FI83957C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara diarylfoereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara diarylfoereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83957C FI83957C FI853415A FI853415A FI83957C FI 83957 C FI83957 C FI 83957C FI 853415 A FI853415 A FI 853415A FI 853415 A FI853415 A FI 853415A FI 83957 C FI83957 C FI 83957C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ester
- methyl
- diphenylpiperidyl
- dihydro
- propyl
- Prior art date
Links
- -1 cyano, difluoromethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy Chemical group 0.000 claims description 77
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N dinicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- KWUQQEXPGBUDEN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(OC(F)(F)C(F)F)=C1 KWUQQEXPGBUDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- ZGDIGQLFOVNBBC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZGDIGQLFOVNBBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- GCUMHOAQJSSYSV-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl GCUMHOAQJSSYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFBVEBSZOZXYBE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl UFBVEBSZOZXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004816 2,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([*:2])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- SRWXAEWJDHEZJI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SRWXAEWJDHEZJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIBWSXHAAWWDNZ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC(=CC=C2)OC(F)F)C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC(=CC=C2)OC(F)F)C(=O)O RIBWSXHAAWWDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JYEMGSHJTLLSFC-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(C(=C(N1)C)C(=O)O)(C2=CC=CC(=C2)C#N)C(=O)O Chemical compound CC1=CC(C(=C(N1)C)C(=O)O)(C2=CC=CC(=C2)C#N)C(=O)O JYEMGSHJTLLSFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 claims 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N iso-butene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 18
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N (z)-3-aminobut-2-enoic acid Chemical compound C\C(N)=C\C(O)=O UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QXLGUWJCTSGSDB-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-nitrophenyl)methylidene]-3-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)C(C(O)=O)=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QXLGUWJCTSGSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTVVEKSXUOEVAY-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BTVVEKSXUOEVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKHPZNKXOBWFCX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-3-phenylbenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 PKHPZNKXOBWFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOIINRAPRGKQSK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorophenyl)methylidene]-3-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)C(C(O)=O)=CC1=CC=CC=C1Cl GOIINRAPRGKQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylpyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVTPWONEVZJCCS-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C#N QVTPWONEVZJCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAFOZKQZOGJYKC-UHFFFAOYSA-N 3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)C(F)(F)OC1=CC=CC(C=O)=C1 LAFOZKQZOGJYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFIUSWPRDIPIPN-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)OC1=CC=CC(C=O)=C1 HFIUSWPRDIPIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 3-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC(C#N)=C1 HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGWVWPAUIWCJRN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyanophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1C#N AGWVWPAUIWCJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWDBGBRSNUIXTC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyanophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(C#N)=C1 XWDBGBRSNUIXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJNJSZPVZLYBU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(F)=C1 TUJNJSZPVZLYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGHSWNHOFPGMKJ-UHFFFAOYSA-N 4-(chlorosulfamoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NCl)C=C1 WGHSWNHOFPGMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBRDRIVCVOXDHT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(difluoromethoxy)phenyl]-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OC(F)F DBRDRIVCVOXDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBKZQHDYXIJSNK-UHFFFAOYSA-N CC(=O)C(=CC1=CC=CC=C1OC(F)F)C(=O)O Chemical compound CC(=O)C(=CC1=CC=CC=C1OC(F)F)C(=O)O HBKZQHDYXIJSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSKZMVCPINABOG-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCCCN1CCC(CC1)(C2=CC=C(C=C2)OC)C3=CC=C(C=C3)OC Chemical compound CC(=O)OCCCN1CCC(CC1)(C2=CC=C(C=C2)OC)C3=CC=C(C=C3)OC FSKZMVCPINABOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N Mefruside Chemical compound C=1C=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=CC=1S(=O)(=O)N(C)CC1(C)CCCO1 SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- KXEMQEGRZWUKJS-UHFFFAOYSA-N Raufloridine Natural products COC1=CC=C2C(CCN3CC4C(C)OC=C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 KXEMQEGRZWUKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004531 Renal Artery Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010038378 Renal artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006226 butoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N dihydralazine Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=C(NN)C2=C1 VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002877 dihydralazine Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229950002281 fendizoate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006229 isopropoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960004678 mefruside Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229950002475 mesilate Drugs 0.000 description 1
- 229950001506 metembonate Drugs 0.000 description 1
- VCDOXKMVZZSCQK-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-2-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(\N)=C\C VCDOXKMVZZSCQK-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- QQXPSPWWWCQBFM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2,3-dichlorophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC(Cl)=C1Cl QQXPSPWWWCQBFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCWNBDTXYCDEZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3-fluorophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC(F)=C1 ZMCWNBDTXYCDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUBYLJQOZIBQB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3-nitrophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LYUBYLJQOZIBQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NACIBRFWDJOUSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-2-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]methylidene]butanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC(OC(F)(F)C(F)F)=C1 NACIBRFWDJOUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229940124550 renal vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten diaryy- liyhdisteiden valmistamiseksi 1 83957
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeut- 5 tisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi,
joilla on yleiskaava I
R6^r=\^ R7 Ar 0 V-' 10 1 N f
R300C>. ^C-O-A-N V
Γ \_/\ (I) R2^^N^\ri H R8 R9 15 jossa
Ar merkitsee rengasta, jolla on kaava R4 yC^r5 20 x jossa Y merkitsee vinyleeniä (-CH=CH-) tai ryhmää, jolla on kaava N—^ / " 0 25
Rl ja R2 merkitsevät kumpikin Cj-C^-alkyyliä, R3 merkitsee vetyä tai C3-C7-alkoksialkyyliä, R4 ja R5 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, halogeenia, nitroa, syaania, trifluorimetyyliä tai täydel-30 lisesti tai osittain fluorilla substituoitua C1-C4-alkok-sia, R6, R7, R8 ja R9 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai C1-C4-alkoksia ja A merkitsee suora- tai sivuketjuista C2-C5-alkyleeniä, ja niiden suolojen valmistamiseksi .
35 Keksinnön mukaisesti valmistettuja uusia yhdisteitä käytetään lääketeollisuudessa lääkeaineiden valmistamiseen.
2 83957
On tunnettua, että tietyillä, eri tavoin substitu-oiduilla 1,4-dihydropyridiinijohdannaisilla on farmakologisesti hyödyllisiä ominaisuuksia. Esimerkkeinä mainittakoon EP-patenttihakemukset 88 903, 94 159 ja 106 276.
5 Nyt on yllättäen keksitty, että uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä, jotka eroavat tunnetun tekniikan tason yhdisteistä sikäli, että 4-asemassa on kaksinkertaisesti substituoitu piperidiinirengas, on erityisen mielenkiintoista farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne 10 eroavat edullisella tavalla nykyisen tekniikan tason yhdisteistä.
C^-Cg-alkyyli on suora- tai sivuketjuinen ja merkitsee esimerkiksi heksyyli-, neopentyyli-, isopentyyli-, butyyli-, i-butyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, propyy-15 li-, isopropyyli- tai erityisesti etyyli- tai metyyliryh-mää.
C3-C7-alkoksialkyyli merkitsee esimerkiksi metok-sietyyli-, etoksietyyli-, propoksietyyli-, isopropoksi-etyyli-, butoksietyyli-, metoksipropyyli-, 2-metoksi-l-20 metyyli- etyyli tai 2-etoksi-l-metyylietyyliryhmää.
Halogeeni merkitsee bromia ja erityisesti fluoria ja klooria.
C^-C^-alkyyli on suora- tai sivuketjuinen ja merkitsee esimerkiksi butyyli-, i-butyyli-, sek-butyyli-, t-bu-25 tyyli-, propyyli-, isopropyyli-, etyyli- tai erityisesti metyyliryhmää.
Cx-C4-alkoksissa on happiatomin ohella jokin edellä mainituista C^-C^-alkoksiryhmistä. Ensisijainen on metoksi-ryhmä.
30 Täydellisesti tai osittain fluorilla substituoitu C1-C4-alkoksi on esimerkiksi 1,1,2,2-tetrafluorietoksi, trifluorimetoksi, 2,2,2-trifluorietoksi tai difluorimetok-si.
Suoraketjuinen tai sivuketjuinen C2-C5-alkyleeni on 35 esimerkiksi tetrametyleeni, 1,2-dimetyylietyleeni, 1,1-dimetyylietyleeni, 2,2-dimetyylietyleeni, isopropylideeni, 1-metylietyleeni, 2-etyylipropyleeni ja erityisesti ety- li 3 83957 leeni tai propyleeni.
Suoloina tulevat kysymykseen kaikki suolat happojen kanssa. Erityisesti mainittakoon lääketeollisuudessa tavallisesti käytettävien epäorgaanisten ja orgaanisten hap-5 pojen farmakologisesti hyväksyttävät suolat. Suolat, jotka eivät ole farmakologisesti hyväksyttäviä, joita voidaan esimerkiksi ensin saada menetelmätuotteina keksinnön mukaisia yhdisteitä teollisessa mittakaavassa valmistettaessa, muutetaan ammattimiehen tuntemin menetelmin farmakolo-10 gisesti hyväksyttäviksi suoloiksi. Sellaisiksi soveltuvat esimerkiksi vesiliukoiset ja veteen liukenemattomat happo-additiosuolat, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojo-didi, fosfaatti, nitraatti, sulfaatti, asetaatti, sitraat-ti, glukonaatti, bentsoaatti, Hibenzat, Fendizoat, buty-15 raatti, sulfosalisylaatti, maleaatti, lauraatti, malaatti, fumaraatti, sukkinaatti, oksalaatti, tartraatti, Amsonat, Embonat, Metembonat, stearaatti, tosylaatti, 2-hydroksi- 3-naftoaatti, 3-hydroksi-2-naftoaatti tai mesilaatti, mutta myös suolat Bumetanid'in, Furosemid'in, Etacryn-hapon, 20 Tienilin-hapon tai 4-kloorisulfamoyylibentsoehapon kanssa.
Korostettavia Ar-ryhmiä ovat fenyyli-, 3-fluorife-nyyli-, 2-kloorifenyyli-, 3-kloorifenyyli-, 4-kloorifenyy-li-, 2,3-dikloorifenyyli-, 2-syaanifenyyli-, 3-syaanife-nyyli-, 2-trifluorimetyylifenyyli-, 3-trifuorimetyylife-25 nyyli-, 3-(1,1,2,2-tetrafluorietoksi)fenyyli-, 2-difluori-metoksifenyyli-, 3-difluorimetoksifenyyli-, 2,1,3-bentsok-sidiatsol-4-yyli- ja erityisesti 2-nitrofenyyli ja 3-nit-rofenyyliryhmä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I 30 mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) kaavan II mukaisten kanelihappojohdannaisten
Ar R300C.
35 H
O
4 83957 ja kaavan III mukaisten enamiinijohdannaisten . “P" 5 H 11 V/ (III)
H \ ^C-O-A-N X
jC
A “ p tai R8 R9 10 b) kaavan V mukaisten enamiinien
R300C H
,x R2 NH2 15 ja kaavan VI mukaisten bentsylideenikarboksyylihappojoh-dannaisten R6rz=r\/ Rl hr 0 ^—7 1 11 /“v
20 jj/N^/C-0-Α-Ν X
T N—' \ (VI) o^Ri tai R8 R9 25 c) kaavan Vili mukaisten aldehydien hr Λ (Vili)
H
30 ja kaavan V mukaisten enamiinien ja kaavan IV mukaisten β-ketokarboksyylihappojohdannaisten R6 R7 35 N / \/ (IV) /C-O-A-N X v ' CH9 \ /\
Λ- K
R8 R9 I; 5 83957 annetaan reagoida keskenään sellaisenaan (sellaisinaan) tai suoloinaan ja sen jälkeen haluttaessa saadut suolat muutetaan vapaiksi emäksiksi tai saadut emäkset muutetaan 5 suoloiksi, jolloin vastineilla Ar, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Y ja A merkitsevät samaa kuin edellä.
Menetelmän muodot samoin kuin ensisijaiset ja erityisen ensisijaiset suoritusmuodot on esitetty patenttivaatimuksissa .
10 Muunnelmien a-c mukainen menetelmä suoritetaan so pivissa, ensisijaisesti inerteissä orgaanisissa liuot-timissa. Esimerkkeinä mainittakoon alkoholit, kuten etanoli, metanoli, isopropanoli, tai tert-butanoli, eetterit, kuten dioksaani, dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, gly- 15 kolimonoetyylieetteri, glykolidimetyylieetteri tai muut liuottimet, kuten dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, asetonitriili tai heksametyylifosforihappotriamidi tai erityisesti klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi tai tetrakloorietyleeni.
20 Reaktiolämpötiloja voidaan - reagenssien reak tiivisuudesta riippuen - vaihdella avarissa rajoissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilojen ollessa välillä 20 - 150 °C, ensisijaisesti välillä 20 - 100 °C, erityisesti käytettävän liuottimen kiehumislämpötilassa.
25 Menetelmä voidaan suorittaa normaalipaineessa tai normaalia korkeammassa paineessa, jolloin työn suorittaminen normaalipaineessa on sääntönä ja normaalia korkeampaa painetta voidaan käyttää erityisesti ammoniakin kanssa tapahtuvissa reaktioissa.
30 Suoritettaessa keksinnön mukaista menetelmää muun nelman a-c mukaisesti reaktioon osallistuvia aineita käytetään yleensä kulloinkin moolimäärin, jolloin kuitenkin -reaktio-olosuhteista riippuen - haluttaessa niitä voidaan käyttää ylimäärinkin.
35 Keksinnön mukaisesti saatavien aineiden eristäminen 6 83957 ja puhdistaminen tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, esim. siten, että liuotin tislataan pois vakuumissa ja saatu jäännös kiteytetään uudelleen sopivasta liuottimesta tai puhdistus suoritetaan jollakin tavallisista puhdistus-5 menetelmistä, kuten esimerkiksi kromatografoimalla kolonnissa sopivalla kantajalla.
Happoadditiosuoloja saadaan liuottamalla vapaa emäs sopivaan liuottimeen, esim. kloorattuun hiilivetyyn, kuten metyleenikloridiin tai kloroformiin tai lisätään pienimo-10 lekyylistä alifaattista alkoholia (etanolia, isopropanolia), joka sisältää haluttua happoa tai johon haluttu happo lisätään sen jälkeen.
Suolat saadaan talteen suodattamalla, saostamalla uudelleen, saostamalla erilleen liitäntäsuolaa liuotta-15 mattomalla liuottimena tai haihduttamalla liuotin pois.
Saadut suolat voidaan alkaliseksi tekemällä, esim. ammoniakin vesiliuoksella, muuttaa vapaiksi emäksiksi, jotka puolestaan voidaan jälleen muuttaa happoadditiosuo-loiksi. Tällä tavalla happoadditiosuolat, jotka eivät ole 20 farmakologisesti hyväksyttäviä, voidaan muuttaa farmakolo gisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi.
Lähtöyhdisteet tunnetaan kirjallisuuden perusteella tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti. Kanelihappojohdannaisia II ja 25 bentsylideenikarboksyylihappojohdannaisia VI voidaan val
mistaa esimerkiksi G. Jonesin mukaisesti ["The Knoevena-gel Condensation", Org. Reactions, Voi. XV, 204f (1967)]. Enamiinijohdannaisia III tai enamiinia V voidaan saada esimerkiksi A.C. Cope'n mukaisesti [J. Amer. Chem. Soc. 30 67, 1017 (1945)]. B-ketokarboksyylihappojohdannaisia IV
voidaan valmistaa D. Borrmann'in ["Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Voi VII/4 230 ff (1968)] tai Y. Oikawa'n ym:n mukaisesti [J. Org. Chem. 43, 2087 35 (1978)].
Il 7 83957
Edellä olevat valmistusmenetelmät on esitetty ainoastaan selventämistarkoituksessa eikä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus rajoitu näihin menetelmiin. Pikemminkin näiden menetelmien jokaista muunnelmaakin voi-5 daan käyttää samalla tavalla keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseen.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä 1,4-dihydropyridii-nin 4-asemassa on kiertokeskus. Keksinnön piiriin sisältyvät sen vuoksi sekä enantiomeerien valmistus ja toisen 10 kiertokeskuksen läsnä ollessa diastereomeerien valmistus, että myös niiden seosten ja rasemaattien valmistus.
Ensisijaisia menetelmämuunnelmia ovat muunnelmat a ja b .
Seuraavien valmistusesimerkkien tarkoituksena on va-15 laista keksintöä lähemmin sitä rajoittamatta. Sp. tarkoittaa sulamispistettä, kp. merkitsee kiehumispistettä.
Esimerkkejä 1. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/*3- (4,4-difenyy-20 lipiperidyyli-1)propyylijesteri-hydrokloridi_
Menetelmämuunnelma c)
Seosta, jossa on 4,53 g 3-nitrobentsaldehydiä, 3,45 g 3-aminokrotonihappometyyliesteriä ja 11,38 g aset-etikkahappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/este-25 riä 100 ml:ssa 2-propanolia, kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla yön ajan. Jäähdytetty liuos haihdutetaan kuiviin ja jäljelle jäävä jäännös kromatografoidaan silikageelillä etikkahappoetyyliesterin ollessa eluenttina. Yhtenäisistä tuotefraktioista jää kuiviin haihduttamisen jälkeen jäljel-30 le kiinteää vaahtoutunutta jäännöstä, joka liuotetaan meta-noliin ja lisätään suolahapon eetteriliuosta. Liuos haihdutetaan kuiviin, jäljelle jäävä kiinteä jäännös liuotetaan pieneen määrään metanolia ja otsikon aine saostetaan lisäämällä petrolieetteriä. Sp. 135°C:sta alkaen (hajoten); 35 saanto; 9,3 g.
8 83957 Lähtöyhdisteitä saadaan seuraavasti: a) Asetetikkahappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)- propyylj»7esteri_ 23,6 g 3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propanolia liuo-5 tetaan 100 ml:aan absoluuttista tolueenia ja sekoittaen lisätään 16 ml 50-%:ista diketeeniliuosta asetonissa. Usean päivän ajan huoneen lämpötilassa seisottamisen jälkeen (DC-kontrolli) erä haihdutetaan kuiviin ja jäännös kuivataan suurtyhjössä. Jäljelle jäävä vaaleankeltainen, sitkeä 10 öljy käytetään enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
b) 3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1) propanoli
Seosta, jossa on 40 g 4,4-difenyylipiperidiiniä, 24,7 g 3-bromipropanolia, 116,4 g kaliumkarbonaattijauhetta ja noin 1 g kaliumjodidia 500 ml:ssa dioksaanin ja 1-bu-15 tanolin seosta 1:1, lämmitetään kiehuttaen noin 48 tuntia paluujäähdyttäjän alla voimakkaasti sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin. Öl-jymäinen jäännös liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin ja liuos suodatetaan vielä kerran. Suodoksen kuiviin haihdut-20 tamisen jälkeen saadaan tuotetta kellertävänä öljymäisenä jäännöksenä, joka muuttuu hitaasti vahamaiseksi kiinteäksi aineeksi. Saanto: 44,8 g. Suolahapon eetteriliuoksen kanssa saadaan hydrokloridia, joka kiteytetään uudelleen 2-propa-nolissa. Sp. 226-7°C.
25 Vaihtoehtoisesti otsikon yhdistettä b) saadaan kie hutettaessa seosta, jossa on 352 g 4,4-difenyylipiperidiiniä, 128 g natriumhydroksidigranulaattia, 2,5 1 metyleeni-kloridia, 500 ml vettä, 218 g 3-bromi-1-propanolia ja katalyyttisin määrin faasinsiirtokatalyyttiä (esim. bentsyyli-30 trimetyyliammoniumkloridia), 10 tuntia paluujäähdyttäjän alla. Erotettu orgaaninen faasi pestään vedellä, yhdistetyt vesifaasit uutetaan metyleenikloridilla. Natriumsulfaatilla suoritetun yhdistettyjen orgaanisten faasien kuivaamisen jälkeen kirkas, ruskehtava liuos haihdutetaan kuiviin.
35 Hartsimainen ruskea jäännös liuotetaan 4,5 Iraan kiehuvaa petrolieetteriä (kiehumisalue 100-140°C), liuos suodatetaan
II
9 83957 kuumana erilleen liukenemattomasta jäännöksestä ja jäähdytetään. Yön seisottamisen jälkeen saadaan otsikon yhdistettä vapaana emäksenä värittöminä, karkeina kitenä. Sp. 97°C. Saanto: 303 g.
5 Samalla tavalla valmistettiin seuraavia lähtöyhdis- teitä: 4-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)butanolia, hydrokloridin sp. 209-212°C, 2- (4,4-difenyylipiperidyyli-1)-2-metyylipropanolia, sp.
10 115-116°C, 3- /4,4-di-(4-metoksifenyyli)piperidyyli-1^propanoli, hydrokloridin sp. 130-134°C (kiteessä on 1 ekvivalentti metano-lia) , 3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)-2-metyyli-2-propanoli, hyd-15 rokloridin sp. 181-183°C, 2-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)etanoli, hydrokloridin sp. 197-199°C.
Antamalla edellä mainittujen alkoholien reagoida di-keteeniliuoksen kanssa esimerkin 1a mukaisesti, saadaan vas-20 taavia asetetikkahappoesterijohdannaisia, joita käytetään enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
Menetelmämuunnelma b)
Seosta, jossa on 15,38 g 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyy-li) akryylihappo-/3- (4,4-dif enyylipiperidyyli-1) propyyli_7~ 25 esteriä ja 3,45 g 3-aminokrotonihappometyyliesteriä 100 mlrssa 2-propanolia, lämmitetään paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen yön ajan. Jäähdytetty liuos haihdutetaan kuiviin, vaahtou-tunut kiinteä jäännös liuotetaan pieneen määrään metyleeni-kloridia ja lisätään suolahapon eetteriliuosta. Uudelleen 30 kuiviin haihduttamisen ja kiinteän jäännöksen pieneen mety-leenikloridimäärään liuottamisen jälkeen lisätään niin paljon etikkahappoetyyliesteriä, että kevyt samentuma jää pysyväksi. Jääkaapissa paikoillaan oltuaan otsikon yhdiste kiteytyy yön aikana hienoiksi, lievästi kellertäviksi värjäy-35 tyneiksi suomuiksi (mikroskooppi). Sp. 230-231°C (hajoten); saanto: 13,6 g.
ίο 83957
Muina liuottimina kondensointireaktiossa käytetään tert-butanolia, dioksaania, tetrahydrofuraania tai kloorattuja hiilivetyjä. Tuotesaannot ovat 60-80 % teoreettisesta määrästä.
5 Muina otsikon yhdisteeni, suoloina valmistetaan: hydrobromidia: sp. 229-230°C (haj.) hienoja levysiä (etik-kahappoetyyliesteristä ja di-isopropyylieetteristä); fumaraattia: sp. 144-145°C (haj.) hienoja suomuja (etikka-happoetyyliesteristä); 10 maleaattia: sp. 151-152°C (haj.) karkeita neulaskimppuja (etikkahappoetyyliesteristä).
Otsikon yhdisteen 1. vapaata emästä saadaan, jos kon-densointierä haihdutetaan kuiviin ja vaahtoutunut kiinteä jäännös liuotetaan pieneen määrään metyleenikloridia; sen 15 jälkeen kun di-isopropyylieetteriä on lisätty, kunnes hieno samentuma on jäänyt pysyväksi, emäs kiteytyy jääkaapissa paikoillaan oltuaan hienoina levysinä. Sp. 145-147°C.
Lähtöyhdistettä 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyyli)akryy-lihappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä 20 (cis/trans-isomeeriseosta) saadaan seuraavasti: 40,14 g asetetikkahappo-/'3-(4,4-difenyylipiperidyy-li-1)propyyli/esteriä, 15,97 g 3-nitrobentsaldehydiä, 8,0 ml etikkahappoa ja 0,5 ml piperidiiniä lämmitetään kiehuttaen 300 ml:ssa bentseeniä vedenerottajaa käyttäen. Kun vettä on 25 erottunut 1,9 ml, jäähtynyt liuos pestään kyllästetyllä nat-riumvetykarbonaattiliuoksella ja sen jälkeen vedellä. Nat-riumsulfaatilla suoritetun orgaanisen faasin kuivaamisen jälkeen kirkas, punaisenruskea liuos haihdutetaan suurva-kuumissa vakiopainoiseksi. Saatua punaisenruskeaa sitkeä-30 viskoosista jäännöstä käytetään suoraan enempää puhdistamatta kondensointiin. Saanto: 52 g raakatuotetta. Liuotti-miksi soveltuvat lisäksi tolueeni ja klooratut hiilivedyt. Raakatuotteen saanto on 90-100 % teoreettisesta määrästä.
Antamalla vapaan emäksen reagoida ekvimoolimäärän 35 kanssa fumaarihappoa saadaan lähtöyhdisteen fumaraattia; 11 83957 sp. 128°C:sta alkaen (haj.), hienoja neulaskimppuja, etik-kahappoetyyliesteristä.
Antamalla reaktion tapahtua suolahapon eetteriliuok-sen kanssa saadaan hydrokloridia: sp. 152-155°C (hienoja 5 levysiä, etikkahappoetyyliesteristä ja dietyylieetteristä).
Menetelmämuunnelma a)
Seosta, jossa on 134,6 g 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyy-li)akryylihappometyyliesteriä, 204,5 g 3-aminokrotonihappo-/'3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli7esteriä ja 4,5 ml 10 etikkahappoa 2,7 l:ssa vedetöntä dioksaania, lämmitetään paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen 20 tuntia typpiatmosfäärin suojaamana. Jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisätään 45 ml väkevää suolahappoa (37 %), lisätään otsikon yhdisteen 1. ymppikiteitä ja seoksen annetaan olla paikoillaan 24 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Suodatetaan, pestään dioksaa-nilla ja di-isopropyylieetterillä ja sitten kuivataan va-kuumissa 75°C:ssa. Tuote (270 g) jaetaan 1,5 litraan mety-leenikloridia ja ammoniakin vesiliuokseen (pH 11) liukeneviin osiin, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla 20 ja sitten liuotin tislataan pois vakuumissa. Jäännös liuotetaan 2,5 Iraan dioksaania, sitten lisätään 35 ml väkevää suolahappoa (37 %), lisätään ymppikiteitä ja annetaan olla paikoillaan 40 tuntia. Erilleen kiteytynyt tuote suodatetaan erilleen, pestään dioksaanilla ja sen jälkeen di-iso-25 propyylieetterillä ja kuivataan 100°C:ssa vakuumissa. Saadaan otsikon ainetta vaaleankeltaisena jauheena (mikroskooppi: pieniä neulasia). Sp. 198-200°C; saanto: 246 g.
Lähtöyhdistettä 3-aminokrotonihappo-/'3- (4,4-dif enyy-lipiperidyyli-1)propyyli/esteriä valmistetaan seuraavasti: 30 260,5 g asetetikkahappo-/"3-(4,4-difenyylipiperidyy- li-1) propyylij^esteriä sekoitetaan 1,6 litrassa 2-propanolia yön ajan 260 ml:n kanssa väkevää ammoniakkiliuosta. Saostunut hieno, lievästi okranvärinen sakka suodatetaan erilleen ja pestään kylmällä 2-propanolilla, dietyylieetterillä ja 35 lopuksi petrolieetterillä, sp. 144-150°C, saanto: 225 g.
Sen jälkeen kun suodokseen on lisätty vielä 100 ml väkevää 12 83957 ammoniakkiliuosta, usean päivän ajan jääkaapissa seisotta-misen jälkeen saadaan edelleen 12 g tuotetta, jolla on sama sulamispiste.
Vaihtoehtoisesti lähtöyhdistettä saadaan, jos aset-5 etikkahappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esterin 2-propanoliliuokseen johdetaan kaasumaista ammoniakkia, kunnes mitään sakkaa ei enää saostu. Saanto noin 90 % teoreettisesta määrästä.
2. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyri-10 diini-3,S-dikarboksyylihappo-S-metyyli-S-/^-(4,4-difenyy- lipiperidyyli-1) etyyli^/esteri-hydrokloridi_ 4,53 g:sta 3-nitrobentsaldehydiä, 3,45 g:sta amino-krotonihappometyyliesteriä ja 11 g:sta asetetikkahappo-/2-(4,4-difenyylipiperidyyli-1) etyyli,7esteriä saadaan 100 ml:ssa 15 2-propanolia esimerkin 1 mukaisesti otsikon yhdistettä, jonka sp. on 137°C:sta alkaen (hajoten); saanto: 8,5 g.
3. 4-(3-svaanifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyylipy- ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/’3- (4,4-difenyy-lipiperidyyli-1)propyyl\7esteri-hydrokloridi_ 20 3,93 g:sta 3-syaanibentsaldehydiä, 3,45 g:sta 3-ami- nokrotonihappometyyliesteriä ja 11,38 g:sta asetetikkahap-po-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä saadaan 80 ml:ssa tert-butanolia esimerkin 1 mukaisesti otsikon yhdistettä, jonka sp. on 136-146°C (hidasta nesteytymistä, 25 amorfista petrolieetteristä saostettuna); saanto: 5,9 g.
4. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyri- diini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/*2- (4,4-difenyylipiperidyyli- 1)-2-metyylipropyyli/esteri-hydrokloridi_ 15,8 g:sta 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyyli)akryylihap-30 po—/"2— (4,4-difenyylipiperidyyli-1) -2-metyylipropyyli7este-riä ja 3,45 g:sta 3-aminokrotonihappometyyliesteriä saadaan 100 ml:ssa tetrahydrofuraania esimerkin 1 mukaisesti 12 tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 155°C:sta alkaen (hidasta nesteytymistä, amorfista, petro-35 lieetteristä saostettuna); saanto: 13,6 g.
83957 5. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5-/3-(4,4-difenyyli-piperidyyli-1)propyyli/esteri-hydrokloridi_ 13/16 g:sta 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyyli)akryylihap-5 poetyyliesteriä ja 18,91 g:sta 3-amino-krotonihappo-£3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyylijesteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 100 ml:ssa tetrahydrofuraania kuuden tunnin reak-tioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 230-232°C (hienoja kulmikkaita kiteitä, asetonitriilistä ja dietyyli-10 eetteristä kiteytettynä); saanto: 29,7 g.
6 . 1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-/"3- (1,1,2,2-tetra-f luorietoksi) fenyyli^/pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-^3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1) propyyli^/esteri- hydrokloridi_ 15 40,33 g:sta 2-asetyyli-3-/’3-(1 ,1 ,2,2-tetrafluori etoksi) fenyyli/akryylihappometyyliesteriä ja 37,85 g:sta 3-aminokrotonihappo-/”3- (4,4-difenyylipiperidyyli-1) propyy-li,7esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 400 ml:ssa tetrahydrof uraania ja 0,5 ml:ssa jääetikkaa 14 tunnin reaktio-20 ajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 189-192°C; saanto: 57 g.
7. 1,4-dihydro-2,6-dimetyy11-4-/3-(1,1,2, 2-tetra-fluorietoksi)fenyyli/pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-me-tyyli-S-/^-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)etyyli/esteri-hydro-25 kloridi_ 4,03 g:sta 2-asetyyli-3-/’3-(1 ,1 ,2,2-tetraf luorietoksi) fenyyli^/akryylihappometyyliesteriä ja 3,4 g:sta 3-amino-krotonihappo-/"2- (4,4-dif enyylipiperidyyli-1) etyyli^esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 80 ml:ssa 2-propanolia kah-30 deksan tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 130-140°C (hidasta nesteytymistä, amorfista, petro-lieetteristä ja dietyylieetteristä (1:1) saostettuna); saanto: 6,2 g.
i4 83957 8. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)py- ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-(2-metoksietyyli)-5-/2-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)etyyli/esteri-fumaraatti_ 4,99 g:sta 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyyli)akryylihappo- 5 /2-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)etyyli/esteriä ja 1,6 g:sta 3-aminokrotonihappo-2-(2-metoksietyyli)esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 60 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 0,5 ml:ssa jääetikkaa neljän tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 130°C:sta alkaen (hidasta nesteytymistä, 10 hienoja levysiä, etikkahappoetyyliesteristä ja dietyylieet-teristä kiteytettynä); saanto: 3,7 g.
9. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyri- diini-3,5-dikarboksyylihappo-3-(2-metoksietyyli)-5-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteri-fumaraatti_ 15 5,12 g:sta 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyyli)akryylihappo- /3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä ja 1,6 g:sta 3-aminokrotonihappo-2-(2-metoksietyyli)esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 80 ml:ssa tert-butanolia viiden tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste 20 on 184-185°C (kulmikkaita suomuja, etikkahappoetyyliesteristä ja dietyylieetteristä kiteytettynä); saanto: 5,3 g.
10. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)py-ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-f3-/4 ,4-di-(4-metoksif enyyli) piperidyyli-1_7propyyli3 esteri-hydrokloridi 25 4,4 g:sta asetetikkahappo-3-/4,4-di-(4-metoksifenyy li) piperidyyli-1/propyyliesteriä, 1,15 g:sta 3-aminokroto-nihappometyyliesteriä ja 1,51 g:sta 3-nitrobentsaldehydiä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 60 ml:ssa tert-butanolia 12 tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp.
30 on 138°C:sta alkaen (hidasta nesteytymistä, amorfista, pet-rolieetteristä saostettuna); saanto: 4,9 g.
11. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)py- ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/4-(4,4-difenyy-lipiperidyyli-1)butyyli/esteri-fumaraatti_ 35 3,94 g:sta asetetikkahappo-/4-(4,4-difenyyliperidyy- li-1)butyyli/esteriä, 1,15 g:sta 3-aminokrotonihappometyyli- li is 83957 esteriä ja 1,51 g:sta 3-nitrobentsaldehydiä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 80 mlrssa tert-butanolia kuuden tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 123— 126°C (hienoja neulasia, etikkahappoetyyliesteristä ja mety-5 leenikloridista kiteytettynä); saanto: 3,9 g.
12. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)py-ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/1 ,1 -dimetyyli-2-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)etyyli/esteri-hydrokloridi 15.8 g:sta 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyyli)akryylihap-10 ρο-/Ί,1-dimetyyli-2-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)etyyli/es- teriä ja 3,45 g:sta 3-aminokrotonihappometyyliesteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 120 mlrssa 2-propanolia 15 tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 148°C:sta alkaen (hidasta nesteytymistä, amorfista, petro-15 lieetteristä saostettuna); saanto: 11,3 g.
13. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-difluorimetoksi-fenyyli)pyridiini-3,S-dikarboksyylihappo-l-etyyli-S-/^- (4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyylijesteri-hydrokloridi 3.8 g:sta 2-asetyyli-3-(2-difluorimetoksifenyyli)ak-20 ryylihappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä ja 1,3 g:sta 3-aminokrotonihappoetyyliesteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 60 mlrssa tert-butanolia 20 tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 126°C:sta alkaen (hidasta nesteytymistä, amorfista, petrolieetteristä 25 ja dietyylieetteristä (1:1) saostettuna); saanto: 2,8 g.
14. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)py ridiini-3 , S-dikarboksyylihappo-S-/’!- (4 ,4-difenyylipiperi-dyyli-1)propyyli7esteri_ 6.8 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-30 pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-(2-syaanietyyli)-5-/3- (4,4-difenyylipiperidyyli-1) propyyli^/esteri-hydrokloridia sekoitetaan 40 ml:n kanssa 0,5-norm. natronlipeää ja 100 ml:n kanssa dioksaania kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Dioksaanin pääosan tislaamisen jälkeen jäännökseen lisä-35 tään 15 ml 2-norm. suolahappoa. Maitomaisen samea liuos uutetaan neljä kertaa 100 ml:n erillä kloroformi/n-butanoli- ie 83957 seosta (3:1) ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 50 ml:11a kyllästettyä keittosuolaliuosta. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin ja kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen kloroformi/metanoli-seoksesta (1:1). Sp. 192-195°C 5 (hajoten); saanto: 5,4 g.
Lähtöyhdistettä 1/4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nit-rofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-(2-syaanietyy-li)-5-f3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä saadaan seuraavasti: 10 Seosta, jossa on 8,1 g 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyyli)- akryylihappo-2-syaanimetyyliesteriä ja 10,6 g 3-aminokroto-nihappo-/”3- (4,4-difenyylipiperidyyli-1) propyyli/esteriä 120 ml:ssa 2-propanolia ja 0,5 ml jääetikkaa, lämmitetään paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen neljä tuntia. Sen jälkeen 15 kun pääosa liuottimesta on tislattu pois, jäännös haihdutetaan kuiviin 50 ml:n tolueenierän lisäämisen jälkeen ja uudelleen toistamiseen suoritetun 50 ml:n tolueenierän lisäämisen jälkeen. Kiinteänä vaahtoutunut jäännös liuotetaan isopropanoliin ja kirkkaaseen liuokseen lisätään dietyyli-20 eetteriä, kunnes ilmaantuu ensimmäinen pysyvä samentuma. Jääkaapissa seisottamisen jälkeen lähtöyhdiste kiteytyy erilleen hienoina levysinä. Sp. 158-160°C; saanto: 14,3 g.
Suolahapon eetteriliuoksella saadaan lähtöyhdisteen hydrokloridia, joka kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/ 25 metanoli-seoksesta. Sp. 184-194°C (hidasta nesteytymistä).
15. 1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-^f3- (1,1 , 2,2-tetra-fluorietoksi)fenyyli/pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5-^5-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteri- hydrokloridi_ 30 22,2 g:sta 3-(1,1,2,2-tetrafluorietoksi)bentsalde- hydiä, 12,9 g:sta 3-aminokrotonihappoetyyliesteriä ja 37.9 g:sta asetetikkahappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)-propyylj/esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 280 ml:ssa tert-butanolia 14 tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdis- 35 tettä, jonka sp. on 196-197°C (hajaantuen, metyleeniklori-dista ja di-isopropyylieetteristä kiteytettynä), saanto: 48.9 g.
Il i7 83957 16. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-difluorimetoksi- fenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteri-hydrokloridi_ 1,6 g:sta 3-difluorimetoksibentsaldehydiä, 1,3 g:sta 5 3-aminokrotonihappoetyyliesteriä ja 3,8 g:sta asetetikka-happo-/3- (4,4-difenyylipiperidyyli-1) propyyli/esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 80 mlrssa tetrahydrofuraania neljän tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 197-198°C (hienoja levysiä, etyleenikloridista ja 10 etikkahappoetyyliesteristä kiteytettynä); saanto: 5,1 g.
17. 4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dime- tyylipyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/”3- (4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteri-hydrokloridi_ 2,72 g:sta 2-asetyyli-3-(2,3-dikloorifenyyli)akryy-15 lihappometyyliesteriä ja 3,79 g:sta 3-aminokrotonihappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 100 ml:ssa 2-propanolia seitsemän tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 228-230°C (hienoja neulasia, metanolista ja etikkahappoetyyli-20 esteristä kiteytettynä); saanto: 4,2 g.
18. 4-(2,1,3-bentsoksidiatsol-4-yyli)-1,4-dihydro- 2,6-dimetyyli-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/3- (4,4-dif enyylipiperidyyli-1) propyyli/esteri-hydrokloridi 2,5 g:sta 2-asetyyli-3-(4-bentso/c7/’l # 2,57oksadiat-25 solyyli)akryylihappometyyliesteriä ja 3,8 g:sta 3-aminokro-tonihappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 60 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 0,5 ml:ssa etikkahappoa neljän tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 208-210°C (hienoja, kokka-30 reisiä kiteitä, etikkahappoetyyliesteri/metyleenikloridi-seoksesta kiteytettynä); saanto: 4,1 g.
19. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-fluorifenyyli)py ridiini-3 , 5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/’3- (4,4-dif enyy-lipiperidyyli-1)propyyli/esteri-hydrokloridi_ 35 2,44 g:sta 2-asetyyli-3-(3-fluorifenyyli)akryylihap pometyyliesteriä ja 4,39 g:sta 3-aminokrotonihappo-/3-(4,4- ie 83957 difenyylipiperidyyli-1)propyyli^esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 50 ml:ssa tetrahydrofuraania viiden tunnin reak-tioajan jälkeen otsikon yhdistettä/ jonka sp. on 213-216°C (hienoja, kulmikkaita kiteitä, metyleenikloridi/di-isopro-5 pyylieetteri-seoksesta kiteytettynä); saanto: 4,8 g.
20. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyyli-fenyyli) pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/*3- (4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli7esteri-hydrokloridi 2,7 g: sta 2-asetyyli-3-(2-trifluorimetyylifenyyli)-10 akryylihappometyyliesteriä ja 4,4 g:sta 3-aminokrotonihap-po-/”3- (4,4-difenyylipiperidyyli-1) propyyli/esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 60 ml:ssa tert-butanolia neljän tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 158-162°C (hienoja, kuutiomaisia kiteitä, metyleenikloridi/ 15 di-isopropyylieetteri-seoksesta kiteytettynä); saanto 1,2 g.
21. 4-(2-syaanifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli- pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5-Z"3- (4,4-dife-nyylipiperidyyli-1) propyyll^/esteri-hydrokloridi_ 3,93 g:sta 2-syaanibentsaldehydiä, 3,45 g:sta 3-ami-20 nokrotonihappometyyliesteriä ja 11,38 g:sta asetetikkahap-po-f3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 80 ml:ssa 2-propanolia 10 tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 178-181°C (hienoja neulasia, etikkahappoetyyliesteri/metyleeni-25 kloridi-seoksesta kiteytettynä); saanto 8,4 g.
22. 4-(2-kloorifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyylipy-ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/^-(4,4-dife-nyylipiperidyyli-1)propyyli/esteri-hydrokloridi 3,6 g:sta 2-asetyyli-3-(2-kloorifenyyli)akryylihap-30 pometyyliesteriä ja 5,7 g:sta 3-aminokrotonihappo-£3-(4,4-di-fenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 20 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 0,9 ml:ssa etik-kahappoa kahdeksan tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 150°C (haj.); saanto 3,3 g (hienoja 35 neulasia, metyleenikloridista/di-isopropyylieetteristä kiteytettynä) .
I, i9 83957
Teknillinen käyttökelpoisuus
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on arvokkaita ominaisuuksia, jotka tekevät niistä teknillisesti arvokkaita. Ne 5 ovat erityisesti tehokkaita verisuonia laajentavia aineita, joilla on sepelvaltimohoitoaineiden ominaisuuksia. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologinen tehokkuus, johon liittyy vähäinen toksisuus, ilmenee erityisesti hitaasti etenevänä, voimakkaana ja pitkäaikaisena verenpai-10 netta alentavana vaikutuksena. Sen lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on ääreis-, sepelvaltimo-, aivo- ja munuaisverisuonia laajentavia sekä salidiureetti-sia ominaisuuksia.
Erinomaisen tehokkuutensa ansiosta, johon liittyy vä-15 häinen toksisuus ja oleellisten sivuvaikutusten puuttuminen, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat yllättävällä ja edullisella tavalla tunnetun tekniikan yhdisteistä. Edullisina ominaisuuksina on mainittava esimerkiksi: hitaasti etenevä verenpainetta alentava vaikutus, suurempi 20 verenpaineen alentumisen määrä, kauan säilyvä verenpainetta alentava vaikutus, verenpaineen alentumisen hyvä ohjattavuus, vain vähäinen ja toistuvan annon yhteydessä häviävä sydämen sykinnän tiheyden kohoaminen, erinomainen elimistöön soveltuvuus, laaja terapeuttinen käyttöala, keskeisten sivu-25 vaikutusten puuttuminen, kineettisten vuorovaikutusten puuttuminen muiden aineiden kanssa, sietokehityksen poisjääminen, tasapainoiset fysikaaliset ominaisuudet ja suuri stabiilisuus.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan I mukais-30 ten yhdisteiden ja niiden suolojen erinomainen tehokkuus mahdollistavat niiden käytön ihmisten lääkkeinä, jolloin indikaatioina tulevat kysymykseen erityisesti primaariset (oleelliset) ja sekundaariset vaikeusasteeltaan kaikenlaiset liikapaineisuustilat, sepelvaltimo-sydänsairaudet (se-35 pelvaltimoiden toiminnanvajavuus, sydänkouristus, sydänli-hasinfarkti jne.), ääreis- ja aivoverenkiertohäiriöt 20 83957 (aivohalvaus, väliaikaiset aivoverenkiertohäiriöt, munuais-valtimoahtauma jne.) ja sairaudet, jotka johtuvat kohonneesta veden- ja natriumin pidättymisestä.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käyte-5 tään lääkeaineiden valmistamiseksi, joita käytetään mainittujen sairauksien torjumiseen. Tällaisten lääkeaineiden valmistuksessa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa sekoitetaan farmaseuttisen apu-ja/tai kantaja-aineen kanssa.
10 Lääkeaineina keksinnön mukaisesti valmistettuja far makologisesti vaikuttavia yhdisteitä (=vaikutusaineita) käytetään ensisijaisesti yhdistelmänä sopivien farmaseuttisten apu- ja kantaja-aineiden kanssa tablettien, lääkerakeiden, kapselien, peräpuikkojen, laastareiden (esim. TTS-laasta-15 rien), emulsioiden, suspensioiden tai liuosten muodossa, jolloin vaikutusainepitoisuus on ensisijaisesti välillä 0,1-95%.
Mitkä apu- ja kantaja-aineet soveltuvat haluttuihin lääkeaineresepteihin, ovat ammattimiehen tiedossa ammatil-20 lisen tietämyksensä perusteella. Liuottimien, geelin muodostajien, peräpuikkopohjusteaineiden, tablettiapuaineiden ja muiden vaikutusaineen kantajien ohella voidaan käyttää esimerkiksi antioksidantteja, dispergointiaineita, emulgaat-toreita, vaahtoamisestoaineita, makua parantavia aineita, 25 konservointiaineita, liukenemista välittäviä aineita, väriaineita tai erityisesti sisään tunkeutumista edistäviä aineita ja kompleksien muodostajia (esim. syklodekstriinejä).
Vaikutusaineita voidaan antaa suun kautta tai paren-teraalisesti (erityisesti perlinguaalisesti, laskimonsisäi-30 sesti tai ihon kautta).
Jos keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ja/tai niiden suoloja on tarkoitus käyttää mainittujen sairauksien hoitamiseen, farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös yhtä tai useampaa muuta farmakologisesti aktii-35 vista muiden lääkeaineryhmien aineosaa, kuten muita verisuonia laajentavia aineita, liikapaineisuutta alentavia 2i 83957 aineita,J3 -reseptorisalpaajia, vesityslääkkeitä, natriumin eritystä lisääviä aineita, alkaloideja jne., kuten Nife-dipin, Dihydralazin, Propranolol, Labetalol, Mefrusid, Clopamid, Spironolacton, Chlorthalidon, Furosemid, Poly-5 thiazid, Hydrochlorothiazid, Reserpin, Dihydroergocristin, Rescinnamin, Rauwolfia-alkaloidit jne.
Farmakologia
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden lii-10 kapaineisuutta alentava tehokkuus voidaan osoittaa spontaanisesti ylipaineisella rottamallilla.
Liikapaineisuuden vastaisen vaikutuksen määrittämiseksi alla mainittuja yhdisteitä annetaan mainituin annoksin neljänä peräkkäisenä päivänä kullekin kuudelle rotalle 15 (kanta SHR/N/Ibm/Bm o* , 250-350 g), joilla on peritty korkea verenpaine (RR > 180 mmHg) päivittäin kerran päivässä mahaletkulla. Verenpaineen mittaus tapahtuu kulloinkin kuusi ja kyseisessä tapauksessa kaksi tai 24 tuntia aineen annon jälkeen.
20 Verenpaineen mittaus suoritetaan lämpökammiossa 36°C:ssa häntävaltimon paremman läpivirtauksen saavuttamiseksi. Tätä varten eläimet pannaan perforoituihin reikäle-vyhäkkeihin ja mittaukset tehdään 20-40 minuuttia lämmittämisen aloittamisesta. Systolisen valtimoverenpaineen mit-25 taamiseksi häntään työnnetään renkaan muotoinen kalvosin, jossa on puhallettava kumikalvo läpivirtauksen sitomiseksi ja renkaan muotoinen pietsokidetuntoelin pulssiaaltojen merkitsemistä varten. Tapahtuneen verivirtauksen sitomisen jälkeen häntävaltimossa kalvosimen painetta vähennetään jat-30 kuvasti. Pulssiaaltojen palautuminen painetta alennettaessa näkyy automaattisesti systolisena verenpaineena ja tulostetaan (Biihler, R. et ai.: Microprocessor-based automation of blood pressure measurement in the conscious rat. Proceedings of the 4th international symposium on rats with spontaneous 35 hypertension and related studies, Rascher, R. et al. (toim.), Schattaeur Verlag, Stuttgart, New York, 1982, s. 410-413).
22 83957
Pulssisignaalit ja paineen jakautuminen esitetään analyysiä varten graafisena piirroksena. Mittaustapahtumaan totuttamista varten eläimiä valmennetaan 14 päivää ennen aineella tapahtuvaa koetta. Toisen valmennusviikon aikana nostetaan 5 verenpaine-ennakkoarvoja. Ainetta saaneita eläinryhmiä verrataan kontrolliryhmään.
Seuraavassa taulukossa kokeillut yhdisteet tunnistetaan juoksevista numeroista, jotka vastaavat esimerkkien numeroita. Taulukko I ilmoittaa keksinnön mukaisesti valmis-10 tettuja yhdisteitä edustavien yhdisteiden antaman verenpaineen prosentuaalisen alentumisen (BP) rotalla annon tapahduttua suun kautta.
li 23 83957
Taulukko I
Prosentuaaliset muutokset (BP) syntyperäisesti ylipaineisilla rotilla sen jälkeen kun niille on annettu annos päivittäin kerran neljänä peräkkäisenä päivänä (N=6/annos): 5 annos mg/kg on laskettu vapaaksi emäkseksi.
BP (muutos-% kontrolliin verrattuna) ° Annos Keskiarvo mittausaiankohtaa kohden: nro /Umol/kg mg/kg tunteja annon jälkeen (päivät) 2h (1 . ♦4 . pv) 6h (1.-4.pv) 24h (I.O.pv) 10 1 5 3,05 -47 -30 -7 1 10 6,09 -50 -37 -9 1 25 15,24 -48 -45 -25 2 25 14,89 -51 -36 -2 3 25 14,74 -48 -41 -19 15 4 25 15,60 -51 -44 -25 5 10 6,24 -51 -41 -20 6 25 17,02 -21 -21 -10 8 25 15,99 -44 -33 0 9 10 6,50 -40 -19 -12 20 10 10 6,70 -53 -45 -14 11 10 6,24 -40 -18 -2 12 5 3,12 -54 -33 -15 13 5 3,22 -15 -8 -3 16 25 16,12 -41 -29 -6 25 17 25 15,84 -49 -43 -30 10 25 15,17 -49 -41 -16 19 25 14,57 -46 -38 -7 20 25 15,82 -44 -30 -17 21 25 15,09 -37 -25 -1 30 22 25 14,98 -43 -28 -2
Claims (10)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I 5 R6^/=r\ / R7 Ar O V ' 1 11 r~\/ R300CX ^^/C-O-A-N Y
10. X <*> H R8 R9 jossa
15 Ar merkitsee rengasta, jolla on kaava R4 XRs 20 jossa Y merkitsee vinyleeniä (-CH=CH-) tai ryhmää, jolla on kaava / 0 Rl ja R2 merkitsevät kumpikin Cj-C^-alkyyliä, R3 merkitsee vetyä, Cj-Cg-alkyyliä tai C3-C7-alkoksialkyy-liä, R4 ja R5 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, 30 halogeenia, nitroa, syaania, trifluorimetyyliä tai täydellisesti tai osittain fluorilla substituoitua Cl-C4-alkok-sia, R6, R7, R8 ja R9 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai C^-C^-alkoksia ja 35. merkitsee suora- tai sivuketjuista C2-C5-alkyleeniä, II 25 83957 ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että a) kaavan II mukaisten kanelihappojohdannaisten
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, li 27 8 3 9 5 7 tunnettu siitä, että suoritetaan muunnelma a).
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suoritetaan muunnelma b).
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että suoritetaan muunnelma c).
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rl merkitsee Ci-C^-alkyyliä, R2 C1-C4-alkyyliä, R3 C^-C^-alkyyliä tai C3-C5-alkoksialkyyliä, R4 vetyä, klooria tai nitroa, R5 10 vetyä, klooria, fluoria, nitroa, syaania, difluorimetok-sia, 1,1,2,2-tetrafluorietoksia tai trifluorimetyyliä, R6 vetyä tai metoksia, R7 vetyä tai metoksia, R8 vetyä tai nietoksia, R9 vetyä tai metoksia ja A etyleeniä tai propy-leeniä.
5 X R300C^^\ h j (II) R2^0 10 ja kaavan III mukaisten enamiinijohdannaisten R6 R7 15 \\ /) 0 >-f H 11 /-\/ \ ^C-0-A-N^\f (III) Rl /\ 20 ^ H8 R9 tai b) kaavan V mukaisten enamiinien 25 R300C H X R2 NH2 30 ja kaavan VI mukaisten bentsylideenikarboksyylihappojohdannaisten 26 83957 . -. “p"
10 R8 R9 tai c) kaavan Vili mukaisten aldehydien
15 Ar Λ (VIII) H ja kaavan V mukaisten enamiinien ja kaavan IV mukaisten β-2 0 ketokarboksyy1ihappoj ohdannaisten iR7 (IV) Kö R9 30 annetaan reagoida keskenään sellaisenaan (sellaisinaan) tai suoloinaan ja sen jälkeen haluttaessa saadut suolat muutetaan vapaiksi emäksiksi tai saadut emäkset muutetaan suoloiksi, jolloin Ar, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Y ja A merkitsevät samaa kuin edellä.
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että Rl merkitsee metyyliä, R2 metyyliä, R3 metyyliä, etyyliä tai metoksi-etyyliä, R4 vetyä, R5 vetyä, klooria, fluoria, nitroa, syaania, difluorimetoksia, 1,1,2,2-tetrafluorietoksia tai 20 trifluorimetyyliä, R6 vetyä, R7 vetyä tai metoksia, R8 vetyä, R9 vetyä tai metoksia ja A etyleeniä tai propylee-niä.
7. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ar merkitsee 25 2,1,3-bentsoksidiatsol-4-yyliä, fenyyliä, 2-nitrofenyyliä, 3-nitrofenyyliä, 2-syaanifenyyliä, 3-syaanifenyyliä, 2-(1,1,2,2-tetrafluorietoksi)fenyyliä, 3-(1,1,2,2-tetra-fluorietoksi)fenyyliä, 2-difluorimetoksifenyyliä, 3-tri-fluorimetoksifenyyliä, 2-kloorifenyyliä, 3-kloorifenyyliä, 30 2,3-dikloorifenyyliä, 2-fluorifenyyliä, 3-fluorifenyyliä, 2-trifluorimetyylifenyyliä tai 3-trifluorimetyylifenyyliä, Rl metyyliä, R2 metyyliä, R3 metyyliä, etyyliä tai metok-sietyyliä, R6 vetyä, R7 vetyä tai metoksia, R8 vetyä, R9 vetyä tai metoksia ja A etyleeniä, propyleeniä, butylee-35 niä, 1,1-dimetyylietyleeniä tai 2,2-dimetyylietyleeniä. 28 83957
8. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ar merkitsee 2-nitrofenyyliä tai 3-nitrofenyyllä, Rl metyyliä, R2 metyyliä, R3 metyyliä, etyyliä tai metoksietyyliä, R6 ve- 5 tyä, R7 vetyä, R8 vetyä, R9 vetyä ja A etyleeniä tai pro-pyleeniä.
9. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan yhdistettä, joka on 10 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-( 3-nitrofenyyli )pyridiini-3,5- dikarboksyylihappo-3-metyyli-5- [3— (4,4-difenyylipiperidyy-li-1)propyyli]esteri, 1.4- dihydro-2, 6-dimetyyli-4- ( 3-nitrofenyyli )pyridiini-3, 5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5- [2-( 4,4-difenyylipiperidyy- 15 li-1)etyyli]esteri, 4- ( 3-syaanifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyylipyridiini- 3.4- dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-[3-(4,4-difenyylipipe-ridyyli-1)propyyli]esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-( 3-nitrofenyyli )pyridiini-3,5- 20 dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-[2-( 4,4-difenyylipiperidyy- li-1)-l-metyylipropyyli]esteri, 1.4- dihydro-2, 6-dimetyyli-4-( 3-nitrofenyyli )pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5- [3-( 4,4-difenyylipiperidyy-li-1)propyyli]esteri, 25 1,4-dihydro-2, 6-dimetyyli-4-[3-(1,1,2, 2-tetrafluorietok- si) fenyyli]pyridiini-3, 5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-[3-(4,4-difenyylipiperidyyli-l)propyyli]esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4 - [3 - (1,1,2,2-tetrafluorietok-si )fenyyli]pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5- 30 [2-(4,4-difenyylipiperidyyli-l)etyyli]esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-( 3-nitrofenyyli )pyridiini-3, 5-dikarboksyylihappo-3-(2-metoksietyyli)-5-[2-(4,4-difenyylipiperidyyli-l )etyyli]esteri, 1.4- dihydro-2, 6-dimetyyli-4-( 3-nitrofenyyli )pyridiini-3,5- 35 dikarboksyylihappo-3-(2-metoksietyyli)-5-[3-(4,4-difenyy- i; 29 83957 lipiperidyyli-1)propyyli]esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4- (3-nitrofenyyli )pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-{3-[4,4-di(4-metoksifenyy-li)piperidyyli-l]propyyli}esteri, 5 1,4-dihydro-2, 6-dimetyyli-4-( 3-nitrofenyyli )pyridiini-3, 5- dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-[4-( 4,4-difenyylipiperidyy-li-1)butyyli]esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli )pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-[ 1, l-dimetyyli-2-( 4,4-dife- 10 nyylipiperidyyli-1)etyyli]esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-difluorimetoksifenyyli)py-ridiini-3, 5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5- [3-(4,4-difenyy-lipiperidyyli-1)propyyli]esteri, 1.4- dihydro-2, 6-dimetyyli-4- (3-nitrofenyyli )pyridiini-3,5- 15 dikarboksyylihappo-3- [3- ( 4,4-difenyylipiperidyyli-l )pro- pyyli]esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4- [3-(1,1,2,2-tetraf luorletoksi )fenyyli]pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5-[3-(4,4-difenyylipiperidyyli-l)propyyli]esteri, 20 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-difluorimetoksifenyyli)py- ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5- [3-( 4,4-difenyylipiperidyyli-l )propyyli]esteri, 4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyylipyridii-ni-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5- [3-( 4,4-difenyylipi-25 peridyyli-1)propyyli]esteri, 4-(2,1,3-bentsodiatsol-4-yyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-pyridiini-3, 5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5- [3-( 4,4-dife-nyylipiperidyyli-1Jpropyyli]esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-fluorifenyyli)pyridiini- 30 3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-[3-(4,4-difenyylipipe ridyyli-l )propyyli]esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-( 2-trif luorimetyylifenyyli )py-ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5- [3-( 4,4-difenyylipiperidyyli-l )propyyli]esteri, 35 4-( 2-syaanifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyylipyridiini- 30 8 3 9 5 7 3, 5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5- [3-( 4,4-difenyylipiperi-dyyli-1)propyyli]esteri, 4- ( 2-kloorifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyylipyridiini- 3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-[3-(4,4-difenyylipipe-5 ridyyli-1)propyyli]esteri tai näiden suolaa.
10. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan 1,4-dihydro-2, 6-dimetyyli-4-( 3-nitrofe-10 nyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-[3- (4,4-difenyylipiperidyyli-l)propyyli]esteriä tai sen suola. I! 31 83957
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH465284 | 1984-09-28 | ||
| CH465284 | 1984-09-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853415A0 FI853415A0 (fi) | 1985-09-06 |
| FI853415L FI853415L (fi) | 1986-03-29 |
| FI83957B FI83957B (fi) | 1991-06-14 |
| FI83957C true FI83957C (fi) | 1991-09-25 |
Family
ID=4280111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853415A FI83957C (fi) | 1984-09-28 | 1985-09-06 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara diarylfoereningar. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR930001404B1 (fi) |
| AU (1) | AU574842B2 (fi) |
| CA (1) | CA1291137C (fi) |
| DK (1) | DK440885A (fi) |
| ES (3) | ES8703148A1 (fi) |
| FI (1) | FI83957C (fi) |
| GR (1) | GR852364B (fi) |
| HU (1) | HU194210B (fi) |
| IE (1) | IE66677B1 (fi) |
| IL (1) | IL76511A (fi) |
| NO (1) | NO169586C (fi) |
| NZ (1) | NZ213629A (fi) |
| PT (1) | PT81209B (fi) |
| ZA (1) | ZA857477B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK704488D0 (da) * | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Novo Industri As | Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer |
| DK142287A (da) * | 1986-03-27 | 1987-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater |
| EP0401256B1 (de) * | 1988-02-19 | 1993-05-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Optisch reines dexniguldipin und dessen derivate zur behandlung von tumorerkrankungen |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK525179A (da) * | 1978-12-18 | 1980-06-19 | Sandoz Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af benzoxadiazoler og benzothiazoler |
-
1985
- 1985-09-06 FI FI853415A patent/FI83957C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-09-25 HU HU853602A patent/HU194210B/hu unknown
- 1985-09-26 KR KR1019850007105A patent/KR930001404B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-27 PT PT81209A patent/PT81209B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-09-27 ES ES547385A patent/ES8703148A1/es not_active Expired
- 1985-09-27 NO NO853833A patent/NO169586C/no unknown
- 1985-09-27 IE IE238485A patent/IE66677B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-09-27 AU AU47948/85A patent/AU574842B2/en not_active Ceased
- 1985-09-27 IL IL76511A patent/IL76511A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-09-27 GR GR852364A patent/GR852364B/el unknown
- 1985-09-27 DK DK440885A patent/DK440885A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-09-27 ZA ZA857477A patent/ZA857477B/xx unknown
- 1985-09-27 CA CA000491694A patent/CA1291137C/en not_active Expired
- 1985-09-27 NZ NZ213629A patent/NZ213629A/xx unknown
-
1986
- 1986-04-16 ES ES554068A patent/ES8708135A1/es not_active Expired
- 1986-04-16 ES ES554067A patent/ES8800201A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR852364B (fi) | 1985-12-13 |
| KR860002497A (ko) | 1986-04-26 |
| NO853833L (no) | 1986-04-01 |
| ES8708135A1 (es) | 1987-10-16 |
| ES8703148A1 (es) | 1987-02-16 |
| ZA857477B (en) | 1986-05-28 |
| CA1291137C (en) | 1991-10-22 |
| HU194210B (en) | 1988-01-28 |
| ES554068A0 (es) | 1987-10-16 |
| NO169586B (no) | 1992-04-06 |
| PT81209B (pt) | 1988-01-22 |
| IE852384L (en) | 1986-03-28 |
| DK440885A (da) | 1986-03-29 |
| NZ213629A (en) | 1989-07-27 |
| IE66677B1 (en) | 1996-01-24 |
| IL76511A (en) | 1990-06-10 |
| DK440885D0 (da) | 1985-09-27 |
| KR930001404B1 (ko) | 1993-02-27 |
| HUT38627A (en) | 1986-06-30 |
| FI853415A0 (fi) | 1985-09-06 |
| AU574842B2 (en) | 1988-07-14 |
| NO169586C (no) | 1992-07-15 |
| ES8800201A1 (es) | 1987-11-01 |
| ES547385A0 (es) | 1987-02-16 |
| ES554067A0 (es) | 1987-11-01 |
| FI83957B (fi) | 1991-06-14 |
| PT81209A (de) | 1985-10-01 |
| FI853415L (fi) | 1986-03-29 |
| AU4794885A (en) | 1986-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4707486A (en) | Diaryl piperidine containing esters of 1,4-dihydropyridines and coronary therapeutic use | |
| FI83954C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara asymmetriska 1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5 -dikarboxylsyraestrar. | |
| FI79700B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, farmaceutiskt anvaendbara dihydropyridin-derivat. | |
| Meguro et al. | New 1, 4-dihydropyridine derivatives with potent and long-lasting hypotensive effect | |
| KR920005742B1 (ko) | 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법 | |
| US4994461A (en) | 1,4-dihydropyridine enantiomers | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| US4975440A (en) | Optically-active 1,4-dihydropyridine | |
| FI83957C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara diarylfoereningar. | |
| US5064839A (en) | 1,4-dihydropyridines with a 2-amino group or with an ether group in a side chain | |
| US4321384A (en) | Antihypertensive agents | |
| JPS62281860A (ja) | アルキレンアミノアルキレン ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト | |
| EP0106276B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| CA1323876C (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| JPS6289662A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPS62226960A (ja) | 単環式エステル、その製法及びこのエステルを含有する、高血圧、冠状心臓病、末梢及び脳循環障害及び／又は高められた水−又はナトリウム貯留に帰因する疾患を治療及び予防するための医薬 | |
| HU196791B (en) | Process for producing new, optically active dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6352031B2 (fi) | ||
| JP2664941B2 (ja) | １，４―ジヒドロピリジン化合物 | |
| EP0107293A2 (en) | Dihydropyridines | |
| EP0370821B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| FI80678C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ester av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-(alkoxi karbonyl eller elkoxialkoxikarbonyl)-4-substituerad fenyl)pyridin- 5-karboxylsyra. | |
| NZ226717A (en) | Substituted pyrrolidine-alkyl 1,4-dihydropyridine carboxylate derivatives and medicaments | |
| JPH0155268B2 (fi) | ||
| EP0216542A1 (en) | Dihydropyridine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH |