KR810001154B1

KR810001154B1 - 5-설파모일-오르트아닐린산의 제조방법

Info

Publication number: KR810001154B1
Application number: KR7801255A
Authority: KR
Inventors: 칼스트룸; 무샤벡크 로만
Original assignee: 닥터 하스-위로 게 슐쯔-스타이넨 닥터 하인리히 백커; 획스트 아크티엔 게젤샤프트; 닥터 하인리히 백커
Priority date: 1978-04-26
Filing date: 1978-04-26
Publication date: 1981-09-22

Abstract

내용 없음.

Description

5-설파모일-오르트아닐린산의 제조방법

본 발명은 이뇨 및 배염작용이 있는 다음 구조식(I)의 5-설파모일 오르트아닐린산 또는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서 R은 염소 또는 브롬, 메틸그룹 또는 염소 또는 브롬 또는 메틸 또는 메특 시기로 임의로 치환 가능한 페녹시 또는 페닐티오 라디칼이고 Ar은 푸릴 또는 티에닐 라디칼이고 Z는 수소 또는 생리적으로 무독한 금속이온, 암모니움이온 또는 치환된 암모니움 이온 특히 알카리금속 이온이다.

본 발명은 또한 a)구조식 (Ⅱ)의 아민을 구조식(Ⅲ)의 페닐 벤젠설포네이트와 반응시켜서 생성되는 구조식(Ⅳ)화합물을 알카리성 비누화 반응을 시키거나 또는 b)구조식(Ⅱ)의 아민을 구조식(Ⅴ)의 벤젠설폰산과 반응시켜서 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서 Ar,R은 전술한 바와 같고 X는 할로겐원자이나 R이 염소 또는 브롬일때는 불소이고 Ph는 임의로 치화 가능한 방향족 라디칼이고 설폰아미드 그룹은 쉽게 가수분해될 수 있는 라디칼로 임의로 보호시켰으며 Hal은 함로겐원자이고 Z¹은 수소, 금속, 암모니움 또는 3급 암모니움이온이고 a)및 b)에 의해 수득된 화합물을 유리산 또는 기타의 약학적으로 무독한 염으로 전환시킬 경우에 가수분해시켜 설폰아미드 보호그룹을 분리시킨다.

생성물이 a)에 의해 제조될 때 첫단계에서 구조식(Ⅱ)의 아민을 구조식Ⅲ)의 설폰산 에스테르와 반응시켜 구조식(Ⅳ)의 화합물을 생성한다.

구조식(Ⅱ)의 설폰산 에스테르의 페놀성 조성물로 사용되는 물질은 페놀, 특히 치환된 페놀 즉 0-,m-,및 P-크레솔, 4-클로로페놀, 4-니트로페놀, 4-하이드록시아니솔, 4-하이드록시 페네톨, 3,5-디메틸페놀,3,4-디메틸페놀 및 3,5-디클로로페놀이고 설폰산에스테르 그룹의 비누화 속도는 페놀부원의 구전자 치환제(NO₂)에 의해 증가되고 페놀부의 오르토-치환체 및 전자공여체(OCH₂)에 의해 감소된다.

예를 들면, 치환되지 않은 페닐 에스테르는 특히 적합하다. 상기의 치환된 페놀 대신에 고분자의 방향족 하이드록시 화합물즉 1-또는 2-납톨, 2-하이드록시 카바졸 , 4-하이드록시 디페닐 또는 6-하이드록시 퀴놀린의 또한 사용된다.

함로겐 원자중 X는 특히 염소 또는 불소이다. 실질적으로 양적인 불소 화합물은 그들이 구조식(Ⅱ)의 아민과 반응할 때 생기나 합성시 비교적 높은 소비율을 요한다. 그러므로 출발물질로서 염소 화합물에 사용하는 것이 공업적으로 보다 유익하다.

염기와의 축합반응전에 구조식(Ⅲ) 화합물의 설폰아미드 그룹을 쉽게 가수분해되는 라디칼로 치환된다 이 목적에 적합한 포름아미드 아세탈과의 반응은 무엇보다 축합반응인데 아미노메틸리덴 설폰아미드가 생성되고 카복실산 클로라이드 또는 카복실산 무수물과의 반응에서 상응하는 모노아실-설폰아미드가 생성된다.

디메틸포롬아미드 내의 디메틸포롬아미드 디메틸아세틸과의 반응은 40내지 80℃에서 Ⅲa를 생성하고 피리딘내의 무수 초산과의 반응에서는 Ⅲb를 생성하는 것이 바람직하다.

상기 언급된 유도체는 계속되는 알리성 비누화 반응시 쉽게 분리되는데 치환되치 않은 설폰아미드가 다시 생성된다.

이 임의로 치환된 페녹시 페닐오라티칼 이나 메틸 그룹이 아닌 구조식(Ⅲ)의 출발물질은 다음등식에 따라서 제조된다..(실시예 참조)

R¹=(치환된)페녹시 또는 페닐티오 라디칼 R=CH₃인 화합물(Ⅲ)은 하기 등식에 따라 유익하게 합성됨.(실시예 5)

(Ⅲ)과 함께 반응을 수행시킬때 구조식(Ⅱ)의 염기 1몰량 특히 푸르푸릴아민 또는 2-테닐아민이 사용되고, 산결합제 즉 피리딘, 트리에틸 아민, 디메틸아닐린, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이 사용된다. 유익하게, 염기(Ⅱ)의 2내지 3몰량을 사용하고 물-혼화성 불활성 희석제 즉 디메틸 포라미드, 디메틸아세트아미드, 디에틸렌그리콜 디메틸에테르, 디옥산, 핵사에틸포스포린단 트리아미드 또는 테트라메틸우레아를가하고 또는(Ⅲ)의 3몰이상을 사용하고 반응을 희석제 부가없이 수행시킨다.

반응온도는 X=F일때 20내지 100℃이고 X=Cl일때 60내지 120℃이다.

반응 혼합물을 회수용산 특히 초산으로 도입시키고 여러가지 경우에 최종 생성물은 결정으로 분리되고 메탄올, 에탄올, 이소프로판을 또는 이와 같은 알콜과 물의 혼합물로부터 재결정시켜 정제한다. 두 정형의 조생성물을 적합한 유기 용매 특히 에틸 아세테이트 내에서 처리하고 건조시킨 용액을 농축하고 최종 생성물을 비용매즉 디이소프로칠 에테르, 디에틸에테르 또는 석유에 테르를 가해서 결정으로 침전시키거나 무수 용액을 완전히 증발시키고 잔유물을 기타의 용매 즉 톨루엔, 키시렌, 니트로메탄, 사이클로핵산 또는 아세토니트릴로 부터 재결정시킨다. 이와 같은 방법으로 결정되지 않는 생성물은 실리카겔 칼검상에서 크로마토그라피하는 것이 바람직하다.

구조식(Ⅳ)의 중간물질을 알카리성 비누화시켜서 구조식(I)의 최종 생성물로 생성시키는 반응은 무기염기 즉 1N내지 5N의 수산화나트륨 수용액과 수산화 칼륨용액으로 수행시킨다. 비누화 속도는 Ph기와 R기 모두에 의해 영향을 받기 때문에 반응시간은 1내지 10시간이다. 고분자인 R과 Ph기의 경우에는 디에틸렌그리콜 디메틸 에테르 또는 디옥산을 균질용액을 수득하기 원해 혼합물에 가하는 것이 바람직하다.

b)의 제조방법에 따르면, 구조식(Ⅴ)의 설폰산 또는 상용하는 염을 구조식(Ⅲ)의 아민의 1몰 당량과 반응시키고 임의로 산결합제를 가하고 구조식(I)의 반응 생성물을 직접 얻는다. b)의 방법에 의하면 또한,a)에 기술된 것과 같이 가수분해로 쉽게 분리되는 라디칼로 보호하고 아민 축합반응후에 이 라디칼을 다시 수용성 알카리성 용액에서 가열해서 분리시킨다.

a)방법에 유사하게, 용매 존재 또는 존재하지않을 때 반응을 수행시킨다. 반응온도는 X가 F일때 20℃내지 130℃이고 X=Cl 및 Br일때 50내지 160℃이다. 최종 생성물을 물로서 희석하는 통상의 방법으로 분리하고 경우에 따라 중화시키고 반응 혼합물을 농축하고 구조식(I)의 화합물을 사용된 아민인 구조식(Ⅱ)의 설폰산 염으로 결정시킨다.

R=Cl 또는 Br

구조식(Ⅴ)의 출발물질의 제조방법은 다음 동식에 따라서 수행시킨다.(실시예 8참조)

R이 페녹시 라디칼 또는 CH₃일때 구조식(Ⅴ)의 출발물질은 구조식(Ⅲ)의 설폰산 에스테르를 알카리성 비누화시켜서 수득된다.

유리 설폰산 형태일때 반응생성물은 좋은 산반응 때문에 물에 쉽게 잘 용해하고 특히 염기 라디칼이 푸르푸릴아미노 라디칼일때 또한 불안정하다. 특별한 경우에 이와같은 생성물이 필요하면 바라는 염의 수용액을 형태의 강산의 이온 교환기를 통과시키는 것이 바람직하다.

치료 목적으로, 물에 쉽게 용해하는 알카리 금속염은 중성 반응을 나타내고 아주 안정한데 특히 나트륨 또는 칼륨염은 바람직하게 사용되는데 일반적으로 나트륨염은 칼륨염 보다 물에 쉽게 용해한다. 특별한 목적으로 칼슘염 및 마그네슘 염은 일정한 환경에서 또한 사용한다. 암모니움 염은 또한 치료상 유용하다.

물중에서 특히 좋은 용해도를 가지는 염의 보기에는 디에탄올 암모니움 염, N,N,N-트리스-하이드록시메틸암모니움 염 및 글루코스-암모니움 염이 있다. 흔힌 특별한 염기와염을 형성시켜 경구투여시 작용을 지연시키도록 물에서의 용해도를 감소시키는 것이 바람직하다. 이와 같은 염에 적합한 아민 조성물의 보기에는 디사이클로핵실아민 N,N-디벤질에틸렌디아민, 2-아미노 티아졸, 2-아미노티아졸린, 크산티놀 및 테트라미솔이 있다.

약리적으로 중요한 염은 염기성 칼륨을 함유하는 화합물 즉 아밀로라이드 또는 트리암테렌 또는 염기성 고혈압제 즉 클로니딘, 디하이드라진 또는 구아네티딘과의 반응생성물의 염이다.

쥐와 개실험에서 보는 바와, 반응 생성물은 작용이시작되는 속도가 빠르기 때문에 우수한 항염제이고 작용기간은 4내지 10시간이다. 신규 화합물의 특별한 장점은 바람직한 나트륨/칼륨 비율이다.

반응 생성물이 물에서의 용해도가 좋고 수용액의 pH 가 중성이기 때문에 또한 치료용으로 아주 유익하다. 그러므로 생성물은 정맥주사에 특히 적합하다. 반응 생성물은 경구 투여후에도 매우 유효한데 이경우에 투여된 다음 1내지 2시간후에 작용이 시작된다.

사람에 대한 요법에서 사용되는 바람직한 제형은 정맥주사용의 0.1내지 50mg의 알카리 금속염을 함유하는 주사 수용액과 활성성분을 1내지 200mg통상적인 경우 구여용의 충전제 및 부형제를 함유하는 정제,당의환 또는 캅셀제가 있다.

본 발명은 다음의 실시예로서 보다 자세히 설명된다. 실시예의 반응 생성물 뿐만 아니라 또한 다음 화삽물을 제조한다.

[실시예 1]

N-(2-푸릴메틸)-4-페녹시-5-설파모일-오르토라닐린산의 나트륨염

a)45.4g(0.1물)의 P-크레실 2-클로로-4-페녹시-5-설파모일벤질 설포네이트와 150ml의 즉시 증류한 푸르푸릴아민을 80℃에서 1시간동안 교반하고 과잉의 아민을 진공에서 제거시킨다. 증발 잔유물을 1.0ℓ의 10%강 초산과 0.3ℓ의 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고 유기상을 분리시키고 0.3ℓ의 5%강초산으로 2번 0.3ℓ의 물로서 2번 세척한다. 무수에틸 아세케이트 용액을 증발하고 P-크레실 N-(2-푸릴메틸)-4-페녹시-5-설파모일-오르토아닐레이트를 에탄올로 부터 2번 재결정시켜서 잔유물로 부터 분리시킨다.

10.5g(이론치의 20%)의 융점이 175내지 176℃인 무색결정

b) 5.2g의 (10mmoles) P-크레실 N-(2-푸릴메틸) -4-페녹시-5-설파모일-오르토 아닐레이트와 50ml의 2N 수산화나트륨을 2시간동안 가열환류시킨다. 반응 용액을 5N염산으로 pH가 5가 되도록 실온 에서 조정하고 P-크레솔을 50ml의 디이소프로필 에테르와 함께 진탕하여 추출하여 제거한다. 수용액을 30ml가지 농축후 2N 염산으로 중화시킨 후 최종 생성물을 실온에서 철야 결정시킨다. 60℃에서 건조시킨다.

3.4g(이론치의 75%)의 분해점이 232℃인 무색결정

101g의 트리메틸아민을 1.0ℓ의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 1시간동안 5내지 10℃에서 344g(1.0mel)의 1,3-디클로로벤젠-4,6-디설포닐 디클로라이드와 4.0ℓ의 테트라하이드로푸란내의 108g의 P-크라레솔의 용액에 교반하면서 가한다. 과잉의 암모니아 기체를 5내지 10℃에서 반응 혼합물에 통한다. 물을 가하고 염화암모니아와 트리에틸아민 하이드로 클로라이드를 용액에 적가하고, 용액을 염산으로 중화시키고 진공에서 1/3용량이 되도록 농축하고 3.0ℓ의 물을 농축물에 가한다. 무정형으로 침전되는 조생성물을 표면에 부상한용액을 경사하여 버리고 분리시키고 1ℓ의 에탄올내에 가온하면서 용해시킨다. 실온에서 철야방치시키면 비스-P-크레실 1,3-디클로로 -벤젠-4,6-디설포네이트가 결정(약 75g의 부산물)으로 분리되는데 여과하고 0.51ℓ의 물을 여액에 소량식 가하고 생성물을 실온에서 1일간 결정시킨다. 여과후 중욕에서 건조시킨다.

245g(이론치의 62%)의 융점이 155내지 157℃인 P-크레실, 2,4-디클로로-5-설파모일벤젠설포네이트

39.7g(0.1물)의 이 에스테르를 11.3g의 페놀과 125ml의 디메틸포라미드 내의 분말 탄산칼륨으로 2시간동안 110℃에서 교반한다. 용액을 진공에서 제거하고 잔유물을 온수로 2번 추출한다. 불용성의 결정 조성물을 여과하고 메탄올로부터 재결정시킨다. 이때 다음을 수득한다.

19.3g(이론치 43%)의 융점이 157내지 159℃인 0-크레실-2-클로로-4-페녹시-5-설파모일벤젠설포네이트

8g 화합물을 또한 모액을 증류시켜서 수득하고 틀루엔에 잠기게 실리카겔 (300g)의 칼럼내에서 잔유물을 크로마토그라피 하는데 톨루엔/에틸 아세테이트를 사용한다. (0내지 10%의 에틸 아세테이트)

기타의 구조식(Ⅲ)의 출발물질은 유사하게 수득된다.

[실시예 2]

N-(2-푸릴메틸)-4-(4-릴옥시)-5-설파모일-오르토아닐산의 나트륨염

a)46.8g(0.1물)의 P-크레실 2-클로로-4-(4-트릴옥시)-5-설파모일-벤젠설포네이트와 100ml 푸르푸릴아민을 80내지 85℃에서 1시간동안 가온하고 교반하면서 반응 용액을 실시예 1a와 유사하게 처리한다. 무정형의 조생성물을 100ml의 톨루엔 내의 용액으로서 톨루엔에 잠기게 한 500g의 실리카겔 칼럼에 도입하고 톨록엔으로 처음 용출하고 계속해서 애틸 아세테이트를 가한다. (최고 8%가 되도록)

주생성물에 상응하는 획분을 증류하고 결정 잔유물을 디이소프로필 애테르로 처리하고 여과시킨다. 생성물을 80℃/0.1mmHg에서 건조시킨다.

33g(이론치의 62%) 융점이 136내지 138℃인 P-그레실 N-(2-푸릴메틸)-4-(4-트릴옥시)-5-설파모일-오르트아닐레이트

b)5.3g(19mmol)의 a)로 부터 얻어진 에스테르를 50ml의 1N 수산화나트륨과 함께 30분동안 증욕에서 교반하면서 가온한다. 비누화생성물을 실시예 1b와 유사하게 분리하고 5%%의 강 염화나트륨 수용액으로 부터 재결정하고 60℃/0.1mmHg에서 건조시킨다.

3.2g(이론치 70%)의 분해점이 236℃인 무색 결정 출발물질

39.7g(0.1mol)의 P--크레실 2,4-디클로로-5- 설파모일벤젠설포네이트 , 120ml의 디메틸포라미드, 6.9g의 분말성 탄산칼륨 및 10.8g의 P-크레솔의 혼합물을 115℃에서 1시간동안 교반한다. 디메틸포라미드를 진공에서 제거하고 증발 잔유물을 1ℓ의 물로 처리하고 무정형의 침전을 분리하고 에탄올로 부터 재결정한다.

19.2g(이론치의 41%)의 융점이 223내지 225℃인 P-크레실 2-클로로-5-설파모일-4-(4-트릴옥시)-벤젠설포네이트

[실시예 3]

N-(2-푸릴메틸)-4-페닐티오-5-설파모일-오르토아닐린산의 나트륨 염

a)47.0g(0.1물)의 P-크레실 2-클로로-4-페닐티오-5-설파모일오르트아닐레이트와 120ml의 푸르푸릴아민을 85내지 90℃에서 2시간동안 교반하고 반응용액을10%의 강초산 1.2ℓ에 교반하면서 가한다. 결정으로 침전된 조생성물을 에탄올로부터 재결정시켜 정제한다.

41g(이론치의 89%)의 융점이 151내지 153℃인 P-크레실 N-(2-푸르메틸) -4-페닐-티오-5-설파모일오르토아닐레이트

b)5.3g(10mmol)의 a)로 부터 얻는 에스테르와 50ml의 1N 수산화나트륨을 2시간동안 가열 환류시킨다. 실온까지 냉각후 반응용액을 0.5N 염산으로 pH를 2로 조정하고 P-크레솔 30ml의 디이소프로필에테르로 진탕하면서 추출제거한다. 종말 생성물을 수용상으로부터 결정시켜서 분리시키고 2N수산화나트륨으로 중화후 실온에서 철야 방치한다. 증욕에서 건조시킨다.

4.1g(이론치의 89%)의 분해점이 236℃이상인 무색결정 출발물질

39.7g(0.1물)의 P-크레실 2,4-디클로로-5-설파모일-벤젠설포네이트, 120ml의 디메틸포라미드, 6.9g의 분말 탄산 칼륨과 11.2g의 티오페놀을 100℃에서 1시간동안 교반하고 혼합물을 1.5ℓ의 물과 수지에 교반하면서 가하는데 수지는 침전으로 분리되고 에탄올로부터 재결정시킨다.

20.5g(이론치의 44%)의 융점이 199˚내지 201℃인 P-크레실 2-클로로-4-페닐티오-5-설파모일오르토아닐라이트

[실시예 4]

N-(2-티에닐메틸)-4-(4-토릴옥시)-5-설파모일 오르트아닐산의 나트룸 염

a)46.8g(0.1물)의 P-크래실 2-클로로-5-설파모일-4-(4-토릴옥시)-벤젠설포네이트를 75ml의 데메틸포라이드에 용해하고 55g의 테닐아민을 가한후 혼합물을 90℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 용액을 1ℓ의 10% 강초산에 교반하면서 가하고 결정 침전물을 여과하고 흡입여과시 수득되는 습윤상태에서 메탄올로 부터 재결정시킨다.

23.5g(이론치의 43%)의 융점이 180내지 181℃인 P 크레실 N-(2-티에닐메틸)-4-(4-토릴옥시)-5-설파모일-오르트아닐레이트

b)5.4g(10mmol)의a)로 부터 얻은 에스테르를 실시예 1b)와 유사하게 비누화 시키고 나트륨 염을 물로 부터 재결정시켜 정제한다.

3.8g(이론치의 80%)의 분해되는 융점이 230℃인 무색프리즘 결정

[실시예 5]

N-(2-푸릴메틸)-4-메틸-5-설파모일-오르토아닐린산의 나트륨 염

a)37.6g(0.1물)의 P-크레실 2-클로로-4-메틸-5-설파모일벤젠설포네이트와 100ml의 푸르푸릴아민을 질소기류하 90℃에서 2시간동안 교반하고 반응용액을 실시예 1a)와 유사하게 처리한다. 무정형의 조생성물을 톨루엔으로부터 재결정한다.

32g(이론치의 73%)의 융점이 143내지 144℃인 P-크레실 N-(2-푸릴메틸) -4-메틸-5-설파모일-오르토아닐레이트

b)4.4g(10mmol)의 a)로 부터 얻은 에스테르를 실시예 1b)와 유사하게 수산화나트륨으로 비누화시키고 나트륨 염을 수용액으로 부터 결정시켜서 에탄올로 부터 재결정시켜 정제시킨다.

2.8g(이론치의 75%)의 분해점이 235℃인 무색 결정 출발물질

30.4g(0.1mole)의 2-클로로-4-메틸-5-설파모일-벤젠설포닐클로라이드와 10.8g의 0.4ℓ의 아세톤과 10.1g의 트리에틸아민에 용해시키고 50ml의 아세톤에 용해시키고 실온에서 혼합물에 진탕하면서 가한다. 아세톤을 진공에서 제거하고 잔유물을 물로 처리하고 결정 침전을 여과하고 에탄올로부터 재결정시킨다.

31g의 융점이 157내지 159℃인 P-크레실-2-클로로-4-메틸-5-설파모일벤젠셀포네이트

[실시예 6]

N-(2-티에닐메틸)-4-＼＼ -5-설파모일-오르토아닐린산의 나트룸염

a)37.6g(0.1mol)의 P-크레실 2-클로로-4-메틸-5-설파모일벤젠설포네이트와 75ml의 테닐아민을 90℃에서 질소기류하 3시간동안 교반트로 반응 혼합물을 1ℓ의 10% 강초산에 도입한다. 조생성물을 결정으로 침전시키고 에탄올로부터 재결정시켜 정제한다.

36g(이론치의 86%)의 융점이 163내지 165℃인 P-크레실 N-(티에닐메틸) -4-메틸-5-설파모일 오르토아닐레이트

b)4.5g(10mmol)의a)로 부터 얻는 에스테를 실시예 1b)와 유사하게 비누화시킨다. 수용성 중성용액을 농축시킨후 나트륨 염을 실온에서 결정시킨다.

[실시예 7]

N-(2-티에닐메틸)-4-페닐티오-5-설파모일-오르토아닐산의 나트룸염

a)47.0g(0.1mol)의 P-크레실 2-클로로-4-페닐티오-5-설파모일오르토아닐레이트를 실시예 3a)와 유사하게 100ml의 2-테닐아민과 함께 반응시키고 농축 생성물을 메탄올로부터 재결시켜 정제한다.

32g(이론치의 58%)의 융점이 153℃인P-2 크레실-(2-티에닐페닐)-4-페닐티오-5-설파모일-오르토아닐레이트

b)5.5g의 에스테르를 a)로 부터 얻어서 수산화나트륨과 함께 실시에 3b)와 유사하게 비누화시켜 다음을 수득한다.

3.1g(이론치의 64%)의 분해점이 214℃인 상응하는 황산 나트륨

[실시예 8]

N-(2-푸리메틸)-4-클로로-5-설파모일- 오르토아닐닐산의 칼륨 염

16.3g(50mmol)의 4-클로로-2-플루오로-5-설파모일벤젠설폰산 이중수화물, 50ml의 디옥산 및 20ml의 푸르푸릴아민의 혼합물을 85℃에서 1시간동안 교반하고 디옥산을 진공에서 제거한다. 증발 잔유물을 2N 수산화나트륨 100ml내에 용해시키고 푸르푸릴아민을 100ml의 에틸 아세테이트로 진탕하면서 3번 추출하여 용액으로부터 제거하고 용액을 5N 염산으로 중화시키고 증발 건조시킨다. 100℃에서 건조시킨 증발 잔유물을 0.2ℓ의 비등시킨 에탄올로 2번 추출한다. 종말 생성물을 모어진 에탄올 용액으로부터 결정시키고 1/2 용량이 되도록 실온에서 철야 농축 시킨다.

15.7g(이론치의 81%):분해점 265℃ 출발물질

185g의 아인산 옥시클로라이드를 0.6ℓ의 디메틸포라이드 내의 210g (1.0mol)의 2-클로로-4-플루오로벤젠-설폰아미드의 용액에 실온에서 교반하면서 가하고 혼합물을 90내지 95℃에서 2시간동안 교반하면서 가온하고 3ℓ의 물에 교반하면서 계속하면서 가한다. 결정으로 농축생성물을 여과하고 물로 세척하고 욕중에서 건조시킨다.

230g(이론치의 87%)의 융점이 127내지 129℃인 2-클로로-4-플루오로-N-디메닐아미노-메틸리덴-벤젠설폰아미드

84ml의 포기상의 질산을 0.8ℓ의 20%의 강한 오레움에 20내지 30℃에서 가하고 265g의 설폰아미드 유도체를 부분적으로 도입한다. 혼합물을 55℃에서 2시간동안 교반하고 5kg의 얼음에 적가한다. 결정으로 침전되는 니트로화합물을 여과하고 물로 잘 세척하고 60℃에서 건조시킨다.

290g(이론치의 94%)의 융점이 164내지 165℃인 4-클로로-5-디메틸아미노 메틸리덴-설파모일-2-플루오로-니트로벤젠

155g(0.5mol)의 상기 니트토 화합물 3.0ℓ의 테트라하이드로푸란에 용해하고 팔라듐 블랙이 존재할때 진탕하면서 소수 첨가시킨다. 341의 H₂를 가한후에 수소 첨가를 중지한다. 촉매를 분리하고 용액을 증발시키고 진류물을 실온에서 에탄올과 함께 마쇄하는데 이때 아미노 화합물은 무색의 혈소판 형태로 결정된다. 여과후생성물을 니트로메탄으로부터 재결정시킨다.

125g(이론치의 90%)의 202 내지 205℃인 4-클로로-5-디메틸아미노메틸-설파모일-2-플루오로-아닐린 56g(0.2mol)의 아미노 화합물을 0.4ℓ의 2N 수산화나트륨과 0.2ℓ의 메탄올의 혼합물로서 40내지 45℃에서 맑은 용액에 생길때까지 교반하고 이 용액을 실온에서 철야 방치한다. 염산으로 pH를 5로 조정하고 결정으로 침전되는 설폰아미드를 여과하고 물로 세척하고 증욕에서 건조시킨다.

41g(이론치의 91%)의 융점이 176내지 179℃인 4-클로로-2-풀루오토-5-설파모일아닐린

59g(0.25mol)의 아미노설폰아미드를 0.1ℓ의 농산과의 0.1ℓ빙 초산의 혼합물에 용해하고 혼합물을 0.1ℓ의 물로 희석한다. 0.1ℓ를 내의 20g의 아질산나트륨의 요액을 -3내지 0℃에서 교반하면서 적가하고 혼합들을 0℃에서 다시 4분간 교반하고 디아조 용액을 0.6ℓ의 SO₂-포화 빙초산과 50ml의 물내의 CuCl이 중수화합물의 혼합물에 도입시킨다. 질소증발을 중지후, 혼합물을 물동량으로 희석하고 결정침전을 여과하고 물로 잘 세척하고 공기로 건조시킨다.

48g(이론치의 62%)의 융점이 170내지 172℃인 4-클로로-2-플루오로-5-설파모일벤젠클로라이드

31g(0.1mol)의 설포닐 클로라이드를 0.1ℓ의 물로 30분동안 증욕상에서 교반하고 반응용액을 전공에서 중발시킨다. 초기에는 무정형의 생성물을 완전히 결정시키면 실온에서 빛을 발산한다.

30g(이론치의 92%)의 4-클로로-2-플루오로-5-설파모일 벤젠설폰산 이중수화물

[실시예 9]

N-(2-푸릴메틸)-5-설파모일-4-(3-토릴옥시)-오르토아닐산의 칼륨 염

32.6g(0.1mol)의 4-클로로-2-플루오로-5-설파모일-벤젠설폰산 이중수화물, 100ml의 디욱산 및 45g의 2-티에닐메틸 아민을 85℃에서 30분동안 교반하면서 가온하고 디옥산을 진공에서 제거한다. 증발 잔유물을 0.4ℓ의 물로 처리하고 여과된 용액을 5N 염산으로 pH가 7.5가 되도록 조정한다. 종말 생성물은 분쇄후에 결정이 되기 시작하고 실온에서 방치후 여과한다.

25g(이론치의 50%)의 융점이 202내지 204℃인 무색결정

[실시예 10]

N-(2-푸릴메틸)-4-(4-메톡시페녹시)-5-설파모일-오르토아닐산의 나트륨 염

a) 48.4g(0.1ml)의 P-크레실 2-클로로-4-(4-메톡시-페녹시)-5-설파모일벤젠설포네이트를 100ml의푸르푸릴아민과 반응시키고 생성물을 실시예 2a와 유사하게 처리하고 정제한다.

12g(이론치의 22%)의 융점이 117대지 120℃인 P-크레실 N-(2푸릴메틸)-4-(4-메톡시-페녹시-5-설파모일-벤젠설포네이트

b)5.4g(10mmol)의a)로 부터 얻은 에스테르와 50ml의 1N 수산화나트륨을 증욕에서 1시간동안 교반하면서 가온한다. 비누화 생성물을 실시예 1b와 유사하게 분리한다.

4.2g(이론치의 88%)의 분해점이 225℃이상인 무색결정 출발물질

39.7g(0.1mol)의 P-크레실 2,4-디-클로로-5-설파모일벤젠설포네이트, 120ml의 디틸포라미드 6.9g의 분말성탄산 칼륨과 12.4g의 4-하이드록시-아나솔의 혼합물을 1시간동안 115℃에서 교반한다. 디메틸포라미드를 진공에서 제공하고 증발 잔유물을 1ℓ의 물로 처리하고 생성물을 여과하고 물과 에탄올로 세척한다.

25.3g(이론치의 52%)의 융점이 198대지 200℃인 P-크레실 2-클로로-4-(4-메톡시페녹시)-5-설파모일벤젠 설포네이트

[실시예 11]

N-(2-푸릴메틸)-4-페녹시-5-설파모일-오르토아닐산의 칼륨 염

a)44.0g(0.1mol)의 융점이 180대지 181℃(메탄올로 부터)인 페닐 2-클로로-4-5-설파모일벤젠설포네이트를 30ml의 푸르푸릴아민과 100ml의 디메틸포라미드와 함께 90℃에서 2시간동안 교반하고 반응용액을 진공에서 증발시킨다. 증발 잔유물을 0.5ℓ의 물과 함께 비등시키고 불용성의 조성물을 상등액을 경사시켜 제거하여 분리하고 0.25ℓ의 메탄올로부터 재결정시킨다.

16.0g(이론치의 32%)의 융점이 176대지 178℃인 페닐 N-(2-푸닐메틸)-4-페녹시-5-설파모일오르토아닐레이트

b)12.5g(25mol)의 상기 에스테르와 125ml의 1N 수산화칼륨을 1.5시간동안 가열환류시킨다. 반응용액을 실온까지 냉각하고 2N염산으로 중화시킨후 종말생성물을 급히 결정시킨다. 10℃에서 1시간동안 방치후 생성물을 여과하고 빙수 및 디에틸 에테르로 세척하고 중욕상에서 건조시킨다.

9.7g(이론치의 84%)의 분해점이 217℃인 무색 혈소판 형태의 결정

[실시예 12]

a)10.3g(22mmol)의 P-크레실 2-클로로-5-설파모일-4-(3-토릴옥시)-벤젠설포네이트와 25ml의 푸르푸릴아민을 2시간동안 교반하면서 60℃로 가온하고 반응 혼합물을 실시예 2a와 유사하게 처리하면 다음을 생성한다.

1.3g의 융점이 131대지 133℃인 P-크레실 N-(2푸릴메틸)-5-설파모일-4-(3-토릴옥시)-오르토아닐레이트

b) a)로부터의 에스케르를 40ml의 2N 수산화칼륨으로 2시간동안 95℃에서 교반하고 비누화 용액을 실온에서 5N 염산으로 pH6으로 조정한다. 종말 생성물이 즉시 결정화된다. 실온에서 1시간동안 방치후 생성물을 여과하고 빙수소량으로 세척하고 무색의 생성물을증욕에서 건조시킨다.

1.0g(이론치의 85%):분해점 218℃

[실시예 13]

N-(2-푸릴메틸)-4-(3메톡시페녹시)-5-설파모일-오르토아닐산의 칼륨 염

a)4.4g(9mmol)의 융점이 155℃인 P-크레실 2-클로로-4-(3-메톡시-페녹시)-5-설파모일벤젠설포네이트를 20ml의 푸르푸릴아민과 함께 80대지 85℃에서 2시간동안 교반하고 반응 혼합물을 실시예 2a와 유사하게 처리한다. 칼럼 크로마토그라피로부터 얻어진 주생성물에 해당하는 획분들을 증류시킨후 P- 크레실 N-(2-푸릴메틸)-4-(3-메톡시페녹시)-5-설파모일-오르토아닐레이트를 무정형으로 얻는다. 크로마토그라피에 의하면 단위 화합물이다. NMR스펙트럼(DMSO)으로 다음 구조를 알 수 있다.

3.0g(이론치의 61%)의 무색 수지형 결정; 클로로포롬＼메탄올(10 : 1)의 용매를 사용하는 박층크로마토그라피(실리카겔) 0.75

b)3.0g의 a)로부터 얻은 에스테르를 40ml의 2N 수산화칼륨으로 2시간동안 95℃에서 교반하고 반응용액을 실온에서 2N 염산으로 중화시키고 진공에서 40ml로 농축시킨다. 2일 동안 +0.5℃에서 방치후 종말 생성물을 여과하고 빙수 소량으로 세척하고 증욕상에서 건조 시킨다.

0.8g(이론치의 29%)의 분해점은 200℃인 무색결정

[실시예 14]

N-(2-티에닐메틸)-4-페녹시-5-설파모일-오르토아닐린산의 칼륨 염

a)3.2g(8mmol)의 페닐 2-클로로-4-페녹시-5-설파모일벤젠설포네이트와 5.6g의 2-페닐아민을 90℃에서 2시간동안 교반하면서 가온한다. 반응용액을 5%의 강초산에 도입하고 무정형으로 침전되는 반응생성물은 상등액 경사하여 버리고 분리시킨다.

조생성물을 30ml의 메탄올로부터 무색 프리즘형태로 재결정한다.

2.1g(이론치의 1%)의 융점이 181대지 193℃인 N-(2-티에닐메틸)-4-페녹시-5-설파모일-오르토아닐레이트

b)1.9g의 상기 에스테르를 15ml의 2N 수산화칼륨으로 4시간동안 95℃에서 교반한다. 반응 용액을 실온에서 5N염산으로 pH가 6이 되도록 저정한다. 종말 생성물을 유리봉으로 분쇄시킨 후에 용액으로부터 결정시킨다. 물로 세척후 생성물을 증욕에서 건조시킨다.

1.1g(이론치의 62%)의 분해점이 248℃인 무색의 혈소판형태의 결정

[실시예 15]

N-(2-푸릴메틸)-4-(4-메톡시페닐티오(-5-설파모일-오르토아닐린산의 나트륨 염

a)10.0g의 융점이 188내지 189℃인 P-크레실 2-클로로-4-(4-메톡시페닐티오)-5-설파모일-오르토아닐테이트를 70℃에서 1.5시간동안 25ml의 푸르푸릴아민과 함께 교반한다. P-크레실 N-(2-푸릴메)-4-(4-틸메톡시페닐티오)-5-설파모일-오르토아닐레이트는 반응 용액을 0.3ℓ의 10% 강초산으로 도입시킬 때 결정으로 침전되는데 이것을흡입여과기에서 플로서 철저히 세척하고 100ml의 에탄올로 비등시키고 실온에서 여과시킨다.

6.3g(이론치의 56%)의 융점이 159대지 161℃인 황색결정

b)5.6g(10mmo)의 상기 에스테르를 1시간동안 증욕상에서 50ml의1N수산화칼륨과 함께 교반하고 반응 용액을 실온에서 2N 염산으로 pH를 7로 조정한다. 반응 생성물을 즉시 결정시킨다. 물과 에탄올로 세척후 증욕상에서 건조한다.

5.0g(이론치의 98%):분해점 205℃

[실시예 16]

N-(2-푸릴메틸-4-(4-토릴티오)-5-설파모일-오르트아닐린산의 나트륨 염

a)14.4g(30mmol)의 융점이 181 내지 183℃인 P-크레실 2-클로로-5-설파모일-4-(4-토릴티오)-오르토아닐레이트를 실시예 15a와 유사하게 35ml의 푸르푸릴아민으로 반응시키고 희석시킨 초산에 의해 결정으로 침전되는 P-크레실 N-(2-푸릴메틸)-5-설파모일-4-(t-토릴-티오)-오르토아닐레이트를 0.3ℓ의 에탄올로부터 재결정시켜 정제한다.

10.0g(이론치의 61%)의 융점이 169내지 171℃인황색결정

b)9.8g(18mmol)의 상기 에스테르를 1시간동안 증욕에서 100ml 1N수산화나트륨으로 가열하면서 비누화시킨다. 실온에서 5N염산으로 중화시켜 결정으로 침전되는 종말 생성물을 여과하고 실온에서 단기간 방치후 물 및 디이소프로필 에테르로 세척하고 증욕에서 건조시킨다.

5.6g(이론치의 65%), 분해점 233℃

[실시예 17]

N-(2-푸릴메틸)-4-(4-클로로페닐티오)-5-설파모일-오로토아닐린산의 칼륨 염

a)10.1g(20mmol)의 융점이 189℃인 P-크레실 2-클로로-4-(4-클로로페닐티오)-5-설파모일-오르토아닐레이트를실시예 15a와 유사하게 25ml의 푸르푸릴아민과 함께 반응시키고 P-크레실 4-(4-클로로페닐티오)-N-(2-푸릴메틸)-5-설파모일-오르토아닐테이트를 회 염산으로 결정으로 침전시키고 이것을 0.2ℓ의 에탄올로부터 재결정시킨다.

7.6g(이론치의 67%):융점 152℃

b)7.4g(13mmol)의 상기 에스테르를 65ml의 1N 수산화칼륨과 15ml의 디옥산의 혼합물과 함께 95℃에서 1시간동안 교반하고 반응 용액을 실온에서 2N염산으로 중화시킨다. 종말 생성물을 즉시 결정시킨다. 실온에서 1시간동안 방치후에 여과하고 물 및 에탄올로 세척하고 증욕상에서 건조시킨다.

6.1g(이론치의 91%):분해점 233℃

[실시예 18]

N-(2-푸릴메틸)-4-(3-클로로페녹시)-5-설파모일-오르토아닐린산의 칼륨 염

a)8.0g(16.5mmol)의 P-크레실 2-클로로-4-(3-클로로-페녹시)-5-설파모일-오르토아닐레이트를 4.9g의 푸르푸릴아민과 20ml의 디메닐포라미드와 함께 2시간동안 90℃에서 교반한다.반응용액을 0.3ℓ의 10%강초산에 도입시킬때 무정형으로 침전되는 조생성물을 톨루엔 /에틸 아세테이트내의 (최고5%의 애텔 아세테이트)100 g의 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그라피하고 주요한 획분(Rf 0.75클로로프롬 메탄올 10:1의 용매를 사용하여 실리카겔 상에서 박층 크로마토그라피하다.: 부산물은 낮은 Rf치를 가진다)을 디이소프로필 에테르로부터 재결정 시킨다.

1.2g(이론치의 13%): 융점 151내지 153℃

b)P-크레실 4-(3-클로로페녹시)-N-(2-푸릴-메틸)-5-설파모일-오르토아닐테리트를 a)로부터 어어서 2N수산화칼륨 2ml와 함께 15분간 증욕에서 가온하고 반응용액을 실온에서 2N염산으로 중화시킨다. 결정으로 침전되는 종말 생성물을 실온에서 단시간 방치후 여과하고 물로 세척하고 증욕에서 건조시킨다.

0.9g(이론치의 83%)의 분해점이 250℃이상인 무색결정

[실시예 19]

N-(2-푸릴메틸)-4-(4-클로로페녹시)-5-설파모일오르트아닐린산의 칼륨 염

실시예 18과 유사하게 상응하는 P-크레실 설포네이트(이소프로판올로부터 재결정후 융점 126내지 128℃)를 2N수산화칼륨(증욕에서 4시간동안)과 함께 비누화시켜서 수득한다.

수율 : 0.8g(이론치의 73%):분해점 220℃

Claims

구조식(Ⅱ)의 아민을 구조식(Ⅲ)의 페닐 벤젠설포네이트와 반응시켜서 생성된 구조식(Ⅳ)화합물을 계속해서 알카리성 비누화 반응시키거나 또는 구조식(Ⅴ)의 벤젠설폰산과 반응시킴을 특징으로하는 구조식(I)의 5-설파모일-오르토아닐산 또는 그의 염의 제조방법.

상기구조식에서 R은 염소 또는 브롬, 메틸그룹 또는 페녹시 또는 염소 또는 브롬 또는 메틸 또는 메톡시라디탈로 임의로 치환가능한 페닐티오 라디칼이고 Ar은 푸릴 또는 티에닐 라디칼이고 Z는 수소또는 약리적으로 무독한 금속이온, 암모니움 이온 또는치환된 암모니움이온 특히 알카리금속이온이고 X는 할로겐원자(단 R이염소 또는 브롬일때는 불소이다)

Ph는 임의로 치환된 방향족 라디칼이고 Hal은 할로겐 원자이고 Z¹은 수소,금속, 암모니움 또는 3급 암모니움이다.