KR910001135B1

KR910001135B1 - 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR910001135B1
Application number: KR1019840001287A
Authority: KR
Inventors: 쯔도무 이리꾸라; 게이꼬 니시노; 세이꼬 스쯔에; 도시야 이께다
Original assignee: 교린 세이야꾸 가부시끼가이샤; 하기와라 히데시
Priority date: 1983-03-14
Filing date: 1984-03-14
Publication date: 1991-02-25
Also published as: DE3465308D1; ES530574A0; NO160442B; NO840969L; DK160277C; EP0118916A2; DK136784A; JPS59167590A; DK136784D0; JPH0559117B2; ES8603474A1; CA1244434A; DK160277B; EP0118916A3; US4578392A; ES544773A0; ES8701177A1; HU191249B; NO160442C; ES552547A0

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 앨러지성 질환의 치료에 유용한 항 앨러지제, 즉 SRS-A 길항제인 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R¹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이며, R²는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬기이소, R³는 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 알랄릴기이며, R⁴는 수소, OR⁶(여기에서, R⁶는 수소, 1 또는 2의 하이드록시 래디칼로 임의로 치환할 수 있는 탄소수 1 내지 5인 알킬, 알릴 또는 2,3-에폭시프로필래디칼이다)이고, R²또는 R³와 함께

(여기에서, R⁷및 R⁸는 각각 단독으로 수소 또는 탄소수 1 내지 5인 알킬이다)을 형성하며, R⁵는 수소, 메틸 또는 메톡시 래디칼이다.

화학의 매개물질(chemical mediator)은 항원-항체 반응의 결과로 비만 세포와 같은 특징 세포로부터 방출되어 앨러지성 질환을 야기시키는 것으로 알려져 있다. 직접 앨러지 반응에 관여하는 매개물질인 히스타민 및 SRS-A(아나필락시스의 서-작용성 물질)는 약화학자에게 있어서 중요한 관심사이며, 특히 SRS-A는 앨러지성 천식에 있어서 중요한 요인이 되는 물질이다.

따라서, 대부분의 연구자들은 앨러지성 질환의 치료에 사용되는, 앨러지성 매개물질 방출 억제제 및 또는 매개물질에 대한 길항제의 개발을 시도하였다. 그 결과, 디펜히드라민 및 클로로 페니라민과 같은 항 히스타민제 및 디나트륨 크로모 글리케이트와 같은 매개물질 방출 억제제가 시판되었다. 그러나, 항 히스타민제는 기관지 천식에 대하여는 효과가 입증되지 못했으며, 디나트륨 크로모 글리케이트는 경구로는 불황성이기 때문에 분밀상으로 흡입시켜야만 한다. 따라서, 현시점에서는 임상적 욕구를 충족시키는 제제가 없는 것으로 판단된다.

따라서, 경구로 활성이며, 더욱 강력한 약제, 즉 SRS-A의 길항제 및 SRS-A 방출 억제제의 개발이 매우 중요하게 되었다.

연구 결과, 본 발명의 발명자들은 피라졸로[1,5-a]피리딘의 신규 유도체가 강력한 앨러지 활성, 특히 SRS-A에 대한 강력한 길항활성을 갖는다는 것을 밝혀냈다. 이는 유사한 일련의 공지기술로부터 예측할 수 없는 것이다.

따라서, 본 발명 화합물은 기관지 천식, 앨러지성 비염, 담마진 등과 같은 전신성 또는 극소적 앨러지성 질환의 치료를 위해 인체 및 수의과에서 사용하는 유용한 제제이다.

그러므로 본 발명에 따라. 일반식(Ⅰ)의 신규 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체가 제공된다.

상기식에서, R¹,R²,R³,R⁴및 R⁵는 상기 정의한 바와 같다.

이러한 화합물은 선행 기술에서는 구조적 또는 약학적으로 기대할 수 없는 것이다.

본 발명의 화합물은 그대로 사용하거나, 추가로 생리적으로 허용되는 불황성 담체를 함유하는 약학적 조성물로 사용한다. 경구 또는 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물에는 예를 들어 정제, 캅셀제, 액제, 주사제, 흡입제, 연고제, 좌제 등이 있다.

본 발명은 또한 본 발명 화합물의 제조 방법을 포함한다. 본 발명 화합물은 다음의 (1) 내지 (7)에 의해서 제조할 수 있다.

(1) 일반식 (Ⅰ) R³가 수소이고 R⁴가 하이드록시 래디칼인 경우, 화합물은 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물이며, 이는 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 나트륨 보로하이드라이드등과 같은 환원제로 처리하여 제조할 수 있다.

상기식에서, R¹,R²및 R³는 상기 정의한 바와 같다. 반응은 물, 메탈올, 에탄올, 그들의 혼합물등의 적합한 용매 중에서 두 반응물을 혼합하여 수행하는 것이 바람직하다.

(2) 일반식(Ⅰ)에서 R⁴가 하이드록시 래디칼이고, R³가 수소가 아닐 경우에, 화합물은 일반식(Ⅴ)의 화합물이며, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 그리니아드 시약으로 처리하여 제조할 수 있다.

상기식에서, R¹,R²및 R⁵는 상기 정의한 바와 같으며, R⁹는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알릴 래디칼이고, X는 염소, 브롬, 또는 요오드원자이다.

축합 반응은 일반식(Ⅱ)의 화합물은 실온, 냉온 또는 승온에서 무수 에테르 또는 무수 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매중에 통상의 방법으로 제조된 일반식(Ⅳ)의 그리니아드 시약에 가하여 수행한다.

(3) 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 R⁴가 -OR⁶(여기에서, R⁶는 수소가 아니다)일 경우, 화합물은 일반식(Ⅷ)의 화합물이며, 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 화합물과 축합시켜서 제조할 수 있다.

상기식에서, R¹,R²,R³및 R⁵는 상기 정의한 바와 같으며, R¹⁰은 일반식(Ⅰ)에서 R⁶가 수소가 아닐 경우의 R⁶와 동일한 의미이고, Z는 할로겐 또는 아릴 설포닐옥시 래디칼이다.

일반식(Ⅵ)의 화합물과 일반식(Ⅶ)의 화합물과의 반응은 반응에서 형성되는 산에 대한 수용체 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 산 수용체는 알칼리 금속 탄산염 또는 3급 아민과 같은 비유기 또는 유기 수용체일 수 있다.

또한, 일반식(Ⅵ)의 화합물을 디메틸 포름 아마이드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적당한 용매중에 나트륨 하이드라이드의 분말 나트륨으로 처리하여 금속 알콜레이트로 전환시킨 다음 알콜레이트를 알킬화제(Ⅶ)와 반응시켜 축합하는 것이 편리하다.

(4) 일반식(Ⅰ)에서 R⁴가 프로폭시 래디칼이고 R³가 알릴래디칼이 아닐 경우, 대기압 및 실온에서 일반식(Ⅸ)의 알릴 유도체의 촉매 환원에 의해 화합물을 제조할 수 있다.

상기식에서, R¹,R²및 R⁵는 상기 정의한 바와 같고, R¹¹은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 래디칼이다. 이 반응에 사용된 촉매는 파콜상 팔라듐등과 같은 것이다.

(5) 상기한 방법으로 제조된 일반식(X)의 화합물은 무수 에테르 또는 무스 테트라하이드로푸란과 같은 적당한 용매중에서 리튬 알미늄 하이드라이드로 처리하여 상응하는 2-하이드록시 프로폭시 유도체로 전환시킬 수 있다.

상기식에서, R¹,R²,R³및 R⁵는 상기 정의한 바와 같다.

(6) 일반식(Ⅰ)에서 R4와 함께 R2 또는 R3가

을 형성할 경우, 화합물은 일반식(XI)의 화합물이고, 일반식(Ⅵ)의 화합물을 아세트산 무수물 또는 황산 수소 칼륨과 같은 탈수제로 승온에서 탈수하여 제조할 수 있다.

상기식에서, R¹,R²,R³,R⁵,R⁷및 R⁸는 상기 정의한 바와 같다.

(7) 상기와 같이 수득된 일반식(XI)의 화합물은 대기압 및 실온에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중에서 촉매 환원하여 일반식(XII)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

상기식에서, R¹,R²,R³,R⁵,R⁷및 R⁸은 상기 정의한 바와 같다. 이 반응에서 촉매는 차콜상 팔라듐일 수 있다.

본 발명의 특정 부류의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 및 지방족 2중 결합을 가지고 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 광학 이성체 또는 기하 이성체인 화합물로 구성된다.

본 발명을 더욱 완전히 이해할 수 있도록, 예증된 목적으로 다음 실시예를 나타냈다.

[참조 실시예]

[2-이소프로필-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘]

300㎖의 클로로포름중의 50kg의 2-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리딘 용액에 약 20㎖의 브롬을 5 내지 15℃로 냉각하여 교반하면서 용액이 연황색이 될 때까지 가한다. 부가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 10% 중아황산 나트륨 수용액에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 10% 수산화나트륨 수용액으로 세척한 후 물로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 융점 51 내지 52℃의 무색 침상 결정인 조 2-이소프로필-3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘 75g을 수득한다.

300㎖의 클로로포름중의 상기 브롬화물 용액의 500㎖의 브롬을 서서히 가한다. 이 혼합물을 2.5시간 동안 환류 가열한다. 냉각후, 반응 혼합물을 상기와 동일한 방법으로 처리하여 조 생성물을 수득하고, 헥산-벤젠(1:3,6-디브로모피라졸로[1,5-a]피리딘 45g을 수득한다.

65㎖의 메탄올과 7g의 나트륨으로부터 제조된 나트륨 메틸레이트에 12㎖의 디메틸포름 아미이드중의 0.5g의 요오드화 제1구리 및 10g의 상기에서 수득된 2브롬화물 용액을 가한다. 이 혼합물을 환류 온도로 4시간동안 가열한 후 물에 붓는다. 이 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 무수 황산 나트륨상에서 건조하고 진공에서 농축한다. 오일상 잔사를 디클로로메탄- 에틸 아세테이트(10ㅣ1)을 용출제로 하여 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피하여 제1분획으로 오일인 2-이소프로필-3-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 4g 및 제2분획으로 오일삼인 2-이소프로필-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 1.6g을 수득한다.

100㎖의 에탄올중의 상기에서 수득된 3-브로모-6-메톡시 유도체 용액을 1g의 10% 차콜상 팔라듐 존재하에 실온 및 대기압에서 수소 대기중에서 흔들어 교환한다. 흡수가 완결된 후, 용액을 여과하고 건조 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄을 용출제로 실리카겔로 칼럼 크로마토그라피하여 상기한 생성물과 동일한 2-이소프로필-6-메톡시 유도체 2.7g을 수득한다. 2-이소프로필-3,6-디브로모 유도체로부터 원하는 생성물의 총 수율은 4.3g(51%)이다.

[실시예 1]

[2-이소프로필-3-사이클로펜틸카보닐피라졸로[1,5-a]피리딘]

5g의 2-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리딘 및 5㎖의 사이클로펜틸 카보닐 클로라이드의 혼합물을 160℃에서 4.5시간 동안 가열한 후 냉각하여 수산화 칼륨 수용액에 붓는다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조하여 건조 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥산(1:9)를 용출제로 실리카겔 컬럼에 적용하여 융점 106 내지 110℃의 무색 결정인 목적 화합물 2.1g을 수득한다.

C₁₆H₂₀N₂O에 대한 분석치(%) :

계산치 : C : 74.96, H : 7.86, N : 10.93

설측치 : C : 75.06, H : 7.83, N : 10.94

실시예 Ⅰ에 기술된 방법을 사용하여 다른 신규 화합물을 수득하였으며, 그들의 물리적 상수는 표 1에 기재되어 있다.

[표 1]

[실시예 5]

[2-이소프로필-3-(1-하이드록시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리딘]

500㎖의 메탄올중의 25%의 2-이소프로필-3-이소부티릴 피라졸로[1,5-a]피리딘 용액에 20g의 나트륨 보로하이드라이드를 교반하고 냉각하면서 가한다. 실온에서 30분 유지시킨 후, 혼합물을 2.5시간 동안 환류한 다음 건조 농축시킨다. 잔사에 물을 가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 포화염수로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨 후 진공에서 농축한다. 오일상 잔사에 2㎖의 물을 가하여 융점 73℃인 무색의 결정 모노하이드레이트 21.3g(78%)을 수득한다.

C₁₆H₂₀N₂O에 대한 분석치(%) :

계산치 : C : 67.17, H : 8.85, N : 11.19

설측치 : C : 67.30, H : 8.64, N : 11.15

실시예 5에 기술된 방법을 사용하여 다른 신규 화합물을 수득하였으며, 그들의 물리적 상수는 표 2에 기재되어 있다.

[표 2]

[실시예 14]

[2-이소프로필-3-(1-하이드록시-2-디메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피]리딘

10㎖의 무수 에테르중의 1.6g의 마그네슘 현탁액 15㎖의 무수 에테르중의 9.3g의 3급 부틸 브로마이드 용액을 교반하면서 가한다. 부가가 완결된 후, 실온에서 한시간 동안 교반을 계속한다. 5㎖의 무수 벤젠중의 2.5g의 2-이소프로필-3-프로밀피라졸로[1,5-a]피리딘을 그리나드 시약에 교반하면서 가한다.

이 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 환류 온도에서 11시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 100㎖의 20% 염화 암모늄 수용액으로 처리하여 에테르로 추출한다. 에테르층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조하여 진공중에서 농축한다. 잔사를 디클로로메탄올 용출제로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 융점 95℃인 연황색 결정 1.7g(52%)을 수득한다.

C₁₅H₂₂N₂O·2/3H₂O에 대한 분석치(%) :

계산치 : C : 69.73, H : 9.10, N : 10.84

설측치 : C : 69.65, H : 9.15, N : 10.79

[실시예 15]

[2-이소프로필-3-(1-하이드록시-1-에틸-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리딘]

10㎖의 무수 에테르중의 1.32g의 마그네슘 현탁액 15㎖의 무수 에테르중의 17g의요오드화 에틸 용액을 교반하면서 점차적으로 가한다. 부가가 완결된 후, 실온에서 1시간 동안 교반을 계속한다. 이 혼합물에 10㎖의 무수 벤젠중의 2.5g의 2-이소프로필-3-이소부티릴피라졸로[1,5-a]피리딘 용액을 교반하면서 점차적으로 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 빙냉하면서 150㎖의 20% 염화 암모늄 수용액으로 처리하여 에테르로 추출한다. 에테르층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조하여 건조 농축시킨다. 잔사를 헥산으로부터 재결정하여 융점 96 내지 98℃인 연회색 각주상의 원하는 유도체 1.5g(54%)을 수득한다.

C₁₆H₂₄N₂O에 대한 분석치(%) :

계산치 : C : 73.80, H : 9.29, N : 10.76

설측치 : C : 73.85, H : 9.44, N : 10.78

실시예 15에 기술된 방법을 사용하여 다른 신규 화합물을 수득했으며, 그의 물리적 상수는 표 3에 기재하였다.

[표 3]

[실시예 21]

[2-이소프로필-3-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리딘]

20㎖의 테트라하이드로푸란중의 1.24g의 나트륨 하이드라이드(55% 오일 현탁액) 현탁액 5㎖의 무수 테트라하이드로푸란중의 3g의 2-이소프로필-3-(1-하이드록시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리딘 용액을 교반하고 냉각하면서 서서히 가한다. 부가가 완결된 후, 실온에서 5분 동안 교반을 계속한 다음 환류 온도로 15분 동안 교반한다. 이 혼합물을 빙수로 냉각하여 5.5g의 요오드화 메틸을 가하고 실온에서 1시간동안 교반한다. 20% 염화 암모늄 수용액으로 처리한 후, 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조하여 건조 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트-벤젠(1:4)를 용출제로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 연황색 오일인 원하는 생성물 2.8g(88%)를 수득한다.

C₁₆H₂₀N₂O에 대한 분석치(%) :

계산치 : C : 73.13, H : 9.00, N : 11.37

설측치 : C : 73.26, H : 9.05, N : 11.16

실시예 21에 기술된 방법을 사용하여 다른 신규 화합물을 수득했으며, 그들의 물리적 상수는 표 4에 기재하였다.

[표 4]

[실시예 35]

[2-이소프로필-3-(1-에틸-1-프로폭시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리딘]

20㎖의 에탄올중의 500㎖의 2-이소프로필-3-(1-알릴옥시-1-에틸-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리딘(실시예 31) 용액을 200mg의 10% 차콜상 팔라듐 존재하에 실온 및 대기압에서 수소 대기중에서 교반한다. 1시간 후에 흡수가 완결되면, 용액을 여과하고 진공중에서 건조 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄을 용출제로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 적용하여 연황색 오일인 원하는 화합물 350mg(70%)을 수득한다.

C₁₉H₃₀N₂O에 대한 분석치(%) :

계산치 : C : 75.45, H : 10.00, N : 9.26

설측치 : C : 75.60, H : 9.78, N : 8.97

[실시예 36]

[2-이소프로필-3-(1-(2-하이드록시프로폭시)-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리딘]

10㎖의 테트라하이드로푸란중의 1g의 2-이소프로필-3-[1-(2,3-에폭시프로폭시)-2-메틸프로필]피라졸로91,5-a]피리딘(실시예 34) 용액을 10㎖의 무수 테트라하이드로푸란중의 330mg의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 현탁액과 교반하면서 가한다. 혼합물 40분 동안 교반한 후, 1mg의 15% 수산화 나트륨 수용액을 냉각하면서 가하고 계속하여 3㎖의 물 및 적당량의 에테르를 가한다. 생성된 침전을 여과하고 여과액을 에테르로 추출한다. 에테르층을 무수 황상 나트륨상에서 건조하여 건조 농축시킨다. 잔사를 헥산으로부터 재결성 하여 융점 112℃의 무색 결정인 원하는 생성물 840mg(83%)을 수득한다.

C₁₇H₂₆N₂O에 대한 분석치(%) :

계산치 : C : 70.31, H : 9.02, N : 9.65

설측치 : C : 70.53, H : 9.07, N : 9.65

[실시예 37]

[2-이소프로필-3-메톡시메틸피라졸로[1,5-a]피리딘]

60㎖의 에탄올중의 2.0g 2-이소프로필-3-포르밀피라졸로[1,5-a]피리딘 냉용액에 2.0g의 나트륨 보로하이드라이드를 냉각하고 교반하면서 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 후 냉각하고 진공에서 농축한다. 물을 잔사에 가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조하고 농축하여 오일상 잔사 2.2g을 수득한다. 5㎖의 무수 테트라하이드로푸란중의 잔사를 10㎖의 무수테트라하이드로푸란중의 1.53g의 나트륨 하이드라이드(55% 오일 현탁액) 현탁액에 교반하고 냉각하면서 가한다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음 환류 온도에서 15분 동안 교반한다. 빙수로 냉각한 후, 5.0g의 요오드화메틸을 혼합물로 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 20% 염화암모늄 수용액을 가하고 에테르로 추출한다. 에테르층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조하고 건조 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄을 용출제로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 연황색 오일인 원하는 화합물 1.2g(55%)을 수득한다.

C₁₂H₁₆N₂O에 대한 분석치(%) :

계산치 : C : 70.56, H : 7.89, N : 13.71

설측치 : C : 70.28, H : 7.86, N : 13.52

[실시예 38]

[2-이소프로필-3-프로페닐피라졸로[1,5-a]피리딘]

5㎖ 2-이소프로필-3-(1-하이드록시프로필)피라졸로[1,5-a]피리딘(실시예 8)을 50㎖의 아세트산 무수물중에서 용해시킨다. 이 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한 후 건조 농축시킨다. 잔사에 물을 가하고, 이 혼합물에 탄산 칼륨을 가하여 알칼리성으로 한 후 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시켜 건조 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트-벤젠(1:4)를 용출제로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 연황색의 원하는 화합물 3.6g을 수득한다.

[실시예 39]

2-이소프로필-3-프로필피라졸로[1,5-a]피리딘

200㎖의 에탄올중의 2.0g의 실시예 38에서 수득된 화합물 용액을 100mg의 10% 차콜상 팔라듐 존재하에 실온 및 대기압에서 수소 대기중에서 1시간 동안 교반한다. 이 용액을 여과하고 진공에서 건조 농축한다. 잔사를 디클로로메탄올 용출제로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 융점 41 내지 42℃의 무색의 침상 결정인 원하는 화합물 1.6g(62%)을 수득한다.

C₁₃H₁₈N₂에 대한 분석치(%) :

계산치 : C : 77.18, H : 8.97, N : 13.84

설측치 : C : 76.61, H : 9.04, N : 13.60

실시예 38 및 39에 기술된 방법을 사용하여 다른 신규 화합물을 수득했으며, 이들의 물리적 상수는 표 5에 기재하였다.

[표 5]

[실험 1]

[SRS-A에 대한 길항작용]

본 발명 화합물의 항-SRS-A 작용은 단리된 기니아피그 회장을 사용하여 측정한다. 기니아피그 회장의 말단부 단편을 트리펠렌아민(3×10^-7g/ml) 및 아트로핀(3×10^-7g/ml)을 함유하는 티로드 용액에 현수시키고 3μ/ml SRS-A^*의 기관욕에 가하여 유도된 그의 수축력을 기록한다. 회장을 동량의 SRS-A를 가혀여 5분 동안 시험 화합물로 배양한 후 다시 수축시킨다. 항-SRS-A 작용은 SRS-A로 유도된 회장 수축을 50%까지 억제하는데 필요한 시럼 화합물의 농도를 나타내는 IC₅₀치로서 표 6에 기재하였다.

* : 이 실험에 사용된 SRS-A는 아나필락시스성 기니아피그 폐로부터 제조된다.

SRS-A/ 단위는 5mg 히스타민 염기에 의해서 나타나는 기니아피그 회장의 수축 정도와 동등하게 하기 위해서 필요한 양을 말한다.

[표 6]

[실험 2]

[생체내 기관지 과민 반응에 대한 효과]

본 발명 화합물의 생체내 기관지 반응에 대한 효과는 SRS-A가 기관지 수축과 관련된 조건에서 의식이 있는 기니아피그를 사용하여 측정한다[참조 : Boot, J.R.et al. : Int.Arch.Allergy Appl. Immunol.67,340(1982)]. 3 내지 4주전에 에그 알부민으로 감작시킨 기니아피그의 복장내에 10mg/kg의 디펜하이드라민을 주입한다.

이러한 동물에서, 흡수된 항원은 기관지 수축으로 인하여 현저한 호흡 곤란을 야기시킨다. 표 7의 ED₅₀치는 항원 공격에 의해 야기된 호흡 곤란으로부터 동물의 75%를 보호하는데 필요한 시험 화합물의 경구 용량을 나타낸다.

표 7에 나타난 결과로부터, 본 발명의 화합물이 극히 소수량의 경구 용량으로도 -SRS-A 유도된 과민성 기관지 수축을 억제한다는 것이 입증되었다.

[표 7]

Claims

일반식(Ⅱ)의 화합물을 환원시키는 것을 특징으로 하여 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹은 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 알킬 래디칼이고, R²는 수소 또는 탄소수 1 내지 6인 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭알킬 래디칼이며, R⁵는 수소, 메틸 또는 메톡시 래디칼이다.
일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하여 일반식(Ⅴ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹,R²및 R⁵는 상기 정의한 바와 같고, R³는 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알릴 래디칼이며, X는 염소, 브롬 또는 요오드원자이고, R⁹는 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알릴 래디칼이다.
일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하여 일반식(Ⅷ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹,R²,R³및 R⁵는 상기 정의한 바와 같고, R¹⁰은 1 또는 2의 하이드록시 래디칼로 임의 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 5인 알킬, 또는 2,3-에폭시프로필 래디칼이며, Z는 할로겐 또는 아릴설포닐옥시 래디칼이다.
일반식(Ⅸ)의 화합물을 수소화시키는 것을 특징으로 하여 일반식(Ⅸ')의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹,R²및 R⁵는 상기 정의한 바와 같고, R¹¹은 수소 또는 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알킬 래디칼이다.
일반식(Ⅹ)의 화합물을 수소화시키는 것을 특징으로 하여 일반식(Ⅹ')의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹,R²,R³및 R⁵는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅵ)의 화합물을 탈수시키는 것을 특징으로 하여 일반식(XI)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹,R²,R³,R⁵,R⁷및 R⁸은 상기 정의한 바와 같다.
일반식(XI)의 화합물을 수소화시키는 것을 특징으로 하여 일반식(XII)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹,R²,R³,R⁵,R⁷및 R⁸은 상기 정의한 바와 같다.