KR930001165B1

KR930001165B1 - 4'-데옥시독소루비신의 제조방법

Info

Publication number: KR930001165B1
Application number: KR1019840002951A
Authority: KR
Inventors: 아카몬 페더리코; 펜코 서지오; 수아라토 안토니노
Original assignee: 파름이탈리아 카를로 에르바 에스 .피 .에이; 지오 기오 오르란도
Priority date: 1984-05-29
Filing date: 1984-05-29
Publication date: 1993-02-20
Anticipated expiration: 2004-05-29
Also published as: KR850008346A

Abstract

내용 없음.

Description

4'-데옥시독소루비신의 제조방법

본 발명은 구조식(Ⅰ)의 4'-데옥시독소루비신의 개선된 제조방법에 관한 것이다.

미합중국 특허 제4,067,969호(1978. 10. 1)에 이미 4'-데옥시독소루비신의 제조방법 및 항암물질로서의 유용성이 기술되어 있다.

본 발명의 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 어려운 다단계 공정을 거쳐 제조되는데, 다우노미시논을 적합한 반응성 당(sugar) 유도체와 축합반응시켜 4'-데옥시다우노루비신염산염을 생성하고 계속해서 공지된 방법으로 처리하여 4'-데옥시독소루비신 유사체로 전환시킨 다음 이에 상응하는 염산염의 형태로 분리할 수 있다.

본 발명의 개선된 공정에서, 출발물질은 이미 대한민국 특허원 제84-2824호(출원인 : 파름이탈리아 카를로 에르바 에스.피.에이.)에서 기술한 유용한 중간물질인 4'-에피-N-트리플루오로아세틸-다우노루비신이고, 목적하는 최종생성물을 수득하는 소수의 화학적 단계는 분자의 전체 글리코시드 구조(glycosidic framework) 상에서 수행된다.

또한, 필요한 화학적 단계를 간단하고 용이하게 수행함으로써 공지된 방법으로 수득한 전수율보다 상당히 더 높은 전수율로 생성물을 수득한다. 본 발명에 따른 공정을 다음 반응도식으로 표시하였다.

본 발명의 공정은 구조식(Ⅲ)의 4'-에피-N-트리플루오로아세틸다우노루비신의 C-4'-하이드록시그룹을 할로겐원자로 치환하고, 생성된 구조식(Ⅴ)의 4'-데옥시 -4'-요도-N-트리플루오로아세틸-다우노루비신을 환원적으로 탈할로겐화하여, 생성된 구조식(Ⅵ)의 4'-데옥시-N-트리플루오로아세틸-다우노루비신으로부터 N-보호그룹을 제거하여 구조식(Ⅶ)의 4'-데옥시-다우노루비신을 생성시킨 후, 브롬화반응 및 가수분해에 의해 4'-데옥시-다우노루비신을 구조식(Ⅰ)의 4'-데옥시-독소루비신으로 전환시키는 단계로 이루어진다.

트리플루오로메틸설포닐옥시 그룹을 먼저 도입시켜, SN₂치환 반응으로 구조식 (Ⅲ)의 화합물의 C-4'에할로겐원자를 도입할 수 있다. 글리코시드 결합에 영향을 미치지 않도록 온화한 조건하에서 구조식(Ⅳ)의 트리플루오로메틸 설포닐 유도체에 치환반응을 수행한다.

환원적 탈할로겐화 반응은 적합하게는 α,α'-아조비스-(이소부티로니트릴)존재하에서 트리부틸틴 하이드라이드를 사용하여 수행하고, 이 환원적 탈할로겐화 반응은 안트라사이클린 글리코사이드 화학에서는 사용되지 않았던 라디칼-개시된 환원 반응이다. 기타 공지의 환원제를 사용할 경우에 빈번히 발생하는 당부분의 바람직하지 못한 환원적 분해를 피하기 위해서는 상기 물질을 사용하는 것이 필수적이다.

출발물질, 4'-에피-N-트리플루오로아세틸-다오노루비신(Ⅲ)은 대한민국 특허원 제84-2824호에 기술된 공정에 의해 제조할 수 있다. 구조식(Ⅲ)과 같이 적도방향의(equatorial) 하이드록시 그룹을 가진 4'-에피 유도체만이 트리플루오로메틸설포네이트를 생성할 수 있다. 축방향의 (axial)하이드록시그룹을 가진 N-트리플루오로아세틸다우노루비신은 동일 조건하에서 단지 분해생성물을 형성한다. 구조식(Ⅲ) 화합물의 C-4'-OH에 트리플루오로메틸설포닐그룹의 도입은 피리딘의 존재하에 0℃에서 트리플루오로메틸설폰산 무수물 사용하여 수행할 수 있다. 에스테르 형성은 박충 크로마토그라피로 확인하고, 출발물질은 약 20분 경과한 후 완전히 없어진다.

유기용매(예 : 메틸렌 디클로라이드)에 용해된 구조식(Ⅳ)의 화합물을 30℃에서 과량의 테트라부틸 암모늄 요오다이드로 처리하여, 구조식(Ⅳ)의 글리코시드 결합을 거의 완전히 보전하면서, 고수율(75%)로 구조식(Ⅴ)의 요오도 유도체를 분리한다(방법은 용이하지 않음). 환원적 탈할로겐화 반응은 톨루엔에 용해된 구조식(Ⅴ)의 화합물을 α,α'-아조비스(이소부티로니트릴) 존재하에서 트리부틸틴 하이드라이드 2몰로 처리함으로써 수행할 수 있다.

반응은 적합하게는 환류온도에서 수행되고 하이드라이드는 4번으로 나누어 가한다. 구조식(Ⅳ)의 4'-데옥시-N-트리플루오로아세틸다우노루비신의 형성은 박층 크로마토그라피로 확인한다. 즉, 약 60분 경과후 출발물질이 소실된다.

최종적으로, N-보호그룹은 온화한 알카리 처리에 의해 제거할 수 있다. 이어서, 생성된 4'-데옥시-다오노루비신을 미합중국 특허 제4,067,969호에 기술된 방법에 따라 처리하여 4'-데옥시-독소루비신을 수득한다.

다음 실시예에서 본 발명을 설명한다.

[실시예 1]

4'-에피-4'-트리플루오로메틸설포닐옥시-N-트리플루오로아세틸다우노루비신(Ⅳ)

무수 메틸렌 클로라이드 650ml 및 무수 피리딘 32ml 중의 4'-에피-N-트리플루오로아세틸다오노루비신 26g의 교반된 용액을 0℃로 냉각하고, 이 용액에 20분에 걸쳐 무수 메틸렌디클로라이드 140ml중의 트리플루오로메틸설폰산 무수물 11ml를 가한다. 유기상을 냉각한 5% 중탄산나트륨 수용액, 물, 0.1N 염산 수용액 및 물로 차례로 세척한다. 유기용액을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 정제없이 다음 단계에서 사용한다. 클로로포름 : 아세톤(용적비 9:1)을 사용한 키젤겔판 F254(kieselgel plate F254, Merck)상의 TLC에서 Rf치 : 0.45

[실시예 2]

4'-데옥시-4'-요오도-N-트리플루오로아세틸 다오노루비신(Ⅴ)

메틸렌 디클로라이드 1200ml중의 실시예 1에서 기술된 바와 같이 수득한 4'-에피-4'-트리플루오로메틸설포닐옥시-N-트리플루오로아세틸 다우노루비신의 용액에 테트라부틸 암모늄 요오다이드 23g을 가한다.

30℃에서 30분 후에 전환반응이 완결되고 반응 혼합물을 5% 중탄산나트륨 수용액, 물, 0.1N 염산 수용액 및 물로 차례로 세척한다. 증발시켜 용매를 제거하여 구조식(Ⅴ)의 조생성물을 수득한다. 메틸렌디클로라이드를 용출제로 사용하여 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피하여 정제하고 23g의 표제화합물(수율 75%)을 수득한다.

FDMS[M⁺] : 733

클로로포름 : 아세톤(용적비 9:1)을 사용한 키젤겔판 F254상의 TLC에서 Rf치 : 0.54

[실시예 3]

4'-데옥시다우노루비신(Ⅶ)

무수 톨루엔 200ml 중의 4'-데옥시-4'-요오도-N-트리플루오로아세틸다우노루비신 7.33g의 용액을 환류온도 및 질소하에서 교반하면서, 트리부틸틴 하이드라이드 7ml로 45분간에 걸쳐 4번에 나누어 처리하고, α,α'-아조비스 이소부티로니트릴 1g으로 처리한다. 1시간 후 환원반응을 완결한 다음 반응혼합물을 실온으로 냉각시켜 과량의 석유 에테르(40°내지 60℃)에 붓는다. 여과하여 침전물을 수거하고, 석유에테르로 세척하여 진공하에서 건조시킨다. 4'-데옥시-N-트리플루오로아세틸-다우노루비신(Ⅵ) 4.55g을 75% 수율로 수득한다. 화합물을 아세톤 300ml에 용해시키고 0.1N 수산화나트륨 수용액 300ml로 10℃에서 3시간 동안 처리한다. 이어서, 이 용액에 0.1N 염산수용액을 가하여 pH를 4.5로 조절하고, 클로로포름으로 추출하여 아글리콘(aglycone)을 제거한다. 이어서, 수용액을 pH 8.6으로 조절하고 반복해서 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 소 용적으로 농축시켜서 0.1N 메탄올성 염산으로 pH 4.5로 산성화하여, 표제화합물을 염산염 형태로 결정화 한다. (융점 160°내지 164℃)

[α]_D+296°(C=0.05, 메탄올).

[실시예 4]

4'-데옥시-독소루비신 염산염(Ⅰ)

무수 메탄올 10ml, 디옥산 28ml 및 에틸오르토포름에이트 0.70ml의 혼합액에 용해된 4'-데옥시-다우노루비신 염산염(Ⅶ) 0.70g을 클로로포름 20ml중으 브롬 1.86g의 용액(2.8ml)으로 처리한다. 10℃에서 3시간 후에, 반응혼합물을 에텔에테르 140ml 및 석유에테르 70ml의 혼합액에 붓는다.

생성된 적색 침전물을 여과한 후 에틸에테르로 수회 세척하여 완전히 산성을 제거하고, 아세톤 20ml 및 0.025N 브롬화 수소 수용액 20ml의 혼합액에 용해시킨다. 실온에서 15시간 후에, 물 12ml를 혼합물에 가하고, 용액을 수회 클로로포름으로 추출하여 아글리콘을 제거한다. 추출액이 무색이 될때까지 수성상을 n-부탄올로 추출한다.

유기용매 추출액(n-부탄올)을 합하여 진공하에서 소용적(약 12ml)으로 증발시키고, 에틸에테르로 침전시켜 14-브로모유도체 0.60g을 수득한다. 생성된 화합물을 0.25N 브롬화수소 수용액 14ml에 용해시키고, 물 10ml중의 나트륨 포름에이트 1.0g으로 처리한다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하면서 실온에 방치한 다음, 1N 염산을 가하여 pH 4로 조정한다. 생성된 혼합물을 에틸에테르 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합액으로 추출하여 친유성(lipophilic) 불순물을 제거한다.

NaHCO₃수용액을 사용하여 수성상의 pH를 7.6으로 조절한 후 추출액이 무색이 될때까지 클로로포름으로 반복해서 추출한다. 클로로포름 추출액을 합하여 Na₂SO₄상에서 건조시켜, 진공하에 소 용적(약 60ml)으로 증발시킨다. 생성된 적색 용액에 무수 메탄올성 염산을 가하여 pH 3.5로 조절한 후 과량의 에틸에테르를 가하여 4'-데옥시독소루비신 염산염(Ⅰ) 0.40g을 수득한다(융점 163℃ : 분해).

메틸렌 클로라이드-메탄올-물(10:2:0.2용적비) 용매계를 사용한, 인산염 M/15를 사용하여 pH 7로 완충된 머크키젤겔 HF상의 TLC에서 Rf치=0.13.

Claims

무수 피리딘을 함유하는 메틸렌 디클로라이드에 용해된 구조식(Ⅲ)의 4'-에피 -N-트리플루오로아세틸-다우노루비신을 0℃에서 트리플루오로메틸설폰산 무수물과 반응시켜 구조식(Ⅳ)의 4'-에피-4'-트리플루오로메틸 설포닐옥시-N-트리플루오로아세틸-다오노루비신을 생성시키고; 생성된 구조식(Ⅳ)의 화합물을 테트라부틸암모늄 요오다이드와 반응시켜 구조식(Ⅴ)의 4'-데옥시-4'-요오도-N-트리플루오로아세틸 -다우노루비신을 생성시킨 후, 계속해서 무수 톨루엔중, 환류온도에서 α,α'-아조비스-이소부티로니트릴 존재하에 트리부틸틴 하이드라이드를 사용하여 환원적 탈할로겐화시켜 구조식(Ⅵ)의 4'-데옥시-N-트리플루오로 아세틸-다우노루비신을 생성시키고; 생성된 중간체(Ⅵ)를 10℃에서 0.1N 수산화나트륨 수용액으로 온화하게 알카리 가수분해하여 유리 글리코사이드 염기 4'-데옥시-다우노루비신을 수득하고, 계속해서 이를 메탄올성 염산으로 처리하여 구조식(Ⅶ)의 상응하는 염산염으로 분리한 후, 생성물을 메탄올-디옥산 혼합물에 용해시켜 에틸 오르토포름에이트 존재하에서, 클로로포름에 용해된 브롬으로 처리하여 상응하는 14-브로모 유도체를 수득하고, 최종적으로 실온에서 나트륨 포름에이트 수용액으로 가수분해하여 4'-데옥시-독소루비신(Ⅰ)을 상응하는 염산염으로 수득하고 분리함을 특징으로 하여, 구조식(Ⅰ)의 4'-데옥시-독소루비신 염산염을 제조하는 방법.