KR900007318B1 - 4'-에피독소루비신의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 항종양성 화합물인 구조식(Ⅴ)의 4'에피독소루비신의 신규한 화학적 합성방법에 관한 것이다.
4'-에피독소루비신은 이의 제조방법이 미합중국 특허 제4,058,519호(1977년 11월15일)에 이미 청구된 공지의 항종양성 화합물이다. 이 화합물은 아드리아마이시논(adriamycinone)을 적절한 반응성 당 유도체와 축합시켜 제조하는데, 이때 귀찮은 다단계방법에 의해 수득되는 반응성 당 유도체는 최종생성물 수율의 상당한 저하를 초래한다.
사용된 당 유도체는, 발효방법(미합중국 특허 제4,012,284호)에 의해 수득된 것과 같이 산성 매질중에서 글리코사이드 다우노루비신을 분할하여 수득한 천연 다우노스아민을 출발물질로 사용하여 제조한다고 지적한 것은 주목할만하다.
개선된 방법에 있어서, 출발물질은 다우노마이신 자체이며, 목적하는 최종 생성물을 수득하기 위해 몇개의 화학반응단계가 분자의 모든 글리코사이드 구조상에서 수행된다.
본원의 실시예에서 충분히 기술된 동일한 개선방법에 의하여, 최종적으로 목적하는 생성물이 수득될 수 있다.
그외에도, 필요한 화학적단계의 단순성 및 용이성은 근본적으로 전반적인 수율에 영향을 미쳐서 이미 청구된 방법에 의해 수득된 수율보다 출발물질 N-트리플루오로아세틸-다우노루비신을 기준으로 계산하여 40 내지 50% 더 높아진다.
이 방법은 본 발명의 일부를 형성하는 신규의 중간생성물 4'-케토-N-보호된 다우노루비신(Ⅱ)를 통하여 진행된다. 하기 도식된 본 발명의 방법에 따라서, N-트리플루오로아세틸 보호된 다우노루비신(Ⅰ)을 4'-에피독소루비신으로 전환시킨다.
더욱 상세히는, 다우노루비신의 C-4'에서 하이드록실 그룹의 산화반응을 수행하기 위해서는 당 부분의 아미노그룹을 적절한 보호그룹으로 보호하는 것이 필요하다 : 여기에서 적절한 보호 그룹으로 트리플루오로 아세틸 그룹을 사용한다.
N-보호된 다우노루비신(Ⅰ)을 활성화된 디메틸설폭사이드에 의해 산화반응시킨다(참조 : K. Omura 및 D.Swern.tetrahedron 1978.34, 1651-1660).
산화반응의 염기성화 단게에서 벌크염기, 1.5-디아조비사이클로(4.3.0)논-5-엔(DBN)을 사용하여 케톤(Ⅱ)를 높은 수율로 수득한다.
케톤(Ⅱ)의 당 부분중의 카보닐 작용기를 선택적 및 입체특이적으로 환원시키면 L-아라비노배위를 갖는 N-보호된 글리코사이드(Ⅲ)가 수득된다. N-보호그룹을 가수분해시켜, 염산염으로서 분리되는 글리코사이드(Ⅳ)를 수득하고, 이어서 브롬으로 처리하여 이의 14-브로모유도체를 수득하고 이를 나트륨포르메이트 수용액과 반응시켜 이의 염산염으로서 분리되는 목적하는 4'-에피독소루비신(Ⅴ)을 수득한다.
이 방법의 출발물질은, 미합중국 특허 제3,803,124호에 기술된 바와같이, 유기용매 존재하에 다우노마이신을 트리플루오로아세틸 무수물과 반응시킨후, 0-트리플루오로아세틸그룹을 메틴올로 가수분해 시킴으로써 쉽게 제조할 수 있는 공지의 N-트리플루오로아세틸다우노마이신(Ⅰ)이다.
화합물(Ⅰ)의 C-4'위치에 있는 유리하이드록실 그룹의 산화반응은 트리플루오로아세트산 무수물에 의해 활성화된 DMSO로 수행한다. 시약은 -50℃내지 -70℃로 적절히 냉각된 무수 메틸렌 클로라이드중에서 제조된다. 무수 메틸렌클로라이드 중에 용해된 기질(Ⅰ)을 -65℃로 온도를 유지하면서 시약의 현탁액에 가하면 디메틸 알콕시 설포늄 염이 형성된다. 이 염의 형성은 박층 크로마토그라피로 조사할 수 있다 : 약 30분이 지나면 출발물질이 완전히 사라진다. 그리고서 벌크 염기 1.5-디아조-비사이클로(4.3.0)논-5-엔(DBN)을 -65℃로 유지시킨 반응 혼합물에 신속히 가한다. 염기의 첨가가 완결되면(1'), 반응 혼합물을 아세트산으로 중화시키고 이를 메틸렌 클로라이드 중에 부어 반응을 중탄시킨다 : 그 다음 용액을 물, 묽은 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척한다.
용매를 증발, 건고시켜 조캐톤(Ⅱ)를 수득하며, 이를 실릭산의 칼럼상에서 크로마토그라피시켜 정제한다.
환원반응단계는 메탄올 또는 디옥산과 같은 물과 혼화할 수 있는 유기용매중에서,
-10℃로 10분간 냉각시키면서 NaBH4와 함께 수행한다.
이러한 조건하에서 크로모포의 측쇄에 있는 카보닐그룹의 환원을 극소화시키고, 하이드라이드 이온을 측방향에 부착시켜 C-4'에 수평방향의 하이드록실그룹을 갖는 상응하는 글리코사이드를 수득하는 것이 바람직하다. 환원반응이 완결되면, 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드로 희석하고 물, 묽은 염산, 물, 묽은 중탄산나트륨 및 물로 차례로 세척한다. 용매를 증발시켜 조생성물(Ⅲ)을 수득한다.
이어서, 약알칼리성 처리로 조생성물(Ⅲ)으로부터 N-트리플루오로아세틸그룹을 제거하여 유리글리코사이드성 염기를 수득하며, 이는 메탄올성 염산으로 처리하여 이의 염산염(IV)으로서 분리한다. (IV)를 브롬으로 처리하여 14-브로모유도체를 수득하고 이어서 나트륨 포르메이트 수용액으로 가수분해시켜 이의 염산염으로서 분리되는 4'-에피독소루비신(Ⅴ)을 수득한다.
실시예 1
4'-케토-N-트리플루오로아세틸 다우노루비신(Ⅱ)
-60℃이하로 냉각시킨 60ml의 메틸렌클로라이드 및 5ml의 무수 디메틸-설폭사이드의 혼합물에, 10ml의 무수 메틸렌 클로라이드 중의 4ml 트리플루오로아세트산 무수물 용액을 15분간에 걸쳐가한다. 첨가하는 동안 백색침전이 형성된다. -60℃에서 15분후, 40ml의 메틸렌클로라이드중의 6.25g 트리플루오로아세틸 다우노루비신(Ⅰ)의 용액을 혼합물에 -60℃에서 15분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 -60℃에서 30분간 교반시키고, 온도를 -60℃로 유지하면서 9ml의 1.5-디아조비사이클로(4.3.0)논-5-엔(DBN)으로 신속히 처리한다. 1분후 반응 혼합물을 화학량의 아세트산으로 중화시키고, 이어서 300ml의 메틸렌 클로라이드에 붓는다. 유기상을 수성 0.1N염산, 중탄산나트륨수용액, 물로 세척한다. 무수 황산나트륨상에서 건조된 유기용액을 증발건조시켜 조 생성물(Ⅱ)를 수득하고, 이를 용출제로써 클로로포름-아세톤(98:2 V/V)혼합물을 사용하여 실리카겔이 칼럼상에서 크로마토그라피로 정제함으로써 4.8g의 생성물(Ⅱ)(수율 77%)를 수득한다 : FDMS[M+] : 621 : PMR(CDCl3) : 1.37(d, CH3-C-5'), 2.38(S, CH3CO), 3.95(S, CH3O), 4.78(브로드 q, C-5'-H), 5.20(브로드 S, C-7-H), 5.58(브로드 S, C-1'-H), 12.93 및 13.83δ(S, 페놀성프로톤)
실시예 2
41-에피다우노루비신 HCl(Ⅳ)
150ml의 메탄올중 1.5g의 화합물(Ⅱ)용액을 -10℃로 냉각시키고 5ml의 메탄올중에 용해된 0.035g의 NaBH4로 처리한다. 10분후 환원이 완료된 후, 반응 혼합물을 0.1N 염산으로 중화시키고 진공중 증발시켜 소량(30ml)이 되게하고, 200ml의 메틸렌클로라이드로 희석한다. 물로 세척된 유기용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발, 건고시킨다. 잔사인 조 41-에피-N-트리플루오로 아세틸다우노루비신(Ⅲ)을 50ml의 0.1N 수산화나트륨 수용액중에 용해시킨다. 생성 용액을 5℃에서 30분간 방치한 후, 0.1N 염산으로 처리하여 pH를 4.5로 조정하고 클로로포름으로 추출하여 아글리콘을 제거한다. 그 다음 수용액의 pH를 8.6으로 조정하고 반복하여 클로로포름으로 추출한다. 혼합 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 소용적이 되게하고, 0.1N 메탄올성염산으로 산성화시켜 pH4.5가 되게 하여 1.3g(수율 87%)의 41-에피다우노루비신 염산염(Ⅳ)을 결정화한다. 융점 199 내지 201℃, [α]D+320˚(C 0.045, MeOH)
실시예 3
4'-에피-독소루비신 HCl(Ⅴ)
5ml의 무수 메탄올, 14ml의 디옥산 및 0.35ml의 에틸 오르토포르메이트의 혼합물중에 용해된 0.35g의 41-에피-다우노루비신 염산염(Ⅳ)를 10ml의 클로로포름중 0.93g의 브롬 용액 1.4ml로 처리한다. 10℃에서 3시간 후 반응 혼합물을 70ml의 메틸 에테르 및 35ml의 석유 에테르의 혼합물에 붓는다. 생성되는 적색 침전을 여과하고 에틸에테르로 수회 세척하여 산성을 완전히 제거한 다음 10ml의 아세톤 및 10ml의 0.025N 수성브롬화수소산의 혼합물중에 용해시킨다. 실온에서 15시간후 6ml의 물을 혼합물에 가하고 용액을 클로로포름으로 수회 추출하여 아글리콘을 제거한다. 이와같이 추출물이 무색이 될때까지 수성상을 노르말-부탄올로 추출한다. 혼합된 유기용매 추출물(노르말-부탄올)을 진공중에 증발시켜 소량(약 6ml)이 되게하고 에틸에테르로 침전시켜 0.30g의 14-브로모유도체를 수득한다. 14-브로모유도체 화합물을 7ml의 0.25N 브롬화수소산중에 용해시키고 5ml의 물중 0.5g의 나트륨포르메이트로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반시킨 후, 1N 염산을 가하여 pH가 4가 되게 한다. 생성혼합물을 에틸에테르 및 에틸아세테이트 1 : 1 혼합물로 추출하여 친유성 불순물을 제거한다. 수성상은 중탄산나트륨을 가하여 pH 7.6으로 조정한 후, 이를 무색이 될때까지 클로로포름으로 반복하여 추출한다. 클로로포름 추출물을 혼합하여 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중 증발시켜 소량(약 30ml)이 되게 한다. 생성된 적색 용액은 무수 메탄올성 염산으로 pH 3.5까지 조정하고 과량의 에틸에테르와 함께 혼합하여 0.20g의 4'-에피독소루비신 염산염(Ⅴ)을 수득한다. 융점 185℃(분해) : [α]D 20+274˚(C=0.01, MeOH) : pH 7에서 완충시킨 (0.067M 인산염) 실리카겔판상의 박층 크로마토그라피, 용매계CHCl3-MeOH-H2O(용량비 130 : 60 : 10), Rf 0.55.
Claims (1)
- 무수 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 구조식(Ⅰ)의 N-트리플루오로아세틸-다우노루비신을 -65˚, -60℃의 온도에서 트리플루오로아세트산 무수물에 의해 활성화된 디메틸설폭사이드로 처리함으로써 C-4'하이드록실 그룹을 산화반응시키고, 1,5-디아조비사이클로(4.3.0)논-5-엔으로 반응혼합물을 염기성화한후 신규의 구조식(Ⅱ)의 4'-케토-N-트리플루오로아세틸다우노루비신을 수득하여 이를 메탄올에 용해시키고, -10℃의 온도에서 나트륨 보로하이드라이드로 선택적 및 입체특이적으로 환원시켜 상응하는 4'-하이드록시 유도체(Ⅲ)을 수득하고, 0.1N 수산화나트륨 수용액으로 N-트리플루오로아세틸그룹을 약알카리성 가수분해한 후, 이로부터 유리글리코사이드 염기인 4'-에피-다우노루비신을 수득하고, 이어서 메탄올성 염산으로 처리함으로써 상응하는 염산염(Ⅳ)으로서 분리해내고 이를 메탄올-디옥산의 혼합물중에 용해시키고 에틸 오르토포르메이트 존재하에 클로로포름에 용해시킨 브롬으로 처리하여 상응하는 14-브로모유도체를 수득하고, 최종적으로 실온에서 나트륨포르메이트 수용액으로 가수분해시켜 4'-에피독소루비신을 이의 염산염(Ⅴ)으로서 분리 수득함을 특징으로 하는 구조식(Ⅴ)의 4'-에피독소루비신의 제조방법.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019840002824A KR900007318B1 (ko) | 1984-05-23 | 1984-05-23 | 4'-에피독소루비신의 제조방법 |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| KR850007251A KR850007251A (ko) | 1985-12-02 |
| KR900007318B1 true KR900007318B1 (ko) | 1990-10-08 |
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|---|---|---|---|
| KR1019840002824A Expired KR900007318B1 (ko) | 1984-05-23 | 1984-05-23 | 4'-에피독소루비신의 제조방법 |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100566601B1 (ko) * | 2000-06-25 | 2006-03-31 | 동아제약주식회사 | 안트라싸이클린계 항암제인 에피루비신 및 그 염산염의제조방법 |
| KR100785966B1 (ko) * | 2000-08-10 | 2007-12-14 | 동아제약주식회사 | 안트라싸이클린계 항암제인 에피루비신 및 약학적으로허용되는 그 염의 제조방법 |
| KR100850408B1 (ko) * | 2000-08-10 | 2008-08-04 | 동아제약주식회사 | 안트라싸이클린계 항암제인 에피루비신 및 약학적으로허용되는 그 염의 제조방법 |
-
1984
- 1984-05-23 KR KR1019840002824A patent/KR900007318B1/ko not_active Expired
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| KR100566601B1 (ko) * | 2000-06-25 | 2006-03-31 | 동아제약주식회사 | 안트라싸이클린계 항암제인 에피루비신 및 그 염산염의제조방법 |
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