KR900003882B1 - H₂항히스타민 활성을 갖는 화합물의 제조방법 - Google Patents
H₂항히스타민 활성을 갖는 화합물의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR900003882B1 KR900003882B1 KR1019870003295A KR870003295A KR900003882B1 KR 900003882 B1 KR900003882 B1 KR 900003882B1 KR 1019870003295 A KR1019870003295 A KR 1019870003295A KR 870003295 A KR870003295 A KR 870003295A KR 900003882 B1 KR900003882 B1 KR 900003882B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- preparing
- compound
- compounds
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/64—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 H2-항히스타민 화합물의 합성방법, 그의 합성과정에 사용되는 중간체 및 이 중간체의 제조과정에 관한 것이다.
십이지장궤양과 위궤양의 치료에 유용한 H2-항히스타민화합물 중에서 5-(디메틸아미노메틸)-2-[(아미노에틸) 티오메틸] 푸란류는 매우 중요하며, 특히 라니티딘, 또는 N-[2-[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N-메틸-2-니트로-1, 1-에텐디아민은 이미 임상의학 분야에서 광범위하게 사용되고 있으며, 한편 몇몇 다른 화합물들은 현재 임상학 및/또는 약리학 평가에서 다소 진전된 상황에 있다.
상기 화합물류의 중요성 및 이의 계속적인 신장에 비추어 보아 공지의 방법에 비하여 저렴한 코스트로 그리고, 환경과 작업상의 안전면에 관련된 어떠한 문제점도 야기하지 않고 단일중간체로부터 출발하여 일련의 화합물을 제조하는 다용도의 제조방법이 요구되고 있다.
상기 목적은 지금까지 제조되었던 것에 비해 값싸고 쉽게 입수할 수 있는 출발물질을 사용하여 고수율 및 고순도의 라니티딘 및 그의 유도체를 제조하는 방법을 제공함으로써 달성된다.
공지의 방법에 비하여 전체적으로 오염을 시키지 않고, 안전한 본 발명의 방법은 일반식(II)의 5-(디메틸아미노메틸)-2-[(할로게노아미노에틸)티오메틸]푸란과 할로겐 유도체 R'X(여기서, X는 할로겐원자를 나타내며, R'는 R과 같거나, 또는 공지의 화학반응에 의해 기 R로 전환될 수 있는 유도체임)과 반응시킴으로서 하기 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기식에서 R은
기를 나타내고, X는 할로겐원자, 바람직하기로는 염소 또는 브롬원자를 나타낸다. 화합물(II)와 화합물 R'X의 반응은 알칼리 매질 및 수용액 중에서 0℃ 내지 실온사이의 온도에서 수행된다. 라니티딘의 경우, 및 니트로-또는 아미노-에탄 유도체의 경우에 일반적으로 치환체 R'X는 일반식(Ⅲ)
의 구조를 가지며, 이는 다음 일반식에 따라 디클로로에틸렌으로부터 제조된다.
이렇게 얻어진 화합물(Ⅲ)을 화합물(II)[이하, DMTEA-푸란닐 로도 칭함과 반응시킨 후, 생성된 중간체를 알칼리로 탈할로겐화수소화(dehydrohalogenation) 시켜 라니티딘을 얻는다.
화합물(Ⅱ)는 용이하게 입수할 수 있고, 가격이 저렴한 2, 5-디히드록시메틸푸란으로 부터 다음 반응식에 의하여 제조된다.
상기의 식(IV)에서 M은 알칼리금속, 바람직하게는 나트륨을 나타낸다. 할로겐화 반응은 예를들어, N-브로모 숙신이미드 또는 유사한 브롬화제로 반응시키는 공지의 방법으로 수행된다.
다음의 실시예에서 본 발명을 상세히 설명하며, 본 발명은 실시예에만 국한되는 것이 아니다.
[실시예 1]
DMTEA-푸란닐의 제조 : 3구 플라스크에서 2, 5-디메탄올-푸란 100g(0.78몰)에 무수디메틸술파이드 250ml를 교반하면서 가한 후 0℃로 냉각시키고, NBS(N-브로모 숙신이미드) 284g을 혼합물에 가하고, 혼합물을 48시간 동안 교반한다. NBS를 최종여과하고, 디메틸술파이드는 증발시켜 회수한다. 정제된 생성물의 수율은 50%이다. 얼음욕조에서 2, 5-디브로모메딜렌푸란 50g을 N(C2H5)3250ml에 현탁시키고, 98%에탄올 50ml에 용해된 HN(CH3)228ml를 적가한다. 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 실온에서 냉각시킨다. 24시간 동안 방치한 후 잔류하는 N(C2H5)와 에탄올을 증발시키고, 잔여물을 물 250ml에 용해시키고(생성가능한 암모늄염을 용해하기 위함), CHCl350ml씩 여러번 추출한 다음, 추출액을 모으고 진공건조시킨다. 수율은 평균적으로 75%이다.
시스테아민 20g(0.26몰)을 무수 THF 250ml에 용해시키고, 실온에서 NaH 6.25g으로 처리한다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 2-브로모메틸-5-디메틸아미노메틸-푸란 56.4g을 가한다. 혼합물을 다시 1시간 동안 환류시킨 후 0℃로 냉각시킨다.
메탄올로 알코올 가수분해하고, 이어서 빙수로 가수분해한 후 혼합물을 증발건조시키고, 빙수 100ml에 취하였다. 이 혼합물을 소량의 CHCl3로 여러번 추출하고, 추출액을 모아서 증발시키고, 생성물은 분별결정 또는 세파덱스(Sephadex)상에서 크로마토그래피에 의해 수회 정제과정을 수행한다. 최종 수율은 약 40%이다.
상기의 순수한 화합물에 화학량론적인 N-브롬화 반응을 수행한다. 생성물을 빙초산에 용해시키고, 교반하여 적당한 매질 중에서 빙초산 중의 8%브롬용액을 3시간 이내에 교반하면서 조심스럽게 가한다. 빙초산중의 브롬용액을 모두 가한 후 3시간 동안 더 교반하고, 혼합물을 질소압하 및 탄산칼슘 존재하에 하룻밤 방치한다.
혼합물을 진공건조하고, 잔류물을 결정화하여 정제하면 약 15g의 DMTEA-푸란닐이 생성된다.
[실시예 2]
화합물(I)(라니티딘 염산염)의 제조 : 얼음 욕조에서 교반기를 갖춘 3구 플라스크에 NO2Cl 1.33몰과 CH2CCl21.33몰을 넣고 분쇄한 얼음 125g과 반응매질을 알칼리로 만들 수 있는 양의 (페놀프탈레인으로확인) 40% NaOH(W/V)을 가하면서 반응시킨다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 메틸아민 1.4몰을 가하고, 2시간 동안 교반을 계속한다.
10N NaOH을 가하여 pH를 높게 (pH=12.5-13) 조정하고, 2N NaOH에 용해된 DMTEA-푸란닐을 1.4몰이 될 때까지 조심스럽게 가한다. 첨가가 완료된 후 필요한 경우, pH를 조정하여 pH를 안정하게 조절하고, 혼합물을 얼음욕조에서 5∼6시간 동안 교반한다.
마지막으로 총 200ml의 CH2CCl2로 여러번 추출하여 추출액을 모으고 빙수로 세척한다. 용매를 진공증발시키고, 무수염화칼슘으로 건조시킨다. 잔류물을 에탄올 250ml에 용해하고, 에탄올 중의 염산용액 및 분쇄된 얼음으로 처리하여 화합물(I) 즉, 라니티딘 염산염 침전물이 조(粗)염의 형태로 얻어진다.(결정화하여 정제될 수 있음). 수율은 87%이다.
Claims (4)
- H2항히스타민 활성을 갖는 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 하기 일반식(II)의 5-(디에틸아미노메틸)-2-[(할로게노아미노에틸)티오메틸]푸란과 하기일반식(Ⅲ)의 1-메틸아미노-1,1-디클로로-2-니트로에탄을 반응시킴을 특징으로 하는 라니티딘의 제조방법.상기식에서 X는 할로겐원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬을 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, 알칼리성 매질과 수용액 중에서 반응을 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 하기 일반식(II)의 5-(디메틸아미노메틸) -2-[(할로게노아미노에틸) 티오메틸]푸란을 제조하는 방법에 있어서, 2, 5-디히드록시메틸푸란을 출발물질로 사용하여 2, 5-디히드록시메틸푸란을 (CH3)2NH와 시스테아민 그리고, 최종적으로 N-할로겐화하는 연속치환에 의해 브롬화 함을 특징으로 하는 방법.상기식에서, X는 할로겐원자를 나타낸다.
- 하기 일반식(III)의 1-메틸아미노-1, 1-디클로로-2-니트로에탄을 제조하는 방법에 있어서, 1, 1-디클로로에틸렌을 NO2Cl과 반응시키고, 뒤이어 CH3NH2와 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22257A/86 | 1986-11-06 | ||
| IT22257-A/86 | 1986-11-06 | ||
| IT22257/86A IT1199832B (it) | 1986-11-06 | 1986-11-06 | Processo per la preparazione di composti ad attivita'antistaminica h2,intermedi relativi e loro preparazione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR880006222A KR880006222A (ko) | 1988-07-22 |
| KR900003882B1 true KR900003882B1 (ko) | 1990-06-04 |
Family
ID=11193760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019870003295A Expired KR900003882B1 (ko) | 1986-11-06 | 1987-04-07 | H₂항히스타민 활성을 갖는 화합물의 제조방법 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR900003882B1 (ko) |
| IT (1) | IT1199832B (ko) |
-
1986
- 1986-11-06 IT IT22257/86A patent/IT1199832B/it active
-
1987
- 1987-04-07 KR KR1019870003295A patent/KR900003882B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1199832B (it) | 1989-01-05 |
| KR880006222A (ko) | 1988-07-22 |
| IT8622257A0 (it) | 1986-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930009793B1 (ko) | 벤조피란 유도체 및 이의 제조방법 | |
| HU178302B (en) | Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides | |
| US4129656A (en) | Thiazolidine derivatives, salidiuretic compositions and methods of effecting salidiuresis employing them | |
| KR910005850B1 (ko) | 이미다조[1,5-a]피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| KR900003882B1 (ko) | H₂항히스타민 활성을 갖는 화합물의 제조방법 | |
| CA1238342A (en) | Omega-/2,4-dihalobiphenylyl/oxo alkanoic acids and a process for their preparation | |
| US5030738A (en) | Synthesis of antiulcer compounds | |
| US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| US5118813A (en) | Process for the preparation of compounds with antiulcer action | |
| JPS62155268A (ja) | ナイザチジンの合成法 | |
| KR870001539B1 (ko) | 4-메틸-5-티오포름아미디노메틸이미다졸 디하이드로클로라이드의 제조방법 | |
| US4515958A (en) | Process for preparing 1-alkyl-5-mercaptotetrazoles | |
| KR930006198B1 (ko) | 신규 α-클로로케톤 유도체 및 그 제조법 | |
| KR790001667B1 (ko) | 비스 트리메톡시 벤질 피페라지노 알칸류의 제법 | |
| GB1570912A (en) | Aromatic sulphonamido derivatives and process for their manufacture | |
| US4081453A (en) | Certain 3,5-dihalo-1,2,4-thiadiazole preparations | |
| KR870001001B1 (ko) | 아미노메칠 푸란유도체의 제조방법 | |
| KR950002841B1 (ko) | 페닐-구아니딘 유도체의 신규 제조방법 | |
| US5001238A (en) | Production of certain 2-phenylalkylthio-and 2-phenylalkylsulfinyl imidazo[4,]pyridines | |
| KR820001081B1 (ko) | 모라노린 유도체의 제법 | |
| KR870000865B1 (ko) | 치환 안식향산 유도체의 제조방법 | |
| KR810001154B1 (ko) | 5-설파모일-오르트아닐린산의 제조방법 | |
| KR810000234B1 (ko) | 벤조 아제핀계 유도체의 제조방법 | |
| JP3081359B2 (ja) | ２−アミノ−１−フェニル−１−エタノール誘導体 | |
| JPS6272680A (ja) | ラニチジン又はその酸付加塩の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
St.27 status event code: A-0-1-A10-A12-nap-PA0109 |
|
| R17-X000 | Change to representative recorded |
St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000 |
|
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201 |
|
| PG1501 | Laying open of application |
St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501 |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902 |
|
| P11-X000 | Amendment of application requested |
St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000 |
|
| P13-X000 | Application amended |
St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000 |
|
| G160 | Decision to publish patent application | ||
| PG1605 | Publication of application before grant of patent |
St.27 status event code: A-2-2-Q10-Q13-nap-PG1605 |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701 |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
St.27 status event code: A-2-2-U10-U11-oth-PR1002 Fee payment year number: 1 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 19930602 Year of fee payment: 4 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001 Fee payment year number: 4 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee | ||
| PC1903 | Unpaid annual fee |
St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903 Not in force date: 19940605 Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE |
|
| PC1903 | Unpaid annual fee |
St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903 Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE Not in force date: 19940605 |
|
| P22-X000 | Classification modified |
St.27 status event code: A-4-4-P10-P22-nap-X000 |