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KR910001134B1 - 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR910001134B1
KR910001134B1 KR1019840001286A KR840001286A KR910001134B1 KR 910001134 B1 KR910001134 B1 KR 910001134B1 KR 1019840001286 A KR1019840001286 A KR 1019840001286A KR 840001286 A KR840001286 A KR 840001286A KR 910001134 B1 KR910001134 B1 KR 910001134B1
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KR
South Korea
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compound
hydrogen
group
ethyl
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KR1019840001286A
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쭈도무 이리꾸라
게이꼬 니시노
요시오 나가쭈
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교린 세이야꾸 가부시끼가이샤
하기하라 히데
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 앨러지성 질환의 치료에 유용한 항 앨러지제, 즉 SRS-A 방출 억제제인 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 또는 P-플루오로페닐기이며; R2는 수소, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 아실기, P-플루오로벤조일, 에톡시카보닐 또는 카복시메틸기이고, R3는 수소, 메틸 또는 에틸기이다.
화학적 매개 물질(chemical mediator)은 항원-항체 반응의 결과로 비만 세포와 같은 특정 세포로부터 방출되어 앨러지성 질환을 야기시키는 것으로 알려졌다. 직접 앨러지 반응에 관여하는 매개 물질인 히스타민 및 SRS-A(아나필락시스의 서-작용성 물질)는 약화학자에게 있어서 중요한 관심사이며, 특히 SRS-A는 앨러지성 천식에 있어서 중요한 요인이 되는 물질이다.
따라서, 대부분의 연구자들은 앨러지성 질환의 치료에 사용되는, 앨러지성 매개 물질 방출 억제제 또는 매개 물질에 대한 길항제의 개발을 시도하였다.
그 결과, 디펜히드라민 및 클로로페니라민과 같은 항히스타민제, 및 디나트륨 크로모글리케이트와 같은 매개 물질 방출 억제제가 시판되었다. 그러나 항히스타민제는 기관지 천식에 대하여는 효과가 입증되지 못하였으며, 디나트륨 크로모글리케이트는 경구로는 불활성이기 때문에 분말상으로 흡입시켜야만 한다. 그러므로, 현 시점에서 임상적 요구를 만족시키는 제재는 없는 것으로 판단된다.
그러므로, 경구로 활성이며 더욱 강력한 약제, 즉 SRS-A의 길항제 및 SRS-A 방출 억제제의 개발이 매우 중요하게 되었다.
연구 결과로, 본 발명에 따라 피라졸로[1,5-a]피리딘의 신규 유도체가 강력한 항 앨러지활성, 특히 SRS-A 방출에 대한 강력한 억제 활성을 갖는 것을 알게 되었다.
따라서, 본 발명 화합물은 기관지 천식, 앨러지성 비염, 담마진 등과 같은 전신성 또는 국소적 앨리지성 질환의 치료를 위해 인체 및 수의과에서 사용하는 유용한 제제이다.
그러므로 본 발명에 따라, R1이 메틸기이고 R2는 수소 또는 아세틸기이며 R3는 수소인 일반식(Ⅰ)화합물, R1이 에틸기이고 R2는 수소 또는 프로피오닐기이며 R3는 수소인 일반식(Ⅰ)화합물, R1는 n-프로필기이고 R2는 수소 또는 n-부티릴기이며 R3는 수소인 일반식(Ⅰ)화합물, R1, R2및 R3가 각각 수소인 일반식(Ⅰ)인 화합물, 및 R1및 R3는 각각 수소이고 R2는 아세틸기인 일반식(Ⅰ)화합물 이외의 일반식(Ⅰ)의 신규 파라졸로[1,5-a]-피리딘 유도체가 제공된다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1은 수소, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 또는 p-플루오로페닐기이며; R2는 수소, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 아실기, P-플루오로벤조일, 에톡시카보닐, 에톡시카보닐메틸 또는 카복시메틸기이고, R3는 수소, 메틸 또는 에틸기이다.
본 발명 화합물은 그대로 사용하거나, 추가로 생리적으로 허용되는 불활성 담체를 함유하는 약학적 조성물로 사용한다. 경구 또는 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물에는 예를 들어 정제, 캅셀제, 액제, 주사제, 흡입제, 연고제, 좌제 등이 있다.
R2가 -COR1기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 산 무수물 또는 일반식(Ⅳ)의 산 할라이드로 처리하여 제조할 수 있다:
Figure kpo00003
(상기식에서 R1및 R3는 전술한 의미를 가지며, X는 할로겐이다). 일반식(Ⅰ)에서 R1및 R2가 수소인 다음 일반식(Ⅰf)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 아세트산과 같은 적합한 용매중, 나트륨 아세테이트 또는 칼륨 아세테이트 존재하에서 오르토포름산 에스테르로 처리하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서 R3는 메틸 또는 에틸기이다.
상기에서 수득된 일반식(Ⅰa)의 화합물은 통상의 방법으로 가수분해하여 일반식(Ⅰb)의 상응하는 3-하이드록시 유도체를 생성시킬 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, R1및 R3는 상술한 의미를 갖는다.
일반식(Ⅰa)의 화합물은 경우에 따라 통상적인 방법에 의해 산 무수물 또는 산 할라이드로 처리하여 R2가 아실 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한, 일반식(Ⅰb)의 화합물은 물, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매중, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드 등과 같은 알칼리성 매질 존재하에서 클로로 또는 브로모아세틱 에틸과 같은 할로아세틱 에스테르로 처리함으로써 R2가 에톡시카보닐메틸기인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
또한, 에세테르는 통상적 방법으로 비누화하여 R2가 카복시메틸기인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 산으로 전환시킬 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하는 것이나 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
[6-에틸-3-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘]
1-아미노-5-에틸-2-하이드록시메틸피리디늄 클로라이드 3.8g, 나트륨 아세테이트 2.5g, 아세트산 25ml 및 에틸 오르토포르메이트 8.9g의 혼합물을 유욕중에서 140℃로 4시간 동안 환류시킨다. 진공하에서 증발시킨 후, 잔사에 물을 가한다. 혼합물에 탄산칼륨을 가해 pH 11로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 그 후 에틸 아세테이트 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 목탄으로 탈색시켜 농축 건고시킨다. 오일상 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제한 후, 클로로포름으로 용출시켜 장파자외선(3650Å) 조사에 의해 황녹색 형광을 나타내는 담갈색 점성 오일을 수득한다. 클로로포름-메탄올로 재결정하여 연황색 침상 결정인 목적 생성물 1.36g을 수득한다.
수율 : 42.0%
융점 : 78 내지 79℃
원소분석 결과는 표 3에 기재하였다.
[실시예 2]
[6-에틸-3-이소부티릴옥시-2-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리딘]
1-아미노-5-에틸-2-하이드록시메틸피리디늄 클로라이드 6.0g에 이소부티르산 무수물 25.3g 및 피리딘 5ml을 가한다. 혼합물을 유욕중에서 140℃로 7시간 동안 환류시킨다. 소량의 메탄올을 가해 과량의 이소부티르산 무수물을 분해한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 증발 농축시킨다. 잔사에 물과 탄산 칼륨을 가하여 생성된 알칼리성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 목탄으로 탈색시키고 농축하여 갈색 오일을 얻는다.
생성된 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하고 클로로포름으로 용출시켜 장파 자외선(3650Å) 조사에 의해 보라색 형광을 나타내는 연황색 오일상의 목적 생성물 3.90g을 수득한다.
수율 : 44.4%
[실시예 3]
[6-에틸-3-하이드록시-2-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리딘]
실시예 2에서 제조된 화합물 3.90g에 10% 염산 40ml를 가한다. 혼합물을 수욕중에서 100℃로 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 진한 수성 암모니아(28%)를 가해 알칼리성 조건(pH 11)로 만든 후, 생성된 침전을 여과하여 모아 가온된 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 목탄으로 탈색시키고 소량이 되도록 응축시킨다. 소량의 에틸 아세테이트로 재결정하여 연황색 침상 결정인 목적 생성물 2.32g을 수득한다.
수율 : 81.8%
융점 : 106 내지 107℃
[실시예 4]
[6-에틸-3-프로피오닐옥시피라졸로[1,5-a]피리딘]
실시예 1에서 제조된 화합물 600mg에 프로피온산 무수물 5.1g을 가한다. 혼합물을 수욕중에서 90℃로 4시간 동안 가열한다.
반응 혼합물을 농축시킨 후, 실시예 2에서 기술된 공정을 사용해서 정제하여, 장파 자외선(3650Å) 조사에 의해 청색 형광을 나타내는 연황색 오일상의 목적생성물 607mg을 수득한다.
수율 : 75.1%
[실시예 5]
[3-에톡시카보닐옥시-6-에틸-2-이소프로필라졸로[1,5-a]피리딘]
실시예 3에서 제조된 화합물(1.02g)을 디클로로메탄 50ml에 용해시켜 에틸 클로로포르메이트 1.09g에 가한다. 반응 화합물에 트리에틸아민 1.0g을 적가한다. 혼합물을 수욕중, 60℃로 1시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시킨다.
혼합물을 물 5ml로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로메탄 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축 건고시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하고, 클로로포름으로 용출시켜 장파 자외선(3650Å) 조사에 의해 보라색 형광을 나타내는 연황색 오일상의 목적 생성물 1.02g을 수득한다.
수율 : 73.9%
[실시예 6]
[3-에톡시카보닐메틸옥시-6-에틸-2-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리딘]
에탄올 20ml중의 실시예 3에서 제조된 화합물 1.25g의 용액에 에탄올 20ml중의 수산화 칼륨 400mg의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 약 10분 동안 교반한다. 그후 반응 혼합물을 에틸 브로모아세테이트 2.0g을 가한 후 수욕중, 90℃에서 1시간 동안 환류시킨다. 백색 침전을 여과하여 제거하고 여액을 증발기로 농축시켜 잔사를 헥산으로 추출한다. 헥산 추출물을 목탄으로 탈색시키고 농축시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하고 클로로포름으로 용출시켜, 장파 자외선(3650Å) 조사에 의해 청녹색 형광을 나타내는 오일상의 목적 생성물 1.13g을 수득한다.
수율 : 63.8%
[실시예 7]
[3-카복시메틸옥시-6-에틸-2-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리딘]
실시예 6에서 제조된 화합물 500mg에 2N 수산화나트륨 용액 20ml를 가하고 혼합물을 수욕중, 90℃에서 1시간 동안 가열한다.
반응 혼합물을 빙욕중에서 냉각시킨면서 2N 염산으로 중화시켜 산성 조건(pH 3)으로 만든다. 생성된 침전을 여과하여 모아 벤젠과 헥산의 혼합물로 재결정하여 융점 118 내지 119℃의 무색 분말로 목적 생성물 374mg(83.9%)을 수득한다.
[실시예 8]
[3-p-플루오로벤조일옥시-2-p-플루오로페닐피라졸로[1,5-a]피리딘]
나트륨으로 건조시킨 벤젠 20ml중의 p-플루오로벤조산 7.0g의 용액에 티오닐클로라이드 25g을 가하고 혼합물을 4시간동안 환류시킨다.
반을 혼합물을 60℃에서 농축시킨 후, 잔사를 클로로포름 20ml에 용해시킨다. 생성된 클로로포름 용액을 물 30ml중의 1-아미노-2-히드록시 메틸피리디윰 틀로라이드[R3가 수소인 일반식(Ⅱ)화합물]2.7g과 탄산칼륨 4.6g의 혼합물에 가한 후, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다.
생성된 침전을 여과한 후, 클로로포름층을 분리하여 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하고 클로로포름으로 용출시킨다. 메탄올로 재결정하여 무색 침상 결정인 목적 생성물(994mg)을 수득한다.
수율 : 17.0%
융점 : 221℃
[실시예 9]
[2-p-플루오로페닐-3-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘]
에탄올 20ml 중의 실시예 8에서 제조된 화합물 700mg의 용액에 1N 수산화나트륨 용액 20ml를 가하고, 혼합물중 수욕중, 90℃에서 30분 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 응축시키고 진한 염산 1.7ml로 중화시킨 후, 물 50ml로 희석한다. 침전을 여과하여 모으고 벤젠으로 재결정하여 융점 178 내지 179℃의 무색 침상 결정으로 표제 화합물 223mg(48.8%)을 수득한다.
2,3 및 5번 화합물, 8 내지 12번 및 20번 화합물 및 13,14 및 16번의 화합물은 각각 실시예 3, 실시예 4, 및 실시예 2의 공정을 사용하여 제조한다. 생성물의 수율, 융점, 재결정화 용매 및 원소분석 결과는 표 3에 기재하였다.
본 발명에서의 출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 피리딘-2-메탄올의 상응하는 유도체로부터 제조할 수 있다.
[참고 실시예 1]
[1-아미노-5-에틸-2-하이드록시메틸 피리디늄 클로라이드]
하이드록실아민-0-설페이트 45.2g과 물 150ml의 혼합물에, 얼음-염욕으로 0 내지 5℃에서 교반 및 냉각하면서 약 15분에 걸쳐 수산화칼륨 26.1g과 물 30ml의 혼합물을 서서히 가한다. 5-에틸-2-피리딘-메탄올 33.2g과 물 50ml의 용액을 반응 혼합물에 가한다. 70℃에서 2시간 동안 가온 및 교반한 후에, 반응 혼합물을 빙욕중, 냉각하면서 탄산칼륨 27.6g을 가해 pH 10으로 조정하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 농축시키고 5-에틸-2-피리딘 메탄올 19.5g을 회수산다. 한편, 알칼리성 수용액은 진한 염산 20ml을 가해 pH로 조정한 후, 100℃에서 증발 건고시킨다. 잔사를 가온된 메탄올로 추출하고 에탄올 용액을 농축 건고시킨다. 잔사를 소량의 에탄올로 재결정하여 융점 140 내지 141℃의 연황색 프리즘상 물질로 목적 생성물 14.0(30.7%)을 수득한다.
원소분석 : C8H13N2OCl
실측치% : C ; 50.81, H ; 7.05, N ; 14.68
계산치% : C ; 50.93, H ; 6.95, N ; 14.85
[참고 실시예 2]
[1-아미노-2-하이드록시메틸-6-메틸피리디늄 클로라이드]
참고 실시예 1의 공정에 따라, 6-메틸-2-피리딘 메탄올 20.8g으로부터 표제 화합물[R3가 6-메틸기인 일반식(Ⅱ)화합물] 3.5g을 수득한다.
수율 : 11.8%
융점 : 163 내지 164℃
원소분석 : C7H11N2OCl
실측치% : C ; 48.17, H ; 6.48, N ; 16.09
계산치% : C ; 48.15, H ; 6.35, N ; 16.09
[실험 1]
[SRS-A 방출에 대한 억제 효과]
본 발명 화합물의 SRS-A 방출에 대한 억제 효과를 오렌지(Orange)와 모어스(Moors)의 방법[J. Immunol.,
Figure kpo00006
, 392(1976)]에 따라 측정한다. 항원 공격에 의해 감작된 기니아 피그의 폐 절단편으로 부터 유리된 SRS-A를 사용하여 브로크레허스트(Brockle hurst)의 방법[J. physiol.,
Figure kpo00007
, 416(1960)]에 따라, 단리된 기니아 피크 회장에 대해 생물학적 시험을 행한다. 시험 화합물은 항원 공격하기 전에 폐 단편과 함께전 배양한다.
표 1에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상당히 저농도에서 SRS-A의 면역학적 방출을 억제한다. 대조 약물인 페니돈은 본 발명 화합물보다 2 내지 10배 낮은 활성을 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00008
[실험 2]
[아라키돈산의 대사에 대한 효과]
외인성 아리키돈산-1-14C의 대사에 대한 본 발명 화합물의 효과를 칼슘 이오노포어 A 23187로 자극된 기니아 피그 복강 호중구를 사용하여 하베이(Harvey)와 오스본(Osborne)의 방법[J.Pharmacol. Methods
Figure kpo00009
, 147(1983)]에 따라 측정한다. 이 방법에서는 5-하이드록시아이코사-테트라에노산(5-리폭시게나제 생성물) 및 12-하이드록시-5,8,10-헵타데카트리에노산(사이클로옥시게나제 생성물)이 호중구에 의해 주 대사산물로써 생성되며, 따라서 아라키돈산 대사의 두 가지 경로에 대한 약물 효과를 동시에 평가할 수 있다.
표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 사이클로옥시게나제 경로에 대해서는 영향을 미침이 없이 5-리폭시게나제 생성물의 합성을 억제한다. 이들 화합물은 페니돈과 같은 5-리폭시게나제 억제제보다 수배 더 강력한 억제제이다. SRS-A는 잘 알려진 바와 같이 5-리폭시게나제 경로를 통해 아라키돈산으로부터 합성된다. 그러므로 본 발명의 화합물은 5-리폭시게나제 억제제로 작용하여 SRS-A 방출을 억제한다. 표 2아라키돈산 대사에 대한 효과
[표 2]
Figure kpo00010
[표 3]
Figure kpo00011
Figure kpo00012

Claims (6)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 산 무수물 또는 일반식(Ⅳ)의 산 할라이드와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰa)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서, R1는 R3가 수소인 경우에는 이소프로필, 직쇄 또는 측쇄 부틸 또는 p-플루오로페닐기를 나타내고, R3가 메틸 또는 에틸인 경우에는 수소, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 p-플루오로페닐기를 나타내며, 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)에서는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 p-플루오로페닐기를 나타내고; R3는 수소, 메틸 또는 에틸기를 나타내며; X는 할로겐이다.
  2. 일반식(Ⅰa)의 화합물을 비누화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰb)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서, R1는 R3가 수소인 경우에는 이소프로필, 직쇄 또는 측쇄 부틸 또는 p-플루오로페닐기를 나타내고, R3가 메틸 또는 에틸기인 경우에는 수소, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 p-플루오로페닐기를 나타내며; R3는 수소, 메틸 또는 에틸기를 나타낸다.
  3. 일반식(Ⅰb)의 화합물을 일반식(Ⅲa)의 산 무수물 또는 일반식(Ⅳa)의 산 할라이드와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰc)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서, R1은 수소, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 p-플루오로페닐기를 나타내고, R4는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 에톡시 또는 p-플루오로페닐기를 나타내며; R3는 수소, 메틸 또는 에틸기를 나타내고; X는 할로겐이며; 단, R3가 수소이고, R1이 수소, 메틸, 에틸 또는 n-프로필인 경우에는 R4는 수소 또는 R1과 동일한 기를 나타낼 수 없다.
  4. 일반식(Ⅰb)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰd)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    상기식에서, R1은 수소, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 p-플루오로페닐기를 나타내고, R3는 수소, 메틸 또는 에틸기를 나타내며; X는 할로겐이다.
  5. 일반식(Ⅰd)의 화합물을 비누화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰe)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서, R1은 수소, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 p-플루오로페닐기를 나타내고; R3는 수소, 메틸 또는 에틸기를 나타낸다.
  6. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 오르토포름산 에스테르와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰf)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    상기식에서, R3는 메틸 또는 에틸기를 나타낸다.
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