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KR930001404B1 - 디아릴 화합물의 제조방법 - Google Patents

디아릴 화합물의 제조방법 Download PDF

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KR930001404B1
KR930001404B1 KR1019850007105A KR850007105A KR930001404B1 KR 930001404 B1 KR930001404 B1 KR 930001404B1 KR 1019850007105 A KR1019850007105 A KR 1019850007105A KR 850007105 A KR850007105 A KR 850007105A KR 930001404 B1 KR930001404 B1 KR 930001404B1
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킬리안 울리히
클렘 쿠르트
콜라싸 노르베르트
산더스 칼
울리히 볼프-루디거
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빅굴덴 롬베르그 케미세 파브리크 게젤샤프트 미트 베슈렝크터하프퉁
헤르베르트 수키, 울리히 볼프
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Abstract

내용 없음.

Description

디아릴 화합물의 제조방법
본 발명은 신규한 디아릴 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 당해 화합물은 약제학적 분야에서 약제의 제조를 위해서 사용된다.
여러 가지 방식으로 치환된 특정 1,4-디하이드로피리딘 유도체가 약물학적으로 유용한 특성을 갖는다는 사실은 공지되어 있다[참고 : 유럽 특허원 제88,903호, 제94,159호 및 제106,276호]. 놀랍게도, 본 발명에 이르러 4위치에서 이 치환된 피페리딘 환을 갖는 본 발명의 신규한 화합물은 선행 기술의 화합물과 비교하여 특히 유용한 약물학적 특성을 갖는다는 사실을 밝혀내었다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 디아릴 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, Ar은 일반식
Figure kpo00002
의 환[여기서 Y는 산소 (O), 황(S), 비닐렌(-CH=CH-), 아조메틴(-CH=N-)또는 구조식
Figure kpo00003
의 그룹을 나타내며, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1내지 C4)-알킬, (C1내지 C4)-알콕시, 불소에 의해 완전히 또는 부분적으로 치환된(C1내지 C4)-알콕시,(C1내지 C4)-알콕시카보닐, (C2내지 C5)-아실, 아미노, 또는 모노- 또는 디-(C1내지 C4)-알킬 아미노를 나타낸다]을 나타내며, R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소, (C1내지 C6)-알킬, (C3내지 C7)-알콕시알킬, 아릴, 아릴-(C1내지 C6)-알킬 또는 아릴옥시-(C1내지 C6)-알킬을 나타내고, R6, R7, R8및 R9는 동일하거나 상이하며, 수소, 하이드록실, 할로겐, (C1내지 C4)-알킬, (C1내지 C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1내지 C4)-알킬 아미노 또는 불소에 의해 완전히 또는 부분적으로 치환된 (C1내지 C4)-알콕시를 나타내며, A는 (C1내지 C4)-알콕시 또는 아릴에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 (C2내지 C5)-알킬렌을 나타낸다.
(C1내지 C6)-알킬은 직쇄 또는 측쇄이며, 예를들면, 헥실, 네오펜틸, 이소펜틸, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급 부틸, 프로필, 이소프로필, 특히 에틸 또는 메틸 라디칼을 나타낸다.
(C3내지 C7)-알콕시는, 예를들면, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 프로폭시에틸, 이소프로폭시에틸, 부톡시에틸, 메톡시프로필, 2-메톡시-1-메틸에틸 또는 2-에톡시-1-메틸에틸 라디칼을 나타낸다.
아릴은 일반적으로 페닐, 또는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 트리플로오로메틸, (C1내지 C4)-알콕시, (C1내지 C4)-알콕시카보닐, (C2내지 C5)-아실, 아미노 및 모노- 또는 디-(C1내지 C4)-알킬 아미노로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.
아릴-(C1내지 C6)-알킬은 아릴에 의해 치환된 (C1내지 C6)-알킬이다. 아릴-(C1내지 C6)-알킬은, 예를들면, 펜에틸, 3-(4-클로로페닐)-프로필, 특히 벤질이다.
아릴옥시-(C1내지 C6)-알킬은 아릴옥시에 의해 치환된 (C1내지 C6)-알킬이며, 아릴옥시-(C1내지 C6)-알킬의 예는 펜옥시에틸이다.
할로겐은 브롬, 특히 불소 및 염소를 나타낸다.
(C1내지 C4)-알킬은, 예를 들면, 직쇄 또는 측쇄의 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 특히 메틸 라디칼이다.
(C1내지 C4)-알콕시는 산소원자 이외에 위에서 언급한 (C1내지 C4)-알킬 라디칼중의 하나를 함유하며, 메톡시 라디칼이 바람직하다.
불소에 의해 완전히 또는 부분적으로 치환된 (C1내지 C4)-알콕시는, 예를들면, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 트리플푸오로메톡시 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 디플루오로메톡시이다.
(C1내지 C4)-알콕시카보닐은 카보닐 그룹 이외에 위에서 언급한 (C1내지 C4)-알킬 라디칼 중의 하나를 함유한다. 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐 라디칼이 바람직하다.
(C2내지 C5)-아실은 카보닐 그룹 이외에 위에서 언급한 (C1내지 C4)-알킬 라디칼 중의 하나를 함유한다. 아세틸 라디칼이 바람직하다.
모노- 또는 디-(C1내지 C4)-알킬아미노는 질소원자 이외에 위에서 언급한 (C1내지 C4)-알킬 라디칼을 1개 또는 2개 함유한다. 디-(C1내지 C4)-알킬아미노가 바람직하며, 특히 디메틸-, 디에틸- 또는 디이소프로필-아미노가 바람직하다.
직쇄 또는 측쇄(C2내지 C5)-알킬렌은, 예를들면, 테트라메틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 이소프로필리덴, 1-메틸에틸렌, 2-에틸프로필렌, 특히 에틸렌 또는 프로필렌이다.
(C1내지 C4)-알콕시에 의해 치환된 (C2내지 C5)-알킬렌은, 예를들면, 1-메톡시-프로필렌, 2-에톡시-프로필렌 또는 1,2-디메톡시에틸렌이다.
아릴에 의해 치환된 (C2내지 C5)-알킬렌은, 예를들면, 1-페닐에틸렌 또는 2-(4-클로로페닐)-프로필렌이다.
본 발명에서의 염은 모든 산과의 염이다. 특히 약학분야에서 통상적으로 사용되는 무기산 및 유기산의 약물학적으로 허용되는 염이 언급될 수 있다. 예를들면, 본 발명에 따르는 화합물을 공업적 규모로 제조하는 경우에 공정 생성물로 수득될 수 있는 약물학적으로 허용되지 않는 염의 당해 분야의 전문가에게 알려진 방법으로 약물학적으로 허용되는 염으로 전환시킨다. 이러한 형태의 적절한 염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염, 질산염, 황산염, 아세테이트, 시트레이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 히벤제이트, 펜디조에이트, 부티레이트, 설포살리실레이트, 말리에이트, 라우레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 타르트레이트, 암소네이트, 엠보네이트, 메트엠보네이트, 스테아레이트, 토실레이트, 2-하이드록시-3-나프토에이트, 3-하이드록시-2-나프토에이트 또는 메실레이트와 같은 수용성산 부가염 및 수불용성 산 부가염과 부메타나이드, 푸로세마이드, 아조세마이드, 갈로세마이드, 베수나이드, 피레타나이드, 에타크린산, 티에닐산 또는 4-클로로-설파모일-벤조산과의 염을 들 수 있다.
선택되는 라디칼 Ar은 페닐, 3-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐, 2-디플루오로메톡시페닐, 3-디플루오로메톡시페닐, 2-톨릴, 3-톨릴, 4-톨릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 2,1,3-벤즈옥스디아졸-4-일, 5-메틸-2-티에닐, 특히 2-니트로페닐 및 3-니트로페닐 라디칼이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 1,4-디하이드로피리딘에서 4위치에 키랄 중심을 갖는다. 따라서 본 발명은 에난티오머, 추가의 키랄중심이 존재하는 경우, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 및 라세미체 모두를 포함한다.
본 발명의 방법은 a) 일반식(Ⅱ)의 신남산 유도체를 일반식(Ⅲ)의 엔아민 유도체와 반응시키거나, b) 일반식(Ⅱ)의 신남산 유도체를 암모니아 및 일반식(Ⅳ)의 β-케토카복실산 유도체와 반응시키거나, c) 일반식(Ⅴ)의 엔아민을 일반식(Ⅵ)의 벤질리덴카복실산 유도체와 반응시키거나, d) 일반식(Ⅶ)의 케토 화합물을 암모니아 및 일반식 (Ⅵ)의 벤질리덴카복실산 유도체와 반응시키거나, e) 일반식(Ⅷ)의 알데하이드를 일반식(Ⅴ)의 엔아민 및 일반식(Ⅳ)의 β-케토카복실산 유도체와 반응시키거나, f) 일반식(Ⅷ)의 알데하이드를 일반식(Ⅲ)의 엔아민 유도체 및 일반식(Ⅶ)의 케토 화합물과 반응시키거나, g) 일반식(Ⅸ)의 1,4-디하이드로피리딘을 일반식(Ⅹ)의 디알릴 화합물과 그 자체 또는 이의 염의 형태로 반응시키고, 경우에 따라, 생성된 염을 유리 염기로 전환시키거나 생성된 염기를 염으로 전환시키는 단계를 포함함을 특징으로 한다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기식에서, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Y 및 A는 위에서 정의한 바와 같고, Z는 결합된 카보닐 그룹과 함께 카복실 그룹 또는 반응성 카복실산 유도체(예를 들면, 카복실산 할라이드)를 나타낸다.
방법 a) 내지 f)에 따르는 공정은 적절한, 바람직하게는 불활성 유기 용매 속에서 수행한다. 언급될 수 있는 용매의 예로는, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 또는 3급-부탄올과 같은 알콜, 디옥산 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 글리콜 모노에틸 에테르 및 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 또는 다른 용매, 예를들면, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 극성 용매, 특히 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 테크라클로로에틸렌과 같은 염소화 탄화수소 등이 있다.
반응온도는 유리체의 반응성에 따라 광범한 범위 내에서 변화시킬 수 있다 반응는 통상적으로 20℃ 내지 150℃, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되며, 특히 사용된 용매의 비점에서 수행한다.
공정은 상압 또는 승압하에서 수행할 수 있는데, 반응은 대체로 상압하에서 수행하며, 특히 암모니아와의 반응인 경우에는 승압하에서 수행 할수도 있다.
본 발명에 따른 공정의 방법 a) 내지 f)를 수행함에 있어서, 반응에 관여하는 물질은 각각의 경우에 대체로 몰 양으로 사용하나, 경우에 따라 반응조건에 따라서는, 과량[예 : 방법 b) 및 d)에서 암모니가의 경우]으로 사용할 수도 있다.
방법 g)에 따르는 공정을 수행함에 있어서, 방법 a) 내지 f)와 유사한 반응조건을 사용하지만, 경우에 따라 치환체 Z의 특성에 따라서는 추가의 조건이 필요하다. 예를들면, Z가 하이드록실 그룹을 나타내는 경우, 반응은 바람직하게는 물을 분리제거하거나 결합시키는 축합제(예 : 디사이클로헥실카보디이미드)의 존재하에 수행한다. Z가 할로겐 원자(예 : 염소원자)를 나타내는 경우, 반응은 경우에 따라 염기(예 : 트리에틸아민과 같은 3급 유기 아민 또는 탄산나트륨과 같은 무기 탄산염)의 존재하에서 수행한다.
본 발명에 따른 물질은 그 자체가 공지된 방법으로 분리하고 정제하는데, 예를들면, 진공중에서 용매를 증류제거 하고 생성된 잔사를 적절한 용매로 재결정하거나, 예를들면, 적절한 담체상에서의 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법중의 한 가지 방법에 따라 처리한다.
산 부가염은 목적하는 산을 함유하거나 목적하는 산을 계속 첨가한 적절한 용매, 예를들면, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소, 또는 저분자량의 지방족알콜(에탄올 또는 이소프로판올)에 유리 염기를 용해시켜 수득한다.
염은 여과, 재침전, 부가염에 대한 비용매를 사용한 침전 또는 용매의 증발로 수득한다.
수득한, 염은 예를들면, 암모니아 수용액으로 처리하여 알칼리성으로 만들어 유리 염기로 전화시킬 수 있으며, 이들 염기는 다시 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 약물학적으로 허용되지 않는 산 부가염은 이러한 방식으로 약물학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시킬 수 있다.
출발 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 문헌에 공지된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 신남산 유도체(Ⅱ) 및 벤질리덴카복실산 유도체(Ⅵ)는, 예를들면, 지. 죤스의 방법[참조 : G. Jones; "The Knoevenagel Condensation"in Org. Reactions, Volume ⅩⅤ, 204 et seq.(1967)]과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 엔아민 유도체(Ⅲ) 및 엔아민(Ⅴ)은, 예를들어, 에이. 시. 코프의 방법[참조 : A. C. Cope ; J. Amer. Chem. Sec. 67,1017(1945)]과 유사한 방법으로 수득할 수 있다.
β-케토카복실산 유도체(Ⅲ) 및 케토 화합물(Ⅶ)은 디. 보르만 또는 와이. 오이카와의 방법[참고 : D. Borrmann ; "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen"("The Reaction of diketene with alohols, phenols and mercaptans") in Mouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Volume Ⅶ/4,230 et seq. (1968) 또는 Y. Oikawa et al. ; J. Org. Chem, 43, 2087(1978)]에 따라서 제조할 수 있다. 화합물(Ⅸ)는 상응하는 출발 화합물로부터 방법 a) 내지 f)와 유사한 방법으로 수득할 수 있다. 화합물(Ⅹ)은 상응하는 피페리딘[참고예 : 독일연방공화국 특허 명세서 제1,936,452호]을 ω-할로게노알칸올과 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 제조공정들은 단지 설명을 위해서 언급한 것으로, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조가 이들 공정으로 제한되지 않는다. 오히려, 이들 공정의 일부를 수정하여 유사한 방법으로 본 발명에 따른 화합물의 제조에 적용할 수 있다.
방법 a) 및 c)가 바람직한 제조방법이다.
다음 제조실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하는 것은 아니다. m.p.는 융점을 나타내고 b.p.는 비점을 나타낸다.
[실시예 1]
[3-메틸 5-[3-(4,4-디페닐피페리드-1일)-프로필]1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트 염산염]
방법 e)
2-프로판올 100㎖중의 3-니트로벤즈알데하이드 4.53g, 메틸 3-아미노크로토네이트 3.45g 및 3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필 아세토아세테이트 11.38g을 환류하에 비점에서 밤새 가열한다. 냉각된 용액을 농축건조시키고, 잔사를 실리카 켈 칼럼에서 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피한다. 균일한 생성물 분획을 농축시키면 발포된 고형 잔사가 남는데, 이 잔사는 메탄올에 용해시키고 에테르성 염산을 가한다.
용액을 농축시키고, 잔류하는 고체 잔사를 소량의 메탄올에 녹이고, 석유 에테르를 가하여 표제 물질을 침전시킨다.
융점 : 135℃ 이상(분해)
수득량 : 9.3g
출발 화합물은 다음과 같이 수득한다.
a) 3-4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필 아세토아세테이트
3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로판올 23.6g을 무수톨루엔 100㎖에 용해시키고, 아세톤중의 50% 디케텐 용액 16㎖를 교반하면서 가한다. 혼합물을 실온에서 수일동안 정치시킨 다음 (박층 크로마토그래피로 조절), 농축시키고, 잔사를 고진공하에서 건조시킨다. 잔류하는 연황색의 점성 오일은 추가로 정제없이 다음 단계에 사용한다.
b) 3-4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로판올
4,4-디페닐피페리딘40g, 3-브로모프로판올 24.7g, 분말 탄산칼륨 116.4g 및 요오드화칼륨 약 1g을 디옥산과 1-부탄올 1 : 1 혼합물 500㎖ 속에서 격렬하게 교반하면서 환류하에 비점에서 약 48 시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시킨다. 오일상 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고 용액을 다시 여과한다. 여액을 농축건조시켜, 황색의 오일상 잔사를 수득한다. 이 잔사는 서서히 고화되어 왁스로 된다(수득량 : 44.8g). 에테르성 염산으로 처리하여 염산염을 수득하고, 2-프로판올로 재결정화한다. 융점 : 226 내지 227℃, 또한, 출발화합물 b)는 4,4-디페닐피페리딘 352g, 수산화나트륨 입자 128g, 메틸렌 클로라이드 2.5ℓ, 물 500㎖, 3-브로모-1-프로판올 218g 및 촉매량의 상 전이촉매(예 : 벤질트리메틸암모늄 클로라이드)를 환류하에 비점에서 10시간 동안 가열하여 수득한다. 유기상을 분리제거한 후, 물로 세척하고, 수집된 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 합하여 황산나트륨으로 건조시킨 후, 밝은 갈색의 용액을 증발건조시킨다. 밝은 갈색의 잔사를 비등 석유 에테르(비등 온도 범위 100 내지 140℃) 4.5ℓ에 녹이고, 불용성 잔사를 용액으로부터 여과하여 제거하고, 여액을 냉각시킨다. 밤새 정치시킨 후, 표제 화합물을 무색의 조악한 결정형태의 유리 염기로서 수득한다.
융점 : 97℃
수득량 : 303g
유사한 방법으로 다음의 출발 화합물들을 수득한다.
4-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-부탄올, 염산염의 융점 : 209 내지 212℃, 2-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-2-메틸프로판올, 융점 : 115 내지 116℃, 3-[4,4-디-(4-메톡시페닐)-피페리드-1-일]-프로판올, 염산염의 융점 : 130 내지 134℃(결정중에 메탄올 1 당량 함유), 3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-2-메틸-2-프로판올, 염산염의 융점 : 181 내지 183℃ 및 2-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-에탄올, 염산염의 융점 : 197 내지 199℃.
실시예 1a)와 유사한 방식으로 알콜을 디케텐의 용액과 반응시켜, 상응하는 아세토아세테이트를 수득하고 이는 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
방법 c)
2-프로판올 100㎖중의 3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필 2-아세틸-3-(3-니트로페닐)-아크릴레이트 15.38g 및 메틸 3-아미노크로토네이트 3.45g을 환류하에 비점에서 밤새 가열한다.
냉각된 용액을 증발건조시키고, 발포된 고체 잔사를 소량의 메틸렌 클로라이드에 녹인 후, 에테르성 염산을 가한다. 다시 증발건조시키고, 고체 잔사를 소량의 메틸렌 클로라이드에 녹인후, 약간 혼탁한 상태가 될 때까지 에틸 아세테이트를 가한다.
혼합물을 냉장고에 방치한 후, 표제 화합물을 연황색의 미세한 플레이크 형태로 밤새 결정화한다.
융점 : 230 내지 231℃ (분해)
수득량 : 13.6g.
축합반응에 사용되는 다른 용매로는 3급-부탄올, 디옥산, 테트라하이드로푸란 및 염소화 탄화수소 등이 있다. 생성물의 수율은 이론치의 약 60 내지 80%이다.
제조되는 표제 화합물(1)의 다른 염은 다음과 같다. 브롬화수소산염, 융점 : 229 내지 230℃ (분해), 미세한 편상물(에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터); 푸마레이트, 융점 : 114 내지 145℃ (분해), 미세한 플레이크 (에틸 아세테이트로부터), 말리에이트 융점 : 151 내지 152℃ (분해), 조악한 침상 덩어리(에틸 아세테이트로부터).
축합반응 배치를 농축건조시키고 발포된 고체잔사를 소량의 메틸렌 클로라이드에 녹인 다음, 약간의 혼탁상태가 잔존할 때까지 디이소프로필 에테르를 가한 후, 염기를 미세한 판상물로 결정화하고, 냉장고에서 정치시키면 융점이 145 내지 147℃인 표제 화합물(1)의 유리 염기가 수득된다.
출발 화합물 3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필 2-아세틸-3-(3-니트로페닐)-아크릴레이트(시스/트란스 이성체혼합물)는 다음과 같이 수득한다.
3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필 아세토아세테이트 40.14g, 3-니트로벤즈알데하이드 15.97g, 아세트산 8.0㎖ 및 피페리딘 0.5㎖를 벤젠 300㎖ 속에서 수분기를 사용하여 비점에서 가열한다. 물 1.9㎖를 분리시킨 후, 냉각된 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 물로 세척한다.
유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 밝은 적갈색의 용액을 고진공하에서 농축시켜 일정한 중량으로 만든다. 수득한 적갈색의 점성 잔류물을 추가로 정제하지 않고, 축합반응에 직접 사용한다. 수득량 : 조생성물 52g.
적절한 다른 비말 동반제로는 톨루엔 및 염소화 탄화수소가 있다.
조생성물의 수율은 이론치의 90 내지 100%이다.
유리 염기를 동량의 푸마르산과 반응시켜, 출발 화합물의 푸마레이트를 수득한다. 융점; 128℃ 이상 (분해), 미세한 침상 덩어리(에틸 아세테이트로부터).
에테르성 염산과 반응시켜, 염산염을 수득한다. 융점 : 152 내지 155℃ (미세한 판상물, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로부터).
방법 a)
무수 디옥산 2.7ℓ중의 메틸 2-아세틸-3-(3-니트로페닐)-아크릴레이트 134.6g, 3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필 3-아미노크로토네이트 204.5g 및 아세트산 4.5㎖를 환류하 및 질소 대기하에 비점에서 20시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물에 진한 염산(37%) 45㎖를 가하고 표제 화합물(1)의 종 결정(seed crystal)을 가하여 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치시킨다. 침전물을 흡연여과하고, 디옥산 및 디이소프로필 에테르로 세척한 다음, 진공하에 75℃에서 건조시킨다.
생성물(270g)을 메틸렌 클로라이드와 암모니아 수용액(pH 11) 1.5ℓ에 분해하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 진공중에서 증류제거한다. 잔사를 디옥산 2.5ℓ에 용해시키고, 진한 염산(37%농도) 35㎖를 가한 다음, 혼합물에 종 결정을 가하고, 40시간 동안 정치시킨다. 결정화된 생성물을 흡인여과하고, 디옥산으로 세척한 다음, 이어서 디이소프로필에테르로 세척하고, 진공하에 100℃에서 건조시킨다. 표제 물질을 연황색 분말로 수득한다(현미경 : 작은 침상물).
융접 : 198 내지 200℃
수득량 : 246g
출발 화합물 3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필 3-아미노크로토네이트는 다음과 같이 제조한다.
2-프로판올 1.6ℓ중의 3-(4-4-디페닐피페리드-1-일)-프로필 아세토아세테이트 260.5g을 진한 암모니아 용액 260㎖와 함께 밤새 교반한다. 분리시킨 미세하며 연한 황토색의 침전물을 흡인여과하고, 차가운 2-프로판올, 디에틸 에테르 및 석유 에테르로 세척한다(융점 : 144 내지 150℃ 수득량 : 225g). 여액에 진한 암모니아 용액 100㎖를 추가로 가하고, 혼합물을 냉장고에 수일동안 정치시키면, 융점이 동일한 생성물 12g이 추가로 수득된다.
또한, 가스상 암모니아를 2-프로판올중의 3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필 아세토아세테이트의 용액에 더 이상의 침전이 분리되지 않을 때까지 교반하면서 통과시키면, 출발 화합물이 수득된다.
수율 : 이론치의 약 90%
[실시예 2]
[3-메틸5-[2-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-에틸]1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트 염산염]
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-프로판올 100㎖중의 3-니트로벤즈알데하이드 4.53g, 메틸 아미노크로토네이트 3.45g 및 2-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-에틸 아세토아세테이트 11g으로부터 융점이 137℃이상(분해)인 표제 화합물을 8.5g 수득한다.
[실시예 3]
[3-메틸5-[3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필]4-(3-시아노페닐)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸피리딘-3,5-디카복실레이트 염산염]
실시예 1과 유사한 방법으로, 3급-부탄올 80㎖중의 3-시아노벤즈알데하이드 3.93g, 메틸 3-아미노크로토네이트 3.45g 및 3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필 아세토아세테이트 11.3g으로부터, 융점이 136 내지 146℃인 표제 화합물(서서히 조해되고, 무정형이며, 석유 에테르중에서 침전된다)을 5.9g 수득한다.
[실시예 4]
[3-메틸5-[2-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-2-메틸프로필] 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트 염산염]
실시예 1과 유사한 방법으로, 테트라하이드로푸란 100㎖ 속에서 2-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-2-메틸프로필2-아세틸-3-(3-니트로페닐)-아크릴레이트 15.8g과 메틸 3-아미노크로토네이트 3.45g을 12시간 동안 반응시켜, 융점이 155℃ 이상인 표제 화합물(서서히 조해되고, 무정형이며, 석유 에테르중에서 침전된다)을 13.6g 수득한다.
[실시예 5]
[3-에틸 5-[3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필] 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트 염산염]
실시예 1과 유사한 방법으로, 테트로하이드로푸란 100㎖ 속에서 에틸 2-아세틸-3-(3-니트로페닐)-아크릴레이트 13.16g과 3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필 3-아미노크로토네이트 18.91g을 6시간 동안 반응시켜, 융점이 230 내지 232℃인 표제 화합물(미세한 각형 결정; 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로부터)을 29.7g 수득한다.
[실시예 6]
[3-메틸5-[3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필]1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트 염산염]
실시예 1과 유사한 방법으로, 테트라하이드로푸란 400㎖ 및 빙초산 0.5㎖중에서 메틸-2-아세틸-3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]-아크릴레이트 40.33g과 3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필 3-아미노크로토네이트 37.85g을 14시간 동안 반응시켜, 융점이 189 내지 192℃인 표제 화합물을 57g 수득한다.
[실시예 7]
[3-메틸5-[2-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-에틸]1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트 염산염]
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-프로판올 80㎖ 속에서 메틸 2-아세틸-3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]-아크릴레이트 4.03g과 2-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-에틸 3-아미노크로토네이트 3.4g을 8시간 동안 반응시켜, 융점이 130 내지 140℃인 표제 화합물(서서히 조해되고, 무정형이며, 석유 에테르와 디에틸 에테르 1 : 1 혼합물로부터 침전된다)을 6.2g 수득한다.
[실시예 8]
[3-(2-메톡시에틸) 5-[2-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-에틸] 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트 푸마레이트]
실시예 1과 유사한 방법으로, 테트라하이드로푸란 60㎖ 및 빙초산 0.5㎖ 속에서 2-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-에틸-2-아세틸-3-(3-니트로페닐)-아크릴레이트 4.99g과 2-(2-메톡시에틸) 3-아미노크로토네이트 1.6g을 4시간 동안 반응시켜, 융점이 130℃ 이상인 표제 화합물(서서히 조해되는 미세한 판상물; 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로부터)을 3.7g 수득한다.
[실시예 9]
[3-(2-메톡시에틸) 5-[3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필] 1,4- 디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트 푸마레이트]
실시예 1과 유사한 방법으로, 3급-부탄올 80㎖ 속에서 3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필-2-아세틸-3-(3-니트로페닐)-아크릴레이트 5.12g과 2-(2-메톡시에틸) 3-아미노크로토네이트 1.6g을 5시간 동안 반응시켜, 융점이 184 내지 185℃인 표제 화합물(각형 플레이크; 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로부터)을 5.3g 수득한다.
[실시예 10]
[3-메틸 5-{3-[4,4-디-(4-메톡시페닐)-피페리드-1-일]-프로필} 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트 염산염]
실시예 1과 유사한 방법으로, 3급-부탄올 60㎖ 속에서 3-[4,4-디-(4-메톡시페닐)-피페리드-1-일]-프로필 아세토아세테이트 4.4g, 메틸 3-아미노크로토네이트 1.15g 및 3-니트로벤즈알데하이드 1.51g을 12시간 동안 반응시켜, 융점이 138℃ 이상인 표제 화합물(서서히 조해되고, 무정형이며, 석유 에테르 중에서 침전된다)을 4.9g을 수득한다.
[실시예 11]
[3-메틸 5-[4-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-부틸] 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트 푸마레이트]
실시예 1과 유사한 방법으로, 3급-부탄올 80㎖ 속에서 4-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-부틸 아세토아세테이트 3.94g, 메틸 3-아미노크로토네이트 1.15g 및 3-니트로벤즈알데하이드 1.51g을 6시간 동안 반응시켜, 융점이 123 내지 126℃인 표제 화합물(미세한 침상물; 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드로부터)을 3.9g을 수득한다.
[실시예 12]
[3-메틸 5-[1,1-디메틸-2-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-에틸] 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트 염산염]
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-프로판올 120㎖ 속에서 1,1-디메틸-2-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-에틸-2-아세틸-3-(3-니트로페닐)-아크릴레이트 15.8g, 메틸 3-아미노크로토네이트 3.45g을 15시간 동안 반응시켜, 융점이 148℃ 이상인 표제 화합물(서서히 조해되고, 무정형이며, 석유 에테르로부터 침전된다)을 11.3g을 수득한다.
[실시예 13]
[3-에틸 5-[3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-디플루오로메톡시페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트 염산염]
실시예 1과 유사한 방법으로, 3급-부탄올 60㎖ 속에서 3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필-2-아세틸-3-(2-디플루오로메톡시페닐)-아크릴레이트 3.8g, 에틸 3-아미노크로토네이트 1.3g을 20시간 동안 반응시켜, 융점이 126℃ 이상인 표제 화합물(서서히 조해되고, 무정형이며, 석유 에테르와 디에틸 에테르(1 : 1)로부터 침전된다)을 2.8g을 수득한다.
[실시예 14]
[1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카복실산 3-[3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필]에스테르]
3-(2-시아노에틸) 5-[3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필] 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트 염산염 6.8g을 0.5N 수산화나트륨 용액 40㎖ 및 디옥산 100㎖와 함께 실온에서 3시간 동안 교반한다. 대부분의 디옥산을 증류제거한 다음, 잔사에 2N 염산 15㎖를 가한다. 유상의 혼탁한 용액을 매회 클로로포롬/n-부탄올(3:1) 100㎖로 4회 추출한 다음, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액 50㎖로 세척한다. 유기상을 농축건조시키고 고체 잔사를 클로로포름/메탄올(1 : 1)로 재결정화한다.
융점 : 192 내지 195℃(분해).
수득량 : 5.4g.
출발 화합물 3-(2-시아노에틸) 5-[3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필] 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트는 하기와 같은 방법으로 수득한다.
2-시아노메틸 2-아세틸-3-(3-니트로페닐)-아크릴레이트 8.1g과 3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필 3-아미노크로토네이트 10.6g을 환류하에 비점에서 2-프로판올 120㎖ 및 빙초산 0.5㎖ 속에서 4시간 동안 가열한다. 용매의 대부분을 증류제거하고 톨루엔 50㎖를 2회 가한 다음, 잔사를 농축건조시킨다. 발포된 고형 잔사를 이소프로판올에 녹이고, 투명한 용액에 1차적으로 혼탁상태를 지속할 때까지 디에틸 에테르를 가한다. 혼합물을 냉장고에 정치시킨 후, 출발 화합물은 미세한 판상물 형태로 결정화된다.
융점 : 158 내지 160℃.
수득량 : 14.3g.
에테르성 염산을 사용하여 출발 화합물의 염산염을 수득하고, 메틸렌 클로라이드/메탄올로 재결정화한다.
융점 : 184 내지 194℃(서서히 조해됨)
[실시예 15]
[3-에틸5-[3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트 염산염]
실시예 1과 유사한 방법으로, 3급-부탄올 280㎖ 속에서 3-(1,1,2,2-테트라플로오로에톡시)-벤즈알데하이드 22.2g, 에틸 3-아미노크로토네이트 12.9g 및 3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필 아세토아세테이트 37.9g을 14시간 동안 반응시켜, 융점이 196 내지 196℃(분해, 메틸렌 클로라이드 및 디이소프로필 에테르로부터)인 표제 화합물을 48.9g을 수득한다.
[실시예 16]
[3-에틸 5-[3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필]-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-디플루오로메톡시페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트 염산염]
실시예 1과 유사한 방법으로, 테트라하이드로푸란 80㎖ 속에서 3-디플루오로메톡시벤즈알데하이드 1.6g, 에틸 3-아미노크로토네이트 1.3g 및 3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필 아세토아세테이트 3.8g을 4시간 동안 반응시켜, 융점이 197 내지 198℃인 표제 화합물(미세한 판상물, 메틸렌 클로라이드 및 에틸아세테이트로부터)을 5.1g을 수득한다.
[실시예 17]
[3-메틸 5-[3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필] 4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸피리딘-3,5-디카복실레이트 염산염]
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-프로판올 100㎖ 속에서 메틸 2-아세틸-3-(2,3-디클로로페닐)-아크릴레이트 2.72g과 3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필 3-아미토크로토네이트 3.79g을 7시간 동안 반응시켜, 융점이 228 내지 230℃인 표제 화합물(미세한 침상물; 메탄올 및 에틸 아세테이트로부터)을 4.2g을 수득한다.
[실시예 18]
[3-메틸 5-[3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필] 4-(2,1,3-벤즈옥스디아졸-4-일)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸피리딘-3,5-디카복실레이트 염산염]
실시예 1과 유사한 방법으로, 테트라하이드로푸란 60㎖ 및 아세트산 0.5㎖ 속에서 메틸 2-아세틸-3-(2,1,3-벤즈옥스디아졸-4-일)-아크릴레이트 2.5g과 3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필 3-아미토크로토네이트 3.8g을 4시간 동안 반응시켜, 융점이 208 내지 210℃인 표제 화합물(미세한 괴상 결정, 에틸아세테이트 및 메틸렌 클로라이드로부터)을 4.1g을 수득한다.
[실시예 19]
[3-메틸 5-[3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필] 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트 염산염]
실시예 1과 유사한 방법으로, 테트라하이드로푸란 50㎖ 속에서 메틸 2-아세틸-3-(3-플루오로페닐)-아크릴레이트 2.44g과 3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필 3-아미노크로토네이트 4.39g을 5시간 동안 반응시켜, 융점이 213 내지 216℃인 표제 화합물(각형의 미세한 결정, 메틸렌 클로라이드 및 디이소프로필 에테르로부터)을 4.8g을 수득한다.
[실시예 20]
[3-메틸 5-[3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필] 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트 염산염]
실시예 1과 유사한 방법으로, 3급 부탄올 60㎖ 속에서 메틸 2-아세틸-3-(2-트리플루오로메틸페닐)-아크릴레이트 2.7g과 3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필 3-아미노크로토네이트 4.4g을 4시간 동안 반응시켜, 융점이 158 내지 162℃인 표제 화합물(미세한 입방형 결정, 메틸렌 클로라이드 및 디이소프로필 에테르로부터)을 4.2g을 수득한다.
[실시예 21]
[3-에틸 5-[3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필] 4-(2-시아노페닐)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸피리딘-3,5-디카복실레이트 염산염]
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-프로판올 80㎖ 속에서 2-시아노벤즈알데히드 3.93g, 메틸 3-아미노크로토네이트 3.45g 및 3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필 아세토아세테이트 11.38g을 10시간 동안 반응시켜, 융점이 178 내지 181℃인 표제 화합물(미세한 침상물,에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드로부터)을 8.4g을 수득한다.
[실시예 22]
[3-메틸 5-[3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필] 4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸피리딘-3,5-디카복실레이트 염산염]
실시예 1과 유사한 방법으로, 테트라하이드로푸란 60㎖ 및 아세트산 0.5㎖ 속에서 메틸 2-아세틸-3-(2-클로로페닐)-아크릴레이트 3.6g과 3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필 3-아미노크로토네이트 5.7g을 8시간 동안 반응시켜, 융점이 150℃(분해)인 표제 화합물(미세한 침상물, 메틸렌 클로로이드 및 디이소프로필 에테르로부터)을 3.3g 수득한다.
[상업성]
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염은 상업적으로 유용한 특성을 갖는다. 특히, 이들은 관상 혈관계 질환 치료제로서의 특성을 갖는 활성 혈관확장제이다. 독성이 낮으면서 특히 혈압을 서서히 강하시키는 본 발명의 화합물의 약물학적 활성은 강력하며 장기간 지속된다. 더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 말초혈과, 관상혈관, 뇌혈관 및 신장혈관을 확장시키는 특성 및 염배설 특성을 가지고 있다.
[약물학적 특성]
본 발명에 따른 화합물의 혈압 강하 활성은 특발성 고혈압 쥐를 모델로 하여 설명할 수 있다.
하기에 기재된 화합물들은, 각 경우 선천성 고혈압(RR＞180㎜Hg)인 6마리의 쥐(혈통 SHR/N/Ibm/Bm ♂, 250 내지 350g)에게 지정된 투여량을 연속해서 4일간 1일 1회씩 위내 튜브를 통해 투여하여 혈압 강하작용을 측정한다. 각 경우에 혈압은 물질을 투여한지 6시간 후, 경우에 따라, 2 또는 24시간 후에 측정한다.
하기의 표에서, 시험 화합물들은 실시예의 번호에 따라 일련번호를 붙였다.
표 1에 본 발명에 따른 대표적인 화합물에 대하여 쥐에게 경구투여한 후의 혈압강하율%(BP)을 기재하였다.
[표 1]
[선천성 고혈압인 쥐에게 연속해서 4일간 1일 1회 경구투여한 후의 변화율%(BP); 투여량(㎎/㎏)은 유리 염기로 계산]
Figure kpo00006

Claims (6)

  1. 일반식(Ⅱ)의 신남산 유도체를 일반식(Ⅲ)의 엔아민 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염의 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기식에서, Ar은 일반식
    Figure kpo00008
    의 환[여기서 Y는 산소 (O), 황(S), 비닐렌(-CH=CH-), 아조메틴(-CH=N-)또는 구조식
    Figure kpo00009
    의 그룹을 나타내며; R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1내지 C4)-알킬, (C1내지 C4)-알콕시, 불소에 의해 완전히 또는 부분적으로 치환된 (C1내지 C4)-알콕시, (C1내지 C4)-알콕시카보닐, (C2내지 C5)-아실, 아미노, 또는 모노- 또는 디-(C1내지 C4)-알킬 아미노를 나타낸다]을 나타내며; R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소, (C1내지 C6)-알킬,(C3내지 C7)-알콕시알킬, 아릴, 아릴-(C1내지 C6)-알킬 또는 아릴옥시-(C1내지 C6)-알킬을 나타내고; R6, R7, R8및 R는 동일하거나 상이하며, 수소, 하이드록실, 할로겐, (C1내지 C4)-알킬, (C1내지 C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1내지 C4)-알킬 아미노 또는 불소에 의해 완전히 또는 부분적으로 치환된 (C1내지 C4)-알콕시를 나타내며; A는 (C1내지 C4)-알콕시 또는 아릴에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 (C2내지 C5)-알킬렌을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 3-메틸 5-[3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필] 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트 및 이의 염을 제조하는 방법.
  3. 일반식(Ⅴ)의 엔아민을 일반식(Ⅵ)의 벤젠리덴카복실산 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    상기식에서, Ar은 일반식
    Figure kpo00011
    의 환[여기서 Y는 산소 (O), 황(S), 비닐렌(-CH=CH-), 아조메틴(-CH=N-)또는 구조식
    Figure kpo00012
    또는
    Figure kpo00013
    의 그룹을 나타내며; R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1내지 C4)-알킬, (C1내지 C4)-알콕시, 불소에 의해 완전히 또는 부분적으로 치환된 (C1내지 C4)-알콕시, (C1내지 C4)-알콕시카보닐, (C2내지 C5)-아실, 아미노, 또는 모노- 또는 디-(C1내지 C4)-알킬 아미노를 나타낸다]을 나타내며; R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소, (C1내지 C6)-알킬, (C3내지 C7)-알콕시알킬, 아릴, 아릴-(C1내지 C6)-알킬 또는 아릴옥시-(C1내지 C6)-알킬을 나타내고; R6, R7, R8및 R9는 동일하거나 상이하며, 수소, 하이드록실, 할로겐, (C1내지 C4)-알킬, (C1내지 C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1내지 C4)-알킬 아미노 또는 불소에 의해 완전히 또는 부분적으로 치환된 (C1내지 C4)-알콕시를 나타내며; A는 (C1내지 C4)-알콕시 또는 아릴에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 (C2내지 C5)-알킬렌을 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서, 3-메틸 5-[3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필] 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트 및 이의 염을 제조하는 방법.
  5. 일반식(Ⅷ)의 알데하이드를 일반식(Ⅴ)의 엔아민 및 일반식(Ⅳ)의 β-케토카복실산 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서, Ar은 일반식
    Figure kpo00015
    의 환[여기서 Y는 산소 (O), 황(S), 비닐렌(-CH=CH-), 아조메틴(-CH=N-)또는 구조식
    Figure kpo00016
    또는
    Figure kpo00017
    의 그룹을 나타내며; R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1내지 C4)-알킬, (C1내지 C4)-알콕시, 불소에 의해 완전히 또는 부분적으로 치환된 (C1내지 C4)-알콕시, (C1내지 C4)-알콕시카보닐, (C2내지 C5)-아실, 아미노, 또는 모노- 또는 디-(C1내지 C4)-알킬 아미노를 나타낸다]을 나타내며; R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소, (C1내지 C6)-알킬, (C3내지 C7)-알콕시알킬, 아릴, 아릴-(C1내지 C6)-알킬 또는 아릴옥시-(C1내지 C6)-알킬을 나타내고; R6, R7, R8및 R9는 동일하거나 상이하며, 수소, 하이드록실, 할로겐, (C1내지 C4)-알킬, (C1내지 C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1내지 C4)-알킬 아미노 또는 불소에 의해 완전히 또는 부분적으로 치환된 (C1내지 C4)-알콕시를 나타내며; A는 (C1내지 C4)-알콕시 또는 아릴에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 (C2내지 C5)-알킬렌을 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, 3-메틸 5-[3-(4,4-디페닐피페리드-1-일)-프로필] 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트 및 이의 염을 제조하는 방법.
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