KR910007576B1

KR910007576B1 - 레닌 억제 펩타이드의 제조방법

Info

Publication number: KR910007576B1
Application number: KR1019850000661A
Authority: KR
Inventors: 레이 마쓰에다; 유이찌로 야베; 미쓰오 야마자끼; 다쓰오 고꾸부; 꾸니오 히와다
Original assignee: 산꾜 가부시끼가이샤; 가와무라 요시부미
Priority date: 1984-02-03
Filing date: 1985-02-02
Publication date: 1991-09-28
Also published as: ES8706167A1; US4698329A; JPS60163899A; HU198951B; EP0152255A3; EP0152255A2; CA1267498A; NO850397L; DK47285D0; NO167744C; HUT38105A; KR850006008A; ES540110A0; SU1739852A3; PT79917B; FI850429A0; FI850429L; DK47285A; PT79917A; NO167744B

Abstract

내용 없음.

Description

레닌 억제 펩타이드의 제조방법

본 발명은 레닌-앤지오텐신 시스템(renin-angiotensin system)의 감퇴로 인한 고혈압을 치료하는데에 특히 유효한 일련의 신규의 혈압 강하 펩타이드의 제조방법 및 그들의 용도에 관한 것이다.

증가된 혈압을 저하시키면 사망의 위험이 줄어드는 것은 명백한 사실이다. 증가된 혈압(고혈압)은 각종 요인에 의해 발생될 수 있으며 고혈압을 치료하는 데는 다수의 약제가 사용될 수 있고 그러한 약제는 고혈압의 원인에 따라 다양하게 선택한다. 앤지오테신 I은 레닌이 혈장 단백질에 작용함으로써 생성되는 폴리펩타이드이며 ACE의 작용에 의해 앤지오텐신 Ⅱ로 전환된다.

앤지오텐신 Ⅱ는 세동맥(細動脈)을 파괴시켜서 고혈압을 유발시킬 수 있다. 이러한 형태의 고혈압은 앤지오텐신의 혈장 농도를 감소시킴으로써, 즉 레닌의 활성을 억제시킴으로써 완화될 수 있다. 이러한 억제활성을 갖는 약제는 매우 제한되어 있다.

상기 활성을 갖는 일종의 팹타이드 유도체가 일본 특허출원 공개공보 제151166/77에 기재되어 있으며 그는 일반식 R^aCO-X-His-NH-CH(CH₂R^b)-CHO(식중, R^a및 R^b는 각종 유기기를 나타내며 His는 L-히스티딜기를 나타낸다.)으로 표시될 수 있다.

레닌 억제제용으로 제안된 기타의 폴리펩타이드로서는 Szelke 씨들에 의해 제안된 앤지오텐시노겐 단편〔Nature, 299, 555(1982)〕 및 Boger 씨들에 의해 제안된 스테린 유도체〔Nature, 303, 81(1983)〕가 있다.

본 발명의 화합물과 밀접하게 관련이 있는 일종의 혈압 강하성 펩타이드가 본 발명자들에 의해 1984년 6월 7일에 출원된 계류중인 미합중국 특허출원 제618, 127호에 기재되어 있다.

본 발명자들은 레닌의 활성을 억제시키는 능력이 매우 뛰어난 일련의 팹타이드 유도체를 발견하게 되었다.

본 발명의 화합물은 하기 일반식(I)로 표시되는 펩타이드 및 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.

R¹CO-NH-CH(R²)-CONH-CH(R³)-X ( I )

{상기식중, R¹은 (a) α-탄소 원자상의 아미노 또는 보호된 아미노 치환체 및 (b) 카르보시클릭 방향족 치환체, 헤테로시클릭 치환체 또는 헤테로시클릭-디티오 치환체(이때 방향족 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 비치환되었거나 또는 아미노기, 알킬기, 히드록시기, 알콕시기, 할로겐원자, 니트로기, 메르캅토기 및 알킬티오기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는다.)를 갖는 C₁∼C₄알킬기를 나타내고, R²는 수소, C₁∼C₁₈알킬기, C₂∼C₅알케닐기, 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 C₂∼C₅알케닐기, C₂∼C₅알키닐기, C₃∼C₇시틀로알킬기, C₅∼C₈시클로알케닐기, 또는 (C) C₃∼C₇시클로알킬기, C₅∼C₈시클로알케닐기, 아릴기 및 황, 질소 및 산소원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 5- 및 6- 원 헤테로시클릭릴기 중에서 선택된 하나의 치환체를 갖는 C₁∼C₄알킬기, 또는 (C) C₃∼C₇시클로알킬기, C₅∼C₈시클로알케닐기, 아릴기 및 황, 질소 및 산소원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 5- 및 6-원 헤테로시클릭기 중에서 선책된 하나의 치환체, 및 (d) 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 지방족 카르복실릭 아실옥시기, 메르캅토기, 알킬티오기, 지방족 카르복실릭 아실아미노알킬티오기, 아릴티오기, 아르알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 아릴술피닐기, 아미노기, 모노- 및 디- 알킬아미노기, 아릴아미노기, 지방족카르복실릭 아실아미노기, 방향족 카르복실릭 아실아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 아르알킬옥시카르보닐아미노기, 지방족 카르복실릭 아실기, 방향족 카르복실릭아실기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 및 디- 알킬카르바모일기, 우레이도기, 티오우레이도기 및 구아니딜기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C₁∼C₄알킬기를 나타내며; R³는 이소부틸, sec-부틸, 벤질 또는 (C₃∼C₈시클로알킬)메틸기를 나타내고; X는 일반식 -CH(-A-R⁴)-Y의 기(식중, A는 단일결합 또는 알킬렌기를 나타내며; R⁴는 카르복시기, 보호된 카르복시기, 카르바모일기, N-치환된 카르바모일기, 카르바조일기, N-치환된 카르바조일기 또는 아실기를 나타내고; Y는 히드록시기, 메르캅토기 또는 포르밀기를 나타낸다.), 또는 일반식 -P(O)(R⁵)-OH의 기(식중, R⁵는 카르복시기, 보호된 카르복시기, N-치환된 카르바모일기, 카르바조일기, N-치환된 카르바조일기, C₂∼C₇지방족 카르복실릭 아실기 및 방향족 카르복실릭 아실기 중에서 선택된 하나 이상의 치환제를 갖는 치환된 알킬기를 나타낸다.)를 나타내며; 단, A가 알킬렌기를 그리고 R²가 4-이미다졸릴메틸기를 나타낼 경우에는 R⁴는 카르바모일기 또는 포르밀기를 나타내지 않는다.}

본 발명은 또한 포유동물(인체이거나 또는 인체가 아닐 수도 있음)의 앤지오텐신-유도 고혈압을 치료하는 방법, 즉 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 중에서 선택된 레닌 억제제를 상기 포유동물에 유효량 투여하는 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물에 있어서, R¹가 아릴 치환체를 갖는 알킬기를 나타낼 경우, 아릴 치환체는 바람직하게는 페닐 또는 1- 또는 2- 나프틸기이고 알킬기는 C₁∼C₄알킬기, 바람직하게는 C₁또는 C₂알킬기이다. R¹으로 표시되는 기로서 바람직한 것은 아미노기가 그대로 이거나 또는 보호되며 아릴기가 예를들어 히드록시, C₁∼C₄알킬, C₁∼C₄알콕시, 니트로, 할로(예. 클로로) 또는 아미노기에 의해 치환되거나 또는 비치환될 수도 있는 α-아미노벤질, α-아미노펜에틸, 1-아미노-3-페닐프로필, 1-아미노-2-(1-나프틸)에틸 및 1-아미노-2-(2-나프틸) 에틸기 이다.

R¹이 헤테로시클릭 치환체를 가지는 알킬기(1∼4, 바람직하게는 1 또는 2 탄소원자를 갖는)일 경우, 헤테로시클릭 치환체는 바람직하게는 4∼8, 더 바람직하게는 5,6,7 또는 8 고리원자를 가지며 질소, 산소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자, 바람직하게는 질소를 하나 이상 갖는다. 특히 바람직한 헤테로시클릭기는 피리딜기; 특히 2-, 3- 및 4-피리딜기, 퀴놀릴기, 특히 3- ,4- ,5- 및 8-퀴놀리기, 이돌릴기, 특히 2- 및 3- 인돌릴기; 및 이소퀴놀릴기이다. 이들 헤테로시클기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환체를 가질 수도 있다. 치환될 경우 바람직한 치환체는 히드록시기, C₁∼C₄알킬기, 할로겐원자, 아미노기 및 나트로기이다. 바람직한 치환된 헤테로시클릭기는 니트로피리딜기이다.

R¹이 헤테로시클릭 디티오 치환체를 갖는 알킬기일 경우, 헤테로시클릭기는 상술한 것들 중 어느 하나일 수도 있으나 바람직한 것은 상술한 치환체들중 어느 하나, 바람직하게는 니트로 치환체를 임의로 갖는 피리딜기(2-, 3- 또는 4-피리딜)이다.

R¹으로 표시되는 C₁∼C₄알킬기는 방향족 또는 헤테로시클릭 치환체 이외에도 치환체 (a), 즉 아미노기 또는 보호된 아미노기를 갖는다. 아미노기 또는 보호된 아미노기는 R¹CO- 로 표시되는 알카노일기의 α-탄소원자 상에 위치한다. 보호기의 종류는 본 발명에 결정적인 영향을 끼치지 않으며 이 분야에 통용되는 것이면 어느 것이나 사용할 수 있다. 그러나 보호기의 비제한적인 예를들면 하기와 같다.

알콕시카르보닐기, 바람직하게는 (C₁∼C₆알콕시) 카르보닐기, 더 바람직하게는 (C₃∼C₅알콕시) 카르보닐기, 가장 바람직하게는 ( C₄또는 C₅알콕시) 카르보닐기, 예를들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐기가 있으며 그중 t-부톡시카르보닐 및 t-아밀옥시카르보닐기가 가장 바람직하다.

퀴놀릴 알콕시카르보닐기, 특히 알콕시-치환된 기(이때 알콕시기 자체는 바람직하게는 또 다른 알콕시기에 의해 치환될 수도 있다.); 바람직한 것은 치환된 에톡시 카르보닐기, 더 바람직하게는 임의로 치환된 에톡시에톡시카르보닐기이며, 가장 바람직하게는 2-(2-메톡시에톡시)에톡시바르보닐기이다;

직쇄 또는 측쇄기일 수도 있으며 바람직하게는 2∼7 탄소원자(카르보닐기의 탄소원자를 포함해서),더 바람직하게는 3 또는 4 탄소원자를 갖는 알카노일기, 예를들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 헥사노일 또는 헵타노일기, 더 바람직하게는 프로피오닐 또는 부티릴기; 치환되어도 좋은 아릴 또는 헤테로시클릭 치환체를 갖는 상술한 바와 같은 알콕 시카르보닐 또는 알카노일기; 아릴치환체는 바람직하게는 6∼14 탄소원자, 더 바람직하게는 6, 10 또는 13 탄소원자를 갖는 카르보시클릭아릴기, 예를들어 페닐, 나프틸(1- 또는 2- 나프틸) 또는 플루오레닐(바람직하게는 9-플루오레닐)기이고; 바람직한 헤테로시클릭 치환체는 피리딜기, 바람직하게는 2- 및 3-피리딜기이며; 아릴 또는 헤테로시클릭기상의 치환체의 예는 이후에 제시하며; 그와같은 치환된 알콕시카르보닐 및 알카노일기의 예로서 바람직한 것은 벤질옥시카르보닐, 3-페닐프로피오닐, 4-페닐부티릴, 3-(1-나프틸)프로피오닐 및 3-피리드-2-일 프로피오닐기이다.

아릴디티오 또는 헤테로시클릭-디티오 치환체를 갖는 알카노일 또는 알콕시카르보닐기(상기에 예시한 것과 같을 수 있음); 아릴 및 헤테로시클릭기는 치환될 수도 있으며 상기에 제시한 바와 같고; 바람직한 것은 프로피오닐, 페닐디티오프로피오닐 및 3-(3-니트로피리드-2-일 디티오) 프로피오닐기이다.

아릴티오 및 헤테로시클릭-티오기, 그중 아릴 및 헤테로시클릭기는 치환될 수도 있으며 바람직하게는 상기에 예시한 것들이며, 바람직한 것은 페닐티오, 피리딜티오(특히 2-피리딜티오 및 3-피리딜티오), 2-니트로페닐티오 및 3-니트로피리드-2-일티오기이다.

아미노산 잔기, 그중 아미노기는 본 명세서에 언급한 보호기, 특히 상기한 것들 중의 어느 하나에 의해 보호되며, 예를들면 알라닐, β-알라닐, 글리실, 히스티딜, 호모세릴, 이소류실, 류실, 리실, 메틸오닐, 노르류실, 노르발릴, 오르니틸, 사르코실, 티로닐, 티로실, 발릴 및 트립토필기, 페닐알라닐, 클로로페닐알라닐, 특히 P-클로로페닐알라닐 및 3-나프틸알라닐, 특히 3-(1-나프틸)알라닐고 같은 아릴(상기 예시한 것) 치환체를 갖는 기가 있고; 이들 기들은 L, DL 또는 D 일수 있으며, 바람직한 것은 페닐 알라닐, 트립토필 및 3-(1-나프틸)알라닐기, 특히 L-이성체이다.

R¹CO-로 표시될 수 있는 아실기의 특히 바람직한 예를들면 페닐알라닐, N-(벤질옥시카르보닐)페닐알라닐, N-(벤질옥시카르보닐)-(P-니트로페닐)알라닐, N-(벤질옥시카르보닐)-(p-클로로페닐)알라닐, 3-(1-나프틸)알라닐, N-(벤질옥시카르보닐)페닐글리실, N-(4-페닐부티릴)페닐알라닐, N-벤젠옥시카르보닐-3-(3-퀴놀릴)알라닐, N-벤질옥시카르보닐-3-(4-퀴놀릴)알라닐, N-(벤질옥시카르보닐)티로실, N-(2-니트로페닐티오)페닐알라닐, N-(3-니트로피리드-2-일티오)페닐알라닐, N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)알라닐, N-벤질옥시카르보닐-3-(2-나프틸)알라닐, N-벤질옥시카르보닐-3-(5-퀴놀릴)알라닐, N-벤질옥시카르보닐-3-(8-퀴놀릴)알라닐, N-(t-부톡시카르보닐)-S-(3-니트로피리드-2-일티오)시스테이닐, N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)페닐알라닐, N-〔N-(벤질옥시카르보닐)페닐알라닐〕페닐 알라닐, N-〔N-(벤질옥시카르보닐)-3-(1-나프틸)알라닐, [-3-(1-나프틸)알라닐, N-(벤질옥시카르보닐)트립토필 및 N-(벤질옥시카르보닐)-3-(3-피리틸)알라닐기가 있다.

상술한 알라닐, 글리실, 티로실, 시스테이닐 및 트립토필기는 D, DL 또는 L(그리고 두 가지 이상일 경우에는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있다.)일 수 있으나 바람직하게는 L이다.

R²가 비치환된 알킬기를 나타낼 경우, 알킬기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 1∼18 탄소원자, 더 바람직하게는 1∼10 탄소원자를 갖는다. 그러한 기의 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 2-메톡시부틸 2-메틸펜틸, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 핵사데실, 헵타데실 및 옥타데실기가 있으며 그중 바람직한 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헵틸 및 데실기이다.

R²가 비치환된 알케닐기를 나타낼 경우, 그것은 2∼5 탄소원자를 가지며 직쇄 또는 측쇄기 일 수 있다. 그러한 기의 예를 들면 비닐, 아릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐 및 4-펜테닐기가 있으며, 그중 비닐 및 알릴, 특히 알릴기가 바람직하다. R²가 할로겐-치환된 알케닐기를 나타낼 경우, 할로겐 치환체는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 염소원자일 수 있으며, 알케닐기는 그러한 치환체를 1개이상, 바람직하게는 1∼3개 함유할 수 있다.

R²가 C₂∼C₅알키닐기를 나타낼 경우, 그것은 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 예를들면 에티닐, 1-프로피닐, 프로파르길(예. 2-프로파르길), 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐 및 4-펜티닐기가 있으며 그중 프로파트길 기가 바람직하다.

R²가 C₃∼C₇시클로알킬기 또는 C₃∼C₇시클로알킬 치환체를 갖는 C₁∼C₄알킬기를 나타낼 경우, 알킬기는 R²에 관련되어 기술된 C₁∼C₄알킬기들 중 어느 하나일 수 있으며, 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸기일 수 있다.

R²로 표시되는 시클로 알킬기는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기이며 시클로알킬-아킬기는 바람직하게는 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸기이다.

R²가 C₅∼C₈시클로알케닐기 또는 C₅∼C₈시클로알케닐 치환체를 갖는 알킬기를 나타낼 경우, 시클로알케닐기는 바람직하게는 시클로펜테닐(1,2- 또는 3-시클로펜테닐), 시클로헥세닐(1-,2- 또는 3-시클로헥세릴)기 또는 시클로헵테닐(1-, 2-, 3- 또는 4-시클로헵테닐)기이다. 시클로 알케닐-알킬기의 경우에 알킬기는 바람직하게는 메틸기이다.

R²가 아르알킬기를 나타낼 경우, 알킬기는 1∼4탄소원자를 가지며 직쇄 또는 측쇄기 일 수 있고, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 t-부틸기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이다.

아릴기는 방향족 카르보시클릭기이며 1,2 또는 3 융합 고리일 수도 있다. 바람직한 아릴기는 페닐 및 나프틸(1- 또는 2-나프틸)기이며, 바람직한 아르알킬기는 벤질, 펜에틸, 1-나프틸메틸 및 2-나프틸메틸기이고, 이러한 아르알킬기의 아릴부는 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며 치환된다면 치환체는 아릴기에 대해 하기에 기술하는 것들 중에서 선택될 수 있다.

R²가 헤테로시클릭 치환체를 갖는 알킬기를 나타낼 경우, 헤테로시클릭 고리는 5 또는 6 고리 원자를 함유하며 그중 최소한 1개(바람직하게는 1∼4개)는 황, 질소 및 산소원자 중에서 선택된 헤테로 원자이다. 그러한 헤테로시클릭기의 예로는 인돌릴(바람직하게는 2- 또는 3-인돌릴), 티에닐(바람직하게는 2-티에닐), 티아졸릴(바람직하게는 2- 또는 4-티아졸릴), 피리딜(2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐(바람직하게는 2-피롤리디닐), 티아졸리디닐(바람직하게는 1,3-티아졸리딘-4-일), 이미다졸릴(바람직하게는 4-이미다졸릴), 푸릴(예. 2-푸릴), 퀴놀릴(예. 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴) 또는 피페리딜(예. 2-피페리딜)기가 있으며; 헤테로시클릭 고리는 치환되거나 또는 비치환될 수도 있으며 치환된다면 치환체는 이후에 기술하는 것들 중에서 선택될 수 있다.

R²로 표시되는 알킬기상의 치환체일 수 있는 헤테로시클릭 및 아릴기는 그 자체가 치환될 수도 있으며, 치환된다면 치환체는 이후에 기술하는 것일 수 있으나 바람직하게는 C₁∼C₄알킬(특히 메틸)기이다.

R²는 상술한 아릴 및 헤테로시클릭기 이외에도 알킬기상에 하나 이상의 기타의 치환체를 가질 수 있다. 기타의 치환체가 할로겐원자인 경우 바람직하게는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드 원자이며, 이들 원자중 하나 이상이 치환체로서 존재할 수 있다. 특히 알킬기는 필요하다면 단일 탄소 원자상에 3개의 상기 할로겐치환체, 예를들어 3개의 불소 또는 염소 치환체를 가질 수도 있다.

알킬기가 알콕시 치환체를 갖는 경우, 그것은 바람직하게는 C₁∼C₄알콕시 치환체, 예를들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 t-부톡시기이다.

R²로 표시되는 알킬기가 치환체로서 아릴옥시기를 갖는 경우, 그것은 카르보시클릭 아릴옥시기이며, 바람직하게는 1 또는 2 카르보시클릭 고리, 더 바람직하게는 페녹시기를 갖는다. 아릴 옥시기는 필요하다면 이후에 기술한 아릴기에 대한 치환체중 하나 이상으로 치환될 수도 있다.

R²상의 치환체가 알킬티오기인 경우 그것은 바람직하게는 C₁∼C₄알킬티오기, 예를들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오 또는 t-부틸티오기이다.

R²상의 치환체가 지방족 카르복실릭 아실 아미노알킬 티오기인 경우, 그의 지방족 아실기는 이후에 기술한 R⁴에 대한 C₁∼C₇알카노일기 중 어느 하나일 수 있다.

R²상의 치환체가 아릴티오기인 경우 아릴기는 바람직하게는 1 또는 2카르보시클릭 고리를 갖는 카르보시클릭 방향족기, 바람직하게는 페닐기이며; 이것은 비치환되거나 또는 이후에 기술한 아릴기에 대한 치환체로 치환될 수도 있다.

R²상의 치환체가 아르알킬티오인 경우, 아르알킬기는 바람직하게는 상술한 R²에 대한 것들 중의 하나이나 더 바람직하게는 벤질티오, 벤젠술포닐 나프틸메틸 티오기이며, 아릴기는 치환되거나 또는 비치환될 수도 있으며, 치환된다면 치환체는 이후에 기술하는 것들 중 어느 것일 수 있다.

R²상의 치환체가 알킬 술피닐기인 경우, 그것은 바람직하게는 C₁∼C₄알킬술피닐기이며, 예를들면 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 이소부틸술피닐, sec-부틸술피닐 또는 t-부틸술피닐기이다.

R²상의 치환체가 아릴 술피닐기인 경우, 아릴기는 바람직하게는 1 또는 2 카르보시클릭 고리를 갖고 이후의 아릴기에 기술한 바와 같이 임의로 치환된 카르보시클릭 방향족기이다. 그러한 아릴술피닐기의 예를들면 벤젠술피닐, 나프탈렌술피닐 및 p-톨루엔술피닐기가 있다.

R²상의 치환체가 알킬술포닐기인 경우, 그것은 바람직하게는 C₁∼C₄알킬술포닐기, 예를들면 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐 또는 t-부틸술포닐기이다.

R²상의 치환체가 아릴 술포닐기인 경우, 아릴기는 카르보시킬릭 방향족기로서 바람직하게는 1 또는 2카르보시클릭 고리를 가지며 치환되거나 또는 비치환되며, 치환된다면 치환체는 이후에 기술한 아릴기의 경우와 같을 수 있다.

그러한 아릴술포닐기의 바람직한 예를들면 벤젠술포닐, 나프탈렌술포닐 및 p-톨루엔술포닐기이다.

R²상의 치환체가 모노- 또는 디-알킬 아미노기인 경우, 각 알킬기는 바람직하게는 직쇄 또는 측쇄인 C₁∼C₄알킬기이다. 그러한 알킬 아미노기의 바람직한 예를들면 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 프로필아미노, 디프로필아미노, 메틸 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디부틸아미노, 메틸부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노 및 t-부틸아미노기가 있다.

R²상의 치환체가 지방족 카르복실릭 아실 아미노기인 경우, 그것은 바람직하게는 C₁∼C₇알카노일아미노기, 예를들면 포롬아미도, 아세트아미도, 프로피온아미도, 부티르아미도, 이소부티르아미도, 발레르아미도, 이소발레르아미도, 피발아미도, 또는 헥산아미도기이다.

R²상의 치환체가 알콕시카르보닐아미노기인 경우, 알콕시기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 바람직하게는 1∼4 탄소원자를 갖는다. 그러한 기의 예를들면 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 이소프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, 이소부톡시카르보닐아미노, sec-부톡시카르보닐아미도 및 t-부톡시카르보닐아미노기가 있으며, 더 바람직한 것은 t-부톡시카르보닐아미노기이다.

R²상의 치환체가 아르알킬옥시카르보닐아미노 기인 경우, 그의 아릴기는 바람직하게는 1 또는 2 카르보시클릭 고리를 갖는 카르보시클릭 방향족 기이며, 비치환되거나 또는 치환(이후에 기술한 대로)될 수도 있다. 그의 알킬기는 바람직하게는 C₁∼C₄알킬기, 더 바람직하게는 C₁∼C₃알킬기이며, 그의 예는 R²에 대해 상기에 기술한 바와 같고; 바람직한 기는 직쇄기, 특히 메틸, 에틸 및 프로필기이며; 그러한 아르알킬옥시카르보닐아미노기의 예로는 벤질옥시카르보닐아미노, 펜에틸옥시카르보닐아미노 및 3-페닐프로폭시카르보닐아미노기, 바람직하게는 벤질옥시카르보닐아미노기가 있다.

R²상의 치환체가 지방족 카르복실릭 아실기인 경우, 이것은 바람직하게는 C₁∼C₇알카노일기 예를들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 또는 헵타노일기이다.

R²상의 치환체가 방향족 아실기인 경우, 방향족 고리는 바람직하게는 1 또는 2개의 고리를 갖는 카르보시클릭 방향족 고리이다. 바람직한 방향족 아실기는 벤조일이며 그것은 비치환되거나 또는 이후의 아릴기에 대한 기술에서와 같이 하나 이상의 치환체를 가질 수도 있다.

R²상의 치환체가 알콕시카르보닐기인 경우, 그의 알콕시기는 바람직하게는 C₁∼C₄알콕시기이며 그러한 알콕시카르보닐기의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보니, sec-부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐기가 있다.

R²상의 치환체가 아릴옥시카르보닐기인 경우, 아릴기는 바람직하게는 1 또는 2 카르보시클릭 고리를 갖는 방향족 카르보시클릭기이다. 그것은 이후의 아릴기에서와 같이 치환되거나 또는 비치환될 수도 있으며, 바람직한 아릴옥시카르보닐기는 페녹시카르보닐기이다.

R²상의 치환체가 아르알킬옥시카르보닐기인 경우, 그의 아릴기는 바람직하게는 1 또는 2 카르보시클릭 고리를 갖는 카르보시클릭 바향족기, 바람직하게는 페닐기이다. 그의 알킬기는 바람직하게는 C₁∼C₄알킬기(R²에서 예시)이지만 바람직하게는 직쇄기, 특히 메틸, 에틸 또는 프로필기이다. 그러한 아르알킬옥시카르보닐기의 예로는 벤질옥시카르보닐 및 펜에틸옥시카르보닐기가 있다.

R²상의 치환체가 모노- 또는 디-알킬카르바모일기인 경우, 그의 알킬기는 바람직하게는 C₁∼C₄알킬기(R²에서 예시)이고 그러한 카르바모일기의 예로는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸가르바모일, 디에틸카르바모일, 메틸에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 디프로필카르바모일, 메틸프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 이소부틸카르바모일, sec-부틸카르바모일 및 t-부틸카르바모일기가 있다.

본 발명의 화합물에 있어서, R³는 이소부틸, sec-부틸, 벤질 또는 (C₃∼C₈시클로알킬)메틸기를 나타낸다. R³가 (C₃∼C₈시클로알킬) 메틸기를 나타내는 경우, 그것은 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클록헥실메틸, 시클로헵틸메틸 또는 시클로옥틸메틸기일 수 있으며, 더 바람직하게는 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸기, 가장 바람직하게는 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸기일 수 있다. 그러나 R³는 바람직하게는 이소부틸 또는 sec-부틸기이며 더 바람직하게는 이소부틸기이다.

X가 일반식 -CH(-A-R⁴)-Y의 기를 나타낼 경우, A는 단일 결합을 나타내거나 (즉 X가 일반식 -CH(R⁴)-Y의 기를 나타냄) 또는 알킬렌기를 나타낼 수 있다. A가 알킬렌기를 나타내는 경우, 그것은 바람직하게는 1∼8 탄소원자를 가지며 그 예로는 메틸렌, 에틸렌, 이틸리덴, 프로필리덴, 이소프로필리덴, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌 및 옥타메틸렌기가 있다. 그중 바람직한 것은 C₁∼C₃알킬렌기, 특히 메틸렌 또는 에틸렌기이다.

R⁴는 바람직하게는 일반식 -COOR⁶(즉, 카르복시 또는 보호된 카르복시), -CONR⁷R⁸(즉, 카르바모일 또는 보호된 카르바모일), -CONHNR⁹R¹⁰(즉, 카르바조일 또는 치환된 카르바조일) 또는 -COR¹¹(즉, 아실)의 기를 나타낸다.

R⁴가 일반식 -COOR⁶의 기를 나타내는 경우, R⁶는 수소원자; C₁∼C₆, 바람직하게는 C₂∼C₅알킬기(예. 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 2-메틸부틸기); 1∼3 카르보시클릭 고리를 갖는 카르보시클릭 아릴기, 바람직하게는 페닐기(치환되거나 또는 비치환될 수 있으며, 치환체는 하기와 같다); 아르 알킬기[그중 알킬 분자체는 1∼4(바람직하게는 1 또는 2) 탄소원자를 가지며 아릴 분자체는 1∼3(바람직하게는 1) 카르보시클릭 고리를 갖고, 아르 알킬기는 치환되거나 또는 비치환되며, 치환체는 하기와 같다] ; 또는 아실옥시 메틸기(그중 아실기는 치환되거나 또는 비치환되어도 좋은 C₁∼C₅지방족 카르복실릭 아실기 또는 벤조일기이며 치환체는 하기와 같다.)를 나타낸다.

R⁴가 일반식 -CONR⁷R⁸의 기를 나타내는 경우, R⁷및 R⁸은 동일 또는 상이할 수 있으며 각각 수소; 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 또는 히드록시 치환체를 가질 수도 있는 C₁∼C₁₀(바람직하게는 C₂∼C₈)알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 2-메틸부틸, 1-히드록시메틸-2-메틸부틸 또는 2,4-디히드록시-1-(이소부틸)부틸기); 아르 알킬기(R⁶); 디아릴-알킬기(그중 아릴 및 알킬 분자체는 각각 R⁶으로 표시되는 아르 알킬기의 각각의 분자체와 같다); 헤테로시클릭-치환된 메틸 또는 에틸기(그중 헤테로시클릭기는 5 또는 6 고리 원자를 가지며, 포화 또는 불포화 되어 있고, 질소, 황 및 산소원자 중에서 선택된 1∼3 헤테로 원자를 갖는다). 바람직하게는 피리딜에틸기; 5 또는 6 고리 원자 및 질소, 황 및 산소원자 중에서 선택된 1~3 혜테로 원자를 갖는 헤테로시클릭기(포화 또는 불포화되어도 좋으며 바람직하게는 포화) 치환 또는 비치환되고, 치환체는 하기와 같다). 바람직하게는 피페리딜기를 나타내거나, 또는 R⁷및 R⁸은 그들에 인접해 있는 질소 원자와 함께 5 또는 6 고리 원자를 갖고 상기 질소원자 이외에도 질소, 황 및 산소 원자 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로 원자를 갖는 질소-함유 헤테로시클릭기를 나타낼 수도 있으며, 그들은 포화 또는 불포화 및 치환 또는 비치환(치환체는 하기와 같음) 될 수도 있고, 그러한 헤테로시클릭기 중 바람직한 것은 피페라지닐 및 피페리딜기이다.

R⁷및 R⁸가 함께 상기 헤테로시클릭기를 나타내는 경우를 제외하고 R⁷이 수소원자를 그리고 R⁸이 상술한 기들 중의 하나를 나타내는 것이 좋다.

R⁴가 일반식 -CONHNAR⁹R¹⁰의 기를 나타내는 경우, R⁹및 R¹⁰은 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소; C₁∼C₆(바람직하게는 C₁∼C₄)알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 또는 sec-부틸기, 더 바람직하게는 메틸 또는 부틸기; C₁∼C₇알카노일기, 바람직하게는 아세틸 또는 프로피오닐기; ω 위치에 아릴 또는 아릴카르보닐기를 갖는 C₂∼C₉알카노일기(그중 아릴기는 1∼3카르보시클릭 고리를 가지며, 치환 또는 비치환되고, 치환체는 하기와 같으며, 바람직하게는 페닐기이다.)를 나타내다.

R⁴가 일반식 -COR¹¹의 기를 나타내는 경우, R¹¹은 수소; C₁∼C₆(바람직하게는 C₁∼C₄)알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 또는 sec-부틸기, 더 바람직하게는 메틸 또는 부틸기; 또는 13카르보시클릭 고리를 가지며 치환 또는 비치환(치환체는 하기와 같음)된 아릴기를 나타낸다.

X로 표시될 수 있는 기의 바람직한 예로는 1-히드록시-ω-카르복시알킬, 1-히드록시-ω-메톡시카르보닐알킬, 1-히드록시-ω-에톡시카르보닐알킬, 1-히드록시-ω-에톡시카르보닐알킬, 1-히드록시-ω-부톡시카르보닐알킬, 1-히드록시-ω -sec-부톡시카르보닐알킬, 1-히트록시-ω-(2-메틸부톡시)카르보닐알킬, 1-히드록시-ω-페녹시카르보닐알킬, 1-히드록시-ω-벤질옥시카르보닐알킬, 1-히드록시 -ω-펜아실옥시카르보닐알킬, 1-히드록시-ω-(4-브로모벤질옥시카르보닐)알킬, 1-히드록시-ω-카르바모일알킬, 1-히드록시-ω-(N-메틸카르바모일)알킬, 1-히드록시-ω-(N-에틸카르바모일)알킬, 1-히드록시-ω-(N-부틸카르바모일)알킬, 1-히드록시-ω-(N-벤질카르브바모일)알킬, 1-히드록시-ω-(N-sec-부틸카르바모일)알킬, 1-히드록시-ω-[N-(2-메틸부틸)카르바모일]알킬, 1-히드록시-ω -[N-(1-히드록시메틸-2-메틸틸)카르바모일]알킬, 1-히드록시-ω-[N-(4-메톡시벤질)카르바모일]알킬, 1-히드록시-ω-[N-(4-클로로벤질)카르바모일]알킬, 1-히드록시-ω-[N-(2-페닐에틸)카르바모일]알킬, 1-히드록시-ω-[N-(2-페닐프로필)카르바모일]알킬, 1-히드록시-ω-[N-(1,2-디페닐에틸)카르바모일]알킬, 1-히드록시-ω-[N-(2-피리드-2-일에틸)카르바모일]알킬, 1-히드록시-ω-[N-(2-피리드-4일에틸)카르바모일]알킬, 1-히드록시-ω-[N-(1-벤질피페리드-4-일)카르바모일]알킬, 1-히드록시-ω-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]알킬, 1-히드록시-ω-{N-[1-(4-메톡시벤질)-4-피페리딜]카르바오일}알킬, 1-히드록시 -ω-(4-페닐-1-피페라지닐카르보닐)알킬, 1-히드록시-ω-(4-벤질-1-피페라지닐카르보닐)알킬, 1-히드록시-ω-[4-(m-톨릴)-1-피페라지닐카르보닐]알킬, 1-히드록시-ω-(4-페닐피페리디노카르보닐)알킬, 1-히드록시-ω-카르바조일알킬, 1-히드록시-ω-(N²-메틸카르바조일)알킬, 1-히드록시-ω-(N¹-부틸 카르바조일)알킬, 1-히드록시-ω-(N²-프로피오닐카르바조일)알킬, 1-히드록시-ω-[N²-(ω-페닐알킬카르보닐)카르바조일]알킬, 1-히드록시-ω-[N²-(ω-벤조일알킬카르보닐)카르바조일]알킬, 1-히드록시-ω-프로피오닐알킬, 1-히드록시-ω-벤조일알킬, 1-메르갑토-ω-에톡시카르보닐알킬, 1-메르캅토-ω-[N-(2-메틸부틸)카르바모일]알킬, 1-메르캅토-ω-[N-(히드록시-2-메틸부틸)카르바모일]알킬, 1-메르캅토-ω-(N-에틸카르바모일)알킬, 1-메르캅토-ω-(N-벤질카르바모일)알킬, 1-포르밀-ω-에톡시카르보닐알킬, 1-포르밀-ω-벤질옥시카르보닐알킬, 1-포르밀-(N-부틸카르바모일)알킬, 1-포르밀-ω-(N-벤질카르바모일)알킬 및 1-포르밀-ω-프로피오닐 알킬기가 있으며, 그중 알킬기는 1∼9탄소원자를 갖고 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 1-메틸부틸, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실 또는 노닐기이다.

X가 일반식 -P(O)(R⁵)-OH의 기를 나타낼 경우, R⁵는 카르복시, 보호된 카르복시, N-치환된 카르바모일, 카르바조일, N-치환된 카르바조일, C₂∼C₇지방족 카르복실릭 아실 또는 방향족 카르복실릭 아실기를 가는 알킬기를 나타낸다. R⁵로 표시되는 기의 예로는 R⁴로 표시될 수 있는 유사한 기에 관련되어 주어진다. X로 표시될 수 있는 기의 예로는 ω-카르복시알킬포스피니코, ω-메톡시카르보닐알킬포스피니코, 1-에톡시카르보닐알킬포스피니코, ω-벤질옥시카르보닐알킬포스피니코, ω-(N-부틸카르바모일)알킬 포스피니코, ω-[N-(2-메틸부틸)카르바모일]알킬포스피니코, ω-[N-(1-히드록시-2-메틸부틸)카르바모일]알킬포스피니코, ω-[N-(1-벤질-4-피페리딜)카르바모일]알킬포스피니코, ω-(N²-부틸카르바조일)알킬포스피니코, ω-[N²-(ω-페닐알킬카르보닐)카르바조일]알킬포스피니코 및 ω-[N²-(ω-벤조일알킬카르보닐)카르바조일]알킬포스피니코기가 있으며, 그중 각 알킬기는 18탄소원자를 가지며 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 2-메틸부틸, 헵틸, 옥틸 또는 2-에틸헥실기이다.

상기의 치환된 아릴기에 대해 언급하자면 치환체는 바람직하게는 C₁C₄알킬리, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기; 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬원자; C₁C₄알콕시기, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기; 히드록시기; 니트로기; 아미노기; 메르캅토기; 및 C₁∼C₄알킬티오기중에서 선택된다. 상기의 치환된 헤테로시 클릭기에 대해 언급하자면, 치환체는 바람직하게는 C₁∼C₄알킬기(예.상기 예시한 것); 페닐기(상기의 아릴기와 같이 이의 치환될 수도 있음.); 벤질기(상기 아릴기와 같이 임의 치환될 수도 있음.); 및 할로겐 원자 중에서 선택된다.

본 발명의 바람직한 화합물은 하기의 특징으로 갖는 것이다;

R¹은 일반식 R¹³-CN(NHR¹²)의 기[식중, R¹²는 수소, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 2-니트로페닐티오, 3-니트로피리드-2-일티오, 4-페닐부티릴 또는 3-(3-니트로피리드-2-일디티오)프로피오닐기를 나타내고; R¹³은 벤질, 또는 C₁∼C₄알킬기, 아미노기, C₁∼C₄알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자, 니트로기, 메르갑토기, 및 C₁∼C₄알킬티오기 중에서 선택된 치환체를 갖는 벤질, 또는 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 3-인돌릴메틸, 5-퀴놀릴 메틸, 4-퀴놀릴 메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리틸메틸 또는 4-피리디메틸기를 나타냄]를 나타내고; R²는 C₁∼C₁₀알킬기, C₂∼C₅알케닐기, 하나이상의 할로겐 치환체를 갖는 C₂∼C₅알케닐기, C₂∼C₄알키닐기, C₃C₆시클로알킬기, (C₃∼C₆시클로알킬)메틸기, C₅∼C₈시클로알케닐, (C₅∼C₈시클로알케닐메틸기, 또는 벤질, 3-인돌릴메틸, 2-티에틸메틸, 4-티아졸릴메틸, 2-티아졸릴메틸, 4-메틸-5-티아졸릴메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 4-이미다졸릴메틸, 2-피롤리디닐메틸, 1-(C₁∼C₄알킬)-2-피롤리디닐메틸, 1, 3-티아졸리딘-4-일메틸 또는 3-(C₁∼C₄알킬)-1, 3-티아졸리딘-4-일메틸기, 또는 어떤 한 C₁∼C₄알킬부가 히드록시기, 알콕시기, 아르알킬옥시기, 지방족 카르복실릭 아실옥시기, 메르캅토기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬 술포닐기, 아미노기, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 지방족 카르복실릭 아실아미노기, 방향족 카르복실릭 아실아미노기, 알콕시카르보닐 아미노기, 아르알킬옥시카르보닐아미노기, 지방족 카르복실릭 아실기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 아일옥시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 카르바모일기, 우레이도기 및 구 아니딜기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 기를 나타내며; R⁴는 보호된 카르복시기, 카르바모일기, N-치환된 카르바모일기, 카르바조일기, N-치환된 카르바조일기 또는 아실기를 나타내고; Y는 히드록시 또는 메르캅토기를 나타내고; R⁵는 보호된 카르복시기, N-치환된 카르바모일기, 카르바조일기, N-치환된 카르바조일기, C₂∼C₇지방족 카르복실릭 아실기 및 방향족 카르복실릭 아실기 중에서 선택된 치환체를 갖는 알킬기를 나타내고; R³는 이소부틸, sec-부틸, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸기를 나타낸다.

더욱 바람직한 본 발명 화합물은 하기의 특징을 갖는 것이다:

R¹은 일반식 R¹³-CH(NHR¹²)-의 기[식중, R¹³는 2-(2-메톡시에톡시)에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 4-페닐부티릴 또는 3-(3-니트로 피리드-2-일디티오)프로피오닐기를 나타내고; R¹³은 벤질기, 또는 C₁∼C₄알킬기 및 R₁∼C₄알콕시기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 벤질기, 1-나프틸메틸기, 3-인돌릴메틸기, 5-퀴놀릴메틸기, 4-퀴놀릴메틸기, 2-피리딜 메틸기, 3-피리딜메틸기 또는 4-피리딜메틸기를 나타냄]를 나타내고; R²는 C₁∼C₁₀알킬기, 알릴기, 프로파르길기, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기, 벤질기, 3-인돌릴메틸기, 2-티에닐메틸기, 4-티아졸릴메틸기, 2-티아졸릴메틸기, 4-메틸-5-티아졸릴메틸기, 2-피리딜메틸기 또는 4-이미다졸릴메틸기를 나타내고; R⁴는 보호된 카르복시기, 카르바모일기, N-치환된 카르바모일기, 카르바조일기, N-치환된 카르바조일기 또는 아실기를 나타내며; Y는 히드록시 또는 메르갑토기를 나타내고; R⁵는 보호된 카르복시, N-치환된 카르바모일, 카르바조일, N-치환된 카르바조일, C₂∼C₇지방족 카르복실릭 아실 및 방향족 카르복실릭 아실기 중에서 선택된 치환체를 갖는 알킬기를 나타내며; R³는 이소부틸 또는 sec-부틸기를 나타낸다.

본 발명의 화합물의 구체적인 예는 하기의 목록예 제시한다; 하기 록에서 화합물에 붙여진 번호는 이후에 그들 화합물을 판별하는데 사용한다.

본 발명의 화합물들은 식(Ⅰ)의 화합물의 제약에 수용할 수 있는 염을 포함한다. 식(Ⅰ)의 화합물은 X로 표시되는 기의 성질에 의존하는 염기성 질소원자를 포함하고, 또한 산성기를 함유할 수 있으므로, 이러한 염은 산부가염 또는 염기성염일 수 있다. 염의 성질은 제한되지 않고, 제약에 수용할 수 있는 것이 제공되고 물론 이러한 염을 형성할 수 있는 산 및 염기는 이 분야의 통상의 지식을 가진자에게 잘 알려져 있다. 제약에 수용할 수 있는 산부가염을 형성할 수 있는 산의 예로는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 다른염으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리금속 또는 알칼리 토금속의 염 또는 디시클로헥실아민과 같은 유기염기를 포함한다. 모든 이러한 염은 식(Ⅰ)의 해당하는 화합물로부터 통상의 방법에 의해, 예를들면, 간단히, 식(Ⅰ)의 화합물과 적당한 산 또는 염기를 반응시켜 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.

예를들어, 본 발명의 화합물, 특히 알코올 생성물[목적화합물(Ⅰ)에서 치환체 Y가 히드록시기를 나타내는], 티오알코올 생성물[Y가 메르캅토기를 나타내는] 또는 인산생성물[X가 기 -P(O)(R⁵)-OH를 나타내는]은 (a)다음 일반식(Ⅱ)를 갖는 카르복실산 또는 그의 반응성유도체(할라이드, 무수물, 혼합된 무수물, 아지드, 활성에스테르, 활성아미드 또는 카르보디이미드와 같은)과 다음 일반식(Ⅲ)을 갖는 아미노 화합물을 반응시키고, (b)X'가 히드록시 메틸기 또는 히드록시메틸기를 함유하는 기를 나타내는 경우, 필요하다면 상기 히드록시메틸기를 포르밀기로 산화시키고; (c)X'가 보호된 포르밀기 또는 보호된 포르밀기를 함유하는 기를 나타낼 경우, 필요하다면 보호기를 제거하고; (d)R¹CO-가 보호된 아미노기를 함유하는 경우, 필요하다면 보호기를 제거하고; 그리고 (e) 필요하다면, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염화시킴으로써 펩티드 합성에 사용되는 종래의 방법(예를들어, 아지드 방법, 활성에스테르방법, 혼합산무수물 방법, 카르보디이미드방법 또는 산화-환원계를 이용하는 축합방법)에 의해 제조할 수 있다.

R¹CO-NH-CH-(R²)-COOH (Ⅱ)

(상기 식에서, R¹및 R²는 상기에 정의한 바와 같다.)

H₂N-CH(R³)-X' (Ⅲ)

[상기 식에서, X'은 식 -P(O)(OH)-R⁵또는 -CH(Y')-A-R⁴(식중, A,R⁴및 R⁵는 상기에 정의한 바와 같고, Y는 히드록시 또는 메르캅토기를 나타내고); R³는 상기에 정의한 바와 같으나, 바람직하게는 이소부틸 또는 2차-부틸기이다.]

또한 본 발명의 화합물은 R¹CO-, NH₂CH(R²)CO- 또는 NH₂CH(R³)CO-기, 가장 편리하게는 R¹CO- 또는 NH₂CH(R³)CO-기 중의 어느 한기를 포함하는 아실교환반응에 의해, 통상의 방법 또는 다른 통상의 변환 반응에 의해, 예를들어 X호 표시되는 기내에 포함되는 카르복시 또는 보호된 카르복시기를 카르바모일, N-치환된 카르바모일, 카르바조일 또는 N-치환된 카르바조일기로의 전환에 의해 제조할 수 있다.

[레닌(RENIN)활성의 억제]

레닌 활성을 억제하기 위한 본 발명의 여러 화합물의 활성은 고꾸부 등(KOKUBU et al)의 방법[Hypertension, 5, 191∼197(1983)]을 필수적으로 수반하는 다음 방법에 따라 결정된다.

특히, 각 시험화합물은 60% v/v 에탄올 수용액에 용해된다. 각 화합물의 존재하에 및 시험화합물 없이 인체 레닌 활성은 양의 앤지오텐시노겐을 사용하여 측정하였다. 분석 화합물의 전체부피 1ml에는 인산염완충용액 0.1mole/ℓ(pH7.3), 인체레닌(분당 ml당 0.5ng의 앤지오텐신 I과 동등한, 양의 앤지오텐시노겐(200ng의 앤지오텐신 I 과 동등한), 시험 화합물의 지적한 농도, 6% 에탄올 및 앤지오텐신아제 억제제(10mmole/ℓ 소듐 에틸렌디아민테트라아세테이트 및 3.4mmole/ℓ 8-히드록시퀴놀린)을 함유한다. 혼합물은 37℃에서 10분간 반응시키고, 끓는 수조에서 반응 튜브를 5분간 방치한 후 반응을 정지시킨다. 그 다음 혼합물을 원심분리하고, 상등액(0.05~0.1ml)은 잔류하는 앤지오텐신 I을 분석하기 위해 사용된다.

동일한 실험은 시험화합물이 사용되지 않는 것을 제외하고 조절군으로서 수행하였다. 얻어진 값으로부터 각 시험 화합물에 의해 달성된 레닌활성의 %억제를 계산하였다. 그 결과는 다음표에 제시하였고, 본 발명의 화합물은 상기 목록에서 이들 화합물에 제시된 번호에 의해 확인한다. 제시한 값은 3 또는 4번 실험한 평균값이다.

[표 1]

상기 표에서 알 수 있는 것처럼, 본 발명의 화합물은 인체레닌의 활성에 대해 실질적으로 억제효과를 갖고, 즉 레닌/앤지오텐신-유발된 인체 및 다른 동물의 고혈압의 진단 및 치료에 유용하다.

투여는 경구 또는 비경구투여할 수 있고 따라서 본 발명의 화합물은 일반적으로 제약에 수용할 수 있는 담체 또는 희석제와 더불어, 예를들어 경구투여를 위한 정제, 캡슐 과립, 분말 또는 시럼으로 또는 비경구투여를 위한 주사제 또는 좌제로 제제할 수 있다. 투여량은 원하는 결과 뿐만 아니라 환자의 나이, 징후, 및 체중에 의존하여 변하나 일반적으로 체중 Kg당, 하루에 0.01mmg 내지 100mg의 양이 기대되고, 한번에 또는 나누어서 투여할 수 있다.

본 발명은 그의 범위를 제한함이 없이 다음 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하겠다. 실시예에서, 고유광회전도를 위한 모든 값은 나트륨 D라인을 사용하여 측정하였고, 즉 모든 값은[α]_D이다.

[실시예 1]

에틸 4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜]아미노-(S)-히드록시-6-메틸헵타노에이트(화합물 번호 5)

(a) 250mg(0.5밀리몰)의 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딘 히드라지드를 8ml의 디메틸포름아미드에 용해하여, 0.42ml의 4.0N 염화수소/디옥산을 첨가한 후 -60℃로 냉각한다.

0.1ml의 이소아밀니트리트를 상기 혼합액에 가하고 반응온도를 -20℃로 올린다. 히드라지드 소실이 완결되면 반응혼합액의 온도를 다시 -60℃로 내린다. 0.17g의 N-메틸모르폴린을 가하여 상기 반응액을 중화하여 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딘 아지드 용액을 생성시킨다.

(b) 한편 5ml의 6N 염화수소/디옥산을 152mg(0.5밀리몰)의 에틸4(S)-t-부톡시-카르보닐아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노에이트에 가한다. 용액을 질소 분위기하에 20분간 교반하고 감압하에 증발농축시킨다. 생성된 잔사를 2ml의 디메틸포름아미드에 용해하여 0.05g의 N-메틸 모르폴린을 가하고 에틸 4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노에이트를 생성시킨다.

(c) (a)항에 기술된 방법으로 제조한 냉각 아지드 용액에 (b)항에 기술된 방법으로 제조한 에틸 에스테르 용액을 한방울씩 가한다. 혼합물을 4℃에서 20시간 교반한 후 용매를 감압하에 증류 제거한다. 생성된 잔사에 5%(w/v)의 중탄산나트륨 용액을 가한 후 고무 형상의 침전물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물로 씻고 이어서 염화나트륨 포화용액으로 씻는다. 용액을 무수황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 증류 제거한다. 1 : 5의 용량부(volume mixture)인 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르를 상기 잔사에 가하여 고체를 침전시킨다. 침점물을 분리하여 분쇄한 후 여과하여 백색 분말의 표제 화합물 163mg을 수득한다.

융점 : 138∼140℃

[α]²⁴-70.6°(C=0.5 , 메탄올)

원소분석 C₃₇H₄₅N₅O₇

계산치(%) : C ; 66.15, H ; 6.75, N ; 10.43

실측치(%) : C ; 66.50, H ; N ; 10.25

[실시예 2]

4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵탄산(화합물 번호 3)

112mg(0.17밀리몰)의 에틸 4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜]아미노-3-(S)-히드록시-6-메틸헵타노에이트(실시예 1의 방법에 따라 제조)를 3ml의 메탄올에 용해하고 0.2ml(0.2밀리몰)의 1N염화나트룸 용액을 가한다. 혼합액을 실온에서 6시간 교반하고 1N 염산을 가하여 중화한다. 용매를 감압하에 증류하여 반응액으로부터 제거한다.

생성된 고체 잔사에 5ml의 물과 2ml의 에틸 아세테이트를 가하여 침전을 석출시키고 이를 여과 분리한다. 생성된 잔사를 물과 소량의 에틸 아세테이트로 차례로 씻는다. 백색 분말의 표제 화합물 49mg을 수득한다.

융점 : 191∼192℃

[α]²⁴-59.2°(C=0.3, 메탄올)

원소분석 C₃₅H₄₁N₅O₇

계산치(%) : C ; 65.94, H ; 6.30, N ; 10.68

실측치(%) : C ; 66.21, H ; 6.03, N ; 10.51

[실시예 3]

페닐 4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵탄산(화합물 번호 21)

(a) 페닐 4(S)-t-부톡시카르보닐아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노에이트

371mg의 2-플루오로-N-메틸피리딘 p-톨루엔 술포네이트를 1ml의 염화 메틸렌에 가하고 여기에 300mg의 4(S)-t-부톡시카르보닐아미노-3-(S)-히드록시-6-메틸헵탄산을 함유하는 1ml의 염화메틸렌, 103mg의 페놀 및 484mg의 트리부틸아민을 질소 분위기하에 가한다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 교반한다. 실시에 1(b)의 방법에 따라 반응액을 처리하고 실리카겔 박층 크로마토그래피로 분리하여 무색삼능형(prismatic) 결정체 144mg을 수득한다. 헥산으로 재결정 처리하여 융점 99∼100℃의 무색삼능형 결정체를 수득한다.

매스 스펙트럼(m/s) : 351(M⁺).

[α]²⁴-26.6°(C=0.5, 메탄올).

(b) 208mg의 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딘을 4ml의 디메틸포름아미드에 가한다. 0.31ml의 4.0N 염화수소/디옥산을 첨가하고 -60℃로 냉각한다. 반응 혼합물에 52mg의 이소아밀 나트리트를 가한 후 반응 온도를 -20℃로 올린다. 히드라지드의 소실이 완결되면 -60℃로 온도를 다시 내리고 126mg의 트리에틸아민을 가하여 아지드 용액을 수득한다.

(c) 112mg의 페닐 4(S)-t-부톡시카르보닐아미노-(S)-히드록시-6-메틸헵타노에이트(위 (a)항의 방법에 따라 제조)에 3ml의 6N 염화수소/디옥산을 가한다. 혼합액을 30분간 교반한 후 용매를 감압하에 증류 제거한다. 생성된 잔사를 1ml의 디메틸포름아미드에 용해하고 64mg의 트리에틸아민을 가하여 페닐 4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노에이트 용액을 제조한다.

(d) 냉각된 아지드 용액(상기 (b)항의 방법에 따라 제조)에 페닐 에스테르 용액(상기 (c)항의 방법에 따라 제조)을 가한다. 혼합액을 4℃에서 2일간 교반한 후 용매를 감압하에 증류 제거한다. 생성된 잔사를 실시예1(c)의 방법에 따라 처리하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 20 : 1의 용량비를 갖는 클로로포롬 및 메탄올 혼합액으로 용출하고 디에틸 에테르로 분쇄하여 무색 분말의 표제 화합물 25mg을 수득한다.

융점 : 103∼106℃

[α]²⁴-28.7°(C=0.3, 메탄올).

[실시예 4]

벤질 4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵탄산(화합물 번호 15)

(a) 벤질 4(S)-t-부톡시카르보닐 아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노에이트

275mg의 4(S-t-부톡시카르보닐아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵탄산 및 181mg의 디시클로헥실아민을 3ml의 디메틸포름아미드에 용해하고 171ng의 벤질 브로마이드를 첨가한 후 실온에서 24시간 교반한다.

생성용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 염화나트륨 포화 용액으로 씻은 후 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(4 : 1의 용량비를 갖는 벤젠 및 에틸 아세테이트 혼합액을 사용)로 정제하여 220mg의 무색 기름을 수득한다.

매스 스팩트럼(m/e) : 366.2283(M+1)

[α]²⁴-27.1°(C=1, 메탄올).

(b) 벤질 4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노에이트

300mg(0.6밀리몰)의 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딘 히드라지드 및 180mg의 벤질 4(S)-t-부톡시카르보닐아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노에이트를 사용하는 것 이외는 실시예 1(c)의 방법을 반복한다. 생성된 시럽을 실시카겔 칼럼 크로마토 그래프로 정제하고, 20 : 1 내지 5 : 1의 용량비를 갖는 클로로포름 및 메탄올의 혼합액으로 용출한다. 용매를 감압하에 증류하여 활성 유분으로부터 제거한 후 잔사에 디에틸에테르를 가하여 고체화 한다. 생성된 고체를 분쇄하여 여과 분리한다. 백색 분말의 표제 화합물 97mg을 수득한다.

[α]²⁴-34.0°(C=0.5, 메탄올).

원소분석 C₄₂H₄₇M₅O₇

계산치(%) : C ; 68.74, H ; 6.46, N ; 9.54

실측치(%) : C ; 68.50, H ; 6.72, N ; 9.26

[실시예 5]

4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵탄산히드라지드(화합물 번호 38)

134mg(0.2밀리몰)의 에틸 4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노에이트(실시예 1의 방법에 따라 제조)를 2ml의 디메틸포름아미드에 용해하고 100mg(2밀리몰)의 히드라진 히드레이트를 용액에 가한 후 실온에서 2일간 교반한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 물을 가하여 침전을 석출시키고 이를 여과 분한다. 생성된 침전을 물로 충분히 씻고 메탄올에 용해시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거한다. 용량비 1:1인 디에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합액을 잔사에 가하고 분쇄한 후 여과 분리한다. 백색 분말의 표제 화합물 112mg을 수득한다.

융점 : 120∼127℃

[α]²⁴-58.6°(C=0.5, 름아미드).

원소분석 C₃₅H₄₃N₇O₆

계산치(%) : C ; 63.91, H ; 6.59, N ; 14.91

실측치(%) : C ; 63.70, H ; 6.65, N ; 14.76

[실시예 6]

메틸 [1-{[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜]아미노}-3-메틸부틸포스피니코]아세테이트(화합물 번호 61)

(a) 메틸{1-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸포스피니코}아세테이트

2.1g(0.0206몰)의 피발산 및 1.72g(0.011몰)의 벤질카르바메이트에 100ml의 톨루엔을 가하고 혼합물을 가열하면서 교반한다. 약 20ml의 톨루엔을 증류하여 소량의 물을 제거한다. 잔여 톨루엔을 용액을 실온으로 냉각하고 2g의 분말상 0.4mm 분자체(molecularsieve)를 질소 분위기하에 가하고 1.8g(0.010몰)의 (카르보메톡시메틸)티클로로프스핀(유럽 특허 공보 제63.869호에 기재된 방법)을 가한 후 교반한다. 상기 혼합액에 0.97g(0.011몰)의 3-메틸부틸 알데히드를 한 방울씩 5분에 걸쳐 가한다. 이때 약간의 열이 발생한다. 혼합액을 16시간 교반하고 여과한다. 여액을 감압하에 증발 농축한다. 잔여 용액에 100ml의 물을 가하고 탄산나트륨 용액으로 pH를 8 내지 9되도록 한 후 용액을 디에틸 에테르로 씻는다. 염산으로 pH를 1 내지 2되게 한 후 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 포화 용액으로 씻고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 감압하에 증발 농축하고 생성물을 염화메틸렌 및 헥산의 혼합액에 재결정시킨 후 소량의 디에틸 에테르로 씻어 표제 화합물 0.38g을 수득한다.

융점 : 133∼135℃

Rf치=0.63[박층 크로마토그래피, 실리카겔; 전개 용매 : 메탄올/아세트산/염화 메틸렌(1 : 1 : 8의 용량비)]

원소분석 C₁₆H₂₄NO₆P

계산치(%) : C ; 53.78, H ; 6.77, N ; 3.92, P ; 8.67

실측치(%) : C ; 53.76, H ; 6.85, N ; 3.83, P ; 8.46

매스 스팩트럼(m/e) : 357.36(M⁺)

(b) 실시예 1과 같은 방법에 따라, 100mg(0.20밀리몰)의 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프딜)-L-알라닐-L-히스티딜 히드라지드를 1ml의 디메틸포름아미드에 용해하고 0.2ml의 4N 염화수소/디옥산을 가하여 용액을 산성화한다. 얼음 냉각하에 교반하면서 300mg(0.26밀리몰)의 이소아밀니트리트를 추가한다. 히드라지드 소실이 완결되면 트리메틸아민을 가하여 생성한 아지드 용액을 염기성화 한다.

한편, 상기 (a)항의 방법에 따라 합성한 70mg(0.20밀리몰)의 포스핀산 화합물로부터 벤질옥시카르보닐 그룹을, 10%(w/w) 팔라듐-탄산촉매를 사용하는 촉매 수소 첨가 반응을 시켜 제거한다. 생성한 화합물을 아지드 용액에 가하고 혼합물을 염기성을 유지하면서 4℃에서 4일간 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 포화용액으로 씻고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 에틸아세테이트 용액을 감압하에 증류 농축하고 잔사를 역상 고효능 크로마토 그래피(reverse phase high performance)로 90%(v/v) 메탄올을 용리액으로 사용하여 분리한다. 염화메틸렌 및 디에틸 에테르 혼합액에서 재결정시켜 백색 분말의 표제 화합물 7mg을 수득한다.

융점 141∼146℃

[α]²⁴-13.0(C=0.1, 메탄올).

분자식 및 분자량

C₃₅H₄₂N₅O₈P₁=691.741

FAB/MS 양이온 692(M+H)⁺

FAB/MS 음이온 690(M-H)^-

FAB/MS는 Fast Atom Bombardment Mass Spectrometry 임)

상기 데이터로부터 분자량은 691로 측정한다.

[실시예 7]

1-{4(S)-(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜]아미노-3(S)- 히드록시-6-메틸헵타노일}-4-페닐피페라딘(화합물 번호 36)

137mg(0.5밀리몰)의 4(S)-t-부톡시카르보닐아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵탄산, 117mg(1밀리몰)의 1-히드록시벤즈트리아졸 및 161mg(1밀리몰)의 4-페닐의 피페라딘의 혼합물을 30ml의 염화메틸렌에 용해한다.

상기 용액에 355mg(2밀리몰)의 1-메틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 가하고 20시간 실온하에 교반한다. 혼합액으로부터 용매를 증류한다. 잔사에 에틸 아세테이트를 가하고 에틸 아세테이트층을 분리한 후, 5%(w/v) 중탄산나트륨 수용액, 물, 5%(w/v)시트르산 수용액 그리고 물로 차례로 씻고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 추출액으로부터 감압하에 증류 제거하여 기름 형상의 1-[4(S)-t-부톡시카르보닐아미노-3-(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-4-페닐 피페리딘을 수득한다.

상기 화합물은 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개제는 9 : 1의 용량비인 클로로포롬/메탄을 혼합액)에서 0.85의 Rf치를 나타낸다. 그 t-부톡시카르보닐기를 실시예 1(b)의 방법에 따라 제거하고 생성화합물은 아지드(0.5밀리몰의 N-벤질옥시카르보닐 -3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜 히드라지드로부터 제조)와 이메티포름아미드내에서 5℃로 24시간 반응시킨다. 디메틸포름아미드를 증류 제거사고 5%(w/v)중탄산나트륨 용액을 잔사에 가한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물, 5%(w/v)시트르산 용액 및 물로 차례로 씻고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 증발 건조시킨다. 잔사에 석유 에테르를 가하면 목적 생성물이 석출한다. 에틸 아세테이트와 석유 에텔 혼합액을 사용하여 재결정한다. 석출된 침전물을 여과하여 한데 모으고 이를 건조하여 표제 화합물 82mg을 수득한다.

융점 : 184∼187℃

[α]²⁴-56.0°(C=0.1, 메탄올)

원소분석 C₄₆H₅₄O₆N₆

계산치(%) : C ; 70.20, H ; 6.92, N ; 10.68

실측치(%) : C ; 69.85, H : 6.71, N ; 10.45

[실시예 8]

메틸 3(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜]아미노-2(S)-히드록시-5-메틸헵헵사노에이트(화합물번호 62)

(a) 메틸-3(S)-t-부톡시카르보닐아미노-2(S)-히드록시-5-메틸헥사노에이트

1.00g(3.8밀리몰)의 3(S)-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-5-메틸헥산[제조방법 : R.L.Johnson의 방법, J.Med.Chem., 25, 605(1982)]을 30ml의 메탄올에 용해시키고 얼음으로 냉각하면서 교반한다.

여기에 디아조메탄의 디에틸에테르 용액을 가하고 실온에서 1시간 교반한다. 용매를 증류 제거하고 생성한 고체를 헥산으로 재결정하여 무색 침상의 표제 화합물 952mg을 수득한다.

융점 84∼85℃

[α]²⁵-10.2°(C=1.26 메탄올)

원소분석 C₁₃H₂₅NO₅

계산치(%) : C ; 56.71, H ; 9.15, N ; 5.08

실측치(%) : C ; 56.57, H ; 9.09, N ; 4.97

NMR 스펙트럼(CDC1₃) δppm ; 0.91(6H, 이중선, J=7.5Hz, CH₃×2) ; 1.45(9H, 단일선, t-부틸) ; 3.17(1H,이중선, J=6Hz,OH) ; 3.80(3H, 단일선, OCH₃) ; 3.90∼4.27(1H, 다중선, NHCH) ; 4.35(1H, 이중이중선, J=3 6Hz, CHCO₂CH₃) ; 4.53∼4.96(1H, 다중선, NH).

매스 스펙트럼(m/e) : 275(M⁺)

자위선 흡광 스펙트럼(Nujol-trade mark-mull)υ_maxcm^-1: 3375(OH), 1740(에스테르의 CO)

(b) 95mg(0.19밀리몰)의 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라딘-L-히스티딘 히드라지드 및 52mg(0.19밀리몰)의 메틸 3(S)-t-부톡시카르보닐아미노-2(S)-히드록시-5-메틸헥사노에이트를 사용하는 것 이외는 실시예 1의 방법을 반복하다.

백색 분말의 표제 화합물 84mg을 수득한다.

융점 110∼114℃

[α]²⁴-53.2°(C=0.5, 메탄올)

원소분석 C₅₃H₄₁N₅O₇

계산치(%) : C ; 65.20, H ; 6.42, N ; 10.88

실측치(%) : C ; 64.92, H ; 6.54, N ; 10.60

[실시예 9]

1-{4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵탄아미도}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진(화합물 번호 63)

230mg(1밀리몰)의 4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진을 사용하는 것 이외는 실시예 7의 방법을 반복하여, 1-[4-(S)-t-부톡시카르보닐아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵탄아미도]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진(융점 107∼109℃의 고체)을 수득한다. 그 t-부톡시카르보닐기를 실시예 1(b)의 방법에 따라 제거하고, 아지드[259mg(0.5밀리몰)의 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜히드라지드로부터 제조]를 사용하는 것 이외는 실시예 7의 방법을 반복한다. 백색 분말의 표제 화합물 188ng을 수득한다.

융점 179∼181℃

[α]²⁴-30.0°(C=0.5, 메탄올)

원소분석 C₄₆H₅₂N₇O₆F₃

계산치(%) : C ; 65.62, H ; 6.23, N ; 11.40

실측치(%) : C ; 65.35, H ; 6.51, N ; 11.24

[실시예 10]

4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜]아미노-N-부틸-3(S)-히드록시-6-메틸헵아미드(화합물번호 64)

73mg(1밀리몰)의 부틸아민을 사용하는 것 이외는 실시예 7의 방법을 반복하여 기름 형상의 4(S)-t-부톡시카르보닐아미노-N-부틸-3(S)-히드록시-6-메틸헵탄아미드를 수득한다. 상기 화합물은 박층 크로마토그래피(9 : 1 용량비의 클로로포름/메탄올을 전개제로 사용)에서 0.72의 Rf를 나타낸다. 그 t-부톡시카르보닐기를 실시예 1(b)의 방법에 따라 제거하고 아지드[250mg(0.5밀리몰)의 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜 히드라지드로부터 제조]를 사용하는 것 이외는 실시예 7의 방법에 따른다. 백색 분말의 표제화합물 75mg을 수득한다.

융점 : 169∼171℃

[α]²⁴-18.0°(C=0.5, 메탄올)

원소분석 C₃₉H₅₀N₆O₆

계산치(%) : C ; 67.02, H ; 7.21, N ; 12.03

실측치(%) : C ; 66.87, H ; 7.50, N ; 11.89

[실시예 11]

4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸-N-[S-(-)-2-메틸부틸]헵탄아미드(화합물 번호 65)

87mg(1몰리몰)의 (S)-(-)-2-메틸부틸아민을 사용하는 것 이외는 실시예 7의 방법에 6(S)-t-부톡시카르보닐-(S)-히드록시-6-메틸-N-[(S)-(-)-2-메틸부틸]헨탄아미드(융점 83∼84℃의 고체)를 수득한다.

그 t-부톡시카르보닐기를 실시예 1(b)의 방법에 따라 제거하고, 아지드[250mg(0.5밀리몰)의 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜 히드라지드로부터 제조]를 사용하려는 것 이외는 실시예 7의 방법에 따른다. 백색 분말의 표제 화합물 180mg을 수득한다. 융점 164∼166℃

[α]²²-6.8°(c=0.5, 메탄올)

원소분석 : C₄₁H₅₂N₆O₆

계산치 : C ; 67.39%, H ; 7.35%, N ; 11.79%

실측치 : C ; 67.10%, H ; 7.61%, N ; 11.52%

[실시예 12]

4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜]아미노-N-에틸-3(S)-히드록시-6-메틸헵탄아미드(화합물 번호 66)

(a) 4(S)-t-부톡시카르보닐아미노-N-네틸-3(S)-히드록시-6-메틸헵탄아미드

275mg(1 밀리몰)의 4(S)-t-부톡시카르보닐아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵탄산 및 197mg(1.1 밀리몰)의 N-히드록시-5-노르보르넨-(2, 3-디카르복시미드를 10ml의 염화메틸렌에 용해하고 얼음 냉각시키다. 상기 용액에 227mg(1.1 밀리몰)의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하고 혼합물을 얼음냉각하에 1시간 교반하고 다시 실온에서 2시간 더 교반한다. 90mg(1.1 밀리몰)의 에틸아민히드로클로리드 및 111mg(1.1 밀리몰)의 N-메틸모르폴린을 추가하고 실온에서 하룻밤 교반한다. 석출된 디시클로헥실우레아를 여과 분리하고 여액을 감압하에 증발 농축한다. 잔사에 10%(w/v) 시트르산 용액을 가하고 침전한 기름 형상물질을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 추출액을 10%(w/v) 시트르산 용액, 5%(w/v) 중탄산나트륨 용액 및 염화나트륨 포화용액으로 차례로 씻고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 증발 농축시킨다. 기름 형상의 잔사에 디에틸에테르를 가하여 불용성 물질을 제거하고 여액을 감압하여 증발 농축시킨다. 잔사에 헥산을 가하여 고화시킨 다음 용량비 2 : 1의 헥산 및 디에틸에테르 혼합액으로 재결정시켜 이를 여과 분리한다. 백색분말의 표제 화합물을 수득한다. 융점 103∼107℃

[α]²³-43.6°(c=0.5, 메탄올)

원소분석 : C₁₅H₃₀N₂O₄

계산치 : C ; 59.57%, H ; 10.00%, N ; 9.26%

실측치 : C ; 59.40%, H ; 9.89%, N ; 9.41%

(b)화합물번호 66

상기 (a)항의 방법에 따라 제조한 화합물로부터 실시예 1(b)의 방법으로 t-부틸옥시카르보닐기를 제거하고, 250mg(0.5 밀리몰)의 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜히드라지드를 사용하는 것 이외에는 실시예 7의 백색 분말의 표제 화합물를 290mg을 수득한다.

융점 184∼186℃

[α]²⁷-60.2°(c=0.5,메탄올)

원소분석 : C₃₇H₄₆N₆O₆

계산치 : C ; 66.25%, H ; 6.91%. N ; 12.53%

실측치 : C ; 65.85%, H ; 6.63%, N ; 12.40%

[실시예 13]

4'-{4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일}-N2-(4-벤조일부틸릴)히드라진(화합물 번호 40)

66mg(0.1 밀리몰)의 4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵탄산 히드라지드(실시예 5의 방법에 따라 제조)를 30ml의 디메틸포름아미드에 용해한다. 31mg(0.1 밀리몰)의 N-히드록시숙신아미드 4-벤조일부티레이트를 추가하고 혼합물을 실온에서 2일간 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 농축시킨다. 생성한 잔사에 물을 가하여 침전물을 형성하고 이를 여과 분리한다. 물로 씻은 후 침전물을 건조시키고 다시 에틸아세테이트로 씻는다. 백색 분말의 표제 화합물 63mg을 수득한다. 융점 158∼160℃

[α]²⁷-44.4°(c=0.5, 메탄올)

원소분석 : C₄₆H₅₃N₇O₈

계산치 : C ; 66.41%, H ; 6.42%, N ; 11.78%

실측치 ; C ; 66.18%, H ; 6.59%, N ; 11.65%

[실시예 14]

N-{4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-히스티딜]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일}-L-이소로이시놀(화합물 번호 67)

(a) N-[4(S)-t-부톡시카르보닐아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일] -L-이소로이시놀

129mg(1.1 밀리몰)의 L-이소로이시놀을 사용하는 것 이외는 실시예 12(a)의 방법에 따른다. 백색 분말의 표제 화합물 330mg을 수득한다. 융점 91∼96℃

[α]²³-46.6°(c=0.5, 메탄올)

원소분석 : C₁₉H₃₈N₂O₅

계산치 : C ; 60.93%, H ; 10.23%, N ; 7.48%

실측치 : C ; 60.95%, H ; 10.18%, N ; 7.53%

(b) 화합물 번호 67

상기 (a)항의 방법에 따라 제조한 1 0 .19g(0.5 밀리몰)을 쓰는 것 이외는 실시예 7의 방법을 되풀이 한다. 백색 결정의 표제 화합물 112mg을 수득한다. 융점 168∼171℃

[α]²³-48.8°(c=0.5 메탄올)

원소분석 : C₄₁H₅₄N₆O₇

계산치 : C ; 66.28%, H ; 7.33%, N ; 11.31%

실측치 : C ; 65.99%, H ; 7.61%, N ; 11.14%

[실시예 15]

4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-D-히스티딜]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸-N-[S-(-)-2-메틸부틸]헵탄아미드(화합물 번호 93)

(a) 4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-D-히스티딜)아미노-3(S)-히드록시-6-메틸-N-[S-(-)-2-메틸부틸]헵탄아미드

2.00g(22.9 밀리몰)의 S-(-)-2-메틸부틸아민 및 6.00g(21.8 밀리몰)의 4(S)-t-부톡시카르보닐아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵탄산을 50ml의 무수테트라히드로푸란에 용해하고, 이 용액에 4.3g의 디에틸포스포로시아니데이트(26.4 밀리몰) 및 3.7ml(26.5 밀리몰)의 트리에틸아민을 질소분위기하에 한방울씩 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 반응 생성물을 감압하에 실온에서 증발 축합하고, 잔사에 에틸아세테이트를 가한다. 혼합물을 10%(w/v)염산, 중탄산나트륨 포화용액 및 염화나트륨 포화용액으로 차례로 씻고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조(탈수) 혼합액을 감압하에 증발 축합하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용량비 10 : 1의 클로로포름 및 메탄올의 혼합액으로 용기)로 정제한다. 표제 화합물 5.1g(68%)을 수득한다.

t-부톡시카르보닐기를 실시예 1(b)의 방법으로 6N 염산 및 디옥산의 혼합액을 사용하여 제거한다. 4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6-메틸-N-[S(-)-2-메틸부틸]헵탄아미드 히드클로리드를 수득한다.

한편, 1.00g(3.30 밀리몰)의 N-벤질옥시카르보닐-D-히스티딘히드라지를 20ml의 디메틸포름아미드에 현탁시킨 후 4N 염산 및 디옥산의 혼합액을 -60℃로 냉각하면서 가한다. 첨가를 끝내면 반응온도를 -20℃로 올리고 0.53ml(3.95 밀리몰)의 이소아밀니트리트를 가한다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고 히드라지드 소실이 완결되면 온도를 -60℃로 내리고, 0.37ml(12.5 밀리몰)의 N-메틸모르폴린을 가하여 중화시킨다. 1.00g(3.56 밀리몰)의 4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6-메틸-N-[S-(-)-2-메틸부틸]헵탄아미드 히드로클로라이드(상기 (a)항의 방법에 따라 제조) 및 0.4ml(3.64 밀리몰)의 N-메틸모르폴린을 가하고 4℃에서 하룻밤 교반한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용량비 20 : 1의 클로로포름 및 메탄올의 혼합액으로 용리)로 정제한다. 백색 분말의 표제 화합물 모노히드레이트 850mg(48%)을 수득한다. 융점 77∼79℃

[α]²⁵-26.4(c=0.5, 메탄올)

원소분석 : C₄₇H₄₃N₅O₆

계산치 : C ; 60.77%, H ; 8.12%, N ; 13.12%

실측치 : C ; 60.75%, H ; 8.12%, N ; 13.40%

(b)화합물 번호 93

700mg(0.31 밀리몰)의 4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-D-히스티딜]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸-N-S-(-)-2-메틸부틸]헵탄아미드의 모노히드레이트를 20ml의 에탄올에 용해한다.

2.62ml의 1N 염산 및 70mg의 10%(w/v)팔라듐-탄소((palladium-on-carbon)를 용액에 가한 후 실온에서 수소 분위기하에 4시간 교반하여 벤질옥시카르보닐기를 제거한다.

용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사에 20ml의 무수테트라히드로푸란을 가한 후 혼합액에 400ml(1.14 밀리몰)의 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닌을 용해시킨다. 0.2ml(1.32 밀리몰)의 디에틸포르포로시아니데이트 및 0.6ml(4.30 밀리몰)의 트리에틸아민을 질소 분위기하에 얼음 냉각시키면서 한방울씩 가한다. 혼합액을 실온에서 6시간 교반한다. 반응 생성물을 감압하에서 증발 농축하고 잔사에 에틸아세테이트를 가한다. 혼합액을 물로 씻고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조 생성물을 감압하에 증발농축하고 잔사를 미리 조제한 실리카겔 박층 크로마토그래피(용량비 5 : 1의 클로로포롬 및 메탄올 혼합액을 전개 용매로 사용)로 정제한다. 백색 결정은 표제 화합물 모노히드레이트 450mg(54%)을 수득한다. 융점 1608∼110℃

[α]²⁵-22.0°(c=0.5, 메탄올)

원소분석 : C₄₀H₅₄N₆O₇

계산치 : C ; 65.73%, H ; 7.45%, N ; 11.49%

실측치 : C ; 65.56%, H ; 7.32%, N ; 11.20%

[실시예 16]

4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-레우실]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸-N-[S-(-)-2-메틸부틸]헵탄아미드(화합물 번호 207)

(a) 4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-L-레우실]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸-N-[S-(-)-2-메틸부틸]헵탄아미드

280mg(1 밀리몰)의 4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6-메틸-N-[S-(-)-2-메틸부틸]헵탄아미드 히드로라이드를 5ml의 염화메틸렌중에 용해하고 이 용액에 111mg(1.1 밀리몰)의 N-메틸모르포린을 가하면서 빙냉하고 중성화한다. 398mg(1.1 밀리몰)의 N-벤질옥시카르보닐-L-레우신N-히드록시석신이미드에스테르를 가한다음 이 혼합물을 실온에서 철야 교반한다. 0.5ml의 N, N'-디메틸아미노프로필아민을 가한 다음 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하여 아민이 어떤 과잉의 활성 에스테르와 반응할 수 있도록 한다. 반응 생성물을 감압하 증발 건조하여 응축한 다음 1N 염산을 잔사에 가한다. 이 부가물로 단리된 오일상 지지물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상 추출물을 물로 세척하고, 중탄산나트륨의 5% w/v수성용액으로 세척하고 다시 염화나트륨의 포화 수성용액으로 세척한 다음 감압하에 증발 건조시켜 응축한다. 다음에 생성한 고체 잔사를 4 : 1 내지 2 : 1 범위의 벤젠과 에틸아세테이트의 혼합물로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 소망된 화합물을 함유하는 유분을 모우고 감압하에 증발 건조시켜 응축한다. 디에틸에테르를 응축물에 마쇄를 통해 가한 다음 침전물을 여과에 의해 집약하여 무색 분말로써 297mg의 표제 화합물을 수득한다. 융점 146∼149℃

원소분석 : C₄₇H₄₅N₃O₅

계산치 : C ; 65.95%, H ; 9.23%, N ; 8.55%

실측치 : C ; 65.88%, H ; 9.30%, N ; 8.66%

(b) 화합물 번호 207

실시예 15(b)에 기술된 방법에 따라 촉매로써 5% w/v pd/c를 사용하여 상기 (a)에 기술된 바로 제조된 246mg(0.5 밀리몰)의 화합물로부터의 벤질옥시카르보닐기를 촉매 수첨분해에 의해 제거하여 L-레우실-4(S)-아미노-3(S)-히드록신-6-메틸-N-[S-(-)-2-메틸부틸]헵탄아미드 히드로클로라이드를 수득한다. 이것을 2ml의 디케틸포름아미드중에 용해한 다음 55mg(0.5 밀리몰)의 N-메틸모르포린으로 0℃에서 2.5시간동안 교반한다.

그 동안에 175mg(0.5 밀리몰)의 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닌과 61mg(0.6 밀리몰)의 N-메틸모르포린을 10ml의 무수테트라히드푸란중에 용해하고 이 용액을 -5℃로 냉각한다. 냉각하는 동안 65mg(0.6 밀리몰)의 에틸 클로로카르보네이트를 이 용액에 한방울씩 가한 다음 15분동안 교반한다.

L-레우실-4(S)-아미노 -3(S)-히드록시-6-메틸-N-[S-(-)-2-메틸부틸]헵탄아미드 히드로클로라이드의 상기 언급한 용액을 가한 다음 이 혼합물을 실온에서 철야 방치한다. 생성물을 감압하에 증발 건조시켜 응축하고 물을 잔사에 가한다음 생성한 침전물을 여과에 의해 모은다. 1 : 1 용적의 디에틸에테르와 에틸아세테이트의 혼합물을 갖는 글래스 여과기로 침전물을 철저하게 세척한 다음 여과에 의해 집약하여 무색 분말로써 표제의 화합물 265mg을 수득한다. 융점 226∼229℃

[α]₂₃-69.7°(c=0.3, 디메틸포름아미드)

원소분석 : C₄₀H₅₆N₄O₆.1/2H₂O

계산치 : C ; 68.84%, H ; 8.23%, N ; 8.03%

실측치 : C ; 68.83%, H ; 8.19%, N ; 8.22%이

[실시예 17]

N-{4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-레우실]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일}-L-이소레우시닐(화합물 번호 208)

(a) N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프릴)-L-알라닐-레우신히드라지드

3.49g(10 밀리몰)의 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸,-L-알라닌 및 1.21g(12 밀리몰)의 N-메틸모르포린을 30ml의 무수테트라히드로푸란중에 용해하고 다음에 이 용액을 -5℃에서 냉각하면서 1.30g(12 밀리몰)의 에틸클로로카르보네이트를 15분동안에 걸쳐 교반하면서 한방울씩 첨가한다. 2.35g(12 밀리몰)의 L-레우신 에틸에스테르 히드로클로라이드[이것은 10ml의 염화메틸렌중에 현탁하고 0.21g(12 밀리몰)의 N-메틸모르포린으로 중화한 것임]를 가한다. 이 혼합물을 빙냉과 함께 2시간동안 교반한 다음 실온에서 철야 방치한다. 다음에 감압하에 증발 건조시켜 농축한 다음 잔사에 물을 가하고 침전의 오일상 지지물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상 추출물을 1N 염산, 물, 중탄산나트륨의 5%w/v수성용액 및 염화나트륨의 포화 수성용액 순으로 세척하고 다음에 무수황산나트륨으로 건조 증발시킨다. 용매를 감압하에 증류시킨다. 따라서 수득된 시럽 형상의 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-레우신 에틸에스테르를 30ml의 디메틸포름아미드중에용해하고 5.06g(100 밀리몰)의 히드라진 수화물을 이 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 36시간동안 교반한다. 반응 생성물을 감압하에 증발 건조시켜 농축하고 물을 잔사에 가한다. 생성된 무색 결정물을 여과에 의해 모으고 물로 철저하게 세척한 다음 건조기로 건조시켜 4.23g의 표제 화합물을 수득한다. 융점 200∼204℃

원소분석 : C₂₇H₃₂N₄O₄

계산치 : C; 68.04%, H ; 6.77%, N ; 11.76%

실측치 : C ; 68.32%, H ; 6.73%, N ; 11.90%

(b) N-{4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-레우실]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸}-L-이소레우시놀

상기 (a)방법에 기술된 바로 생성된 477mg(1 밀리몰)의 히드라지드를 8ml의 디메틸포름아미드중에 용해하고 이 용액을 -60℃로 냉각한 다음 디옥산중에 0.84ml의 4.0N 염화수소와 0.18ml의 이소아밀 니트리트를 가한다. 반응 혼합물을 10분동안 교반하면서 -20℃로 상승시킨다. 히드라지드의 소실을 확인한 다음 생성물의 온도를 다시 -60℃로 하강시킨다. 0.45g의 N-메틸모르포린을 가하여 용액을 중성화하고 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸-L-알라닐-L-레우신 히드라지드를 수득한다.

한편 t-부톡시카르보닐기를 실시예 1(b)에 기술된 바와 같이 412mg(1.1 밀리몰)의 4(S)-t-부톡시카르보닐아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일-L-이소레우시놀과 디옥산중에 6N 염화수소로 부터 제거하여 4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일-L-이소레시놀히드로클로리드를 수득한다. 이 생성물을 5ml의 디메틸포름아미드중에 용해하고 생성한 용액을 상기 언급한 히드라지드 용액에 가하여 이 혼합물을 4℃에서 7일동안 교반한다. 용매를 감압 증류하고 물을 잔사에 가한 다음 생성된 오일상 지지물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상 추출물을 1N 염산, 물, 중탄산나트륨의 5%w/v 수성용액 및 염화나트륨의 포화 수성용액 순서로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 감압 증류하여 농축한다. 시럽 형태의 잔사를 전개용매로써 클로로포름과 메탄올의 5 : 1 혼합물을 사용하여 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제한다. 활성 유분을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 다시 염화나트륨의 포화 수성용액으로 세척한 다음 건조하고 감압 증류하여 농축하다. 잔사에 디에틸에테르를 가할시 농축물은 고체화되며 이것을 미세하게 분쇄시킨 다음 여과에 의해 모아서 무색 분말로써 402mg의 표제 화합물을 수득한다. 융점 206∼212℃

[α]²³-95.0°(c=0.3, 메탄올)

원소분석 : C₄₁H₅₄N₅O

계산치 : C ; 68.49%, H ; 8.13%, N ; 7.29%

실측치 : C ; 68.46%, H ; 7.94%, N ; 7.87%

[실시예 18]

N-{4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3-(2-티에닐)-DL-알라닐]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일}-L-이소레우시놀(화합물 번호 218)

(a) 3-(2-티에닐)-DL-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로리드

3.78g(0.0318몰)의 티오닐클로리드를 -5℃에서 10.2g(0.318몰)의 메탄올에 한방울씩 가한다. 5분 후 3.3g(0.0159몰)의 3-(2-티에닐)-DL-알라닌 히드로클로리드를 이 용액에 점진적으로 가하면서 -5℃의 온도를 유지한다. 혼합물을 이 온도에서 3시간동안 교반한 다음 실온에서 24시간동안 방치한다. 반응 생성물을 감압 증류하여 농축시키고 에탄올을 잔사에 가한다. 혼합물을 감압 증류하여 농축하여 잔사로써 3.5g(수율 100%)의 3-(2-티에닐)-DL-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로리드를 수득한다. 융점 110∼112℃

(b) N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3-(2-티에닐)-DL-알라닐 메틸 에스테르

1.11g(5 밀리몰)의 3-(2-티에닐)-DL-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로리드와 15ml의 디메틸포름아미드중의 1.75g(5 밀리몰)의 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닌의 혼합용액을 빙수로 냉각한 다음 1.11g(11 밀리몰)의 트리에틸아민을 교반하면서 가한다. 적가 후 0.83g(5 밀리몰)의 디에틸포스포로시아니데이트를 가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 계속해서 반응 생성물을 빙수에 붓고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 물로 세척한 다음 건조하고 최종적으로 박층 크로마토그래피로 정제하여 1.9g(73.6%)의 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3-(2-티에닐)-D-알라닌 메틸 에스테르를 수득한다. 융점 140∼141℃

(c)N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3-(2-티에닐)-DL-알라닌 히드라지드

N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3-(2-티에닐)-DL-알라닌 메틸 에스테르 1.0g(1.94 밀리몰) 80% 히드라진 수화물 0.64g(0.2 밀리몰)과 디메틸포름아미드 10ml로 된 혼합용액을 실온에서 2시간동안 교반한 다음 실온에서 철야 방치시킨다. 디메틸포름아미드를 감압하에서 증발에 의해 제거한다. 물을 잔류물에 가한 후 그 혼합물을 교반하여 형성된 분말상 침전물을 여과 수직한 다음, 디에틸에테르와 헥산의 혼합물로 세척한 다음 건조하여 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나트틸)-L-알라닐-3-(2-티에닐)-DL-알라닌 히드라지드 1.0g(100%)을 얻었다. 융점 163∼164℃

화합물 번호 218

N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸-L-알라닐-3-(2-티에닐)-DL-알라닌 히드라지드 517mg(1밀리몰)을 디메틸포름아미드 10ml에 용해한 후 그 용액을 -60℃까지 냉각시킨다. 4N 염화수소와 디옥산으로 된 용액 0.85ml(3.4밀리몰)을 가한다. 이 혼합물의 온도를 -20℃까지 상승 시킨 다음 이소아밀 니트릴 0.16ml(1.19밀리몰)을 가한 후 그 혼합물을 10분 동안 교반한다. 반을 생성물을 다시 -60℃까지 냉각한 후 N-메틸모르폴린 0.42ml(3.82밀리몰)를 가하여 중화한다. 계속해서 4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일-L-이소류시놀 히드로클로라이드 370ml(1.2밀리몰)을 가한 다음 그 혼합물을 30분 동안 교반한다. 반응 생성물을 0℃에서 철야 교반한 후 감압하에서 증발 건조시킨 다음, 전개용매로서 클로로포름과 메탄올의 혼합물(부피비 99 : 1)을 사용하여 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물 100mg(13.2%)을 수득한다. 융점 160∼162℃

[α]²³-61.7°(c=0.3, 디메틸포름아미드)

원소분석 : C₄₂H₅₄N₄O₇S

계산치(%) : C ; 66.47, H ; 7.17, N ; 7.83, S ; 4.22

실측치(%) : C ; 66.22, H ; 6.99, N ; 7.39, S ; 4.42

[실시예 19]

N-[4(S)-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3-(4-티아졸일)-DL-알라닐]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소레우시놀(화합물 번호 228)

(a) N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3-(4-티아졸일)-DL-알라닌 히드라지드

N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닌 2.90g(8.30밀리몰)과 3-( 4-티아졸일)-DL-알라닌 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 2.15g(8.30밀리몰)을 무수테트라히드로푸란 30ml에 현탁시킨다. 얼음냉각과 동시에 디에틸포스포로시아니데이트 1.51ml(9.95밀리몰)과 트리에틸아민 3.82ml(27.4밀리몰)을 질소가스 유체하에서 적가한 후 그 혼합물을 실온에서 철야 교반한다. 반응 생성물을 감압하의 증발에 의해 농축한다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 가한후 그 혼합물을 물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 건조된 생성물을 감압하에서 증발 농축한 후 잔류물을 클로로포름과 메탄올의 혼합물(부피비 10 : 1)로 용리된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3-(4-티아졸일)-SL-알라닌 메틸 에스테르 2.62g(61%)을 수득한다.

상기 에스테르 2.10g(4.06밀리몰)을 디메틸포름아미드 20ml에 용해한 후 히드라진 수화물 2.00g(40.0 밀리몰)을 가한 다음 그 혼합물을 실온에서 철야 교반한다. 이 반응 생성물을 감압하에서 증발 농축시킨 다음 물을 그 잔사에 가한다. 침전된 결정체를 여집한 후 헥산과 디에틸에테르로 세척한 다음 건조하여 표제화합물 1.90g(90.5%)을 수득한다.

(b) N-[4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3-(4-티아졸일)-DL-알라닐]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소류시놀

디메틸포름아미드 10ml에 N-벤질옥사가르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3-(4-티아졸일)-DL-알라닌 히드라지드 400mg(0.777밀리몰)을 현탁시키고, 이 현탁액을 -60℃로 냉각한 다음 디옥산중에서 4N 염산 0.66ml을 가한다. 반응 온도를 -20℃로 올리고, 이소아밀 니트리트 0.13ml(0.97밀리몰)을 가하고 혼합물을 10분간 교반한다. 히드라지드가 없어짐을 확인하고 혼합물을 -60℃로 다시 냉각하고 용액을 중화시키기 위해 N-메틸모르폴린 0.33ml(3.00밀리몰)을 가하고, 이어서 4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일-L-이소류시놀 히드로클로라이드 328mg(1.02밀리몰) 및 N-메틸모르폴린 0.12ml(1.09밀리몰)을 가한다. 용매는 감압하에 유거하고 잔류물은 전개 용매로서 클로로포름과 메탄올 5 : 1부피비의 혼합물을 사용하여 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제하여 167∼169℃의 융점을 갖는 흰색 결정으로서 표제화합물의 1수화물 310mg(52%)을 얻는다.

[α]²³-31.3°(c=0.3,메탄올)

원소분석 : C₄₁H₅₃N₅O₇S·H₂O

계산치(%) : C ; 63.29, H ; 7.13, N ; 9.00, S ; 4.12

실측치(%) : C ; 63.38, H ; 6.84, N ; 9.14, S ; 4.12

[실시예 20]

4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸-N-[2(RS)-페닐프로필]헵탄아미드(화합물 번호 243)

디메틸포름아미드 10ml에 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닌 히드라지드(실시예 16에 따라 합성된) 400ml(0.77mmole)을 현탁시키고, 이 현탁액을 -60℃로 냉각하고 디옥산용매중에서 4N 염산 0.66ml을 가하고, 반응 온도를 -20℃로 올리고, 이소아밀 니트리트 0.13ml(0.97mmole)을 가하고 혼합물을 10분간 교반한다. 히드라지드가 없어짐을 확인한 다음 반응 혼합물을 -60℃로 다시 냉각하고 용액을 중화시키기 위해 N-메틸모르폴린 0.33ml(3.00mmole)을 가한다.

한편, 4(S)-t-부톡시카르보닐아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵탄산 및 1-아미노-2-(RS)-페닐프로판은 디에틸포스포로시아니데이트 및 트리에틸아민과 더불어 해당하는 아미드로 전환시킨다. 더욱더, t-부톡시카르보닐기는 실시예 1(b)에서 제시한 디옥산 용매중에서 6N 염산으로 제거하여 4(S)-아미노-3-(S)-히드록시-6-메틸-N-[2(RS)-페닐프로필]헵탄아미드 히드로클로라이드을 합성한다.

상기 언급한 반응 혼합물에 이 혼합물 335mg(1.02밀리몰) 및 0.12ml(1.09밀리몰)의 N-메틸모르폴린을 가하고 혼합물은 4℃에서 하루밤 교반한다. 용매는 유거하고, 잔류물은 전개용매로서 클로로포름과 메탄올 5 : 1 부피비의 혼합물을 사용하여 실리카겔 얇은막 크로마토그래피로 정제하여 144∼146℃의 융점을 갖는 흰색 결정의 형태로 표제화합물의 1수화물 325mg(53%)을 얻는다.

[α]²³-35.0°(c=0.3, 메탄올)

원소분석 : C₄₄H₅₁N₅O₆S·H₂O :

계산치(%) : C ; 66.39, H ; 6.71, N ; 8.80, S ; 4.03

실측치(%) : C ; 66.86, H ; 6.49, N ; 9.06, S ; 4.10

[실시예 21]

4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸-N-[2-(2-피리딜)메틸]헵탄아미드(화합물 번호 241)

디메틸포름아미드 10ml에 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐- (4-티아졸릴)-DL-알라닌 히드라지드(실시예 16에 따라 합성된) 400mg(0.77밀리몰)을 현탁시키고, 이 현탁액을 -60℃로 냉각하고, 디옥산 용매중의 4 N 염산 0.66ml을 가하고, 반응온도를 -20℃로 올리고, 이 온도에서 이소아밀니트리트 0.13ml(0.97밀리몰)을 가하고, 혼합물은 10분간 교반한다. 히드라지드가 없어짐을 확인하고, 혼합물을 다시 -60℃로 냉각하고, 이 온도에서 용액을 중화시키기 위해 N-메틸모르폴린 0.33ml(3.00밀리몰)을 가한다.

한편, 4(S)-t-부톡시카르보닐아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵탄산 및 2-(2-피리딜)에틸아민은 디 에틸 포스포로시아니데이트 및 트리에틸아민과 더불어 아미드로 전환시키고, t-부톡시카르보닐기는 실시예 1(b)에 따라 디옥산 용매중의 6N 염산으로 제거하여 4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6-메틸-N-[2-(2-피리딜)에틸]헵탄아미드 디히드로클로라이드를 얻는다.

상기 언급한 반응 혼합물에 이 혼합물 359mg(1.02밀리몰) 및 N-메틸모르폴린 0.22ml(2.00밀리몰)을 가하고, 혼합물은 4℃에서 하루밤 교반한다. 용매를 감압하에 유거하고 잔류물은 전개 용매로서 클로로포름 및 메탄올의 5 : 1부피비의 혼합물을 사용하여, 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제하여 134∼136℃에서 녹는 연한 갈색 결정의 형태로 표제화합물의 1.5수화물 301mg(49%)을 얻는다.

[α]²³-34.7°(c=3.0,메탄올)

원소분석 : C₄₂H₄₈N₆O₆S·1.5H₂O:

계산치(%) : C ; 63.69, H ; 6.49, N ; 10.61, S ; 4.05

실측치(%) : C ; 63.50, H ; 6.14, N ; 10.48, S ; 4.16

[실시예 22]

4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)헵탄아미드(화합물 번호 242)

N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닌 히드라지드(실시예 16에서 합성된 것) 400mg을 디메틸포름아미드 10ml에 현탁시키고, 그 현탁액을 -60℃까지 냉각한 다음, 그 온도에서 4N 염화수소와 디옥산으로 된 용액 0.66ml를 현탁액에 가한다. 반응온도를 -20℃까지 상승시키고 이 온도에서 이소아밀니트라이트 0.13ml(0.97밀리몰)을 10분동안 교반된 현탁액에 가한다. 히드라지드가 없어진 후 현탁액을 -60℃까지 다시 냉각시킨 후 이 온도에서 N-메틸모르폴린 0.33ml(3.00 밀리몰)을 현탁액에 가하여 중화시킨다.

한편, 4(S)-t-부톡시카르보닐아미노-3-(S)-히드록시-6-메틸헵타노산 및 (2-모르폴리노에틸) 아민을 디에틸 포스포로시아니데이트 및 트리에틸아민에 의해 아미드로 전환시킨다. 실시예 1(b)에서와 같이 t-부톡시카르보닐기를 6N 염화수소와 디옥산으로 된 용액으로 제거하여 4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)헵탄아미드 디히드로클로라이드를 얻는다.

상기 화합물 350mg(0.97 밀리몰)과 N-메틸모르폴린 0.22ml(2.00밀리몰)를 상기 반응 혼합물에 가한다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 전개용매로서 메탄올과 클로로포름의 혼합물(부피비 5 : 1)을 사용하여 그 잔류물을 실리카겔을 통한 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 결정질 형태로서 표제화합물의 1.5수화물 290mg(47%)을 얻는다. 융점 132∼136℃

[α]²³-34.3°(c=0.3,메탄올)

원소분석 : C₄₁H₅₂N₆O₇S·1.5H₂O:

계산치(%) : C ; 61.55, H ; 6.93, N ; 10.50, S ; 4.00

실측치(%) : C ; 61.10, H ; 6.30, N ; 10.47, S ; 4.14

[실시예 23]

N-[4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3-(2-피리딜)-DL-알라닐]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸-헵타노일]-L-이소류시놀(화합물 번호 259)

(a) N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3-(2-피리딜)-DL-알라닌 히드라지드

N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닌 3.00g(8.59밀리몰)과 3-(2-피리딜)-DL-알라닌 메틸에스테르 30ml(7.77밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란 30ml에 용해시킨 후 디에틸포스포로시아니데이트 1.3ml(8.57밀리몰)와 트리에틸아민 1.2ml(8.60밀리몰)을 질소대기유체하에 적가한다. 혼합물을 실온에서 철야 교반한다.

혼합물을 감압하에 증발에 의해 농축한다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 가하고, 그 혼합물을 물로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하에 증발에 의해 농축한다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올의 혼합물(부피비 10 : 1)로 용리된 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3-(2-피리딜)-DL-알라닌 메틸 에스테르 3.05g(76.8%)을 얻는다.

상기 화합물 3.00g(5.86밀리몰)을 디메틸포름아미드 20ml에 용해시킨 후 히드라진 1수화물 2.80g(55.9밀리몰)을 용액에 가하고 그 혼합물을 실온에서 철야 교반한다. 반응 생성물을 감압하에서 증발에 의해 농축시키고, 물을 잔류물에 가한다. 생성된 결정질을 여과 수집하여 헥산과 디에틸에테르로 세척한 후 건조하여 표제화합물 2.93g(97.9%)을 얻는다.

(b)화합물번호 259

N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3-(2-피리딜)-DL-알라닌 히드라지드 512mg(1.00밀리몰)을 디메틸포름아미드 10ml에 현탁시키고, 그 현탁액을 -60℃까지 냉각한 후, 이 온도에서 4N염화수소와 디옥산으로 된 용액 0.85ml를 가한다. 이 혼합물의 반응온도를 -20℃까지 상승시키고, 이 온도에서 이소아밀니트라이트 0.16ml(1.19밀리몰)을 가한 후 그 혼합물을 10분동안 교반한다. 히드라지드가 없어진 후 현탁액을 -60℃까지 다시 냉각한 후, 그 온도에서 N-메틸모르폴린 0.42ml (3.82밀리몰)를 가하여 중화시킨다. 4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일-L-이소류시놀 히드로 클로라이드 386mg(1.20밀리몰)과 N-메틸모르폴린 0.13ml(1.18밀리몰)을 4℃로 철야 교반된 혼합물에 가한다.

용매를 감압하에서 증류제거하고 전개 용매로서 클로로포름과 메탄올의 혼합물(부피비 5 : 1)을 사용하여 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 엷은 갈색 결정질 형태로서 표제화합물의 1.5수화물 300mg(38%)를 얻는다.

융점 153∼155℃, [α]²³-49.7°(c=0.3,메탄올)

원소분석 : C₄₃H₅₅N₅O₇·1.5H₂O

계산치(%) : C ; 66.13, H ; 7.49, N ; 8.97

실측치(%) : C ; 66.14, H ; 7.22, N ; 8.93

[실시예 24]

4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3-(2-피리딜)-DL-알라닐]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸-N-[2(RS)-페닐프로필]헵탄아미드(화합물 번호 253)

N벤질옥시카르보닐-3-(1-나프닐)-L-알라닐-3-(2-피리딜)-DL-알라닌 히드라지드(실시예 23에서 합성된 것) 512mg(1.00밀리몰)을 디메틸포름아미드 10ml에 현탁시키고, 그 현탁액을 -60℃까지 냉각한 후, 이 온도에서 4N 염화수소와 디옥산으로 된 용액 0.85ml를 가한다. 반응 온도를 -20℃까지 상승시키고, 이 온도에서 이소아밀니트라이드 0.16ml(1.19밀리몰)를 혼합물에 가한 다음 10분 동안 교반한다. 히드라지드가 없어진 후 혼합물을 다시 -60℃까지 냉각시킨 후 N-메틸모르폴린 0.42ml(3.82밀리몰)를 반응 혼합물에 가하여 중화시킨다.

4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6-메틸-N-[2(RS)-페닐프로필]헵탄아미드 히드로클로라이드 395mg

(1.20밀리몰)과 N-메틸모르폴린 0.18ml(1.64밀리몰)을 4℃에서 철야 교반된 반응 혼합물에 가한다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물은 클로로포름과 메탄올의 혼합물(부피비 5 : 1)을 사용하여 실리카겔 박충 크로마토그래피에 의해 정제시켜 엷은 갈색 결정질 형태로서 표제화합물의 1.5수화물 326mg(41%)을 얻는다.

융점 141∼145℃, [α]²³-36.7°(c=0.3메탄올)

원소분석 : C₄₆H₅₃N₅O₆·1.5H₂O:

계산치(%) : C ; 69.15, H ; 7.06, N ; 8.77

실측치(%) : C ; 69.10, H ; 6.65, N ; 9.04

[실시예 25]

4(S)-[N-벤질옥시카르보닐-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3-(2-피리딜)-DL-알라닐]아미노-3(S)-히드록시-6-메틸-N-[2-(2-피리딜)메틸]헵탄아미드(화합물 번호 261)

실시예 24와 똑같은 방법으로 처리하여 표제화합물을 얻는다.

융점 128∼133℃, [α]²³-34.3°(C=0.3,메탄올)

원소분석 : C₄₄H₅₂N₆O₇:

계산치(%) : C ; 68.02, H ; 6.75, N ; 10.82

실측치(%) : C ; 67.35, H ; 6.77, N ; 10.56

Claims

(a) 하기 일반식(Ⅱ)의 산 또는 그의 반응성 유도체를 하기 일반식(Ⅲ)의 아미노 화합물과 반응시키고 ; (b) X'가 히드록시메틸기 또는 히드록시메틸기를 함유하는 기를 나타내는 경우, 필요하다면 상기 히드록시메틸기를 포르밀기로 산화시키고 ; (c) X'가 보호된 포르밀기 또는 보호된 포르밀기를 함유하는 기를 나타낼 경우, 필요하다면 보호기를 제거하고; (d) R¹CO-가 보호된 아미노기를 함유하는 경우, 필요하다면 보호기를 제거하고; 그리고 (e) 필요하다면, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염형성 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염의 제조방법.

R¹CO-NH-CH(R²)-CONH-CH(R³)-X (Ⅰ)

R¹CO-NH-CH(R²)-COOH (Ⅱ)

H₂N-CH(R³)-X' (Ⅲ)

{상기식중, R¹은(a) α-탄소원자상의 아미노 또는 보호된 아미노 치환체 및 (b) 카르보시클릭 방향족 치환체, 헤테로시클릭 치환체 또는 헤테로시클릭-디티오 치환체(이때 방향족 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 비치환되었거나 또는 아미노기, 알킬기, 히드록시기, 알콕시기, 할로겐원자, 니트로기, 메르캅토기 및 알킬티오기중에서 선택된 하나이상의 치환체를 갖는다.)를 갖는 C₁∼C₄알킬기를 나타내고 ; R²는 수소, C₁∼C₁₈알킬기, C₂∼C₅알케닐기, 하나이상의 할로겐 치환체를 갖는 C₂∼C₅알케닐기, C₂∼C₅알키닐기, C₃∼C₇시클로알킬기, C₅∼C₈시클로알케닐기 또는 (c) C₃∼C₇시클로알킬기, C₅∼C₈시클로알케닐기, 아릴기 및 황, 질소 및 산소원자 중에서 선택된 하나이상 헤테로원자를 갖는 5- 및 6-원 헤테로시클릭기 중에서 선택된 하나의 치환체를 갖는 C₁~C₄알킬기, 또는 (c) C₃~C₇시클로알킬기, C₅~C₈시클로알케닐기, 아릴기 및 황, 질소 및 산소원자 중에서 선택된 하나이상의 헤테로원자를 갖는 5- 및 6-원 헤테로시클릭기 중에서 선택된 하나의 치환체 및 (d) 할로겐원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 지방족 카르복실릭 아실옥시기, 메르캅토기, 알킬티오기, 지방족 카르복실릭 아실아미노알킬티오기, 아릴티오기, 아르알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 아릴술피닐기, 아릴술포닐기, 아미노기, 모노- 및 디-알킬아미노기, 아릴아미노기, 지방족 카르복실릭 아실아미노기, 방향족 카르복실릭 아실아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 아르알킬옥시카르보닐아미노기, 지방족 카르복실릭 아실기, 방향족 카르복실릭 아실기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 및 디- 알킬카르바모일기, 우레이도기, 티오우레이도기 및 구아니딜기 중에서 선택된 하나이상의 치환체를 찾는 C₁∼C₄알킬기를 나타내며 ; R³는 이소부틸, sec-부틸, 벤질 또는 (C₃∼C₈시클로알킬) 메틸기를 나타내고 ; X는 일반식 -CH(-A-R⁴)-Y의 기(식중, A는 단일결합 또는 알킬렌기를 나타내며 ; R⁴는 카르복시기, 보호된 카르복시기, 카르바모일기, N-치환된 카르바모일기, 카르바조일기, N-치환된 카르바조일기 또는 아실기를 나타내고 ;Y는 히드록시기, 메르캅토기 또는 포르밀기를 나타낸다.) 또는 일반식 -P(O)(R⁵)-OH의 기(식중, R⁵는 카르복시기, 보호된 카르복시기, N-치환된 카르바모일기, 카르바조일기, N-치환된 카르바조일기, C₂∼C₇지방족 카르복실릭 아실기 및 방향족 카르복실릭 아실기중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 알킬기를 나타낸다.)를 나타내며 ; X'는 일반식 -P(O)(OH)-R⁵또는 -CH(Y')-A-R⁴의 기(식중, A,R⁴및 R⁵는 상기에서 정의한 바와같고 Y'는 히드록시 또는 메르캅토기를 나타냄.)를 나타내고 ; 단 A가 알킬렌기를 그리고 R²가 4-이미다졸릴 메틸기를 나타낼 경우에는 R⁴는 카르바모일기 또는 포르밀기를 나타내지 않는다.}
제1항에 있어서, R¹은 일반식 R¹³-CH(NHR¹²)-의 기[식중 R¹²는 수소, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시 카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 2-니트로페닐티오, 3-니트로피리드-2-일티오, 4-페닐부티릴 또는 3-(3-니트로피리드-2-일디티오)프로피오닐기를 나타내고 ; R¹³은 벤질, 또는 C₁∼C₄알킬기, 아미노기, C₁∼C₄알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자, 니트로기, 메르캅토기 및 C₁∼C₄알킬티오기 중에서 선택된 치환체를 갖는 벤질, 또는 1-나프틸메틸, 2-나트틸메틸, 3-인돌릴메틸, 5-퀴놀릴메틸, 4-퀴놀릴메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸 또는 4-피리딜메틸기를 나타냄]를 나타내고 ; R²는 수소, 알릴기, 프로파르길기, C₁∼C₁₈알킬기, C₂∼C₅알케닐기, 하나이상의 할로겐 치환체를 갖는 C₂∼C₅알케닐기, C₂∼C₅알키닐기, C₃∼C₇시클로알킬기, (C₃∼C₆시클로알킬)메틸기, C₅∼C₈시클로알케닐기, (C₅∼C₈시클로알케닐)메틸기, 또는 벤질, 3-인돌릴메틸, 2-티에닐메틸, 4-티아졸릴메틸, 2-티아졸릴메틸, 4-메틸-5-티아졸릴메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 4-이미다졸릴메틸, 2-피롤리디닐메틸, 1-(C₁∼C₄알킬)-2-피롤리디닐메틸, 1,3-티아졸리딘-4-일메틸 또는 3-(C1~C4 알킬)-1,3-티아졸리딘-4-일메틸기 또는 어떤 한 C₁∼C₄알킬부가 히드록시기, 알콕시기, 아르알킬옥시기, 지방족 카르복실릭 아실옥시기, 메르캅토기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 아미노기, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 지방족 카르복실릭 아실아미노기, 방향족 카르복실릭 아실아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 아르알킬옥시카르보닐기, 지방족 카르복실릭 아실기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시 카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 카르바모일기, 우레이도기 및 구아니딜기 중에서 선택된 하나이상의 치환체를 갖는 기, 또는 (c) C₃∼C₇시클로알킬기, C|₅∼C₈시클로알케닐기, 아릴기 및 황, 질소 및 산소원자 중에서 선택된 하나이상의 헤테로원자를 갖는 5- 및 6- 원 헤테로시클릭 중에서 선택된 하나의 치환체를 갖는 C₁∼C₄알킬기, 또는 (c) C₃∼C₇시클로알킬기, C₅∼C₈시클로알케닐기, 아릴기 및 황, 질소 및 산소원자 중에서 선택된 하나이상의 헤테로원자를 갖는 5- 및 6-원 헤테로시클릭기 중에서 선택된 하나의 치환체 및 (d) 할로겐원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 지방족 카르복실릭 아실옥시기, 메르캅보기, 알킬티오기, 지방족 카르복실릭 아실아미노알킬티오기, 아릴티오기, 아르알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 아릴술피닐기, 아릴술포닐기, 아미노기, 모노- 및 디-알킬아미노기, 아릴아미노기, 지방족 카르복실릭 아실아미노기, 방향족 카르복실릭 아실아미노기알콕시카르보닐아미노기, 아르알킬옥시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐아미노기, 지방족 카르복실릭아실기, 방향족 카르복실릭아실기, 카르복시기 알콜시카르보닐기 아르알킬옥시카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 및 디-알킬카르바모일기, 우레이도기, 티오우레이도기 및 구아니딜기 중에서 선택된 하나이상의 치환체를 갖는 C₁∼C₄알킬기를 나타내며 ; R³는 이소부틸, sec-부틸, 벤질 또는 (C₃∼C₈시클로알킬)메틸기를 나타내고 ; R⁴는 보호된 카르복시기, 카르바모일기, N-치환된 카르바모일기, 카르바조일기, N-치환된 카르바조일기 또는 아실기를 나타내고 ; Y는 히드록시 또는 메르캅토기를 나타내고 ; R⁵는 보호된 카르복시, N-치환된 카르바모일, 카르바조일, N-치환된 카르바조일, C₂∼C₇지방족 카르복실릭 아실 및 방향족 카르복실릭기 중에서 선택된 치환체를 갖는 알킬기를 나타내며 ; X는 일반식 -CH(-A-R⁴)-Y의 기[식중, A는 단일결합 또는 알킬렌기를 나타내며 ; R⁴는 카르복시기, 보호된 카르복시기, N-치환된 카르바모일기, 카르바조일기, N-치환된 카르바조일기 또는 2이상의 탄소원자를 갖는 카르복실릭 아실기를 나타내고 ; Y는 히드록시기, 메르캅토기 또는 포르밀기를 나타낸다.) 또는 일반식 -P(O)(R⁵)-OH의 기(식중, R⁵는 카르복시기, 보호된 카르복시기, N-치환된 카르바모일기, 카르바조일기, N-치환된 카르바조일기, C₂∼C₇지방족 카르복실릭 아실기 및 방향족 카르복실릭 아실기 중에서 선택된 하나이상의 치환체를 갖는 치환된 알킬기를 나타낸다.)를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, R²는 이미다졸릴메틸기를 나타내며 S-배치를 갖는 탄소원자에 붙어있고 ; R³는 이소부틸 또는 sec-부틸기를 나타내며 ; R⁴는 카르복시, N-치환된 카르바모일, 카르바조일, N-치환된 카르바조일 또는 2이상의 탄소원자를 갖는 카르복실릭 아실기를 나타내고 ; R¹, X, A 및 R⁵는 제1항에서 정의한 바와 같음을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물(Ⅰ)이 하기의 화합물들 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법 :