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KR910008329B1 - 해중합된 과황산염 헤파린의 제조방법 - Google Patents

해중합된 과황산염 헤파린의 제조방법 Download PDF

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KR910008329B1
KR910008329B1 KR1019830006212A KR830006212A KR910008329B1 KR 910008329 B1 KR910008329 B1 KR 910008329B1 KR 1019830006212 A KR1019830006212 A KR 1019830006212A KR 830006212 A KR830006212 A KR 830006212A KR 910008329 B1 KR910008329 B1 KR 910008329B1
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아니크 에스. 피. 에이
카를로 치오니
소시에떼 아노님 사노피
미쉘드 아스
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Abstract

내용 없음.

Description

해중합된 과황산염 헤파린의 제조방법
제1도는 출발 헤파린(D-212)과 해중합되고 과황산염화된 헤파린(AH-16)을 염산에서 전기영동시킨 그래프이고,
제2도는 D-212와 AH-16의 초산바륨 전기영동 그래프이고,
제3도는 D-212와 AH-16의 13C-NMR 스펙트럼이고,
제4도는 D-212/B와 AH-18의 초산바륨 전기영동 그래프이고,
제5도는 D-212와 AH-19의 초산바륨 전기영동 그래프이고,
제6도는 D-212/A와 AH-17의 초산바륨 전기영동의 그래프이고,
제7도 및 8도는 D-479와 AH-108의 초산바륨 전기영동의 그래프이고,
제9도는 D-98과 AH-118의 염산에서 전기영동 그래프이고,
제10도는 D-98과 AH-118의 초산바륨 전기영동 그래프이다.
본 발명은 해중합된 과황산염 헤파린의 제조방법에 관한 것이다.
헤파린은 2위의 아민이 황산염화 또는 아세틸화 되고 6위가 임의로 황산염화된 글루코사민 분자와 2위가 임의로 황산염화된 글루크론산 및 이두론산 분자의 결합으로 이루어진 다당이다.
헤파린의 구조는 통계학상 하기의 일반식으로 나타낸다.
Figure kpo00001
일반 식중, A는 H 및 SO3 -를 나타내고, B는 SO3 -및 COCH3를 나타내며 n은 20 내지 30의 정수이다.
"n이 20 내지 30의 정수"라는 표현은 대부분의 헤파린 분자를 12000 내지 18000의 분자량에 해당되는, 이당 단위가 20 내지 30회 반복된 상기 구조식 Ⅰ로 나타냄을 의미한다.
여기서 치환기 A 및 B를 "H 및 SO3 -및 SO3 -및 COCH3"라고 표현함은 상기의 20 내지 30이당 단위내에서 A가 몇몇의 경우에는 수소 및 SO3 -기이며, 유사하게는 B는 대부분의 경우 SO3 -이며 그밖의 경우에는 아세틸기임을 의미한다.
한편, 상기 도시된 결합
Figure kpo00002
은 몇몇의 20 내지 30이당 단위에서는 D-글루크론산의
Figure kpo00003
배치를 가지며 대부분의 상술한 n단위에서는 L-이두론산
Figure kpo00004
배치를 가짐을 의미한다.
헤파린은 우수한 항혈전성을 갖고 있으므로 수술후의 심각한 정맥 혈전증을 예방하는데 사용된다. 그러나 헤파린의 항혈전성은 넓게는 그의 항응고 작용에 기인하며, 그러므로 헤파린 치료와 관계된 출혈이 발생될 위험이 높기 때문에 의사가 세심한 감시를 해야 한다.
헤파린을 저분자량 헤파린(여기서 "저분자량 헤파린"은 분자량이 2000 내지 9000 범위인 해중합된 헤파린을 의미한다.)으로 해중합시킴으로써 실제로는 동일한 항혈전성을 갖지만 항응고 효과는 감소된 화합물을 수득함이 문헌상 공지이다(Seminars in Hematology 1978. 15. 1-17).
또한 중합정도가 같을 때 다당류의 생물학적 활성은 그들의 황산염화에 따라 증가함이 공지이다.
헤파린 및 일반적으로 다른 글루코스아미노글리케인의 경우에, "황산염화도"는 상기의 이당 단위 1당 황산염 기(SO3 -)의 수를 의미한다.
돼지 장 점막으로부터 수득한 순수한 시판용 헤파린의 황산염화도는 1.8 내지 2.3, 일반적으로는 약 2이다. 또한 황산염화도는 SO3 -/COO-의 비율로 표현한다.
헤파린을 해중합시켜서 저분자량의 헤파린을 제조하는 많은 방법이 문헌에 기재되어 있다.
유럽 특허원 제37 318호 및 국제 특허원 제81,00 519호에는 아질산을 사용하는 탈아미노기 분해 방법이 기재되어 있다. 이 방법은 하기 구조 Ⅱ의 알데히드를 사슬 끝에 함유하는 해중합된 헤파린을 형성함을 특징으로 한다.
Figure kpo00005
유럽 특허원 제40 144호에는 하기구조 Ⅲ의 불포화 당을 사슬 끝에 함유하는 해중합된 헤파린을 베타 제거반응에 의해 생산하는 기본적인 가수분해 방법이 기재되어 있다.
Figure kpo00006
프랑스 특허원 제2 474 508호에는 아스코르브산 및 과산화수소를 사용하여 생물학적 활성의 원인이 되는 글루코사민의 2위의 SO3 -기가 제거된 해중합 헤파린을 생성하는 산가수분해 방법이 기재되어 있다. 그러므로 활성을 회복하기 위해서는 제조된 생성물을 다시 황산염화시켜야 한다.
또 다른 공지의 헤파린의 해중합 방법(J.Biol.Chem.1982, 257, 7310~7313)은 사슬 끝에 상기의 불포화당 Ⅲ을 함유하고 활성의 90%를 손실한 생성물을 제조하는 효소 가수분해에 관한 것이다.
헤파린을 황산 및 클로로술폰산의 혼합물로 처리시킴으로써 분자량이 2000 내지 9000인 해중합된 헤파린이 우수한 수득율로 수득됨이 발견되었다.
그럼으로써 제조된 해중합 헤파린이 놀랍게도 출발 헤파린보다 최소한 20% 높은 황산염화도를 가짐을 발견했다. 이 신규 헤파린을 여기서는 "과황산염화물"이라 명명한다.
또한 수득된 해중합된 과황산염 헤파린에서 글루코사민의 6위의 1차 히드록시기 모두가 황산염 기에 의해 에스테르화 되었음이 발견되었다.
마지막으로 신규의 해중합된 과황산염 헤파린이 약한 항응고성과 관련있는 우수한 섬유 용해성 및 혈중지방 감소성을 나타냄이 발견되었다.
그러므로, 본 발명의 목적은 분자량이 2000 내지 9000이고 대응 헤파린보다 황산염화도가 최소한 20% 높은 신규 해중합된 과황산염 헤파린을 제공하는 것이다.
시판용 헤파린의 황산염화도는 재료 및 추출 및/또는 정제 방법에 좌우되기 때문에 증가된 황산염화도는 퍼센트로 나타낸다.
여하튼, 본 발명의 신규 해중합된 과황산염 헤파린의 황산염화도는 돼지 장 점막에서 수득한 모든 공지의 헤파린 및 상술한 저분자량 헤파린보다 최소한 2.5퍼센트 높다.
본 발명의 신규 해중합된 과황산염 헤파린은 하기 일반식 Ⅳ로 표시되는 구조를 가짐을 특징으로 한다.
Figure kpo00007
상기 일반식중 A 및 B는 상기에 규정한 바와 같으며 m은 4 내지 15의 정수이다.
상기 일반식 Ⅰ과 같이, A 및 B에 대해 각각 사용된 "H 및 SO3 -" 및 "SO3 -및 COCH3"라는 표현은 m 및 결합
Figure kpo00008
와 마찬가지로 일반식 Ⅳ의 통계적인 특성을 나타낸다.
청구범위 뿐 아니라 상기 일반식 Ⅰ및 Ⅳ에 있어서 생성물은 음이온 형태로 나타낸다. 양이온은 수소, 알칼리 금속, 바람직하게는 나트륨, 또는 알칼리 토금속, 바람직하게는 칼슘 또는 생리학적으로 적합한 유기 아민일 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 분자량이 2000 내지 9000이고 특히 상기 일반식 Ⅳ로 표시되는 해중합된 과황산염 헤파린, 및 천연의 기본적인 헤파린 또는 그의 일부분을 황산과 클로로술폰산의 혼합물과 처리시켜서 수득한 생성물을 알칼리 금속염으로 분리시키거나 또는 산의 형태 또는 다른 조제학상 허용된 염의 형태로 전환시킴을 특징으로 하는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
산 혼합물에 있어서 두가지의 산은 농축되어야 하며 바람직한 그들의 농도는 95중량% 이상이다.
두 산의 비율은 매우 변동적이지만 특히 바람직한 황산 대 클로로술폰산의 비율은 약 2대 1이다.
반응온도는 -20 내지 +40℃로 다양하며, 반응온도에 맞춰 수분 내지 2시간 동안 반응시키면 원하는 해중합 반응이 완결되며, 디에틸 또는 디이소프로필 에테르와 같은 적당한 용매를 사용하여 침전시키고 물에 용해시킨 다음 알카리성 물질, 바람직하게는 나트륨, 수산화물 또는 탄산염을 사용하여 중화시키고 마지막으로 투석시켜서 작은 부스러기들을 제거함으로써 수용액에 녹아 있는 저분자량의 과황산염 헤파린을 분리시킨다.
해중합된 과황산염 헤파린은 공지의 기술, 예를 들면 동결 건조 또는 감압하의 증발에 의해 알칼리성 염의 형태로 분리되며, 공지의 물리 화학적 방법에 의해 특징 지워진다.
칼슘염과 같은 다른 염류는 출발 알칼리성 염, 특히 나트륨염을 적당한 염, 예를 들어 칼슘염과 교환 반응시키고 이온교환수지를 임의로 활용하여 수득한다.
중합도는 같더라도 황산염 기의 첨가로 인한 황산염화 패턴이 매우 다르기 때문에 본 발명의 신규 해중합된 과황산염 헤파린이 대응 헤파린 및 모든 공지의 해중합된 헤파린과 질적을 다름을 물리화학적 방법을 사용하여 확인할 수 있다.
그러한 차이점은 전기영동 방식 및 NMP 스펙트럼 특성에 의해 입증된다.
바륨 아세테이트 전기영동 기술에 의하면 황산염류는 그들의 Ba++착화 능력에 반비례하여 이동한다. 이 착화 능력은 전하 밀도 뿐 아니라 분자량의 함수이다.
변성되지 않은 헤파린의 경우에는 다른 것은 음극을 향해 이동하는 반면("빠르게 이동하는"종류) 바륨에 대해 강한 친화력을 가진 사슬은 멈춘다("느리게 이동하는"종류).
공지의 해중합된 헤파린의 경우에 있어서는 오직 "빠르게 이동하는" 종류만이 관찰된다.
반면에, 천연의 헤파린과 다르게 본 발명의 신규 해중합된 과황산염 헤파린은 오직 "느리게 이동하는" 종류만을 보여준다.
NMR스펙트라를 통하여 시판용 헤파린 또는 공지의 해중합된 헤파린(이들의 스펙트라는 말단기의 신호를 제외하고는 모두 실제로 동일하다.)과 본 발명의 해중합된 과황산염 헤파린 간의 질적 차이점이 확인된다. 사실, 본 발명의 화합물의 NMR스펙트라는 일반적으로 황산염화 되지 않은 위치에 도입된 새로운 황산염 기를 표시해 주는 중요한 신호의 배치를 나타낸다. 그러한 NMR스펙트라는 상기의 일반식 를 정당화 한다.
본 발명의 방법은 시판용 헤파린 뿐 아니라 일부분의 본 발명의 헤파린에도 적용된다.
본 발명의 방법에 의하여, 당 단위내의 구조적 변화, 즉 불포화 또는 알데히드 생성물의 형성을 유발하지 않고 실제로 탈카르복시 반응를 일으키지 않은 조건하에서 해중합반응을 수행한다.
본 발명의 신규 해중합된 과황산염 헤파린은 쥐의 혈액 응고, 섬유 용해 및 순환하는 리포프로테인 리파아제 활성 테스트로서 분석 되어 왔다.
혈액응고에 대한 본 발명 화합물의 작용은 인자 Xa에 대한 활성(항-Xa 활성)과 층 외인성 응고에 대한 활성(APTT ; 활성 부분적 트롬보플라스틴 시간)의 비율로서 수치화 된다.
인자 Xa는 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시키는 역할을 하는 효소이다. 그러므로 항-Xa 작용은 순환하는 트롬빈의 뜻하지 않은 출현을 막는다. APTT 작용은 트롬빈을 포함한 외인성 경로에 참여하는 모든 응고 인자에 대한 영향을 모두 함유한다. 그러므로 그것은 특히 헤파린 치료하에서 출혈 위험의 간접적 측정으로 간주된다.
따라서, 본 발명의 해중합된 과황산염 헤파린의 잠재적 항트롬빈 활성의 항응고성 성분을 항-Xa 대 APTT의 비율로써 출혈 위험과 관계없이 평가 할 수 있다.
이 잠재적 항트롬빈 활성의 다른 성분은 섬유소 용해성이다.
본 발명 화합물의 혈중 지방 감소성은 트리글리세라이드 이화 작용을 촉진시키는 리포프로테인 리파아제에 대한 그들의 작용을 평가함으로써 측정된다.
본 발명의 대표적인 세 화합물, 즉 코드번호 AH-16(실시예 1), AH-17 (실시예 4) 및 AH-19(실시예 3)으로 각각 표시되는 해중합된 과황산염 헤파린을 참고 화합물인 출발 헤파린(실시예 4의 D-212/A)과 마찬가지로 일회 정맥 투여량 50U/kg (0.3mg/kg)으로 쥐에게 투여하고 투여후 15분간 생물학적 파라미터를 측정한다. 모든 혈액 응고에 대한 작용은 시트르산 혈장 샘플을 사용하여 공지의 기술(R.R.Proctor and S.I.Papaporti, Am.J.Clin.Pathol., 1961, 36,212) )에 따라 측정한다. 동일한 샘플을 크로노미터로 측량한 복용량 만큼 사용하여 (E.T.Yin, S.Wessler, J.V.Butler, J.Lab. Clin. Med. 1973, 81, 298~310) 항-Xa 활성을 측정한다.
혈액응고에 대한 본 발명 화합물의 영향을 출발 헤파린과 비교하여 표 Ⅰ에 요약하였다.
[표 1]
Figure kpo00009
상술한 방법으로 분석한 또 다른 두 샘플, 즉 AH-104(실시예 6) 및 AH-106 (실시예 9)를 실시예 1,3 및 5 내지 10의 출발 헤파린 D-212와 비교한다. 생성물을 125U/kg(0.75mg/kg)의 투여량으로 투여한다. 결과를 표 Ⅱ에 기재한다.
[표 2]
Figure kpo00010
표 Ⅰ 및 Ⅱ로부터, 동일한 샘플 AH-104 및 AH-106이 모든 응고에 있어서 인자 Xa에 대해 더욱 활성(항-Xa 활성)임을 결론지을 수 있다. 그들의 항-Xa 대 APTT의 비율은 참고 헤파린 D-212/A 및 D-212의 것보다 2배 이상 높다.
섬유소 용해성은 혈장 오이글로불린에 의해 섬유소 반점에 생긴 용해 영역을 측정함으로써 평가된다(C.Kluft, Haemostasis, 1976, 5, 136). 이 경우 정맥 투여량은 0.75mg/kg이다.
리포프로테인 리파아제 활성은 14C-트리올레인 물질을 14C-올레산으로 가수분해시키는 능력으로써 니콜라와 콜(Nikkola and Coll)의 기술(Metabolism 1977, 26, (2), 179)에 의해 평가된다.
섬유소 용해성 및 리포프로테인 리파아제에 대한 본 발명 화합물 AH-16의 생체 밖에서의 작용을 출발 헤파린 D-212와 비교하여 표 Ⅲ에 요약하였다.
[표 3]
Figure kpo00011
(a) ≠p0.01≠ ≠p0.05 던칸테스트 : 투여량 0.75mg/kg 즉 125IU/kg
(b) 통계적 분석 : 학생의 테스트 ≠ p0.01
표준 헤파린 (D-212)로 처리된 동물에서 얻은 혈장 오이글로불린 샘플의 경우에 섬유소 반점상의 용해 영역이 통계적으로 현저히 증가되었음을 상기 표로부터 알 수 있다. 이러한 증가는 해중합된 과황산염 헤파린(AH-16)으로 처리된 동물의 경우에 더욱 현저하다.
또한 리포프로테인 리파아제에 대한 실험 결과 본 발명의 화합물이 활성이 작은 헤파린 D-212보다 약 3배 높은 큰 활성을 갖고 있고 있음이 입증된다.
그러므로, 본 발명의 해중합된 과황산염 헤파린은 출혈의 위험과 무관한 잠재성 항혈전제일 뿐 아니라 잠재성 혈중지방 감소제이다.
그러므로, 본 발명의 목적은 활성성분으로서 상기 일반식 Ⅳ의 해중합된 과황산염 헤파린을 함유하는 조제학적 조성물을 제공하는 것이다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥, 피부 또는 직장 투여용 조제학적 조성물에 있어서, 트롬빈 및 지방질이 병리학적으로 상승하는 경우, 특히 혈전성 질병의 예방 및 죽상경화증의 치료를 위해서는 상기 일반식 Ⅳ의 활성 성분을 공지의 조제학적 담체와 혼합한 단위 투여형으로 동물 및 인간에게 투여한다.
적당한 단위 투여형에는 정제, 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액과 같은 경구 투여형 및 피하 근육 또는 정맥 주사용 비경구 투여형이 있다.
포유류 및 인간에 있어서 항혈전 및 혈중 지방 감소 효과를 얻기 위해서는 활성 성분의 일일 투여량을 체중 kg당 0.1 내지 100mg으로 한다.
각 단위 투여량에는 조제학적 담체와의 혼합물 내에 1 내지 1500mg의 활성 성분이 함유되어 있다.
지방 대사상의 질병 및 죽상 경화증을 치료하기 위해서는 상기 단위 투여량을 일일 1 내지 4회 투여한다.
하기의 실시예는 본 발명을 상세히 설명하며, 본 발명을 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
-4 내지 0℃로 냉각시킨 95% 황산 20ml 및 클로로술폰산 10ml의 혼합물에 황산염화도가 1.95이고 분자량이 13500인 돼지 장 점막에서 얻은 헤파린(PROQUIFIN, lot 7926~7935, 코드번호 : D-212) 1g을 가하고, 같은 온도에서 1시간 동안 저어준다. 실온에서 60분을 더 저어준 후 혼합물을 냉 디에틸 에테르(-4 내지 4℃) 500ml에 붓고, 침전물을 여과하고 냉 디에틸 에테르로 세척한다.
수득된 생성물을 물에 용해시키고, 0.5N 수산화나트륨으로 중화시킨 다음 3500D의 막 (THOMAS DIALYZED TUBING 3787-H47, 직경 11mm)을 사용하여 증류수로 투석한다.
그럼으로써 저분자량의 부스러기들을 제거함과 동시에 탈염을 수득한다. 감압하에 천천히 증발시켜서 하기의 특성을 가진 해중합된 과황산염 나트륨 헤파린 (코드번호 : AH-16)을 93중량%의 수득율로 수득한다.
M.W. :
Figure kpo00012
6000(일반식 Ⅳ, m
Figure kpo00013
9)
원소분석 : S : 12.93% ; C : 18.48% ; H : 3.30% ; N : 1.76%
황산염화도(SO3 --/COO-) : 3.0
IR 스펙트럼 : 황산염 기의 특징인 1300~1200cm-1영역의 넓은 밴드.
염산내의 전기영동 : 이 경우 이동정도는 황산염화도의 함수이다. 도표 1에서 전기영동시 해중합된 과황산염 헤파린의 이동이 증가되었음을 출발 헤파린과 비교 도시한다.
바륨 아세테이트 전기영동 : "느리게 이동하는" 성분 및 "빠르게 이동하는"성분을 둘다 함유하는 출발 헤파린과는 달리 해중합된 과황산염 헤파린은 느리게 이동함이 도표 2로 도시된다.
13C-NMR스펙트럼 : 출발 헤파린과 해중합된 과황산염 헤파린의 스펙트럼을 도표 3에 비교 도시한다.
6-OH기가 사라짐과 동시에 해중합 및 황산염 기의 도입으로 인하여 새로운 저분자량 헤파린의 스펙트럼에 새로운 신호가 나타난다. 그럼으로써 수득된 해중합된 광황산염 헤파린은 아무런 탈카르복시반응도 수반하지 않고 출발 헤파린보다 53% 높은 황산염화도를 나타낸다.
[실시예 2]
-4 내지 0℃로 냉각시킨 98% 황산 10ml와 클로로술폰산 5ml의 혼합물에 황산염화도 (SO3 -/COO-)가 2이고 에탄올과의 침전반응으로 수득된 헤파린 PROQUIFIN, lot 7926~7935의 고분자량 부분 (M.W.16500, 코드번호 : D-212/B) 500mg을 가한다.
혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치시킨 다음 냉 디에틸 에테르 (-10 내지 4℃) 250ml에 붓고, 여과시켜서 수득된 침전물을 물에 용해시키고, 용액을 0.5N 수산화나트륨을 사용하여 중화시킨 다음 3500D의 막 (THOMAS DIALYZER TUBING 3787-H47. 직경11mm)을 사용하여 증류수로 투석시켜서 염류 및 작은 크기의 반응 생성물을 제거한다. 감압하에 증발시킴으로써 해중합된 과황산염 나트륨 헤파린 (코드번호 : AH-18)이 60% 수득율로 수득된다. 생성물을 하기의 특징을 갖는다 :
M.W. : 3000~5000(일반식Ⅳ, m=5~8)
원소분석 : S : 13.56% ; C : 18.03% ; H : 3.00% ; N : 1.70%
황산염화도(SO3 -/COO-) : 2.6
IR스펙트럼 :황산염 기의 특징인 1300~1200cm-1영역내의 넓은 밴드.
바륨 아세테이트 전기영동 : 출발 물질이 "빠르게 이동하는" 성분인 반면에 역시 AH-18은 "느리게 이동하는"성분 만을 보여줌을 도표 4로부터 알 수 있다.
[실시예 3]
-4 내지 0℃로 냉각된 98% 황산 10ml와 클로로술폰산 5ml의 혼합물에 황산염화도 (SO3 -/COO-)가 1.95인 돼지 장 점막에서 얻은 나트륨 헤파린(PROQUIFIN, lot 7926~7935, 코드번호 D-212) 500mg을 가한다.
혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치시킨 다음 냉 디에틸 에테르 (-10 내지 4℃)250ml에 붓고, 계속해서 실시예 1 및 2와 같이 처리한다. 그럼으로써 해중합된 과황산염 나트륨 헤파린(코드번호 : AH-19)이 90%수득율로 수득된다. 생성물은 하기의 특징을 갖는다 :
M.W. :
Figure kpo00014
6000(일반식Ⅳ, m
Figure kpo00015
9)
황산염화도(SO3 -/COO-) : 3.0
IR 스펙트럼 :황산염 기의 특징인 1300~1200cm-1영역내의 넓은 밴드.
바륨 아세테이트 전기영동 : 출발물질이 "빠르게 이동하는" 성분를 나타내는 반면에 AH-19는 "느리게 이동하는" 성분만을 나타냄을 도표 5로부터 알 수 있다.
[실시예 4]
-4내지 0℃로 냉각된 98%황산 10ml와 95% 클로로술폰산 5ml의 혼합물에 에탄올을 사용하여 분별시켜 수득한, 1.5의 황산염화도(SO3 -/COO-) 및 매우 중요한 "빠르게 이동하는" 성분을 나타내는 바륨 아세테이트 전기영동 패턴을 갖는 헤파린 PRO QUIFIN, lot 7926~7935의 평균분자량 헤파린 부분 (M.W.
Figure kpo00016
10000. 코드번호 : D-212/2) 500mg을 가한다.
혼합물을 실온에서 저어주면서 1시간 동안 방치시킨 다음 냉 디에틸 에테르(-10 내지 4℃) 250ml 붓고, 계속해서 실시예 1 및 2와 같이 처리한다. 그럼으로써 하기의 특징을 갖는 해중합된 과황산염 나트륨 헤파린 (코드번호 : AH-17)이 수득된다 :
M.W. : 3000~5000(일반식Ⅳ, m=5~8)
원소분석 : S : 12.70% ; C : 17.24% ; H : 3.10% ; N : 1.67%
황산염화도(SO3 -/COO-) : 2.5
IR스펙트럼 :황산염 기의 특징인 1300~1200cm-1영역내의 넓은 밴드.
바륨 아세테이트 전기영동 : 출발 헤파린 부분과는 대조적으로 AH-17은 "느리게 이동하는" 성분만을 나타냄을 도표 6으로부터 알 수 있다.
[실시예 5]
-4 내지 0℃로 냉각된 95% 황산 20ml와 98% 클로로술폰산 10ml의 혼합물에 황산염화도가 1.95인, 돼지 장 점막에서 얻은 헤파린(PROQUIFIN, lot 7926~7935, 코드번호 D-212)1g을 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 저어준다. 혼합물을 냉 디에틸 에테르(-4내지 4℃) 500ml에 붓고, 침전물을 여과하여 냉 디에틸 에테르로 세척한다.
수득된 생성물을 0.1M 염화칼슘 수용액에 용해시키고 거기에 0.5M 수산화칼슘을 가하여 pH 8이 되게 한다. 그 용액을 0.1M 염화칼슘 용액 500ml로 투석한 다음 증류수로 다시 투석한다. 감압하에 천천히 증발시킴으로써 해중합된 과황산염 헤파린의 칼슘염이 흰 분말로서 수득된다.
[실시예 6 내지 10]
-4 내지 0℃로 냉각된 98% 황산 10ml 와 클로로술폰산 5ml의 혼합물에 황산염화도가 1.95이고 분자량이 13500인, 돼지 장 점막에서 얻은 헤파린(PROQUIFIN, lot 7926~7935, 코드번호 D-212) 500mg을 가한다. 실시예 1과 같이 처리함으로써 해중합된 과황산염 헤파린(코드번호 : AH-104)이 98% 수득율로 수득된다.
동일한 출발 헤파린을 사용하여 유사한 4개의 실험을 동일한 방법 및 조건으로 수행한다. 코드번호 AH-103, AH-105, AH-106 및 AH-107로 표시되는 생성물이 수득된다. AH-104와 함께 이들 생성물의 특징으로 표 Ⅳ에 제시한다.
[표 4]
Figure kpo00017
분자량 :
Figure kpo00018
6000(5 생성물)
IR스펙트럼 : 5 생성물 모두 실시예 1의 화합물 AH-16과 동일한 스펙트럼을 나타낸다.
염산내에서의 전기영동 : 출발 헤파린 및 5 생성물에 대한 전기영동 프로필은 도표 1과 동일하다.
바륨 아세테이트 전기영동 : 5 생성물에 대한 트레이스가 도표 2의 AH-16에 대한 수평의 수레 모양의 그래프에서 관찰되는, 트레이싱 펜 또는 트레이싱 페이퍼의 일시적인 결손에 의해 발생되는 백 그라운드 노이스를 나타내지 않음을 제외하고, 출발 헤파린 및 5 생성물에 대한 전기영동 프로필은 도표 2와 동일하다.
13C-NMR스펙트럼 : 5 생성물 및 출발 화합물은 도표 3과 동일한 스펙트라를 나타낸다.
수득된 5 화합물은 서로 동일하며 마찬가지로 실시예 1의 화합물과도 동일하다.
[실시예 11 내지 14]
4 유사한 실험에 있어서, -4 내지 0℃로 냉각시킨 98% 황산 10ml와 클로로술폰산 5ml의 혼합물에 황산염화도 (SO3 -/COO-)가 2.1이고 분자량이 약 11000인 돼지 장 점막에서 얻은 동결 건조된 헤파린 (DIOSYNTH 배치 CH/N 665, 코드번호 : D-479) 500mg을 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 방치한 다음 냉각시킨 디에틸 에테르(-10 내지 +4℃) 250ml에 붓는다. 실시예 1과 같은 방법으로 조작하여 표 Ⅴ의 생성물을 수득한다.
[표 5]
Figure kpo00019
분자량 :
Figure kpo00020
6000(4 생성물)
IR스펙트럼 :황산염 기의 특징인 1300~1200cm-1영역내의 넓은 밴드.
염산내에서의 전기영동 : 도표 6에 출발 헤파린 D-479 및 AH-108의 트레이스를 도시한다. 나머지 세화합물의 트레이스는 동일하다. 출발 헤파린과 비교했을 때 해중합된 과황산염 헤파린의 이동이 매우 증가되었음이 이 도표로써 입증된다.
바륨 아세테이트 전기영동 : 도표 7에 출발 헤파린 D-479 및 AH-108의 트레이스를 도시한다. 출발 헤파린이 "빠르게 이동하는" 성분 뿐 아니라 "느리게 이동하는" 성분을 함유하는 반면에 해중합된 과황산염 헤파린은 "느리게 이동하는" 전기영동 프로필을 가짐을 알 수 있다. 생성물 AH-109, AH-110 및 AH-111의 트레이스는 AH-108의 것과 동일하다.
[실시예 15]
-4 내지 0℃로 냉각된 98% 황산 10ml와 클로로술폰산 5ml의 혼합물에 황산염화도가 1.8이고 분자량이 13500인, 돼지 장 점막에서 얻은 헤파린 (TEROPMON, 배치 575/018, 코드번호 : D-98) 500mg을 가한다. 실시예 1과 같이 조작하여 해중합된 과황산염 헤파린을 75% 수득율로 수득한다. 생성물은 하기의 특징을 갖는다 :
M.W. :
Figure kpo00021
6000
원소분석 : S : 13.90% ; C : 15.75% ; H : 2.96% ; N : 1.48%
황산염화도(SO3 -/COO-) : 2.8 Q0.1
IR스펙트럼 : 황산염 기의 특징인 1300~1200cm-1영역내의 넓은 밴드.
염산내에서의 전기영동 : 출발 헤파린 D-98 및 생성물 AH-118의 트레이스를 도표 8에 도시한다. 출발 헤파린 D-98과 비교했을 때 AH-118의 이동이 매우 증가되었음이 관찰된다. 또한 출발 헤파린 D-98이 실시예 1 및 4에서 사용된 출발 헤파린과 완전히 다르게 이질적으로 나타나는 반면에 화합물 AH-118은 화합물 AH-16(실시예 1, 도표 1) 및 AH-17(실시예 4, 도표 6)과 유사한 광밀도 외형을 가짐을 도표8로부터 알 수 있다.
바륨 아세테이트 전기영동 : 출발 헤파린 D-98이 "느리게 이동하는" 성분 및 "빠르게 이동하는" 성분을 나타내는 반면에 AH-118은 "느리게 이동하는" 전기영동 특징을 나타냄을 도표 10으로부터 알 수 있다. 도표 10은 또한 도표 9의 데이터를 입증하며 더구나 출발 헤파린이 서로 다름에도 불구하고 화합물 AH-118이 실시예 11의 AH-108과 현저하게 차이나지 않음을 보여준다.

Claims (7)

1) 천연 헤파린 또는 그의 일부분을 황산과 클로로술폰산의 혼합물로 처리하고, 2) 그의 알칼리 금속염으로서 수득된 생성물을 분리하거나 또는 3) 그의 약학적 허용가능 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 분자량이 2000 내지 9000이고 황산염화도가 2.5이상인 하기 일반식으로 표시되는 해중합된 과황산염 헤파린, 그의 염, 또는 약학적 허용가능 염의 제조방법.
Figure kpo00022
상기 일반식중 A는 H 및 SO3 -를 나타내고, B는 SO3 -및 COCH|3를 나타내며 m은 4 내지 15의 정수이다.
제1항에 있어서, 반응을 -20 내지 +40℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 두 산의 농도가 95중량% 이상임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 황산 대 클로로술폰산의 비율이 약 2 대 1임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 해중합된 과황산염 헤파린을 나트륨염으로서 분리함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 해중합된 과황산염 헤파린의 황산염화도가 출발 헤파린 또는 그의 일부분 보다 20% 이상 높음을 특징으로 하는 방법.
제1 또는 5항에 있어서, 상기 나트륨염을 교환 반응시켜 해중합된 과황산염 헤파린의 칼슘염을 수득함을 특징으로 하는 방법.
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