KR940004075B1

KR940004075B1 - 신규 안트라사이클린 유도체 및 항종양제 및 이들의 제조법

Info

Publication number: KR940004075B1
Application number: KR1019860010911A
Authority: KR
Inventors: 하마오 우메자와; 수미오 우메자와; 주도무 즈찌야; 도미오 다게우지; 야수시 다가기
Original assignee: 자이단 호진 비세이부즈 가가구 겐규가이; 이시가와 도구지
Priority date: 1985-12-18
Filing date: 1986-12-18
Publication date: 1994-05-11
Anticipated expiration: 2006-12-18
Also published as: DE3685743T2; EP0230013A1; KR870006078A; JPH0631298B2; JPS62145097A; ES2042493T3; CA1294957C; EP0230013B1; DE3685743D1

Abstract

내용 없음.

Description

신규 안트라사이클린 유도체 및 항종양제 및 이들의 제조법

본 발명은 안트라사이클린 유도체 및 이를 함유하는 항종양제에 관한 것으로, 특히 다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 안트라사이클린 유도체에 관한 것이다.

(상기식에서 R은 수소원자 또는 수산기를 나타낸다)

또한, 본 발명은 이러한 신규 화합물을 유효성분으로 하는 항종양제에 관한 것이고, 특히 본 발명은 상기의 신규한 안트라사이클린 유도체의 제조법에 관한 것이다. 안트라사이클린계 항생물질로서는, 종래 방사선의 배양액에서 얻을 수 있는 다우노마이신(미국특허 제3,616,242호 명세서 참조)이 알려져 있고, 이들 화합물은 실험 종양에 대하여 넓은 항암 스펙트럼을 가지고, 암화학요법제로서 임상적으로도 넓게 이용되고 있다. 다우노마이신 및 아드리아마이신은 다음 일반식(가)의 화합물이다.

(상기 식에서 R은 수소원자 또는 수산기를 나타낸다)

그러나, 다우노마이신[일반식(가)에서 R이 수소원자인 경우의 화합물] 및 아드리아마이신[일반식(가)에서 R이 수산기인 경우의 화합물]은 각종 종양에 상당히 강력한 항암작용을 나타내나, 그렇게 만족할 수 있는 정도는 아니다. 즉, 다우노마이신과 아드리아마이신은 실험종양에 대하여 넓은 항암 스펙트럼을 갖는 것으로 볼 수 없으며, 암화학요법제로서 임상적으로 넓게 사용되고 있다.

그러나, 반면에 자주 백혈구 감소, 탈모, 심근장애등의 중대한 부작용이 따르는 것으로 알려져 있다. 따라서, 다우노마이신과 아드리아마이신의 7위치의 수산기와 다우노마이신과 다우노사미닐기

)의 사이의 글리코시드 결합은 생체내에서 가수분해에 의하여 단절되기 쉽고, 이 가수분해로 생긴 아글리콘의 부분, 즉 다우노마이신논 또는 아드리아마이시논은 심독성이 다우노마이신, 아드리아마이신 그 자체 보다는 강한 것으로 알려져 있다.

따라서, 종래도 보다 강력한 항암작용과 낮은 독성을 갖는 신규한 다우노마이신류 화합물을 찾기 위하여, 발효법, 반합성법, 전합성법, 효소변환법등의 각종 방법에 의하여 여러가지 종류의 화합물을 창안하기 위한 시도가 행해지고 있고, 또한, 몇가지가 제안되고 있다.[예를 들면, F.Arcoamone "Topics in Antibiotic Chemistry"Vol.2,102-279페이지 ELIS HORWOOD LIMITED 발행; 미국특허 제3,988,315호 명세서(아클라시노마이신 A와 B); 독일연방공화국 특허 제2,831,579호 명세서 및 특허공고 소56-47194호 공보(4°-O-테트라히드로피라닐아드리아마이신); 미국특허 제4,177,264호 명세서(N-모노-벤질-또는 N-디-벤질-아트리아마이신등)등, 참조]

또, 미국특허 제4,427,664호 명세서에는, 호톤(Horton)에 의하여 다음 일반식(나)으로 표시되는 화합물로, 다우노마이시논, 데스메톡시다우노마이시논, 아드리아마이신과 카르미노마이시논에서 선택한 아클리콘을 이의 7위치의 산소 위치에서 α-L-만노형과 α-L-타로형에서 선택한 2'-할로-α-L-헥소피라노즈 당의 11 위치에 결합하여서 된 화합물의 화학구조식이 기재되어 있다.

[상기식에서, R¹이 수소이고, R²가 메톡시기이거나 또는 R¹이 수산기이고 R²가 메톡시기이거나, 또는 R¹과 R²가 함께 수소이거나, R¹이 수소이고 R²가 수산기이고; X는 옥소, 염소, 취소 또는 불소이고, Y는 수산기 또는 아세톡시기이다]

상기 미국특허 명세서에 기재된 일반식(나)의 화합물의 제조법은, 다우노마이시논과 같은 아글리콘과 결합할 수 있는 당에 대응하는 글리칼(Glycal), 예를 들면 3,4-디-O-아세틸-L-람날 또는 3,4-디-O-아세틸-L-푸칼을 거의 같은 몰비로 무수 아세트니트릴과 테트라히드로푸란의 비프로톤성 혼액중에 용해시키고, 이 용액에 저온에서 N-요오드석신이미드와 같은 옥화제를 디클로로메탄과 같은 용매화제와 함께 가하여 반응시키므로서 이루어지는 방법이다.

이때, 사용된 글리칼은 알콕시할로겐화를 수반하여 아글리콘의 7 위치의 수산기에 결합된다. 이 방법에서는 반응생성물로서 얻은 일반식(나)의 화합물의 당부분의 2' 위치에서, 사용된 할로겐화제가 갖는 할로겐원자가 도입되는 것, 예를 들면 N-요오드석신이미드를 사용하면, 이의 옥소원자가 도입되는 것이 상기 미국 특허 명세서에 기재되어 있다. 이 미국특허 제4,427,664호 명세서에는 다음 일반식(다)으로 표시되는 3,4-디-O-아세틸-L-람날을 다우노마이시논 및 N-요오드석신이미드와 당해 람날의 알콕시할로겐화 하여 반응시킴으로서 7-O-(3,4-디-O-아세틸-2,6-디데옥시-2-요오드-α-L-만노-헥소피라노실)다우노마이시논을 제조하는 실험예와

(상기식에서, Ac는 아세틸기를 나타내며, 이하 동일하다)

다음 일반식(라)으로 표시되는 3,4-디-o-아세틸-L-푸칼을 다우노마이시논과 N-요오드석신이미드와, 당해 푸칼의 알콕시할로겐화 하여 반응시킴으로서 7-O-(3,4-디-O-아세틸-2,6-디데옥시-2-요오드-α-L-타로-헥소피라노실)다우노마이시논을 제조하는 실험예가 기재되어 있으며, 그외의 실험예는 표시되어 있지 않다.

또한 상기의 미국특허 제4,427,664호 명세서에 표시된 상기 일반식(나)에서, X는 옥소, 취소, 염소 또는 불소로 광범위하게 기재되어 있으나, X가 취소, 염소 또는 불소인 경우의 일반식(나)의 화합물 합성하는 실험예는 표시되어 있지 않다. X가 취소, 염소 또는 불소인 경우의 일반식(나)의 화합물을 합성시키려고 시도한 자는, 본 미국특허 제4,427,664호 명세서에 교시된 제조방법에 따르면 할로겐화제로서 N-브로모석신이미드, N-클로로석신이미드 또는 N-플루오로석신이미드를 N-요오드석신이미드 대신에 사용하여 상기 미국특허의 실험예의 조작을 반복하려고 했지만, 이들 할로겐화제 화합물중 다음 일반식(마)으로 표시되는 N-플루오로석신이미드란 물질은,

본 발명자가 조사한 결과, 현재까지 문헌에 제조예 및 물성이 기재된 것이 없는 미지의 화합물이고, 따라서 종래 제조된 일이 전혀 없는 물질임을 알 수 있는 것이다. 그러나, 통상 불소는 할로겐족에 포함되어 취급되고 있지만, 불소는 다른 할로겐 원소, 즉 옥소, 취소, 염소에 비하여 극히 높은 전기적 음성도를 가지며, 또 불소의 화학적 작용은 다른 할로겐 원소와 상당히 다른 것임이 잘 알려져 있다. 따라서, 예를 들어 N-플루오로석신이미드를 제조하려고 하여도, 이 화합물중에 플루오로기된 석신이미드기의 화학적 결합성질은 다른 할로겐의 경우와 상당히 다른 것으로 추정된다. 이 때문에, N-플루오로석신이미드가 불화제로 작용하여, 그 플루오로기를 다른 화합물로 이동하는 화합반응이 일어난다고 생각하기는 어렵다. 고로, N-플루오로석신이미드가 상기의 미국특허 제4,427,664호 명세서에 기재되어 있는 일반식(나)의 화합물의 제조법에서, 필요한 할로겐화제, 특히 불화제로서 작용할 수 있다고 추정하기는 곤란하다.

결국, 미국특허 제4,427,664호 명세서에서는, 일반식(나)의 X가 염소, 취소, 옥소 또는 불소인 경우의 화합물의 구조식을 개재하고 있다. 그러나, 이중, 일반식(나)에서 X가 염소 또는 취소인 경우의 혼합물은 당해 미국특허 명세서에 그 구조식이 표시된 것 뿐으로, 구체적으로 합성되어 있지 않을 뿐만 아니라, 이들 화합물(X=Cl 또는 Br)의 제조방법에서, 할로겐화제로서 필요로 하는 N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드는 공지의 할로겐화이기 때문에, 일반식(나)에서 X가 Cl 또는 Br인 화합물은 이론적으로는 개시된 방법으로 이를 제조하거나, 이를 얻는 것도 가능하리라고 미국특허 제4,427,664호 명세서의 기재로부터 추론할 수 있다. 그러나, 다른 방법, 즉 일반식(나)에서 X가 불소원자인 경우의 화합물에 대해서는 이 플루오로기 함유 화합물을 실제로 합성할 수 있는 제조방법은, 여기에 개시된 제조방법에서 사용할 수 있는 불화제로서 필요한 것으로 보는 N-플루오로석신이미드가 지금까지 미지의 물질이거나 또는 필요한 불화제로서 기능을 갖는다고 추정하기가 곤란한 이상, 미국특허 제4,427,664호 명세서에, 실시가능할 정도로 기재되었다고는 볼 수 없다. 고로, 본 미국특허 명세서에 표시된 일반식(나)에서 X가 불소인 경우의 화합물은 이 명세서의 지상에서 그 구조식을 공상으로 된 것뿐인 가공의 물질인 것이다. 따라서, 일반식(나)의 화합물 중, 특히 X가 불소원자인 경우의 화합물은 당해 미국특허 명세서의 개시내용을 보아, 화학자에게 자명하다고는 할 수 없는 것이다.

또한, 상기 미국특허 제4,427,664호 명세서에는 발명자 호톤등에 의하여 일반식(나)의 화합물이 마우스의 백혈병암 로이케미아(Leukemia) p388에 대하여 항종양활성을 갖는다는 것이 기재되어 있다.

구체적으로 설명하면, 7-O-(3,4-디-O-아세틸-3,6-디데옥시-2-요오드-α-L-만노-헥소피라노실) 다우노마이시논(화합물 NSC 331,962라 칭한다)에 대하여 측정한 로이케미아 p388에 대한 항종양활성이 기재되어 있으나, 7-O-(3,4-디-O-아세틸-2,6-디데옥시-2-요오드-α-L-타로-헥소피라노실) 다우노마이시논(화합물 NSC 327,472라 칭한다)에 대해서는 항종양활성의 측정 데이타가 기재되어 있지 않다. 또 "Cabohydrate Research" 136권 391-396면(1985)에 개재되어 있는 호톤 등의 논문에 의하면, 다음과 같은 사실이 보고되고 있다.

즉, 전기 화합물 NSC 331,962는 로이케미아 p388 종양 세포를 접종한 마우스에 투여한 때의 마우스의 연명율(T/C, ％)로 측정하여, 투여량 50mg/kg의 경우에 연명을 247％의 항종양활성을 나타내고, 또 로이케미아 L-1210 종양 세포를 접종시킨 마우스에 투여한 때의 연명율(T/C, ％)로 측정하여 투여량 25mg/kg의 경우(매일 일회, 9회 복강내 투여)에 연명율 196％의 항종양활성을 나타냈다.

상기 혼합물 NSC 327,472는 로이케미아 p388를 접종한 마우스에 대하여 투여량 12.5mg/kg-2.5mg/kg의 경우에 연명율 172％의 실험 결과를 얻고, 또 상당히 증대된 투여량 150mg/kg의 경우에 연명율 162％의 실험 결과를 얻었다.

본 발명자들은 상기 호톤등의 연구와는 별도로, 다우노마이신, 아드리아마이신보다 우수한 항종양활성과 낮은 독성을 갖는 다우노마이신 유도체 또는 아드리아마이신 유도체를 제조할 목적으로 연구에 정진하고, 그 연구 결과 다우노마이신 및 아드리아마이신의 당 부분을 화학적으로 수식한 항종양활성의 다우노마이신 유도체 및 아드리아마이신 유도체 약간을 이미 합성했다. 그리고 본 발명자들은 예를 들면, 4'-O-테트라히드로피라닐-다우노마이신 또는 아드리아마이신류(특허공고 소56-47194호); 3'-데아미노-3'-몰포리노-다우노마이신 또는 -아드리아마이신류(특허공개 소57-163393호)를 발표하고 있다.

또한, 본 발명자들은, 아미노 배당체 항생물질인 가나마이신A, 가나마이신B의 3' 위치 또는 2' 위치를 플루오로기로 수식함으로서 유도된 신규 화합물의 개발에 대하여 연구를 행하고 있고, 3'-데옥시-3'-플루오로 가나마이신A의 합성(특허원 소59-161615호); 3'-데옥시-3'-플루오로 가나마이신B의 합성(특허원 소59-262700호); 2',3'-디데옥시-2'-플루오로 가나마이신A의 합성(특허원 소59-263759호)에 성공했다.

이와 같이 본 발명자들은 배당체 항생물질의 가나마이신류에 플루오로기를 도입하는 연구를 행하므로서 당의 불소 화학에 대하여 여러가지 지식과 경험을 얻었다. 이러한 지식과 경험을 기초로 하여, 본 발명자들은 다음식(바)의 L-푸코스로 출발하여,

다단계의 반응을 조합시켜서 된 방법에 의하여 신규화합물로서, 다음식(사)으로 표시되는 메틸 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-이도피라노시드의 4-O-벤질 보호체를 합성함으로서 성공하고,

또, 상기 식(사)의 당화합물로부터 신규 화합물로서 다음식(아)으로 표시되는 메틸 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-라로피라노시드를 합성하는데 성공했으며,

다음, 상기식(아)의 화합물로부터 신규 화합물로서, 다음식(자)으로 표시되는 3,4-디-O-보호-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실·할라이드, 예를 들면, 4-디-O-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실·브로마이드를 합성하는데 성공했다.

[상기식에서 A는 히드록시보호기, 특히 아실기, 예를 들면, 아세틸기와 같은 저급알카노일기 또는 벤조일기와 같은 아로일기이고, X은 염소, 취소 또는 옥소원자이다]

본 발명자는 상기 식(자)의 3, 4-디-O-보호-2, 6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실·할라이드를 다우노마이시논의 7 위치의 수산기와 반응시켜, 이 반응생성물로부터 다시 잔유의 히드록실 보호기를 이탈시키므로서, 신규 화합물인 다음식(차)으로 표시되는 7-O-(2,6-디에옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실)다우노마이시논을 최초로 합성했다.

또한 상기 식(차)의 화합물의 14 위치의 메틸기를 히드록시메틸기(-CH₂OH)로 전환시킴으로서, 신규 화합물인 다음식(카)으로 표시되는 7-O-(2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실)아드리아마이시논을 처음으로 합성했다.

더우기, 본 발명자는 상기 식(차)의 화합물과 상기 식(카)의 화합물이 우수한 항종양활성을 가지고 낮은 독성을 나타냄을 알았으며, 또 이들 화합물의 7 위치의 수산기에서 글리코시드 결합이 산에 의한 가수분해에 대하여 극히 높은 안정성을 나타냄을 알았다. 따라서, 상기 식(차)의 화합물과 상기 식(카)의 화합물은 낮은 독성과 후술한 바와 같이 우수한 항종양활성을 가지므로, 항종양제로서의 용도가 고려된다. 또 항균성도 높기 때문에 항균제로서도 유용하다.

따라서, 첫째로 본 발명의 요지로 하는 것은, 다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 안트라사이클린 유도체에 있다.

[상기식에서, R은 수소원자 또는 수산기를 나타낸다]

본 발명에 의한 상기 식(Ⅰ)의 화합물에 속하는 7-O-(2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실) 다우노마이시논(본 발명 화합물 번호 1)은 비선광도[α]²⁵ _D+197°(c0.02,클로로포름 메탄올(1 : 1)중)을 나타내는 적색고체이고,또 7-O-(2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실)아드리아마이시논(본 발명 화합물 번호 2)은 비선광도[α]²⁵ _D+194°(c0.0.1, 클로로포름 메탄올(1 : 1)중)을 나타내는 적색고체이다.

본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 실험 동물 종양에 대하여 현저한 항종양 활성을 가지며, 그 항종양 활성이 다우노마이신, 아드리아마이신에 비하여 현저하게 높고 그 독성이 약한 것이 시험에 의하여 확인되었다.

이의 항종양 시험예를 나타내면 다음과 같다.

[실험예 1]

마우스 백혈병 로이케미아 L-1210 세포에 의하여 유기된 CDF, 마우스의 백혈병에 대한 항종양 활성

실험동물종양에 대한 항종양 효과를 평가하기 위하여, CDF, 마우스의 복강내로 마우스 백혈병로이케미아 L-1210의 세포 1×10⁵개/마우스를 이식시키고, 24시간 후 연일 9일간, 본 발명의 화합물을 복강내에 투여하고, 60일간 관찰한다.

대조구(對照區)(생리 식염수 투여)의 마우스 생존 일수와 비교하여 산정한 마우스의 연명율(T/C, ％)을 구했다.

비교를 하기 위하여, 노우노마이신과 아드리아마이신도 동일하게 시험했다. 그 결과는 표 1에 표시했다.

[표 1]

표 1에서 *는 시험 동물이 독성사 또는 체중감소등의 독성 발생을 나타내는 것이다.

상기 시험예 1에서 비교 약제로서 사용한 아드리아마이신은, 임상상에서 실용화되고 있는 항암제로서, 치료할 암의 종류에 따라서 0.4mg/kg-2mg/kg 범위의 투여량으로 사람에게 투여되고 있다.

이 실용화되고 있는 아드리아마이신은 L-1210 세포를 접종시킨 마우스에 대하여 투여량 2.5mg/kg/일-5mg/kg/일로 투여한 경우에, 연명율(T/C, ％)이 228％-191％인 정도의 항종양효과를 나타내는거나 또는 독성의 발생을 수반한다(상기 표 1의 결과 참조). 그러나 이에 대비하여, 같은 범위의 투여량(2.5-5mg/kg/일)으로, 본 발명화합물 번호 1[7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실) 다우노마이시논]은 217％-184％의 연명율(T/C, ％)을 나타내며, 독성의 발생이 인식되지 않으며, 또 본 발명 화합물 번호 2[7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실) 아드리아마이시논]은 350％-750％ 이상의 극히 높은 연명율(T/C, ％)을 나타내며 독성의 발생이 인식되지 않는 것이 주목할만한 것이다.

이 때문에, 본 발명의 신규 안트라사이클린 화합물은 항종양활성이 아드리아마이신보다 우수하다고 생각되는 것으로서, 임상에서 실용화 할 수 있는 항종양제로서 극히 유용하거나 또는 아드리아마이신과 같이 각종 종양의 치료에 유용한 것으로 기대된다. 또한 전술한 바와 같이 호톤등에 의하여 합성된 상기 화합물 NSC 331,962는 동일하게 L-1210 세포를 접종시킨 마우스에 대하여 상당히 큰 투여량 25mg/kg으로 투여한 경우에도, 연명율(T/C, ％)이 196％ 정도인 항종양활성을 나타낸 것 뿐이기 때문에, 아드리아마이신보다는 항종양활성이 낮다.

또한, 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 본 발명의 안트라사이클린 화합물은, 이러한 글리코시드 결합이 산에 의한 가수분해로 절단된 감수성이 극히 낮은 이점이 있다. 이것은 본 발명 화합물의 독성이 낮은 것중 한 원인이라고 생각된다.

예를 들면, 다우노마이신은 아세트니트릴-몰(4 : 1)중의 0.2NHCl로 가수분해함으로서 60℃, 30분간 가열로 완전히 글리코시드 결합이 절단되고, 모든 분자가 아글리콘과 당이 분리되고, 제암효력을 잃는다.

이에 비하여, 본 발명 화합물 번호 1은, 동일하게 아세트니트릴 -몰(4 : 1)중에서 1NHCl을 60℃ 8시간 작용시켜도 거의 분해하지 않는 것으로 실험적으로 인식되었다.

시험관내에서의 화학적인 안정성이 높은 것이 필수적으로 생체내의 가수분해에 대한 안정성과 관련된다고 말할 수 없으며, 본 발명 화합물은 항암 효과가 큰 것으로 판단되며, 생체내에서도 본 발명 화합물의 글리코시드 결합은 안정성이 높다고 추정된다. 특히 본 발명 화합물의 글리코시드 결합의 화학적 안정성이 높은 것은 본 물질을 화학적으로 취급하기가 용이한 이점이 있는 것이다. 가수분해에 대한 본 발명 화합물의 글리코시드 결합의 안정성이 높은 것을 다음 시험예에 의하여 나타난다.

[시험예 2]

(가) 다우노마이신의 산가수분해 시험

다우노마이신(DM이라 약칭한다)의 1mg을 0.2NHCl-80％ CH₃CN -몰(전체로서의 HCl 농도가 0.2N)의 0.1ml에 용해하고, 61-62℃의 유욕중에서 30분간 가열하여 가수분해한다. 실리카겔 TLC로 반응액을 분석하면, DM의 잔존은 인식되지 않으며, 다우노마이시논의 스폿트 및 당부분으로 생각되는 스폿트(전개용매 벤젠-아세톤(1 : 1)으로 전개하여 R_fO, 황산 분무후 가열함으로서 흑색 정색)가 나타난다.

반응액을 실온에 방치하면 다우노마이시논의 적색 결정이 석출된다.

(나) 본 발명 화합물 번호 1(FTDM으로 약칭)의 산가수분해 시험 FTDM의 0.7mg을 0.2N HCl-80％ CH₃CN -몰의 0.1mg에 현탁시키고, 61-62℃의 유욕중에서 30분간 교반한다. TLC로 반응액을 분석하면, FTDM의 스폿트만이 나타난다.

다시 0.2NHCl -80％ CH₃CN -몰의 0.3mg을 가하여, 거의 용해시키면, 소량의 불용해부분이 남는다. 61-62℃로 가열, 교반하면, 균일한 용액으로 된다. 3시간 가열하여도 TLC로는 FTDM의 스폿트만이 나타난다.

다시 2.4NHCl-80％ CH₃CN -몰의 0.2ml을 가하고(반응액중 HCl 농도는 전체로서 1N-HCl로 된다). 다시 61-62℃의 유욕중에서 가열한다. 8시간의 가열후에 흔적의 다우노마이시논의 스폿트가 생성되며 FTDM이 대부분 잔존하는 것이 나타난다.

일반식(Ⅰ)으로 표시되는 본 발명이 안트라사이클린화합물의 글리코시드 결합이 가수분해에 대하여 높은 안정성을 갖는 이유는 본 발명자의 생각에 의하면, 본 발명 화합물의 당 부분의 2' 위치에 플루오로기가 결합하고 있기 때문이다.

할로겐 원소 중에서도, 불소는 다른 할로겐 원소에 비하여 특이한 원소이므로 화학적 작용에서 동열로 취급되지 않는 것은 잘 알려져 있다. 물리화학상에서, 불소의 전기적 음성도(x)는 4.0 염소는 3.0, 취소는 2.8, 옥소는 2.5이고, C-F 결합의 결합에너지는 116Kcal/몰, C-Cl 결합의 결합에너지는 77Kcal/몰, C-Br 결합의 결합에너지는 64Kcal/몰, C-I 결합의 결합에너지는 5/Kcal/몰인 것이 알려져 있다. 본 발명 화합물의 당 부분의 2' 위치의 플루오로기는, 현저하게 높은 전기음성도 때문에 C-F 결합을 통하여 전자를 이의 불소원자내에 강력하게 끌어 넣는 것이고, 그 결과 당의 1' 위치의 탄소에 결합하고 있는 2개의 산소원자의 전자 밀도가 감소되고, 외부로부터 프로톤 H⁺을 받지 않아도 되고, 1' 위치의 탄소에 인접한 글리코시드 결합은 가수분해에 의한 절단을 받기가 어렵게 된다. 환언하면 가수분해에 대한 안정성이 증강한다. 그러나, 2'-플루오로기는 1' 위치의 탄소에 결합한 글루코시드 결합의 탄소원자와 다음식 :

으로 표시되는 바와 같이, 안티페리플란나(antiperiplanar)의 관계에 있기 위하여, 본 산소원자로부터 전자를 끌어 넣는 힘이 가장 강한 것이다. 따라서, 본 발명의 안트라사이클린 화합물의 당부분의 2'-플루으로기는, 1' 위치의 탄소에 인접한 글리코시드 결합하의 산에 의한 가수분해에 대한 안정성을 현저하게 증강시키는 효과를 갖는 것이고, 이러한 점에서 2'-플루오로기를 갖는 글리코시드 결합의 안정화 작용은 호톤등에 의하여 합성된 상기 화합물 NSC 331,962와 화합물 NSC 327,427에서의 2'-요오드기와 같은 작용에 비하여 현저하게 강한 것이다.

또한, 본 발명자들의 추정에 의하면, 당부분에 2'-플루오로기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 본 발명 화합물이 호톤등에 의하여 합성된 화합물 NSC 331,962와 화합물 NSC 327,472에 비하여 현저하게 높은 항종양활성을 갖는 이유는 다음과 같다. 즉 본 발명 화합물의 2' 위치에 결합한 불소원자의 반 데르 왈스 반경(Van der Waals' radius)[원자의 입체적 크기(bulkiness)를 나타내는 지표인 수치]이 1.35이고, 이 값은 수소원자가 1.2로서 다음으로 작고, 염소원자는 1.81, 취소원자는 1.95, 옥자원자는 2.15인 것에 비하여 현저하게 작다. "Medicinal Chemistry"

Ser.17(Academic Press, 뉴욕, 1981년 간행) 에서 F. Arcamone의 논문 "Doxorubicin"의 알카모에 설에 의하면, 다우노마이신류의 당부분의 2' 위치에 치환기가 있으면 항종양활성을 상실한다는 것이 기재되어 있다. 본 발명 화합물에서 2'-플루오로기의 원자의 입체적 크기는 반 데르 왈스 반경의 값으로, 1.35로 작아 수소원자의 1.20에 근접하기 때문에, 2' 위치에 플루오로기가 존재하여도 화합물 분자의 공간 형태 또는 입체적 배치에 거의 영향이 없다.

즉, 입체장애를 일으키지 않는 것이고, 이점에서 항종양활성의 저하를 일으키지 않는다고 생각된다. 이러한 관점으로 보아, 본 발명 화합물에서 2'-플루오로기 대신에, 반 데르 왈스 반경이 보다 큰 2'-클로로기 또는 2'-브로모기 또는 2'-요오드기를 도입하여 얻을 수 있는 화합물은 본 발명 화합물보다도 약화된 항종양활성을 갖는 것이 추정된다.

전술한 시험예의 실험 결과로 밝혀진 바와 같이, 본 발명에 의하여 제공된 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 L-1210 백혈병 세포 및 실험 동물종양에 대하여 우수한 항종양활성을 나타낸다.

따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 악성 종양치료제로서 고형암 및 복수암등의 처치를 위하여 사용될 수 있다.

그러므로, 둘째로 본 발명의 요지로 하는 것은 다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 안트라사이클린 유도체를 유효성분으로 함유하는 항종양제이다.

[상기식에서, R은 수소원자 또는 수산기를 나타낸다]

본 발명 화합물을 실제로 투여하는 경우에는, 일반으로 비 경구적으로 투여할 수 있지만, 생체내에서의 가수분해에 대한 안정성이 높기 때문에, 본 발명의 화합물을 의약제제 분야에서 사용된 통상의 담체와 혼합하여 정제 또는 시험등의 제제형으로 경구적으로 투여할 수 있다.

일반적인 투여 방법으로서는 동물의 경우, 복강내 주사, 피하주사, 정맥 또는 동맥의 혈관내 주사 및 국소 투여등의 주사제로서, 사람의 경우는 정맥 또는 동맥의 혈관내 주사 또는 국소 투여등의 주사제로서 투여되고, 그 투약량은 동물 시험의 결과 및 여러가지 정황을 고려하여 총투여량이 일정량을 초과하지 않는 범위에서, 연속적 또는 간격적으로 투여할 수 있다. 그러나, 이러한 투여량은 투여방법, 환자 또는 피처리 동물의 상황, 예를 들면, 년령, 체중, 성별, 감수성, 식이, 투여시간, 병용하는 약제, 환자 또는 그 병의 정도에 따라서 적당하게 변화시켜 투여하여도 좋다. 본 발명 화합물의 통상적 투여량은, 항종양제로서 사용하는 경우에, 아드리아마이신과 같은 정도의 투여량으로 할 수 있고, 1일 1회 마다 0.4mg/kg 내지 2mg/kg의 범위에 있다. 일정한 조건하에서 적량과 투여 회수는, 상기의 지침을 기초로 하여 전문의의 적량 결정시험에 의하여 결정되어야 한다. 이러한 투여 조건은 경구 투여에서도 동일하게 생각된다.

또, 본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 그람 양성균에 대하여 항균성을 나타내고, 그람 양성균에 유래하는 질병치료제로서 상기 제제형 및 투여량으로 투여 할 수 있다.

기타 투여회수, 제제형등은 당업자이면 모두 상기에 기술한 바와 동일한 주의를 가지고 결정할 수 있다.

다음은, 본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조에 대하여 설명한다.

본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물중, 일반식(Ⅰ)에서 R이 수소원자인 경우의 화합물 또는 일반식(Ib)의 화합물, 즉 상기 식(차)의 7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실) 다우노마이시논은, 다우노마이시논의 7위치의 수산기와 상기 식(자)의 3,4-디-0-보호-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실·할라이드 또는 후기의 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 반응시켜서, 그 반응 생성물에 잔류하는 히드록실 보호기가 있는 경우에는 그 보호기를 이탈시키므로서 합성할 수 있다.

따라서, 세째로 본 발명에 의하면, 다음 구조식(Ⅱ)의 다우노마이시논을,

다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜서,

[상기 식에서, X는 취소, 옥소 또는 염소원자를 나타내고, A는 히드록실 보호기 또는 수소원자를 나타낸다]

다음 일반식(Ia)의 안트라사이클린 유도체를 생성시킨 다음,

[상기 식에서, A는 전술한 의미를 갖는다]

일반식(Ia)의 화합물 중에 히드록실 보호기(A)가 잔유하는 경우에는, 이 히드록실 보호기를 통상의 방법으로 이탈시킴을 특징으로 한다.

다음 일반식(Ib)으로 표시되는 안트라사이클린 유도체의 제조법을 제공하고 있다.

이 세째번의 본 발명에 의한 방법에서, 일반식(Ⅱ)의 다우노마이시논과 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실·할라이드 또는 이의 3,4-디-0-보호유도체와의 반응은 아글리콘에 당을 글리코시드결합으로 축합시키는 공지의 기술로 행한다.

본 발명의 방법에 따르면, 일반적으로 일반식(Ⅱ)의 화합물(다우노마이시논)과 일반식(Ⅲ)의 화합물과의 반응은 통상, 비프로톤성 유기용매중에서 행할 수 있고, 사용할 수 있는 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드(이하, "DMF"라 약칭), 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포트리아미드, 글라임, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 각종 할로겐화 탄화수소 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로에탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄등의 비프로톤성 용매중에서 행하는 것이 적합하다. 이들 용매는 약간의 수분을 함유하는 것은 허용되지만, 미리 탈수 건조하는 것이 바람직하다.

당 축합 반응은 통상, 탈 할로겐화 수소제, 예를 들면, 트리에틸아민과 같은 제3급 알킬아민과 디메틸아닐린등의 제3급 아민, 트리메틸시릴트리플레이트, 산화은, 트리플루오로메탄술폰산은, 탄산은, 산화수은, 취화수은, 시안화 수은등의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다.

이러한 탈 할로겐화 수소제의 사용량은 일반적으로 일반식(Ⅲ)의 화합물 1몰에 대하여 이론량보다 약간 과량, 예를 들면 1.5몰이 바람직하다.

반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 사용 용매의 응고점에서 80℃까지의 범위내에 있고, 실온 부근의 온도에서 반응을 실시한다. 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물과의 반응은, 할로겐과 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄과 같은 비프로톤성 유기용매중에서 무수조건하에서 축합 촉매, 예를 들면 산화 제2수은과 취화 제2수은을 사용하고, 탈수제로서 몰레쿠라시브의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 이 실시법에 의하면, 다우노마이시논(Ⅱ)과 일반식(Ⅲ)의 화합물은 같은 몰비 또는 약간 화합물(Ⅲ)을 과량으로 사용하여 반응시키는 것이 좋다. 반응은 0°-50℃의 범위에서 행한다. 반응액에서 일반식(Ⅰa)의 반응 생성물을 통상의 방법으로 회수 할 수 있다. 회수된 일반식(Ⅰa)의 반응 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 전개 용매로서 벤젠-아세톤 화합물을 사용하여 정제한다.

일반식(Ⅰa)의 화합물이 이중에 잔류하는 히드록실 보호기를 함유하는 경우에는 이 보호기를 공지의 탈보호법으로 이탈시킨다. 히드록실 보호기(A)는 통상 아실기이고, 수산화 나트륨과 같은 알카리 금속 수산화물의 물의 존재하에 가수분해하여 이탈시킨다.

얻은 7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실) 다우노마이시논(Ⅰb)은 적색고체이고, 클로로포름-헥산과 같은 유기용매 혼합물로부터 재침전 또는 재결정하여 정제한다.

그리고, 본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물중, 일반식(1)에서 R이 수산기인 경우의 화합물 또는 일반식(Ib)의 화합물, 즉 상기 식(라)의 7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실) 아드리아마이시논은 세째번 본 발명의 방법에서 중간체로서 얻을 수 있는 일반식(Ia)의 화합물 또는 최종 생성물로서 얻은 일반식(Ib)의 화합물의 14위치의 메틸기를 히드록시메틸기(-CH₂OH)로 전화시키고, 다음 이 전화 생성물에 잔류하는 히드록실 보호기가 있는 경우는 이 히드록실 보호기를 이탈시켜서 합성한다.

다음, 네째번의 본 발명에 의하면, 다음 일반식(Ⅱ)의ㅡ 다우노마이시논을

다음 일반식(Ⅲ)의 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실·할라이드 화합물과 반응시켜서,

[상기 식에서, X는 취소, 옥소 또는 염소원자를 나타내고, A는 히드록실보호기 또는 수소원자를 나타낸다]

다음 일반식(Ia)의 안트라사이클린 유도체를 생성시키고,

[상기 식에서, A는 상기와 같은 의미를 갖는다]

다음 일반식(Ia)의 화합물에 잔류하는 히드록실 보호기(A)가 있는 경우에는, 일반식(Ia)의 화합물에서 히드록실 보호기를 통상의 방법으로 이탈시키고, 이탈보호하여 얻은 화합물의 14위치의 메틸기를 히드록시메틸기로 전화시키거나, 또는 일반식(Ia)의 화합물의 14위치의 메틸기를 히드록시메틸기로 전화시켜서, 다음 일반식(Ic)으로 표시되는 안트라사이클린 유도체를 생성시키고,

[상기식에서, A는 상기와 동일한 의미를 갖는다]

다시, 일반식(Ic)의 화합물에 히드록실 보호기(A)가 잔류하는 경우에는, 일반식(Ic)의 화합물에서 히드록실 보호기를 통상의 방법으로 이탈시킴을 특징으로 한다. 또한 다음 일반식(Id)으로 표시되는 안트라사이클린 유도체의 제조법을 제공한다.

네째번의 본 발명에 의한 방법에서, 일반식(Ⅱ)의 다우노마이시논과 일반식(Ⅲ)의 할라이드 화합물과의 반응은 세째번의 본 발명의 방법과 동일하게 행한다. 또 이때 생성된 일반식(Ia)의 화합물의 14위치의 메틸기를 히드록시메틸기로 전화시키는 반응은 먼저 14위치의 메틸기에 취소를 작용시켜 취소화를 행한다. 상기 취소화의 반응에 사용되는 유기용매는 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄; 저급알칸올, 예를 들면 메탄올, 에탄올; 에테르 용매, 예를 들면 디옥산, 테트라히드로푸란이 있다. 이 취소화의 반응은 0°-50℃ 범위의 온도에서 행한다. 이때 알카모네에 의한 방법, 즉 오르토 개미산 알킬 에스테르의 존재하에서 행하는 것(이때, 13위치의 카르보닐기는 메틸케탈형으로 전화하여 보호된다고 생각한다)이 바람직하다(특허 공고 소 57-36919호 참조). 이와 같이 얻은 케탈형의 취소화 생성물(14-브로모화 생성물)을 산 또는 아세톤에서 분해하여, 원 케톤기(13위치의 카르보닐기)를 브로모화 생성물의 탈로오즈 부분의 3위치, 4위치의 히드록실기에 아세톤이 반응하여 3',4'-0-이소프로필리덴화 유도체가 형성된다.

이를 산으로 처리하면 이소프로필리덴기가 제거된다.

다음, 개미산 나트륨에 의하여 14위치의 메틸기상의 취소원자를 수산기로 변환시킨다. 이때 14-O-프로밀기가 부생한 경우에는 약산 또는 약 알카리의 처리에 의하여 O-포르밀기를 수산기로 변환시킨다(특허공보 소 57-36919호 참조).

또, 일반식(Ia)의 화합물이 히드록실 보호기(A)를 함유하는 경우에 바람직하기로는 먼저 이 보호기(A)를 이탈시키고, 그 후에 14위치의 메틸기의 산화 반응을 행한다. 그러나, 일반식(Ia)의 화합물의 14위치의 메틸기를 직접 산화시키는 반응을 행한다. 그후에 잔류하는 히드록실 보호기를 이탈시키는 공정을 행한다. 히드록실 보호기의 이탈은 통상 방법으로 가수분해에 의하여 행한다.

본 발명의 방법에서 사용되는 일반식(Ⅲ)의 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실·할라이드는 신규 화합물이고, 이 화합물의 제조에는 후기 참고예 1의(10)에서 생성된 신규 화합물인 상기 식(아)의 메틸 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드를 사용한다.

이에 황산의 존재하에 무수 초산을 반응시키고, 이렇게 하여 다음 식(타)의 1,3,4-트리-O-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노스를 생성시키고,

[상기 식에서, Ac는 아세틸기를 나타낸다]

다음, 상기 식(타)의 타로피라노즈 화합물에 대하여 사 할로겐화티탄, 예를 들면 사취화티탄, 사염화티탄 또는 사옥화티탄을 실온 또는 가열하에 무수조건하에서 불반응성의 유기용매, 예를 들면 디클로로메탄, 초산에틸, 바람직하기로는 이들의 혼합물중에서 반응시키거나, 초산에 용해시킨 취화수소 또는 염화수소로 반응시키고, 이렇게 하여 다음식(파)의 3,4-디-O-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실·할라이드를 생성시키고,

[상기 식에서, Ac는 아세틸기이고, X는 염소, 취소, 또는 옥소원자이다]

다시, 상기 식(파)의 화합물을 불반응성 용매중에서 아세틸기를 제거하여서 하는 방법으로 행한다. 상기 식(파)의 화합물에서 아세틸기를 제거하는 방법으로서는, 예를 들면, 취화수소산 수용액과 반응시키는 방법이 있다.

일반식(Ⅲ)의 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실·할라이드의 3,4-디-O-보호 유도체는 상기 식(파)의 화합물, 즉 일반식(Ⅲ)에서 A가 히드록실 보호기로서의 아세틸기인 경우의 화합물이다.

상기 식(파)의 화합물을 생성시키는 과정에서, 일반식(아)의 화합물에 대하여 무수 초산 대신에, 다른 저급 알칸산의 무수물 또는 염화물, 또는 방향족 카르본산 예를 들면 안식향산의 무수물 또는 염화물을 반응시키고, 이렇게 하여 얻은 1,3,4-트리-O-아실-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노즈에 사할로겐화 티탄을 반응시켜서 이루어지는 방법에 의하면, 일반적으로, 일반식(Ⅲ)에서 A가 히드록실 보호기로서 아실기인 때의 화합물을 제조한다.

신규 화합물인 상기 식(아)의 메틸 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드는 융점 112-114℃를 나타내는 결정이고, 이의 비선광도는 [α]²³ _D-124°(cl, 메탄올)이다. 이 식(아)의 화합물을 L-푸코오스에서 출발하여 제조하는 방법은 후기의 참고예 1의 (1)-(10)에 상세히 기재되어 있다.

본 발명의 참고예 및 실시예에 대하여 설명하면 다음과 같다.

[참고예 1]

(1) 메틸-6-데옥시-3,4,0-이소프로필리덴-α-L-갈락토피라노디드의 제조

L-푸코오스 2.90g을 1％ 염화수소-메탄올 40ml에 현탁시키고, 8시간 가열 환류한다. 얻은 균일 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 염기성 탄산납을 가하여 중화하고, 여과한 후, 여액을 농축하면 메틸 푸코시드 혼합물인 무색 고체 3.04g을 얻는다. 이 고체를 무수 디메틸포름아미드 40ml에 용해시키고, 2,2-디메톡시프로판 7.81g과 p-톨루엔술폰산무수화물(870mg)을 가하여 실온에서 2시간 반응시킨다. 반응액에 탄산수소나트륨을 가하여 중화시키고, 불용물을 여과하여 제거하고, 여액을 감압 농축하고, 잔유물을 클로로포름 100ml에 용해시키고, 얻은 용액을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 10％ 염화나트륨 수용액에서 세척하고 농축한다. 얻은 잔사를 400ml의 실리카겔 크로마토그라피(전개계(1100-1950ml), 헥산-아세톤(체적 2 : 1)에 의하여 분리정제하고, 표제 화합물을 시럽으로 2.28g(59％)을 얻는다.

[α]²⁶ _D-154°(C-1, 클로로포름)

¹H-NMR 스펙트럼(중클로로포름) : δ 4.72(1H,d,H-1) J_1.23.5Hz

(2) 메틸 2-O-아세틸-6-데옥시-3,4,0-이소프로필리덴-α-L-칼락토피라노시드의 제조.

메틸 6-데옥시-3,4,0-이소프로필리덴-α-L-갈락토피라노시드 12.56g을 무수 피리딘 35ml에 용해시키고 무수초산 17ml을 가하여 실온에서 8시간 반응시킨다.

반응액에 물 20ml을 가한후 감압 농축하고, 잔유물을 클로로포름 500ml에 용해시켜서 얻은 용액을 10％ 황산 수소칼륨 수용액, 포화탄화수소나트륨 수용액, 물로 순차적으로 세척한 후, 농축한 표제 화합물을 무색 결정으로 13.81g(92％) 얻는다. 에테르-헥산으로 재결정하면 침상결정을 얻는다.

융점 101-102℃.

[α]²⁶ _D-176°(cl, 클로로포름)

¹H-NMR 스펙트럼(중클로로포름) : δ 4.92(1H, dd, H-2), 4.79(1H, d, H-1).

원소분석 : C₁₂H₂₀O₆로서

이론치 : C; 55.37, H; 7.74％.

분석치 : C; 55.27, H; 7.80％.

(3) 메틸 2-O-아세틸-6-데옥시-α-L-갈락토피라노시드 의 제조 메틸 2-O-아세틸-6-데옥시-3, 4, 0-이소프로필리덴-α-L-갈락토피라노시드 13.81g을 80％ 초산수 140ml에 용해시켜 80℃로 1시간 반응시킨다. 반응액을 감압 농축하고 얻은 잔사를 600ml의 실리카겔 컬럼 크로마토그라피[전개계(1110-1950ml), 헥산-아세톤 체적 1 : 2]로 정제하면 표제 화합물을 무색 결정으로 11.17g(96％) 얻는다. 재결정은 에테르-헥산으로 행한다.

융점 77-78℃.

[α]²⁶ _D-182°(c2, 클로로포름)

(4) 메틸 2-O-아세틸-6-데옥시-3-O-토실-α-L-갈락토피라노시드의 제조.

메틸 2-O-아세틸-6-데옥시-α-L-갈락토피라노시드 11g을 무수피리딘 200ml에 용해시키고, -20℃로 냉각시켜서 염화 p-톨루엔 술포닐 13.33g을 가하고, 동 온도에서 26시간, 다시 실온에서 19시간 반응시킨다.

반응액에 물을 가한 후 감압 농축하고, 얻은 잔사를 700ml의 실리카겔 크로마토그라피[전개계(1550-2600ml), 헥산-아세톤, 1 : 1]로 분리 정제한다.

표제 화합물을 무색 결정으로 16.25g(87％)을 얻는다. 재결정은 에테르-헥산으로 행한다.

융점 118-120℃.

[α]²⁶ _D-136°(cl, 클로로포름)

¹H-NMR 스펙트럼(중클로로포름) : δ 5.16(1H, dd, H-2), 4.94(1H, dd, H-3), 4.87(1H, d, H-1), 2.45(3H, s, 토실 CH₃), 1.79(3H, s, 아세틸).

원소분석 : C₁₆H₂₂O₈S₁로서

이론치 : C; 51.33, H; 5.92, S; 8.56％.

분석치 : C; 51.41, H; 6.06, S; 8.65％.

(5) 메틸 2-O-아세틸-4-O-벤질-6-데옥시-3-O-토실-α-L-갈락토피라노시드의 제조

메틸 2-O-아세틸-6-데옥시-3-O-토실-α-L-갈락토피라노시드 160mg을 시클로헥산-디클로로메탄(체적 2 : 1)의 혼액 3.2ml에 용해시 벤질 2,2,2-트리클로로아세티미데이트[Cl₃CC(=NH) OCH₂Ph] 214mg과 트리플루오로메탄술폰산 0.015ml을 가하여 실온에서 2시간 반응시킨다. 반응액에 클로로포름을 가하여 희석하고, 얻은 용액을 포화탄화수소나트륨 수용액, 물로 순차적으로 세척한 후 농축한다. 얻은 잔사를 30ml의 실리카겔 크로마토그라피-(전개계(55-80ml) 톨루엔-초산 에틸,6 : 1)로 분리 정제하면, 표제 화합물을 시럽으로 164ml(83％) 얻는다.

[α]²⁶ _D-101°(cl.5,클로로포름)

(6) 메틸 2,3-안히드로-4-O-벤질-6-데옥시-α-L-글로피라노시드의 제조

메틸 2-O-아세틸-4-O-벤질-6-데옥시-3-O-토실-α-L-갈락토피라노시드 19.72g을 무수 메탄올 400ml에 용해시키고, 28％ 나트륨 메톡시드-메탄올 용액 123ml을 가하고, 실온에서 4.5시간 반응시킨다. 반응액에 일산화탄소를 도입시킨 후에 농축하고, 잔사를 클로로포름 300ml에 용해시킨다. 얻은 용액을 수세하고 농축한다. 잔사를 800ml의 실리카겔 크로마토그라피(전개계, 헥산-아세톤, 체적 3 : 1) 의하여 정제하면, 표제 화합물을 무색 시럽으로 6.62g(62％)을 얻는다.

[α]²⁶ _D-25°(c3, 클로로포름)

(7) 메틸-4-O-벤질-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-이도피라노시드의 제조

메틸 2,3-안히드로-4-O-벤질-6-데옥시-α-L-글리피라노시드 140mg을 무수 에틸렌글리콜 2.8ml에 용해시키고, 불화수소 칼륨(KHF₂), 880mg을 가하고, 180℃에서 3시간 교반한다. 클로로포름을 가하여 반응액을 희석하고, 얻은 용액을 포화탄화수소나트륨 수용액과 물로 세척한다. 농축하여 얻은 잔사를 30ml의 실리카겔 크로마토그라피[전개계 75-105ml), 헥산-아세톤, 체적 3 : 1]에 의하여 정제하면, 표제 화합물을 시럽으로 67mg(44％) 얻는다.

[α]²⁶ _D-62°(c2, 클로로포름)

¹H-NMR 스펙트럼(중클로로포름) : δ 4.80(1H, dd, H-1), 4.32(1H, dddd, H-2).

¹⁹F-NMR 스펙트럼(중클로로포름, CFCl₃내부표준) : ψ-196.0(ddd) J_F,._H-248, J_F,_.H-311, J_F,_.H-19Hz

원소분석 : C₁₄H₁₉O₄F로서

이론치 : C; 62.21, H; 7.08, F; 7.03％.

분석치 : C; 61.98, H; 7.17, F; 7.01％.

(8) 메틸 4-O-벤질-2,6-디데옥시-2-플루오로-O-α-L-릭소-헥소피라노시드-3-우로오스의 제조

메틸 4-O-벤질-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-이도피라노시드 139mg을 무수 벤젠 1ml와 무수디메틸술폭시드(용매로서, 또 산화제로서 작용한다) 0.14ml의 혼액에 용해시키고, 디시클로헥실카르보디이미드 155mg, 무수피리딘 0.01ml과 필리디니움트리플루오로 아세테이트 23mg을 가하여 실온에서 3시간 교반한다. 반응액에 취산 142mg의 메탄올을 가하여 과잉의 시클로헥실카르보디이미드를 분해한다. 다음, 반응액을 벤젠 30ml로 희석하여 불용물을 여과하여 제거한다. 여액을 포화탄화수소나트륨 수용액, 물로 순차적으로 세척한 후, 농축하여 얻은 잔사를 25ml의 실리카겔 크로마토그라피,[전개계(40-70ml), 헥산-아세톤, 체적 3 : 1]로 정제하면, 표제 화합물을 침상결정으로 110mg(79％) 얻는다.

융점 63-64℃.

[α]²⁶ _D-7°(cl, 클로로포름)

¹H-NMR 스펙트럼(중클로로포름) : δ 4.80(1H, dd, H-1), 4.66(1H, ddd, H-2).

(9) 메틸-4-O-벤질-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드의 제조

메틸4-O-벤질-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-릭소-헥소피라노시드-3-우로오즈 698mg을 무수 테트라히드로푸란 2ml에 현탁시킨 액을 가한다.

-30℃에서 45분간, -10℃에서 2시간, 0℃에서 30분간 교반한다. 반응액을 0℃로 냉각하고 포화염화암모늄 수용액을 가한 후, 클로로포름 50ml을 가하여 여과한다.

클로로포름 용액을 수세한 후, 농축하여 얻은 잔사를 100ml의 실리카겔 크로마토그라피(전개계, 헥산-아세톤, 체적 3 : 1)로 분리정제하면, 표제 화합물을 일부분이 결정화 한 시럽으로 576mg(82％)을 얻는다.

[α]²⁵ _D-98°(c37, 클로로포름)

¹⁹F-NMR 스펙트럼(중클로로포름, CFCl₃내부표준) : ψ-206.0(ddd) J_F,_H-249.5, J_F,_.H-331.5, J_F,_.H-18.5Hz

(10) 메틸 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드의 제조

메틸 4-O-벤질-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드 345mg을 디옥산-초산-수(10 : 1 : 1)의 혼액 8ml에 용해시키고, 팔라듐 존재하에 상압으로 접촉환원을 행하여 벤질기를 제거한다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하면 무색고체 230mg을 얻는다.

이 무색 고체를 정제하기 위하여 클로로포름-헥산으로 재결정을 행한다. 표제 화합물을 무색 결정으로 186mg(81％)을 얻는다.

융점 112-114℃.

비선광도[α]²³ _D-124°(cl, 메탄올)

¹H-NMR 스펙트럼(중클로로포름, 내부표준) : δ 4.85(1H, dd, H-1), 4.85(1H, ddt, H-2).

19-F-MNR 스펙트럼(중클로로포름, 내부표준) : ψ-203.1(dddd) J_F,_H-249, J_F,_H-332, J_F,_H-19, J_F,_OH-4, 7.5Hz.

[참고예 2]

(1) 1,3,4-트리-O-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노오스의 제조

참고예 1의 (10)에서 얻은 메틸 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드 230mg을 무수 니트로메탄 7.6ml에 용해시키고, 무수 초산 1.3ml과 황산 0.036ml을 가하고, 실온에서 4시간 반응시킨다. 반응액에 포화탄화수소나트륨 수용액을 가하여 중화시킨 후, 클로로포름 50ml을 가하여 희석하고, 얻은 용액을 수세한 후, 농축한다. 얻은 잔사를 60ml의 실리카겔 크로마토그라피(전개계, 헥산-아세톤,3 : 1)에 의하여 분리 정제하면, 표제 화합물을 무색 결정으로 313mg(84％)을 얻는다. 재결정을 에테르-헥산으로 행한다.

융점 : 102-103℃

[α]²⁶ _D-111°(cl, 클로로포름)

¹H-NMR 스펙트럼(중클로로포름) : δ 6.33(1H, dd, H-1), 4.55(1H, ddd, H-2).

원소분석 : C₁₂H₁₇O₇F로서

이론치 : C; 49.32, H; 5.86, F; 6.50％

분석치 : C; 49.19, H; 6.00, F; 6.39％

(2) 3,4-디-O-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실브로마이드의 제조

1,3,4-트리-O-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노오스 327mg을 무수디클로로메탄-무수초산 에틸(체적 10 : 1)의 혼액 7ml에 용해시키고 사취화티탄 534mg을 가하고 실온에서 22시간 반응시킨다. 반응액에 무수 아세트니트릴 10ml을 가한 다음 무수초산나트륨 1.67g을 가하고, 다시 무수 톨루엔 20ml를 가한다.

침전물을 여과하여 제거한 후, 여액을 감압 농축한다. 잔사에 무수 톨루엔 20ml을 가하고 불용물을 여과하여 제거한 다음, 여액을 감압 농축하면, 표제 화합물을 시럽으로 330mg(94％)을 얻는다.

비선광도[α]²⁶ _D-154°(cl, 클로로포름)

¹H-NMR 스팩트럼(중클로로포름) : 6.55(1H, broad d, H-1)

(1H, ddt, H-2)

[실시예 1]

(1) 7-O-(3,4-디-O-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실)다우노마이시논의 제조

다우노마이시논 290mg, 산화제 2수은(황색) 943mg, 취화제 2수은 273mg, 분말상 몰레큐라시브 3A의 4.5g을 무수 디클로로메탄 36ml에 현탁시킨액에, 참고예 2의 (2)에서 얻은 3,4-디-O-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실브로마이드 30mg을 무수 디클로로메탄 9ml에 용해시킨 용액을 가한다. 얻은 혼합물을 온실, 암소에서 20시간 교반한다. 반응액을 여과하고, 여액을 클로로포름으로 희석하고, 얻은 용액을 30％ 옥화 칼륨 수용액, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 물로 순차적으로 세척한 후, 농축한다. 얻은 잔사를 60ml의 실리카겔 크로마토그라피(전개계(125-210ml), 헥산-아세톤, 체적 4 : 1)로 분리정제한다. 표제 화합물을 적색 고체로 378mg(82％)을 얻는다. 재침전은 클로로포름-헥산으로 행한다.

융점 : 144-146℃

[α]²⁶ _D+211°(c0.036,클로로포름)

¹H-NMR 스펙트럼(중클로로포름) : δ 5.64(1H, dd, H-1'), -4.08(3H, s, OCH₃), 2.41(3H, s, Ac), 2.18, 2.03(각각 H, s, OAc)

¹⁹F-NMR 스펙트럼(중클로로포름, 내부표준 : CFCl₃) ψ-201.0(ddd)J_F,_H-2'49.5, F, H-3' 32.5,_F,_H-1'9.5Hz

원소분석 : C₃₁H₃₁O₁₃F.H₂O로서

이론치 : C; 57.41, H; 5.13, F; 2.93％

분석치 : C; 57.77, H; 5.28, F; 3.21％

(2) 7-O-(2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실)다우노마이시논의 제조

7-O-(3,4-디-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실)다우노마이시논 100mg을 0.2N 수산화나트륨 수용액 8ml에 용해시킨다. 0℃에서 0.5시간 반응시키고 가수분해하여 아세틸기를 이탈시킨다. 같은 온도로 반응액에 1규정 염산 1.6ml을 가하여 중화시킨 후, 염화나트륨 1.5g을 가하고 클로로포름을 추출한다. 추출액을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 농축한다. 얻은 적색 고체를 클로로포름-헥산으로 재침전하면, 표제 화합물을 적색 고체로 얻는다. 수량 62mg(72％)

[α]²⁵ _D+197°(c0.02, 클로로포름-메탄올, 1 : 1)

¹H-NMR 스펙트럼(중 피리딘) : δ 6.02(1H, broad d, H-1'), 3.96(3H, s, OCH₃), δ 2.57(3H, s, Ac)

[실시예 2]

7-O-(2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실)아드리아마이시논의 제조

실시예 1에서 얻은 7-O-(2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실)다우노마이시논의 37.8mg을 무수 메탄올 0.9ml, 무수 디옥산 1.4ml의 혼액에 현탁시킨 오르토 개미산 메틸 0.05ml을 가하여 반응시킨다(13위치의 카르보닐기를 메틸 케탈의 형에 케탈화에 의한 보호).

다음, 반응액을 0℃로 냉각시키고, 이 현탁액에 취소 15mg을 무수 디클로로메탄 0.15ml에 용해시킨 용액을 가하고, 같은 온도에서 1시간 교반한 후, 실온에서 1.5시간 교반한다. 이로서, 14위치의 메틸기의 취소화를 행한다.

얻은 균일 용액을 이소프로필에테르 12ml에 적가하고, 석출한 적색 침전을 원심분리에 의하여 채취하고, 이소프로필에테르에서 2회 세척한다. 이 침전물을 아세톤 3ml에 현탁시키고, 실온에서 40분간 교반한다. 탈케탈화 반응이 일어나고, 또 동시에 아세톤이 반응하여 3',4'-O-이소프로필리덴화 유도체가 생성된다. 얻은 균일 용액에 이소프로필에테르 5ml, 헥산 20ml을 가하고 석출한 침전물을 원심분리하여 채취하면, 적색고체로서, 7-O-(2,6-디데옥시-2-플루오로-3',4'-O-이소프로필리덴-α-L-타로피라노실-14-브로모-다우노마이시논 35mg을 얻는다. 이 고체를 아세톤 3.2ml을 0.8ml의 혼액에 용해시키고, 개미산 나트륨 65mg을 가하고, 실온에서 17시간 격하게 교반한다.

이에 따라서, 14위치의 브로모메틸기는 히드록시메틸기로 전화한다. 이 반응액을 소량으로 농축하고, 석출된 고체를 수세하고, 건조하면, 적색고체 29mg을 얻는다. 이 고체를, 수성 1M 암모니아(0.37ml)을 함유하는 클로로포름-메탄올(1 : 1, 3ml)에 용해시키고, 40분동안 0℃에서 유지하고 여기서 얻은 용액을 80℃에서 1.5시간 동안 가열한다(이 가열에 의하여, 먼저 아세톤 처리로 부분적으로 도입된 3',4'-O-이소프로필리덴기와, 먼저 개미산 나트륨 처리로 부분적으로 도입된 14-O-포르밀기가 제거된다) 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 물을 가하고, 원심분리에 의하여 고체를 채취하고, 수세한다. 얻은 고체를 클로로포름-메탄올-이소프로필에테르로 침전시키고, 표제 화합물을 적색 고체로 16.7mg(43％) 얻는다. 다시 상기 수세액을 다이야이온 HP-50 레진 3ml을 넣은 컬럼에 충전하고, 수세후, 80％ MeOH-물로 용출시키고, 표제 화합물을 함유하는 프렉숀을 농축하고, 적색 고체로 5mg의 표제 화합물을 얻는다. 총 수량은 21,7mg(56％).

[α]²⁵+194°(c0.01, 클로로포름-메탄올, 체적 1 : )

¹H-NMR 스펙트럼(피리딘-d₅) : δ 5.56(1H, broad d, H-1'), 4.75(2H, s, CH₂OH, 4.09(3H, s, OCH₃)

Claims

다음식(II)의 다우노마이시논을,

다음 식(Ⅱ)의 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실 X할라이드 화합물과 반응시켜서,

[상기 식에서, X는 취소, 옥소 또는 염소원자를 나타내고, A는 히드록실 보호기 또는 수소원자르 나타낸다].

다음 일반식(Ia)의 안트라시이클린 유도체를 생성시키고,

[상기 식에서 A는 상기의 의미를 갖는다]

다음 일반식(Ia)의 화합물중에 히드록실 보호기(A)가 잔유하는 경우에는, 이 히드록실보호기를 통상의 방법으로 제거시킴을 특징으로 하는, 다음 일반식(Ib)으로 표시되는 안트라사이클린 유도체의 제조법.
다음 식(Ⅱ)의 다우노마이시논을,

다음 일반식(Ⅲ)의 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실 X할라이드 화합물과 반응시켜서,

[상기 식에서, X는 취소, 옥소 또는 염소원자를 나타내고, A는 히드록실 보호기 또는 수소원자를 나타낸다].

다음 일반식(Ia)의 안트라사이클린 유도체를 생성시키고,

[상기 식에서 A는 상기와 같은 의미를 갖는다]

다음 일반식(Ia)의 화합물에 잔유하는 히드록실보호기(A)가 있는 경우에는, 일반식(Ia)의 화합물로부터 히드록실보호기를 통상의 방법으로 이탈시키거나, 이탈보호하여 얻은 화합물의 14위치의 메틸기를 히드록시메틸기로 전화시키거나, 또는 일반식(Ia)의 화합물의 14위치의 메틸기를 히드록시메틸기로 전화시켜서 다음 일반식(Ic)으로 표시되는 안트라사이클린 유도체를 생성시키거나,

[상기 식에서, A는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]

또는 일반식(Ic)의 화합물에 히드록실 보호기(A)가 잔유하는 경우에는, 일반식(Ic)의 화합물에서 히드록실 보호기를 통상의 방법으로 이탈시킴을 특징으로 하는, 다음 식(Id)으로 표시되는 안트라사이클린 유도체의 제조법.
제1항에 있어서, 무수조건하에 하나 또는 그 이상의 탈할로겐화수소제의 존재하에서 -20℃ 내지 80℃의 온도로 비양성자성 유기용매에서 일반식(Ⅱ)의 다우노마이시논을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서, 무수조건하에 하나 또는 그 이상의 탈할로겐화수소제의 유기용매에서 일반식(Ⅱ)의 다우노마이시논을 일반식(Ⅲ)을 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서, 일반식(Ia)의 화합물로부터 히드록실-보호기(A)를 유도하는 탈보호된 생성물의 14-위치의 메틸기 또는 일반식(I)의 화합물의 14-위치의 메틸기를 히드록시메틸로 전화시키는 단계가, 안트라사이클린 화합물, 주로 상기의 탈보호된 생성물 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 13-카르보닐기를 보호하는 알킬오르토포르메이트의 존재하에 0-50℃의 온도에서 상기 14-메틸기를 브롬과 반응시켜서 14-메틸기를 14-브로모메틸기로 브롬화한 다음, 여기서 형성된 14-(브로모메틸)기를 포름산 나트륨과 반응시켜서 14-(히드록시메틸)기를 생성시킴을 특징으로 하는 제조방법.