' (l-iminoetil) piper idin- 4-il) oxi-N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil)prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3-trif luorometil-N- (bencil) - N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil)prop-2-en-l-il)bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3 -trif luorometil-N- (2- (etoxicarbonil) -etilcarbonil) -N- (3- ( 6 -hidroxi-3 -amidinof enil ) prop-2 -en- 1-il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3 -trif luorometil-N- ( 2 - (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- ( 6 -hidroxi -3 -amidinofenil ) prop -2 -en- 1-il) bencenamina ; 4- (piperidin-4-il)oxi-3-trif luorometil-N-acetil-N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' ( 1 - iminoetil) piperidin-4 -il) oxi-3 -trif luorometil-N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinof enil) prop-2-en- 1-il) bencenamina ; 4- (N' - (acetil)piperidin-4-il)oxi-3-trifluorometil-N- ( 2 - (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en- 1 - il ) bencenamina ; 4- (N' - (metil) piperidin-4-il)oxi-3-trifluorometil-N- ( 2 - (metoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinof enil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' - (metil) piperidin- 4-il) oxi-3 -trifluorometil -N-acetil -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil) piperidin-4-il)oxi-3 -trif luoromet i 1 -N- (metoxicarbonil) -N- (3- (6 -hidroxi -3 -amidinof enil) prop- 2 -en- 1-il ) bencenamina ; 4- (N' - ( 1 - iminoet il ) piperidin-4 -il ) oxi-3 -trif luorometil -N- (bencil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinof enil) rop-2-en-l-il ) bencenamina ; 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-carboxi-N- ( 2 - ( carboxi ) etilcarbonil ) -N- (3- (3- amidino fenil)prop-2-en-l-i 1 ) bencenamina ; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-carboxi-N- ( ( 1 -metiletil) carbonil) -N- (3- (3- amidinofenil )prop--2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' - (aminocarbonil) piperidin- 4-il) oxi -3 -trifluorometil -N- (3- (6-hidroxi- 3 -amidinofenil) prop- 2- en- 1 -il) bencenamina; 4 - (N' ( l-iminoetil) piperidin- 4 -il) oxi -3- (metoxicarbonil) -N- (2- (metoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop- 2 -en- 1-il) bencenamina; " " •*i_Í _tl_t_M^-jAá~<w>,-t? fitlÉI 4- (N ' - (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-carboxi-N- ( 2 - ( minocarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil)prop- 2-en-l-il) bencenamina ; 4- (N' - (metilsulfonil)piperidin-4-il) oxi-3 -trif luorometil-N- (3- (6-hidroxi-3 -amidinof enil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (metilsulfonil)piperidin-4-il) oxi-3-trif luorometil-N- ( (1 -metiletil) carbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinof enil) prop-2-en-l -i 1 ) bencenamina ; 4- (N! - (l-iminoetil) piperidin- 4 -il ) oxi -3 -trif luoromet il -N- (2- (etoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (3-amidinofenil)prop-2-en-l -i 1 ) bencenamina ; 4- (N' (metil) piperidin-4-il)oxi-3-trifluorometil-N- ( 2 - ( etoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- ( 6 -hidroxi -3 -amidinofenil ) prop- 2 -en- 1-il) bencenamina; 4-(N' ( acet il ) piperidin-4 - il ) oxi - 3 -trif luoromet il -N- ( 2 - (etoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop- 2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piper idin- 4-il) oxi-3 -trif luorometil-N- (2- (etoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- ( 6 -hidroxi -3 -amidinof enil ) prop-2 -en- 1-il) bencenamina; 4- (N' - (etoxicarbonil) piperidin-4-il) oxi-3-trif luorometil-N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en-l -il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin- -il) oxi-3- (nitro) - N - (aminocarbonilmetil) -N- (3- (3 -amidinof enil ) prop-2 -en-1 il) bencenamina; ¡HAát-1"- •"ti?t?tfftiÍllii(fr^-' 'i^^"áteTi f¥ 4- (N' (etoxicarbonilmetil) piperidin-4-il) oxi -3 -trif luoromet il-N- (2- (etoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piper idin- 4-il) oxi-3 -trif luorometil-N- ( (1,2-di (etoxicarbonil) etil) aminocarbonil) -N- (3- (3 -amidinofenil) prop- 2-en-l-di (etoxicarbonil) fenil) carbonil) -N- (3- (3-amidinofenil) prop- 2-en-l-il) bencenamina ; 4- (N' (carboximetil) piperidin-4-il) oxi -3 - trit luorometil -N- (2- ( carboxi) etilcarbonil) -N- (3 - (3 -amidinofenil) prop- 2 -en~l il) bencenamina; 4- (N' (carboximetil) piperidin-4-il) oxi-3-trif luorometil-N- ( (3,4-di (carboxi) fenil) carbonil) -N- (3- (3 -amidinof enil) prop- 2 -en- 1 i 1 ) bencenamina ; 4- (N' (carboximetil) piper idin- 4-il) oxi-3- trif luorometil-N- (3- (3-amídinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il)oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (3- ( 3 -amidinofenil) prop-2-en-l-il) -N- (3- (3 -amidinofenil) prop-2-en-l -i 1 ) bencenamina ; 4- (piperidin-4-il) oxi- 3 -trif luorometil-N- (3- ( 6 -benciloxi -3 -amidinofenil)prop-2-en-l-il) -N- (3- (6-benciloxi-3-amidinof enil) prop- 2 -en- 1-il) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil) piper idin- 4-il) oxi-3- (nitro) -N- (2 -metil -3- (3-amidinof enil) prop- 2 -en- 1-il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-N- (2 -metil-3- ( 6 -hidroxi- 3 -amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; ^^a*****^*********»*.*** u 4- (piperidin-4-il) oxi-N- (2-metil-3- (6-benciloxi-3-amidinofenil) prop-2-en-1-il) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (2 -metil-3- (6-hidroxi-3-amidinof enil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4-(N' (acetil) piperidin-4 -il) oxi-N- (2 -metil-3 - (6-hidroxi-3 -amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil) piperidin- 4-il) oxi-N- (2 -metil -3- (6 -benciloxi- 3 -amidinofenil) prop- 2 -en- 1-il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi -3 -carboxi -N- (2- (carboxi) etílcarbonil) -N- (2-metil-3- (3 -amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3 -carboxi-N- ( 2 - (carboxi) etilcarbonil) -N- (2-metil-3- (6-hidroxi-3-amidinof enil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-carboxi-N- ( 2 -(carboxi) etilcarbonil) -N- (2-metil-3- (3 -amidinofenil) prop-2-en-l -il ) bencenamina ; 4- (N' (carboximetil) piper idin -4 - il ) oxi -3 -trif luorometil -N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (2-metil-3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop- 2 -en- 1-il) bencenamina; 4- (piperidin-4-iloxi-N- (2-metil-3- ( 6 -hidroxi -3 -amidinofenil ) prop- 1 -il) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-N- (2-metil-3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-l-il) bencenamina; ^.^.----,----->--l_^^_-_-»--_, . i } r - 116 - 4- (N' - (acetil)piperidin-4-il)oxi-3-trifluorometil-N- ( 2 - (etoxicarbonil ) etilcarbonil ) -N- (2-metil-3- ( 6 -hidroxi - 3 -amidinofenil) prop-l-il) bencenamina; 4- (N ' (acetil) piperidin-4-il) oxi-3-trif luorometil-N- ( 2 - (carboxi) etilcarbonil) -N- (2-metil-3- ( ß-hidroxi-3 -amidinof nil) prop-l-il) bencenamina; 4- (N ' - (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-nitro-N- (3- (3-amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- ( N ' (acetil) piperidin-4-il)oxi-3-metoxi-N- (3- ( 3 -amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- ( N ' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (3- ( 3 -amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (3- ( 3 -amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (3- (3-amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3 -carboxi-N- (3- (3-amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (etoxicarbonilmetil) -N-(3- (3 -amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il)oxi-3- (etoxicarbonil ) -N- (etoxicarbonilmetil) -N- (3- (3 -amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3 -carboxi-N- (carboximetil) - N- (3 - (3 -amidinofenil) bencil) bencenamina; t-r- tU fi-iTrlf 4- (N' ( l-iminoetil ) piperidin-4-il) oxi-3 -trifluorometil-N- (3- (3- amidinofenil ) bencil ) bencenamina ; 4- (piperidin-4-il)oxi-3-trifluorometil-N- (3- ( 3 - amidinofenil ) bencil ) bencenamina ; 4-(N' ( 1 - iminoet il ) piperidin-4 - il ) oxi - 3 -trif luoromet il -N- (etoxicarbonilmetil) -N- (3- (3-amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (3- (3- amidinofenil) bencil) -N- (3- (3 -amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-carboxi-N- (3- ( 3 - amidinofenil) bencil) -N- (3- (3-amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- (tetrahidropiran-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (3- (6-hidroxi-3- a idinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (tian-4-il)oxi-3-trifluorometil-N- (3- (6-hidroxi-3- aminofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina .
EJEMPLO 10 Este ejemplo ilustra la preparación de composiciones farmacéuticas representativas para administración oral que contienen un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: A. Ingredientes % en peso/peso Compuesto de la invención 20.0% Lactosa 79.5% Estearato de magnesio 0.5% Se mezclan los ingredientes anteriores y se suministran en cápsulas de gelatina con cubierta dura que contienen 100 mg cada una, una cápsula proporciona aproximadamente una dosificación diaria total.
B. Ingredientes % en peso/peso Compuesto de la invención 20.0% Estearato de magnesio 0.9% Almidón 8.6% Lactosa 69.6% PVP (polivinilpirrolidina) 0.9% Los ingredientes anteriores, con la excepción del estearato de magnesio, se combinan y granulan utilizando agua como un líquido granulante. Después la formulación se seca, se mezcla con el estearato de magnesio y se forma en tabletas con una máquina tableteadora apropiada.
C. Ingredientes Compuesto de la invención 0.1 g Propilenglicol 20.0 g Polietilenglicol 400 20.0 Polysorbate 80 1.0 J ^.Mili iniíiiitin i ir i ni r inii 1 1 1 ii_i Agua c.s 100 ml El compuesto de la invención se disuelve en propilenglicol, polietilenglicol 400 y polysorbate 80. Después se 5 agrega una cantidad suficiente de agua con agitación para proporcionar 100 ml de la solución la cual se filtra y embotella.
D. Ingredientes % en peso/peso Compuesto de la invención 20.0% 10 Aceite de cacahuate 78.9% Span 60 2.0% Los ingredientes anteriores se funden, se mezclan y se rellenan en cápsulas elásticas suaves. 15 E. Ingredientes % en peso/peso Compuesto de la invención 1.0% Metil o carboximetilcelulosa 2.0% Solución salina 0.9% c.s. 100 ml 20 Se disuelve el compuesto de la invención en celulosa/solución salina, se filtra y se embotella para uso. «5W - 120 - EJEMPLO 11 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para administración parenteral que 5 contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Ingredientes Compuesto de la invención 0.02 g 10 Propilenglicol 20.0 g Polietilenglicol 400 20.0 g Polysorbate 80 1.0 g Solución salina 0.9% c.s. 100 ml 15 El compuesto de la invención se disuelve en propilenglicol, polietilenglicol 400 y polysorbate 80. Después se agrega con agitación una cantidad suficiente de solución salina 0.9% para proporcionar 100 ml de la solución I.V. la cual se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 m y se enbasa 20 bajo condiciones estériles.
EJEMPLO 12 Este ejemplo ilustra la preparación de una composición 25 farmacéutica representativa en forma de supositorio que contiene *"*íf|í» ,- - 121 - un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Ingredientes % en peso/peso Compuesto de la invención 1.0% Polietilenglicol 1000 74.5% Polietilenglicol 4000 24.5% Los ingredientes se unen fundidos y se mezclan en un 10 baño de vapor, y se vierten en moldes que contienen 2.5 g de peso total .
EJEMPLO 13 15 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para insuflación que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: 20 Ingredientes % en peso/peso Compuesto micronizado de la invención 1.0% Lactosa micronizada 99.0% Los ingredientes se muelen, se mezclan y envasan en un 25 insuflador equipado con una bomba de dosificación.
EJEMPLO 14 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa en forma nebulizada que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Ingredientes % en peso/peso Compuesto de la invención 0.005% Agua 89.995% Etanol 10.000% El compuesto de la invención se disuelve en etanol y se combina con agua. La formulación después se envasa en un nebulizador equipado con una bomba de dosificación.
EJEMPLO 15 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa en forma de aerosol que contiene un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Ingredientes % en peso/peso Compuesto de la invención 0.10% Propelente 11/12 98.90% Ácido oleico 1.00% El compuesto de la invención se suministra en ácido oleico y los propelentes. La mezcla resultante se vierte después en un envase en aerosol al que se le coloca una válvula dosificadora.
EJEMPLO 16 (Ensayo in vi tro para el factor Xa y trombina) Este ensayo demuestra la actividad de los compuestos de la invención hacia el factor Xa, trombina y el activador de plasminógeno tisular. Las actividades se determinan como la velocidad inicial de separación del péptido p-nitroanilida por la enzima. El producto de separación, p-nitroanilida, absorbe a 405 nm con un coeficiente de extinción molar de 9920 M"1cm"1.
Reactivos y Soluciones: Sulfóxido de dimetilo (DMSO) (grado analizado Baker) Amortiguador de ensayo: TrisHCl 50 mM, NaCl 150 mM, CaCl2 2.5 mM y polietilenglicol 6000 0.1%, pH 7.5 Enzimas (Enzyme Research Lab.) : 1. Solución concentrada de factor Xa humano: 0.281 mg/ml en amortiguador de ensayo, almacenado a -80 "C (solución de trabajo (2X) : 106 ng/ml o 2 nM en amortiguador de ensayo, que se prepara antes de su uso) . 2. Solución concentrada de trombina humana: La concentración es como se especifica por el proveedor, y se almacena a -80 °C (solución de trabajo (2X) : 1200 ng/ml o 32 nM en amortiguador de ensayo, que se prepara antes de su uso) . 3. Activador de plasminógeno tisular humano (tPA) (Two chains, Sigma or American Diagnostica Inc.) solución concentrada: concentración como se especifica por el proveedor, almacenada a -80 'C (solución de trabajo (2X) : 1361 ng/ml o 20 nM en amortiguador de ensayo, que se prepara antes de su uso) . Sustratos cromogénicos (Pharmacia Hepar Inc.): 1. Solución concentrada de S2222 (ensayo FXa) : 6 mM en H20 desionizada, se almacena a 4'C (solución de trabajo (4X) : 656 µM en amortiguador de ensayo) . 2. Solución concentrada S2302 (ensayo de trombina) : 10 mM en H20 desionizada, almacenada a 4'C (solución de trabajo (4X) : 1200 µM en amortiguador de ensayo) . 3. Solución concentrada S2288 (ensayo tPA) : 10 mM en H20 desionizada, que se almacena a 4'C (solución de trabajo 4X) : 1484 µM en amortiguador de ensayo para Sigma tPA, o 1120 µm para American Diagnostica tPA) . lAáOM .. ^tJ^-^^AB-i -?ftffftf - y Solución concentrada del compuesto inhibidor estándar: 5 mM en DMSO, almacenado a -20 °C. Soluciones concentradas de los compuestos de prueba (compuestos de la invención) : 10 mM en DMSO, almacenado a -20'C Procedimiento de ensayo: Los ensayos se realizaron en placas de microtitulación de 96 pozos en un volumen total de 200 µl . Los componentes del ensayo se encuentran a una concentración final de TrisHCl 50 mM, NaCl 150 mM, CaCl2 2.5 mM, polietilenglicol 6000 0.1%, pH 7.5, en ausencia o presencia del inhibidor estándar o de los compuestos de prueba y enzima y sustrato, a las siguientes concentraciones: (1) factor Xa 1 nM (factor Xa 0.1 nM o 0.2 nM para compuestos con KxXa en un intervalo pico olar bajo) y S2222 164 µM; (2) trombina 16 mM y S2302 300 µM; y (3) tPA 10 mM y S2288 371 µM o 280 µM. Las concentraciones del compuesto inhibidor estándar en el ensayo son de 5 µM a 0.021 µM en una dilución 1 a 3. La concentración de los compuestos de prueba en el ensayo habitualmente es de 10 µM a 0.041 µM en una dilución 1 a 3. Para los compuestos de prueba potentes, las concentraciones utilizadas en el ensayo del factor Xa se diluyen adicionalmente 100 veces (100 nM a 0.41 nM) o 1000 veces (10 nM a 0.041 nM) . Todas las concentraciones de sustrato utilizadas son iguales a sus valores K_ bajo las presentes mí¿íkt*z ??.>k f* ..^ ,,^^^.^^ ^¡¡ .-.^?^^^,^a^ condiciones de ensayo. Los ensayos se realizaron a temperatura ambiente . La primera etapa en el ensayo es la preparación de soluciones concentradas de compuesto de prueba 10 mM en DMSO (para compuestos de prueba potentes, se diluyen adicionalmente las soluciones concentradas 10 mM hasta 0.1 o 0.01 µM para el ensayo del factor Xa) , seguido por la preparación de las soluciones de trabajo del compuesto de prueba (4X) por diluciones seriadas de soluciones concentradas 10 mM con Biomek 1000 en placas de 96 pozos profundos, como sigue: (a) Se prepara una solución de trabajo 40 µM al diluir el concentrado 10 mM hasta 250 en amortiguador de ensayo en dos etapas: 1 a 100, y 1 a 2.5. (b) Se elaboran otras cinco diluciones seriadas (1:3) de la solución 40 µM (600 µl de cada concentración) . En el ensayo se utilizaron un total de seis soluciones de compuestos de prueba diluidas. El compuesto inhibidor estándar (concentrado 5 mM) o DMSO (control) se llevan a través de las mismas etapas de dilución a las descritas antes para los compuestos de prueba. En la siguiente etapa en el ensayo se suministran 50 µl de soluciones de trabajo del compuesto de prueba (4X) (de 40 µM a 0.164 µM) en duplicado a placas de microtitulación con Biomek. A esto se le agregan 100 µl de solución de trabajo de enzima (2X) con Biomek. Las soluciones resultantes se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos. A las soluciones se les agregan 50 µl de solución de trabajo de sustrato (4X) con Biomek. Se mide la cinética de la enzima a 405 nm a intervalos de 10 segundos durante 5 minutos en un lector de placa THERMOmax a temperatura ambiente. Cuando se necesita una concentración menor del factor Xa en el ensayo de factor Xa, se mide la cinética de la enzima cada 15 minutos (0.2 nM de factor Xa) o cada treinta minutos (0.1 nM de factor Xa) a temperatura ambiente .
Cálculo de K, de los compuestos de prueba: Se calculan las velocidades iniciales enzimáticas como mOD/min en base en las lecturas de los primeros dos minutos. Se determinan los valores CI50 al ajustar los datos a la ecuación log-logit (lineal) o la ecuación Morrison (no lineal) con una hoja de cálculos EXCEL. Después se obtienen los valores Kx al dividir CI50 entre 2. Habitualmente, se calculan valores Kx (factor Xa) menores de 3 nM a partir de la ecuación de Morrison. Los compuestos de la invención, cuando se prueban en este ensayo, demuestran la capacidad selectiva para inhibir el factor Xa humano y la trombina humana.
EJEMPLO 17 [Ensayo in vi tro para protrombinasa humana) Este ensayo demuestra la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir protrombinasa. Protrombinasa (PTasa) cataliza la activación de protrombina para proporcionar el fragmento 1.2 más trombina con meizotrombina como el intermediario. Este ensayo es un ensayo de punto final. La actividad de la protrombinasa se mide por la actividad de trombina (uno de los productos de reacción) o por la cantidad de trombina formada/tiempo, en base en una curva estándar de trombina (nM versus mOD/min) . Para la determinación de CI50 (PTasa) de los compuestos de la invención, la actividad de PTasa se expresa por actividad de trombina (mOD/min) .
Materiales : Enzimas : 1. Solución de trabajo de factor Va humano (Haematologic Technologies Inc., Cat# HCVA-0110) : 1.0 mg/ml en glicerol 50%, CaCl2 2 mM, almacenado a -20 'C. Solución de trabajo de factor Xa humano (Enzyme Res. Lab. cat# HFXalOll): 0.281 mg/ml en amortiguador de ensayo (sin BSA), almacenado -80°C. 3. Solución de trabajo de protrombina humana (FII) (Enzyme Res. Lab., Cat# HP1002) : se diluye FII a 4.85 mg/ml en amortiguador de ensayo (sin BSA), almacenado a -80°C. Vesículas de fosfolípido (PCPS) : Las vesículas de PCPS (80%PC, 20%PS) se preparan por modificación del método presentado por Barenholz et al . , Biochemis try (1977), Vol. 16, pp . 2806-2810. Fosfatidilserina (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat#840032) 10 mg/ml en cloroformo, purificado de cerebro, almacenado a 20 °C bajo nitrógeno o argón. Fosfatidilcolina (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat#850457) : 50 mg/ml en cloroformo, sintético 16:0-18:1 palmitoil- oleoilo, almacenado a -20 °C bajo nitrógeno o argón. Solución de trabajo de Spectrozyme-TH (American Diagnostica Inc., Cat# 238L, 50 µmoles, almacenado a temperatura ambiente) : Disuelto 50 µmoles en 10 ml de dH20. BSA (Sigma Chem Co . , Cat# A-7888, Fracción V, grado RÍA) . Amortiguador de ensayo: TrisHCl 50 mM, pH 7.5, NaCl 150 mM, CaCl2 2.5 mM, PEG 6000 0.1% (BDH), BSA 0.05% (Sigma, Fr.V, grado RÍA). Para el ensayo en una placa, se preparan las siguientes soluciones de trabajo: 1. Complejo de protrombinasa: (a) PCPS 100 µM (27.5 µl de concentrado de PCPS (4.36 M) diluido a 1200 µl finales con amortiguador de ensayo. (b) Factor Va 25 nM: 5.08 µl de concentrado Va (1 mg/ml) se diluye hasta 1200 µl con amortiguador de ensayo. (c) Factor Xa humano 5 pM: Se diluye concentrado de factor Xa (0.281 mg/ml) 1:1,220,000 con amortiguador de ensayo. Se preparan por lo menos 1200 µl . Se combinan volúmenes iguales (1100 µl) de cada componente en el orden de PCPS, Va y Xa. Se utiliza de inmediato o se almacena en hielo (pero se lleva a temperatura ambiente antes de su uso) . 2. Protrombina humana 6 µM (FII) : se diluyen 124 µl de concentrado FII (4.85 mg/ml) hasta 1400 µl con amortiguador de ensayo. EDTA 20 mM/amortiguador de ensayo: 0.8 ml de EDTA 0.5 M (pH 8.5) más 19.2 ml de amortiguador de ensayo. 4 Spectrozyme-TH 0.2 mM/amortiguador EDTA: 0.44 ml de concentrado SPTH (5 mM) más 10.56 ml de EDTA 20 mM/amortiguador de ensayo. Compuestos de prueba (compuestos de la invención) : Se prepara una solución de trabajo (5X) a partir de un concentrado 10 mM (DMSO) y se elabora una serie de diluciones 1:3. Los compuestos se ensayan a 6 concentraciones por duplicado.
Condiciones de ensayo y procedimiento: La reacción de protrombinasa se realiza en 50 µl finales de una mezcla que contiene PTasa (PCPS 20 µM, hFVa 5 nM y hFXa 1 pM) , factor humano II 1.2 µM y se varía la concentración de los compuestos de prueba 5 µM a 0.021 µM o un intervalo de concentración menor) . La reacción se inicia por la adición de PTasa y se incuba durante 6 minutos a temperatura ambiente . La reacción se detiene por adición de EDTA/a ortiguador hasta 10 mM finales. Después se mide la actividad de trombina (producto) en presencia de 0.1 mM de Spectrozyme-TH como sustrato a 405 nM durante 5 minutos (intervalo de 10 segundos) a temperatura ambiente en un lector de microplaca THEROmax. Las reacciones se llevan a cabo en placas de microtitulación de 96 pozos. En la primera etapa del ensayo, se agregan 10 µl del compuesto de prueba diluido (5X) o de amortiguador, a las placas por duplicado. Después se agregan 10 µl de protrombina (hFII) (5X a cada pozo. Posteriormente, se agregan a cada pozo 30 µl de PTasa, y se mezclan durante aproximadamente 30 segundos. Las placas se incuban posteriormente a temperatura ambiente durante 6 minutos . En la siguiente etapa, se agregan a cada pozo 50 µl de EDTA 20 mM (en amortiguador de ensayo) para detener la reacción. Las soluciones resultantes después se mezclan durante aproximadamente 10 segundos. Posteriormente se agregan a cada pozo 100 µl de espectrozyme 0.2 mM. Después se mide la velocidad de reacción de trombina a 405 nM durante 5 minutos a intervalos de 10 segundos en un lector de microplacas de Molecular Devices.
Cálculos : La velocidad de reacción de trombina se expresa como mOD/min. Utilizando las lecturas OD de la reacción de cinco minutos. Se calculan los valores CI50 con el programa de ajuste de curvas log-logit. Los compuestos de la invención demuestran la capacidad de inhibir protrombinasa cuando se prueban en este ensayo.
EJEMPLO 18 (Ensayo in vivo) El siguiente ensayo demuestra la capacidad de los compuestos para actuar como anticoagulantes. Se anestesian ratas macho (250-330 g) con pentobarbital sódico (90 mg/kg, i.p.) y se preparan para cirugía. Se cánula la arteria carótica izquierda para medir la presión sanguínea y también para tomar muestras de sangre para vigilar las variables de coagulación (tiempo de protrombina (PT) y tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) . Se cánula la vena de la cola con el propósito de administrar los compuestos de prueba (es decir, los compuestos de la invención y los estándares) y la infusión de tromboplastina. Se abre el abdomen por medio de una incisión en la línea media y se aisla la vena cava abdominal 2-3 cm distal a la vena renal. Todas las ramas venosas en este segmento de 2-3 cm de la vena cava abdominal se ligan. Después de toda la cirugía, se permite a los animales estabilizarse antes de comenzar el experimento. Los compuestos de prueba se administran como un bolo intravenoso (t=0) . Tres minutos después, se inicia una infusión durante 5 minutos de tromboplastina. Dos minutos en la infusión (t=5) , se liga la vena cava abdominal y los extremos proximal y distal. El vaso se deja en su lugar durante 60 minutos, después de lo cual se extirpa del animal, se abre por ranurado, se remueve cuidadosamente el coágulo (si lo hay) y se pesa. Se realiza un análisis estadístico de los resultados utilizando una prueba de calificación signada de pares coincidentes de Wilcoxin. Cuando se prueban en este ensayo, los compuestos de la invención demuestran capacidad para inhibir la coagulación de la sangre . Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a las modalidades específicas de la misma, debe entenderse por aquellos expertos en la técnica que pueden realizarse diversos cambios equivalentes los cuales pueden ser sustituidos sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, se pueden realizar muchas modificaciones para adaptarla a una situación, material, composición de materia, ^^j^^g^l j ¡^j proceso, etapa de proceso o etapas particulares, con el objetivo, espíritu y alcance de la presente invención. Se pretende que la totalidad de tales modificaciones se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones anexas a la presente.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque: A es -0- o -N(R7) -; es -N(R4) -, -S- o -0-; cada m es independientemente 0, l, 2, 3 ó 4; n es 0 ó l; R1 es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, fenilalilidenilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo, alcoxi, aralcoxi, -C(NH)-NH2, -C (NH) N (H) OR7, -C(NH)N(H)C(0)OR9 -C(NH)N(H)C(0)R9 -C(NH)N(H)S(0)2R9 -C(NH)N(H)C(0)N(H)R7) , alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo , monoalquilaminocarbonilalquilo , dialquilaminocarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, fenilcarbonilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por carboxi o alcoxicarbonilo) , c a r b o x i a 1 qu i 1 c a rb o n i 1 o , alcoxicarbonilalquilcarbonilo, aminocarbonilalquilcarbonilo, bencilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo, alcoxi, aralcoxi, -C(NH)-NH2, -C (NH) N(H) OR7, -C(NH)N(H)C(0)OR9, -C (NH) N (H) C (0) R9, -C (NH) N(H) S (0) 2R9 O - C ( NH ) N ( H ) C ( 0 ) N ( H ) R7 ) , mo n o [ d i a 1 c o i c a rb o n i 1 ] - alquilaminocarbonilo, mono [dicarboxi] alquilaminocarbonilo; alquilsulfonilo, ariisulfonilo o dialquilaminosulfonilo; R2 es -[C(R7)2]m-, -[C(R7)2]m-C(0)-N(R8)- o - [C (R7) 2] m- [C (R8) ] =CH- ; o R2 es R3 es -C(NH)NH2, C(NH)N(H)0R7, -C(NH)N(H)C(0)0R9, - C (NH) N (H) C (0 ) R9 , - C (NH) N (H) S ( 0 ) 2R9 , O -C(NH)N(H)C(0)N(H)R7; R4 es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminosulfonilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonil?lquilo o -C(NH)CH3, cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo; R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi (en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo o alcoxi) ; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y cada R9 es alquilo o aralquilo. como un estereoisómero solo o como una mezcla de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto como se describe en la reivindicación l, en donde A es -0- ; W es -N(R4) -; cada m es independientemente 0, l ó 2 ,• n es i ,• R2 es - [C(R7)2]m-C(0)-N(R8)-; y R3 es -C(NH)NH2.
3. El compuesto como se describe en la reivindicación 2, seleccionado del grupo que consiste de lo siguiente: 4- (N" - (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (N' (3 amidinofenil ) aminocarbonil ) metilbencenamina ; 4 138 4- (piperidin-4-il) oxi-N- (N1 (6-hidroxi-3-amidinofenil ) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (N" - (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-N- (N1 (6-hidroxi-3-amidinofenil) aminocarbonil) -metilbencenamina; 4- (NM- (acetil) piperidin-4-il) oxi-N- (N- (6-hidrox?-3-amidinofenil) aminocarbonil) -metilbencenamina; 4- (N"- (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (aminocarbonilmetil) -N- ( (N1 (3-amidinofenil) amino) carbonil) metilbencenamina; 4- (N"- (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-N- (1- (N1 ( 3 -amidinofenil) aminocarbonil) -etil) bencenamina; 4- (N" - ( l-iminoetil) pipt-ridin-4-il) oxi-N- (etoxicarbonilmetil) -N- ( (N1 (3-amidinofenil) amino) carbonil) metilbencenamina; 4- (N"- (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (metil) -N- ( (N- (3-amidinofenil) amino) carbonil) metilbencenamina; 4- (N" - (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (etoxicarbonilmetil) -N- (N' (6-hidroxi-3-amidinofenil) aminocarbonil) -metilbencenamina; 4- (N"~ (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-N- (metil) -N- (N' (6-hidroxi- 3 -amidinofenil) aminocarbonil) -metilbencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (N* (6-hidroxi-3-amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (N"- (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3-carboxi-N- (N1 (6-hidroxi- 3 -amidinofenil ) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (N" - (l-iminoetil) piperidin-4- il ) oxi -3 -trifluorometil -N- (2- ( c a r b o x i ) e t i l c a r b o n i l ) - N - ( N 1 - ( 3 -amidinofenil ) aminocarbonil ) metilbencenamina ; r*»P - 139 - 4- (N"- (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi- 3 -trifluorometil-N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- ( N ' - ( 6 -hidroxi- 3 - amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (NM- (metil) piperidin-4-il) oxi-N- (N1 (6-hidroxi-3- amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (N" - (metil) piperidin-4-il)oxi-3-trifluorometil-N- (N' (6-hidroxi- 3-amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; 4- (N"- (metil) piperidin-4-il) oxi-N- (1-metiletil) -N- (N' - (6- benciloxi-3 -amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; 10 4- (NM- (metil) piperidin-4-il) oxi-N- (1-metiletil) -N- (N1 (6-hidroxi- 3 -amidinofenil) aminocarbonil ) metilbencenamina; 4- (N"- (metil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (1-metiletil) - N- (N' (6-hidroxi-3-amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina; y 4- (N"- (metil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (N1 (6-hidroxi- 15 3-amidinofenil) aminocarbonil) metilbencenamina .
4. El compuesto como se describe en la reivindicación 1 , en donde A es -0- ; 20 W es -N(R4) -; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; n es l; R2 es -[C(R7)2]m-; y R3 es -C(NH)NH2-. 5
5. El compuesto como se describe en la reivindicación 4, seleccionado del grupo que consisten de lo siguiente: 4- (piperidin-4-il) oxi -N- ( 3 - (6 -hidroxi - 3 - amidinofenil ) -propil ) encenamina ; 4-(N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3 -trif luorometil-N- (2-( carboxi ) et il carbonil ) -N- ( 3 - ( 6 -hidroxi - 3 -amidinofenil ) propil ) bencenamina ; 4- ( N ' -metilpiperidin-4-il) oxi-N- (3- (6-hidroxi-3-amidinof enil ) propil ) bencenamina ; 4-(piperidin-4-il)oxi-3 - trif luoromet il -N- (3 - (6 -hidroxi -3 -araídinof enil ) propil ) bencenamina ; 4- (N* - (l-iminoetil) piperidin- 4-il) oxi -3 -trif luorometil-N- (3- (6-hidroxi- 3 -amidinof enil) propil) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-N- (2-metil-3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop- 1-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin- 4-il) oxi-N- (2 -metil -3- (6-hidroxi-3-amidinof enil ) prop- 1 - il ) encenamina ; 4- (N1 - (actil)piperidin-4-il)oxi-3- trifluorome il -N- ( 2 - (etoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (2 -metil -3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop- 1-il) encenamina; y 4- (N1 (actil)piperidin-4-il)oxi-3-tri f luoromet il-N- ( 2 - (carboxi) etilcarbonil) -N- (2-metil-3- (6-hidroxi-3-amidinof enil ) prop- 1 - il ) encenamina .
6. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde A es -0- ; es -N(R4) -; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; n es 1; R2 es -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-; R3 es -C(NH)NH2; y R8 es hidrógeno.
7. El compuesto como se describe en la reivindicación 6, seleccionado del grupo que consisten de lo siguiente: 4- (N ' (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-nitro-N- (3- ( 3 -amidinofenil) prop-2 -en-1-il) bencenamina; 4- (N1 - (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-N- (3- (3 -amidinofenil) prop- 2-en-l -il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (3- (3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) -N- (3- (3-amidinofenil)prop-2-en-l -il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3-nitro-N- (carboximetil) -N-(3- (3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4 - il ) oxi-3 -trifluorometil-N- (3- (3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3 -etoxicarbonil -N- (3- (3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3 -etoxicarbonil -N- (3- (3-amidinofenil)prop-2-en-l-il) -N- (3- (3-amidinofenil)prop-2-en-l-il ) bencenamina ; 4- (N ' (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-fluoro-N- (3- ( 3 -amidinofenil ) prop- 2 - en- 1 - il ) bencenamina ; 4 - (N' - (l- iminoetil) piperidin-4 - il ) oxi -N- ( 2 - ( etoxicarbonil ) propil ) -N- (3- ( 3 -amidinof enil ) prop- 2 -en- 1 -i 1 ) bencenamina ; 4- (piperidin-4-il) oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (3- ( 3 -amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3- (etoxicarbonil; -N- (3- ( 3 • amidinofenil) prop-2-en-l-il) -N- (3- (3-amidinof enil) prop-2 -en-1-íl ) bencenamina ; 4- (N ' (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-etoxicarbonil-N-(etoxicarbonilmetil ) -N- ( 3 - (3 -amidinof enil ) prop-2 -en- 1 il ) bencenámina ; 4- (piperidin-4-il)oxi-3 -trif luorometil-N- (3 - (6 -hidroxi -3 • amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil )piperidin-4-il)oxi-3,5-difluoro-N- (3- (3-amidinof enil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' -acetilpiperidin-4-il) oxi-3-trif luorometil-N- (3- (6-hidroxi- 3 -amidinof enil ) prop- 2 -en- 1- il ) bencenamina ; 4- (N1 (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3- trif luorometil-N- (3- (6-hidroxi - 3 - amidinofenil ) prop- 2 - en- 1 - il ) bencenamina ; 4- (piperidin-4-il) oxi- 3 -trifluorometil-N- (3- ( 6 -benciloxi- 3-a idinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) pcjp-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il)oxi-3,5-difluoro-N- (3- ("" amidinofenil) prop-2 -en-1-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (1-metiletil) -N- (3- (3-amidinof enil ) prop- 2 - en- 1 - il ) bencenamina ; 4- (N1 - ( 1- iminoetil ) iperidin-4 - il ) oxi-N- (3- (6-hidroxi-3-amidinof enil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3-fluoro-N-(metoxicarbonilmetil) -N- (3- (3 -amidinof enil) prop-2 -en-1 il ) bencenamina ; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi - 3 - trifluorometil -N-(metoxicarbonilmetil) -N- (3 - (3-amidinof enil) prop-2-en-l il ) bencenamina ; 4- (N1 (1- iminoetil ) piperidin- 4-il) oxi -3- trif luorometil-N- (metil) - N- (3- ( 3 -amidinof enil) prop-2 -en- 1-il) bencenamina; 4- (N1 - (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3 -trif luoromet il-N-(aminocarbonilmetil ) -N- ( 3 - (3 -amidinof enil ) prop-2 -en- 1 il ) bencenamina ; 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-fluoro-N- ( aminocarbonilmetil ) -N- (3- (3 -amidinof enil ) prop-2 -en- 1 il ) bencenamina ; ^j^^j ¡^^^^^^ 4- (N! - (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3 -nitro-N- ( 2 - ( carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (3 -amidinofenil) prop- 2- en- 1 i 1 ) bencenamina ; 4- (piperidin-4-il) oxi- 3- carboxi -N- (3- (3-amidinofenil)prop-2-en-l- il ) bencenamina; 4- (piperidin- 4-il) oxi -3 -metoxicarbonil -N- (3- (3 -ami 5 inof enil ) prop- 2- en -1-il) bencenamina; 4- (N ' (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-carb o i-N- (3- ( 3 - amidinof enil ) prop- 2 - en- 1 - il ) bencenamina ; 4- (N1 (l-iminoetil) piper idin -4-il) oxi -3 -metoxicarbonil -N- (3- (3- amí dinof enil ) prop- 2 - en- 1 - il ) bencenamina ; 4- (N1 - (metil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (3- (6-hidroxi- 3 - amidinofenil ) prop -2-en-l-il) bencenamina ; 4- (N* (l-iminoetil) piperidin- 4-il) oxi-3 -trif luorometil -N-acetil -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil)prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (metil) iperidin-4-il) oxi-3-trif luorometil-N- ( 2 - (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinof enil) prop-2-en- 1-il) bencenamina; 4 - (N ' - (1- iminoetil )pipe ridin -4-il) oxi-3-carboxi-N- ( (1 metiletil) carbonil) -N- (3- ( 6 -hidroxi -3 -amidinof enil) prop- 2- en- 1 - il ) bencenamina ; 4- (N' - (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3-carboxi-N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en- 1 - il ) bencenamina ; 4- (piperidin- 4-il) oxi -3 -trif luoromet i 1 -N- (bencil) -N- (3- (6-hidroxi - 3 - amidinofenil ) prop- 2 - en- 1 - il ) encenamina ; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin- 4-il) oxi -3 -trif luorometil-N- ( (1-metiletil) carbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil)prop-2-en-l-il ) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin- 4-il) oxi-N- (2- (carboxi) etilcarbonil) - N- (3- (6 -hidroxi -3 -amidinof enil) prop- 2 -en- 1-il) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi- 3 - trifluorometil -N- (bencil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil)prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3 -trif luorometil-N- ( 2 -(etoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil)prop- 2 -en- 1-il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3 -trif luorometil-N- ( 2 -(carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en- 1-il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3-trif luorometil-N-acetil-N- (3- (6-hidroxi- 3 -amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi -3 -trif luorometil-N- (2-(carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6 -hidroxi -3 -amidinof enil) prop-2-en- 1-il) bencenamina; 4- (N1 - (acetil)piperidin-4-il) oxi - 3 - trifluorometil -N- ( 2 - (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6 -hidroxi- 3 -amidinofenil) prop-2-en- 1-il) bencenamina; . ....^^^ ,^..^.,!^!^,^.»^^^^^^....^^ 4- (N ' - (metil) piperidin-4-il)oxi-3 -trifluorometil -N- (2 - (metoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (6 -hidroxi-3-amidinof enil ) prop- 2 -en- 1- il ) bencenamina ; 4- (N1 - (metil)piperidin-4-il) oxi-3 -trifluorometil -N-acetil -N- (3- (6 -hidroxi -3 -amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N ' (l-iminoetil) piperidin-4-il)oxi-3 -trifluorometil -N- (metoxicarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en-l il ) bencenamina ; 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3 -trif luoromet i 1-N-(bencil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil) prop-2-en-l-il ) bencenamina ; 4- (N' (l-iminoetil) iperidin-4-il)oxi-3-carboxi-N- ( 2 - ( carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (3 -amidinof enil) prop- 2- en- 1 il) bencenamina; 4-(N' (l-iminoetil) piperidin-4-il)oxi-3 -carboxi -N- ( ( 1 metiletil) carbonil) -N- (3- (3 -amidinofenil )prop-2-en-l il ) bencenamina ; 4- (N' (aminocarbonil) piperidin- 4-il) oxi-3- trif luorometil-N- (3- (6-hidroxi - 3 - amidinofenil ) prop -2-en-l-il) bencenamina ; 4- (N1 (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3- (metoxicarbonil) -N- (2- (metoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinof enil ) prop- 2 - en- 1 - il ) bencenamina ; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3-carboxi-N- (2- ( aminocarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (6 -hidroxi -3 -amidinof enil) prop-2 -en- 1-il) bencenamina; 4- (N' (metilsulfonil)piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (3- (6-hidroxi-3 -amidinofenil ) prop-2 -en-1-il) bencenamina; 4- (N? - (metilsulfonil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- ( (1 -metiletil) carbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3 -amidinofenil) prop-2 -en-1 -il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (2- (etoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (3 -amidinofenil) prop-2 -en-1-il) bencenamina; 4- (N" (metil)piperidin-4-il) oxi-3-trif luorometil-N- ( 2 -(etoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (6 -hidroxi -3 -amidinof enil) prop- 2 -en- 1-il) bencenamina; 4-(N' (acetil) piperidin-4-il) oxi - 3 - trifluorometil -N- ( 2 - (etoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil)prop- 2 -en- 1 - il ) bencenamina ; 4-(N' (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3-trif luorometil-N- (2- (etoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- ( 6 -hidroxi- 3 -amidinofenil ) prop- 2 -en- l-il) bencenamina; 4- (N' - (etoxicarbonil) piperidin-4-il) oxi- 3 -trif luorometil-N- (3- (6-hidroxi - 3 - amidinofenil ) prop- 2 -en- 1 - il ) bencenamina ; 4- (N' ( 1 - iminoe t i 1 ) ipe r idin - 4 - i 1 ) oxi - 3 - ( ni t r o ) - N- (aminocarbonilmet il ) -N- (3- ( 3 -amidinof enil ) prop- 2 -en- 1 il) bencenamina; 4- (N' (etoxicarbonilmetil)piperidin-4-il) oxi-3-trif luorometil-N- (2- (etoxicarbonil) etilcarbonil) -N- (3- ( 6 -hidroxi-3 -amidmof enil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- ((1,2- di (etoxicarbonil) etil) aminocarbonil) -N- (3- (3-amidinofenil) prop-2- en-1- il ) bencenamina; 4- (N1 - (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- ((1,2- di (carboxi) etil) aminocarbonil) -N- (3- (3-amidinofenil) prop-2-en-l- il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3-carboxi-N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) encenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3-carboxi-N- ( 2 - (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil)prop-2-en- 1-il) bencenamina; 4- (N ' (l-iminoetil) piperidin-4-il)oxi-3-carboxi-N- ( 2 - ( carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (3 -amidinofenil) prop-2 -en-1 il) bencenamina; 4-(N' (acetil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- ( (1, 2- di (etoxicarbonil) etil) aminocarbonil) -N- (3- (3 -amidinofenil) prop-2- en-1-il ) bencenamina; 4- (N' - (acetil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- ( (3,4- di (etoxicarbonil) fenil) carbonil) -N- (3- (3 -amidinofeni1) prop-2 -en- 1-il) bencenamina; 4- (N' (carboximetil) piperidin-4-il) oxi- 3 -trifluorometil-N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (6-hidroxi-3-amidinofenil)prop-2-en-l - il) bencenamina; 4- (N ' (acetil)piperidin-4-il)oxi-3 -trifluorometil -N- ( (1,2-di (carboxi) etil) aminocarbonil) -N- (3- (3-amidinofenil)prop-2-en-l -il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- ( (3,4-di (carboxi) fenil) carbonil) -N- (3- (3 -amidinofenil) prop- 2-en- 1 il) bencenamina; 4- (N' - (metil)piperidin-4-il)oxi-3 -trifluorometil -N- ( (1,2-di (carboxi) etil) aminocarbonil) -N- (3- (3-amidinofenil)prop-2-en-l -il) bencenamina; 4- (N' - (acetil)piperidin-4-il) oxi-3 -trifluorometil -N- ( (3,4-di (carboxi) fenil) carbonil) -N- (3- (3-amidinofenil) prop-2-en-l il) bencenamina,- 4-(N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (3,4-di (etoxicarbonil) fenil) carbonil) -N- (3- (3-amidinofenil)prop-2-en-l il) bencenamina; 4- (N ' (metil)piperidin-4-il)oxi-3 -trifluorometil -N- ( (3,4-di (carboxi) fenil) carbonil) -N- (3- (3-amidinofenil)prop-2-en-l il) bencenamina; 4- (N' (metil) piperidin-4-il) oxi-3 -trifluorometil-N- ( (3,4-di (etoxicarbonil) fenil) carbonil) -N- (3- (3 -amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (carboximetil) piperidin-4-il ) oxi -3 -trifluorometil -N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (3- (3 -amidinofenil ) prop-2-en- 1 il) bencenamina; 4- (N' (carboximetil) piperidin-4-il) oxi-3 -trifluorometil-N- ( (3,4- ____1___Í¡_É__I____É____§ di (carboxi) fenil) carbonil) -N- (3- (3-amidinofenil)prop-2-en-l il) bencenamina ; 4- (N' - (carboximetil) piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (3- (3-amidinofenil ) prop-2-en-1-il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (3- ( 3 -amidinofenil)prop-2-en-l-il) -N- (3- (3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; y 4- (piperidin-4-il)oxi-3 -trifluorometil-N- (3 - (6 -benciloxi -3 -amidinofenil)prop-2-en-l-il) -N- (3- (6-benciloxi-3-amídinofenil ) rop-2 -en-1-il) bencenamina .
8. El compuesto como se describe en la reivindicación l, en donde A es -0- : W es -N(R4) -; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; n es 1; R2 es -[C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-; R3 es -C(NH)NH2; y R8 es metilo.
9. El compuesto como se describe en la reivindicación 8, seleccionado del grupo que consisten de lo siguiente: 4- (N* (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3- (nitro) -N- (2 -metil-3- (3-amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; ... ^á^^A^ ^^,^^^ ili. 4- (piperidin-4-il) oxi-N- (2 -metil -3 - (6 -hidroxi-3 - amidinofenil ) prop-2-en-1-il ) bencenamina,- 4- (piperidin-4-il) oxi-N- (2-metil-3- (6-benciloxi-3- amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (2-metil-3- (6-hidroxi-3- amidinofenil) prop-2 -en-1-il) bencenamina,- 4- (N1 (acetil )piperidin-4-il) oxi-N- (2 -metil -3- (6 -hidroxi -3 - amidinofenil) prop-2-en-l-il) bencenamina; 4- (N' (1-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-N- (2-metil-3- (6-benciloxi-3- amidinofenil ) prop-2-en-1-il) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3-carboxi-N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (2- metil-3- (3 -amidinofenil) prop-2-en-1-il) bencenamina; 4- (N1 - (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3-carboxi-N- ( 2 - (carboxi) etilcarbonil) -N- (2-metil-3- (6-hidroxi-3- amidinofenil) prop-2-en-l-il)bencenamina; 4- (N1 - (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-carboxi-N- ( 2 - ( carboxi) etilcarbonil) -N- (2-metil-3- (3-amidinof enil) prop-2-en-l- il) bencenamina; y 4- (N' (carboximetil) piperidin- 4-il) oxi-3 -trif luorometil-N- (2- (carboxi) etilcarbonil) -N- (2-metil-3- (6-hidroxi-3- amidinof enil) prop-2-en-l-il) encenamina .
10. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde A es -0-; W es -N(R4) -; cada m es independientemente O, 1 ó 2 ; n es 1; R2 es y R3 es -C(NH)NH2
11. El compuesto como se describe en la reivindicación 12, seleccionada del grupo que consiste de lo siguiente: 4- ( N ' - (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3-nitro-N- (3- ( 3 -amidinofenil) bencil ) bencenamina,-4 - ( N ' (acetil)piperidin-4-il)oxi-3-metoxi-N- (3- (3-amidinofenil ) bencil) bencenamina; 4- ( N ' - (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-N- (3- ( 3 -amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (3- ( 3 -amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (3- (3-a idmofenil) bencil ) bencenamina; 4- (N1 - (l-iminoetil) piperidin-4-il) oxi-3 -carboxi-N- (3- (3-amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (etoxicarbonilmetil) -N- (3- (3 -amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- (N1 - (l-iminoetil) piperidin-4-il)oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (etoxicarbonilmetil) -N- (3- (3-amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3-carboxi-N- (carboximetil) -N- (3- (3 -amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- (N* (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (3- (3-amidinofenil ) bencil) bencenamina; 4- (piperidin-4-il) oxi-3 - trif luorometil-N- (3- ( 3 -amidinofenil) bencil ) bencenamina; 4- (N' (l-iminoetil)piperidin-4-il)oxi-3 -trifluorometil -N- (etoxicarbonilmetil) -N- (3- (3 -amidinofenil) bencil) bencenamina; 4- (N' - (l-iminoetil)piperidin-4-il) oxi-3- (etoxicarbonil) -N- (3- (3-amidinofenil) bencil) -N- (3- (3 -amidinofenil) bencil) bencenamina; y 4-(N' ( 1 - iminoet il ) piperidin-4 - il ) oxi - 3 - carboxi -N- ( 3 -( 3 -amidinofenil) encil) -N- (3- (3 -amidinofenil) encil) encenamina.
12. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde A es -0- ; es -0- O -S- ; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; n es l; R2 es - [C(R7)2]m-[C(R8)]=CH-; y R3 es -C(NH)NH2. íéA^^AÁ^,..^,.. lll I 1 ifii iílMIÜMii
13. El compuesto de la reivindicación 14, seleccionado del grupo que consisten de lo siguiente: 4- (tetrahidropiran-4-il) oxi-3-trifluorometil-N- (3- (6-hidroxi-3- amidinofenil) prop-2 -en-1-il) bencenamina; y 4- (tian-4-il)oxi-3-trifluorometil-N- (3- (6-hidroxi-3- amidinofenil) prop-2 -en-1-il) bencenamina.
14. Una composición farmacéutica útil para tratar a un humano que tiene un estado mórbido definido por actividad trombótica, composición la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) . en donde : A es -0- o -N(R7) -; W es -N(R4)-, -S- O -0-; cada m es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; n es 0 ó 1; R1 es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, fenilalilidenilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo, alcoxi, aralcoxi, -C(NH)-NH2, -C (NH) N (H) OR7, -C(NH)N(H)C(0)0R9 -C(NH)N(H)C(0)R9 -C(NH)N(H)S(0)2R9 -C(NH)N(H) C(0)N(H)R7) , alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, a inocarbonilalquilo, monoalquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, fenilcarbonilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por carboxi o alcoxicarbonilo) , c a r b ox i a 1 qu i 1 c a r b o n i 1 o , alcoxicarbonilalquilcarbonilo, aminocarbonilalquilcarbonilo, bencilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo, alcoxi, aralcoxi, -C(NH)-NH2, -C (NH) N(H) OR7, -C(NH)N(H)C(0)OR9 -C(NH)N(H)C(0)R9, -C(NH)N(H)S(0)2R9 -C(NH)N(H)C(0)N(H)R7) , mono [dialcoxicarbonil] alquil] aminocarbonilo, mono [dicarboxi] alquilaminocarbonilo; alquilsulfonilo, ariisulfonilo o dialquilaminosulfonilo; R2 es -[C(R7)2]m-, -[C(R7)2]m-C(0)-N(R8)- O - [C (R7) 2] m- [C (R8) ] =CH- ; o R2 es R3 es •C(NH)NH2 C(NH)N(H)0R7, •C(NH)N(H)C(0)0R9 - C ( NH ) N ( H) C ( O ) R9 , -C (NH) N ( H) S (0) 2R! -C(NH)N(H)C(0)N(H)R7; __s__S¿_t - 15b - R4 es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminosulfonilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o -C(NH)CH3, cada Rs es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo; R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi (en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo o alcoxi) ; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y cada R9 es alquilo o aralquilo. como un estereoisómero solo o como una mezcla de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I) ______ ,^^^|iÍ__i|__Í______^_M ^^M en donde : A es -0- o -N(R7) -; W es -N(R4)-, -S- o -0-; cada m es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; n es 0 ó 1; R1 es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, fenilalilidenilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo, alcoxi, aralcoxi, -C(NH)-NH2, -C (NH)N(H) OR7, -C(NH)N(H)C(0)0R9, -C (NH) N (H) C (0) R9, -C (NH) N (H) S (0) 2R9 o -C(NH)N(H)C(0)N(H)R7) , alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo, monoalquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, fenilcarbonilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por carboxi o alcoxicarbonilo) , carboxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilcarbonilo, aminocarbonilalquilcarbonilo, bencilo (en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo, alcoxi, aralcoxi, -C(NH)-NH2, -C (NH)N(H) 0R7, -C(NH)N(H)C(0)0R9, -C (NH)N(H) C (0) R9, -C (NH) N (H) S (O) 2R9 O -C(NH)N(H)C(0)N(H)R7) , mono [dialcoxicarbonil] alquilaminocarbonilo, mono [dicarboxi] alquilaminocarbonilo; alquilsulfonilo, ariisulfonilo o dialquilaminosulfonilo; _á_ÉÍ_-____?_ _te_É___^ - 15b - R2 es -[C(R7)2-]m/ -[C(R7)2]ra-C(0)-N(R8)- o - [C (R7) 2] - [C (R8) ] =CH- ; o R es R2 es -C(NH)NH2 -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(0)OR9 -C(NH)N(H)C(0)R9, -C(NH)N(H)S(0)2R9, O -C(NH)N(H)C(0)N(H)R7; R4 es hidrógeno, alguilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, amirosulfonilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o -C(NH)CH3, cada es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo; R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi (en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido por alquilo, halo o alcoxi) ; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y JÉ jks cada R9 es alquilo o aralquilo. como un estereoisómero solo o como una mezcla de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar a un humano que tiene un estado mórbido definido por actividad trombótica. - lbu - RESUMEN Esta invención se relaciona con derivados de bencenamina de fórmula (I) , en donde se definen en la presente A, W, m, n, R1, R2, R3, R4, Rs y R6. Estos compuestos son útiles como anticoagulantes.
MXPA02001065A 1999-07-30 2000-07-27 Derivados de bencenamina como anticoagulantes. MXPA02001065A (es)

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