RU2408379C2 - Антикоагулянтное средство с противовоспалительной и противоопухолевой активностью - Google Patents
Антикоагулянтное средство с противовоспалительной и противоопухолевой активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2408379C2 RU2408379C2 RU2009107800/15A RU2009107800A RU2408379C2 RU 2408379 C2 RU2408379 C2 RU 2408379C2 RU 2009107800/15 A RU2009107800/15 A RU 2009107800/15A RU 2009107800 A RU2009107800 A RU 2009107800A RU 2408379 C2 RU2408379 C2 RU 2408379C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- heparin
- inflammatory
- compound
- activity
- anticoagulant
- Prior art date
Links
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 title abstract 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims abstract description 29
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 13
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 abstract description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 abstract description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- HOHIAEPXOHCCGW-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound NCCS(O)(=O)=O.NCCS(O)(=O)=O HOHIAEPXOHCCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 7
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 5
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 4
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 4
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000614095 Homo sapiens Proton-activated chloride channel Proteins 0.000 description 2
- 102100040631 Proton-activated chloride channel Human genes 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 231100000420 gastrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001466 metabolic labeling Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предложено применение конъюгата гепарина с 2-аминоэтансульфоновой кислотой (таурином) формулы (1), синтезированного при помощи конденсирующего реагента - водорастворимого 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида, в качестве антикоагулянтного средства с противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами. Показано, что соединение превосходит гепарин по противосвертывающей способности, при этом имеет высокую противовоспалительную активность, а противоопухолевая активность сравнима с эффектом противоопухолевых препаратов (доксорубицина, циклофосфана, винкристина). 5 табл.
Description
Изобретение предназначено для использования в медицине и касается средства, обладающего антикоагулянтным, противовоспалительным и противоопухолевым свойствами.
Заявляемое средство является конъюгатом (I) гепарина и 2-аминоэтансульфоновой кислоты (таурина) (Понеделькина И.Ю., Одиноков В.Н., Лукина Е.С. Сибагатуллин Н.Г., Суфияров И.Ф., Серик Е.М., Джемилев У.М. Способ получения конъюгатов гепарина. // Пат. № 2298406), относится к классу гликозаминогликанов (ГАГ), которые известны своей высокой биологической активностью.
В организме ГАГ являются компонентом внеклеточного матрикса и выполняют регуляторные функции, взаимодействуя с внеклеточными макромолекулами, белками плазмы крови, компонентами клеточной мембраны, внутриклеточными структурами [Sugahara К., Kitagawa H. Recent advances in the study of the biosynthesis and functions of sulfated glycosaminoglycans // Curr. Opin. Struct. Biol., 2000. - V.10 (5). - P.518-527; Vieira T.C., Costa-Filho A., Salgado N.C., Allodi S., Valente A.P., Nasciutti L.E., Silva L.C. Acharan sulfate, the new glycosaminoglycan from Achatina fulica Bowdich 1822. Structural heterogeneity, metabolic labeling and localization in the body, mucus and the organic shell matrix // Eur. J. Biochem., 2004. - V.271. - P.845-854]. В частности, гепарин (II) является кофактором антитромбина III и вместе с ним ингибирует активность тромбина, факторов IXa, Ха, XIa и XIIa системы свертывания крови, калликреина [Марри Р., Греннер Д., Мейес П. и др. Биохимия человека: В 3 т. Т.2. Пер. с англ. - М.: Мир, 1993].
Гепарин участвует в клеточной пролиферации, стимулирует миграцию эндотелиальных клеток в капиллярах, образует электростатические комплексы с белками-регуляторами воспаления, принимает участие в контроле рецепторных взаимодействий, имеются данные о наличии у гепарина иммуномоделирующей активности [Иммунология: В 3 т. Т.3. Пер. с англ. / Под ред. У.Пола. - М.: Мир, 1987-1989. - С.170-231]. Известно о способности гепарина воздействовать на каскад комплемента, который принимает активное участие в развитии воспалительной реакции [Галебская Л.В., Соловцова И.Л., Рюмина Е.В. Модификация протеолитического каскада комплемента под действием экзогенного гепарина // Вопр. медицинской химии. 2001. - Т.47. - № 1. - С.91-97].
Известно, что биологическая активность гепарина зависит от степени сульфатированности молекулы. Наличие большого количества сульфатных групп придает существенный отрицательный заряд молекулам гепарина, что облегчает избирательное связывание с активными центрами рецепторных белков [Essentials of Glycobiology / Edit. by Varki A., Cummings R., Esko J., Freeze H. et al. - La Jolla, California: CSHL Press, 1991. - 653 p.; Ishida K., Wierzba M.K., Teruya Т., Simizu S., Osada H. Novel heparin sulfate mimetic compounds as antitumor agents. // Chem. Biol. 2004. - V.11. - P.367-377]. Дополнительные возможности для усиления биологической активности гепарина открываются в результате введения в его молекулу различных фармакофорных групп, что не только обеспечивает комплексное действие конъюгата, но и повышает биодоступность фармакофоров. Высокая перспективность данного подхода была показана на конъюгатах нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) с аминокислотами - ибупрофен-лизин, индометацин-фенилаланин, индометацин-глицин и др. Было установлено, что некоторые конъюгаты природных аминокислот с НПВС не уступают по активности исходным противовоспалительным препаратам, в десятки раз менее токсичны и не обладают гастротоксичностью [Аникина Л.В. Биологическая активность амидов индометацина, напроксена, ибупрофена и природных аминокислот. Диссер. на соиск. уч. ст. к.б.н. - Томск, 2002]. Использование аминокислот для модификации природных ГАГ через образование амидной связи по карбоксильной группе остатка уроновой кислоты обеспечивает образование устойчивых и в то же время высокоактивных конъюгатов ГАГ с новыми биологическими свойствами.
В этой связи перспективным фармакофором для модификации гепарина являяется серусодержащая 2-аминоэтансульфоновая кислота - таурин (III), который является продуктом метаболизма цистеина и метионина.
Таурин является модулятором большого числа физиологических процессов в организме, принимает участие в синтезе других аминокислот, обмене натрия, калия, кальция и магния. Он также действует как нейромедиатор, оказывает прямое кардиотоническое действие и сосудорасширяющий эффект за счет влияния на синтез простациклинов, снижает агрегацию тромбоцитов, замедляет гипергликемический апоптоз эндотелиоцитов. Таурин также входит в состав основного компонента желчи, где осуществляет конъюгацию желчных кислот, предотвращая холестаз. Из литературных данных также известно о мембраностабилизирующем и антиоксидантном действии таурина [Lourenco R., Camilo M.E. Taurine: a conditionally essential amino acid in humans? An overview in health and disease. Nutr. Hosp., 2002. - V.17 (6). - P.262-270].
Задачей изобретения является расширение спектра терапевтического действия потенциального лекарственного средства. Она решается применением конъюгата (I) гепарина с 2-аминоэтансульфоновой кислотой (таурином) в качестве антикоагулянтного средства с противовоспалительной и противоопухолевой активностью.
Конъюгат (I) и способ его получения известны. Гепарин извлекают из фармакопейного препарата путем осаждения в этанол (содержание серы - 13.9-14.6%, соотношение сахаридных звеньев с NHSO3H и NHAc-группами - 70-80/20-30). Конъюгат (I) синтезируют по приведенной в работе методике, заключающейся в реакции гепарина (II) с таурином III в водной среде в присутствии 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (КДИ) как конденсирующего реагента, рН 4.7-4.8, Т 20-25°С, 1 ч, соотношение реагентов (II):(III):КДИ=1:1.5:5 (Пат. РФ № 2298406). Содержание остатков таурина в конъюгате (I) ~50% мол. в расчете на дисахаридное звено.
Аналогом заявленного соединения по антикоагулянтному действию является фармакопейный гепарин [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - M.: Новая волна, 2006. С.475-477].
Биологическая активность соединения (I) изучалась путем определения противосвертывающего, противовоспалительного и противоопухолевого действия. В качестве препарата сравнения с антикоагулянтным действием брали фармакопейный гепарин (5000 ЕД в 1 мл; ОАО "Синтез"). Референсным препаратом с противовоспалительным эффектом являлся ибупрофен (таблетки в оболочке по 0.2 г, ОАО "Татхимфармпрепараты"). В качестве эталона противоопухолевого действия использовали стандартную схему полихимиотерапии АСОР (циклофосфан, доксорубицин, винкристин и преднизолон) [Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А., Акимов А.А. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей - СПб.: Сотис, 1999. С.105]. Статистическую обработку данных проводили методами параметрической статистики с использованием пакета программ "Statistika 6.0". Результаты считали достоверными при р<0,05 по критерию Стьюдента.
Антикоагулянтную активность соединения (I) определяли через 20 мин после его внутрибрюшинного введения (доза 50 мг/кг) путем определения протромбинового времени по стандартной методике с использованием набора реактивов "Техпластин-тест" ("Технология-стандарт") и коагулометра "clot 1A" ("Hospitex"). Препарат сравнения - гепарин - вводили аналогичным способом в дозах 5 и 50 мг/кг. Контрольным животным вводили эквивалентный объем физиологического раствора. Установлено, что соединение I превосходит фармакопейный гепарин по противосвертывающей активности (таблица 1).
Для определения противовоспалительной активности использовали стандартные модели воспаления, вызванного каррагенином и гистамином [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Ремедиум, 2000. С.240]. Соединение (I) вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг. Препарат сравнения ибупрофен (таблетки в оболочке по 0,2 г, ОАО "Татхимфармпрепараты") вводили тем же способом в дозах 15 и 50 мг/кг. Противовоспалительный эффект оценивали по уменьшению, по сравнению с контролем, индекса отека, который рассчитывали в процентах как отношение разности здоровой и воспаленной лапы к массе здоровой. Результаты, полученные на обеих моделях, свидетельствуют о высокой противовоспалительной активности соединения I, сравнимой с активностью ибупрофена (таблицы 2, 3).
Исследование противоопухолевой активности проводили на мышах с перевиваемой карциномой легких Льюис. Соединение I вводили однократно внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в растворе 0,9% хлорида натрия с эмульгатором Tween 80. Группе сравнения вводили однократно парентерально комплекс противоопухолевых препаратов (доксорубицин, циклофосфан, винкристин, преднизолон), контрольным мышам - раствор 0,9% хлорида натрия с эмульгатором Tween 80. Противоопухолевый эффект определяли по динамике изменения объема первичных узлов, а также по индексу торможения роста опухоли, который определяли как отношение разности массы опухоли в контрольной и опытной группах к массе опухоли в контроле. Установлено, что соединение I обладает значимой противоопухолевой активностью, сравнимой с эффектом противоопухолевых препаратов, применяемых по схеме АСОР (таблицы 4, 5).
Таким образом, новое соединение - конъюгат гепарина с таурином формулы (I) - можно рассматривать как перспективный антикоагулянтный агент, обладающий противовоспалительным и противоопухолевым свойствами.
Данное изобретение иллюстрируется примерами.
Пример 1. Исследование антикоагулянтного действия соединения I.
Эксперимент проводили на беспородных мышах массой 25-30 г (по 6 особей в группе). Соединение I вводили внутрибрюшинно в растворе 0,9% хлорида натрия с эмульгатором Tween 80 в дозе 50 мг/кг (молярная доля гепарина в соединении I - 39,4). Референсным препаратом являлся фармакопейный гепарин (раствор гепарина с активностью 5000 ЕД в 1 мл; ОАО "Синтез"), который вводили аналогично двум группам мышей в дозах 5 и 50 мг/кг (1 мг = 130 ЕД). Обе дозы лежат в интервале рекомендуемых терапевтических доз для человека (3340 и 33400 ЕД соответственно) [Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна, 2006. С.475-477]. Раствор гепарина готовили путем разведения стандартного препарата физиологическим раствором до необходимой концентрации и вводили внутрибрюшинно по 0.2 мл/10 г массы. Контрольным животным вводили эквивалентный объем физиологического раствора с эмульгатором Tween 80. Через 20 мин после введения агентов животных умерщвляли путем мгновенной декапитации. Собранную кровь стабилизировали цитратом натрия (9:1), центрифугировали в течение 7 мин при 1000 об/мин. Полученную плазму повторно центрифугировали 15 мин при 3000 об/мин и определяли протромбиновое время с использованием набора реактивов "Техпластин-тест" ("Технология-стандарт") и коагулометра "clot 1А" ("Hospitex") по стандартной методике.
В табл.1 приведены значения протромбинового времени, отражающие антикоагулянтные свойства агентов.
| Таблица 1 | |
| Влияние соединения I на время свертывания крови у мышей | |
| Группа | Протромбиновое время, с |
| Соединение I | 20,88** |
| Гепарин 5 мг/кг | 10,94* |
| Гепарин 50 мг/кг | 16,20** |
| Контроль | 8,04 |
| ** р<0.001; * р<0.01 относительно контроля | |
Сравнение данных показывает, что антикоагулянтная активность соединения I превышает эффект референс препарата в дозах 5 и 50 мг/кг соответственно в 2 и в 1.2 раза. Таким образом, соединение I превосходит фармакопейный гепарин по противосвертывающей активности.
Пример 2. Исследование противовоспалительного действия соединения I на каррагениновой модели воспаления.
В опыте использовали 72 беспородных мышей самцов массой 22-28 г. Животных делили на 4 группы. Соединение I вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в растворе хлорида натрия 0,9% с эмульгатором Tween 80 (за три приема). В качестве референс препарата использовали противовоспалительный препарат ибупрофен (таблетки в оболочке по 0,2 г, ОАО "Татхимфармпрепараты") в дозах 15 и 50 мг/кг с аналогичным режимом введения. Доза 50 мг/кг является действующей дозой ибупрофена у мышей [Колла В.Э., Сыропятов Б.Я. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных. М.: Медицина, 1998. С.52]. Контрольным животным вводили эквивалентный объем физиологического раствора.
Через 1 час после первого введения агентов (1/3 часть дозы) всем мышам субпланарно в подушечку задней лапы вводили 1% водный раствор каррагенина (флогоген) в объеме 0.05 мл. Введение агентов повторяли дважды с интервалами 1 час. Через 3 часа после последнего введения животных умерщвляли путем кранио-цервикальной дислокации, отсекали задние лапы ниже голеностопного сустава и определяли массу каждой. На основании этих данных рассчитывали индекс отека, который определяли в процентах как отношение разности масс здоровой и воспаленной лапы к массе здоровой. Противовоспалительный эффект оценивали по разнице индексов отека в контрольной и опытной группах. Результаты представлены в табл.2.
Как видно из таблицы, введение соединения I вызвало достоверное снижение каррагенинового отека лапы у мышей. Отмеченный антифлогогенный эффект (35%) был выше, чем у фармакопейного ибупрофена в дозе 15 мг/кг (18%) и приближался к эффекту референс препарата в дозе 50 мг/кг (43%), что свидетельствует о выраженном противовоспалительном действии соединения I.
Пример 3. Исследование противовоспалительного действия соединения I на гистаминовой модели воспаления.
Гистаминовую модель воспаления воспроизводили аналогично описанной выше каррагениновой модели [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Ремедиум. 2000. С.240]. В качестве флогогена использовали 0.1% водный раствор гистамина в объеме 0.05 мл.
В табл.3 приведены данные противовоспалительного эффекта агентов, полученные на гистаминовой модели.
Сравнение данных показывает, что при воспалении, индуцированном гистамином, соединение I проявляет противовоспалительную активность, не уступающую эффекту референс препарата в действующей дозе 50 мг/кг (58% против 55%).
Пример 4. Исследование противоопухолевой активности соединения I на перевиваемой карциноме легких Льюис.
Мышам линии С57В 1/6 (30 шт.) производили внутримышечную перевивку суспензии 5×106 опухолевых клеток солидной карциномы легких Льюис в объеме 0.1 мл (перевивочный материал из коллекции опухолевых штаммов Института цитологии и генетики СО РАН). Соединение I вводили однократно внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в растворе 0.9% хлорида натрия с эмульгатором Tween 80. Группе сравнения вводили однократно парентерально комплекс противоопухолевых препаратов по стандартной схеме АСОР: доксорубицин (4 мг/кг), циклофосфан (50 мг/кг), винкристин (0.1 мг/кг), преднизолон (5 мг/кг). Контрольным мышам - раствор 0.9% хлорида натрия с эмульгатором Tween 80.
На 2-е, 3-й, 5-е, 7-е и 8-е сутки после введения определяли объем опухолей путем измерений размеров первичного узла по трем взаимно перпендикулярным направлениям. На 9-е сутки мышей умерщвляли дислокацией шейного отдела позвоночника и подсчитывали индекс торможения роста опухоли, который определяли как отношение разности массы опухоли в контрольной и опытной группах к массе опухоли в контроле.
Изменение объемов трансплантатов карциномы легких Льюис под влиянием вводимых агентов показано в табл.4.
Установлено, что соединение I достоверно задерживало рост опухоли в течение 8 дней после введения. Величины индексов торможения роста опухоли для обеих групп, отражающие противоопухолевую активность, приведены в табл. 5.
| Таблица 5 | |||||
| Значения индексов торможения роста опухоли в опытной и референсной группах | |||||
| Группа | Торможение роста опухоли, % | ||||
| 2 сут | 3 сут | 5 сут | 7 сут | 8 сут | |
| Соединение I | 42 | 36 | 21 | 23 | 26 |
| АСОР | 39 | 34 | 35 | 40 | 34 |
Данные табл.5 показывают, что соединение I при однократном парентеральном введении в дозе 50 мг/кг проявляет заметное противоопухолевое действие, сравнимое с действием противоопухолевых препаратов, применяемых по схеме АСОР. Таким образом, показано, что соединение I обладает противоопухолевой активностью.
Claims (1)
- Применение конъюгата гепарина с 2-аминоэтансульфоновой кислотой формулы
в качестве антикоагулянтного средства с противовоспалительной и противоопухолевой активностью.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009107800/15A RU2408379C2 (ru) | 2009-03-04 | 2009-03-04 | Антикоагулянтное средство с противовоспалительной и противоопухолевой активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009107800/15A RU2408379C2 (ru) | 2009-03-04 | 2009-03-04 | Антикоагулянтное средство с противовоспалительной и противоопухолевой активностью |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009107800A RU2009107800A (ru) | 2010-09-10 |
| RU2408379C2 true RU2408379C2 (ru) | 2011-01-10 |
Family
ID=42800153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009107800/15A RU2408379C2 (ru) | 2009-03-04 | 2009-03-04 | Антикоагулянтное средство с противовоспалительной и противоопухолевой активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2408379C2 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4727063A (en) * | 1982-12-28 | 1988-02-23 | Sclavo | Depolymerized and supersulfated heparin, process for its preparation and pharmaceutical compositions |
| EP1731131A1 (en) * | 2004-03-29 | 2006-12-13 | Kringle Pharma Inc. | Hgf production accelerator containing heparin-like oligosaccharide |
| RU2298406C2 (ru) * | 2005-02-28 | 2007-05-10 | Институт нефтехимии и катализа РАН | Способ получения конъюгатов гепарина |
-
2009
- 2009-03-04 RU RU2009107800/15A patent/RU2408379C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4727063A (en) * | 1982-12-28 | 1988-02-23 | Sclavo | Depolymerized and supersulfated heparin, process for its preparation and pharmaceutical compositions |
| EP1731131A1 (en) * | 2004-03-29 | 2006-12-13 | Kringle Pharma Inc. | Hgf production accelerator containing heparin-like oligosaccharide |
| RU2298406C2 (ru) * | 2005-02-28 | 2007-05-10 | Институт нефтехимии и катализа РАН | Способ получения конъюгатов гепарина |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| [он-лайн] [найдено 2009-12-22]. Найдено из базы данных PAJ. * |
| МИХАЙЛОВ И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. - СПб.: Фолиант, 2001, с.404-408, 475. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2009107800A (ru) | 2010-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11433136B2 (en) | Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof | |
| Liang et al. | Enzyme-assisted peptide folding, assembly and anti-cancer properties | |
| Wilkinson et al. | Inhibition of carbonic anhydrases with glycosyltriazole benzene sulfonamides | |
| Wu et al. | Self-assembled gemcitabine prodrug nanoparticles show enhanced efficacy against patient-derived pancreatic ductal adenocarcinoma | |
| EP3941481B1 (en) | Compositions comprising a phosphorus derivative of nicotinamide riboside and methods for modulation of nicotinamide adenine dinucleotide | |
| Gomez-Garcia et al. | Probing carbohydrate-lectin recognition in heterogeneous environments with monodisperse cyclodextrin-based glycoclusters | |
| WO2017162108A1 (zh) | 一种柱芳烃类复合物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
| CN101940564A (zh) | 水溶性辅酶q10组合物及其制备方法 | |
| CN114341148B (zh) | 抗衰老和抗炎前药及其使用方法 | |
| US20220144880A1 (en) | Compositions comprising a phosphorus derivative of nicotinamide riboside and methods for modulation of nicotinamide adenine dinucleotide | |
| CN111840561B (zh) | S100a9抑制剂在制备治疗胰腺炎的药物中的应用 | |
| Zhan et al. | Construction of GSH-triggered cationic fluoropolymers as two-in-one nanoplatforms for combined chemo-gene therapy | |
| CN101428016B (zh) | 二吲哚甲烷及其衍生物在制备治疗类风湿关节炎的药物中的应用 | |
| CN110054660A (zh) | 一种果糖修饰的乳腺癌靶向脂质材料的制备和应用 | |
| CN111205231B (zh) | 作为ankrd22抑制剂的先导化合物及其应用 | |
| RU2408379C2 (ru) | Антикоагулянтное средство с противовоспалительной и противоопухолевой активностью | |
| WO1988000048A1 (fr) | Medicament pour la prophylaxie et le traitement de l'hepatopathie | |
| CN104666247A (zh) | 肝素修饰的可断键阿霉素脂质体制剂及其制备方法 | |
| Zhao et al. | Responsive calcium-derived nanoassemblies induce mitochondrial disorder to promote tumor calcification | |
| CN101926788B (zh) | 心脑血管及眼科药物及其制备和用途 | |
| Oiry et al. | Synthesis and in vitro anti-HIV activity in human monocyte-derived macrophages of 2-oxothiazolidine-4 (R)-carboxylic acid derivatives | |
| ES2237683T3 (es) | Medicamento, que contiene un efector del metabolismo del glutation junto con acido alfa-lipoico en la terapia substitutiva del riñon. | |
| Hao et al. | Platinum twin and triplet drugs improve chemoimmunotherapy | |
| Chen et al. | A novel multifunctional nanoparticles formed by molecular recognition between AS1411 aptamer and redox-responsive paclitaxel-nucleoside analogue prodrug for combination treatment of β-lapachone and paclitaxel | |
| De La Cruz et al. | Click, release, and fluoresce: in-vivo generation of CO with concomitant synthesis of a fluorescent reporter |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110305 |