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KR930006198B1 - 신규 α-클로로케톤 유도체 및 그 제조법 - Google Patents

신규 α-클로로케톤 유도체 및 그 제조법 Download PDF

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KR930006198B1
KR930006198B1 KR1019870012560A KR870012560A KR930006198B1 KR 930006198 B1 KR930006198 B1 KR 930006198B1 KR 1019870012560 A KR1019870012560 A KR 1019870012560A KR 870012560 A KR870012560 A KR 870012560A KR 930006198 B1 KR930006198 B1 KR 930006198B1
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요시나까 노구찌
노리아끼 끼하라
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Abstract

내용 없음.

Description

신규 α-클로로케톤 유도체 및 그 제조법
본 발명의 위산분비억제 작용을 나타내고, 위궤양 치료약으로서 유용한 N-시아노-N'-메틸-N"-[2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸티오]에틸]구아니딘(일반명, 시메티딘, 이하 시메티딘으로 호칭)의 합성 중간체로서의 신규 α-클로로케톤 유도체를 제공하는 것으로, 이 α-클로로케톤 유도체는 디설파이드유도체와 염화 설프릴을 반응시키고, 이어서 반응생성물에 메틸 비닐케톤을 반응시키거나, 또는 메르캅토 유도체와 3-클로로-3-부텐-2-온을 반응시키므로써 제조된다.
본 발명은 위산분비억제 작용을 나타내고, 위궤양 치료약으로서 유용한 시메티딘의 합상 중간체로서의 신규의 α-클로로케톤 유도체 및 그 제조법에 관한 것이다.
종래, 시메티딘의 합성은, 예를들면 일본국 특개소 53-24422호 공보에 기재된 하기식으로 표시되는 방법, 즉 이미다졸환을 가지는 원료를 사용하여 이것에 나중에 필요한 치환기를 도입하는 방법이 거의 대부분이였으며, 또 화합물 3)을 중요 중간체로 하는 것이 많았다.
Figure kpo00001
그러나, 이들의 방법은 출발원료인 이미다졸 유도체의 값이 비싸고, 또 반응이 많은 단계에서 이루어지는 까닭에 제조원가가 높기 때문에, 공업적으로 우수한 방법이라고든 할 수 없다.
본 발명자 등은 원료로서 값비싼 이미다졸유도체를 사용하지 않고 시메티딘을 합성하는 방법에 대하여 연구한 결과, 하기의 화합물 4)와 5)를 반응시키거나 또는 화합물 6)과 7)을 반응시키서 식 [Ⅰ]의 화합물을 합성한후 HCOONH4등의 유기 암모늄 화합물과 오르토 개미산 에스테르를 반응시키는 방법(일본특원소 61-203642호), 또는 식 [Ⅰ]의 화합물에 포름아미딘을 반응시키는 방법[Arch. Pharm. 310, 380(1977)]을 사용해서 화합물 8)을 유도한 후 통상의 방법에 따라 가수분해하므로써 상기 중요중간체 3)을 유도하는 방법을 도출하였다.
Figure kpo00002
즉, 본 발명에 의하면 시메티딘의 합성 중간체인
식 [Ⅰ] :
Figure kpo00003
(식중, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4개인 저급 알킬기 또는 아릴기이다)로 표시되는 α-클로로케톤 유도체가 제공된다. 다시 본 발명에 의하면,
식 [Ⅱ] :
Figure kpo00004
(식중, R는 수소 또는 탄소수 1 내지 4개인 저급 알킬기 또는 아릴기이다)로 표시되는 디설파이드유도체와 염화 설프릴을 반응시키고, 이어서 반응 생성물에 메틸 비닐케톤을 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 식[Ⅰ](식중, R은 상기와 동일함)로 표시되는 α-클로로케톤 유도체의 제조방법, 및
식 [Ⅲ] :
Figure kpo00005
(식중, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4개인 저급알킬기 또는 아릴기이다)로 표시되는 메르캅토 유도체와 3-클로로-3-부텐-2-온을 반응시키는 것을 특징으로 하는 식[Ⅰ](식중 R는 상기와 동일함)로 표시되는 α-클로로케톤 유도체의 제조방법이 제공된다. 본 발명의 α-클로로케톤 유도체는 상기 일반식[Ⅰ]로 표시되는 것으로 식중 R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4개인 저급알킬기 또는 아릴기를 표시한다. 탄소수 1 내지 4개인 저급알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 2차 부틸기 등을 예로 들수 있다. 이들의 치환기 중에서는 수소 및 메틸기가 가장 적당하다. 또 아릴기로서는 페닐기, 저급알킬기로 치환한 페닐기를 예시할 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 이하 기술한 실시예에서 제시하였다.
또, 식[Ⅰ]에서 표시되는 본원 화합물은 상기와 같이 2종류의 경로(A법과 B법으로 호칭한다)로 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
[A 법에 대하여]
식[Ⅱ]로 표시되는 화합물에 염화설프릴을 첨가하면 반응성 중각체인 5)가 생성된다. 이 화합물 5)을 분리해내지 않고, 반응혼합물에 메틸 비닐케톤을 첨가하므로서 식[Ⅰ]의 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다. 또 상세히 말하면 5)로 표시되는 화합물을 DMF, DMSO, 아세톤, N-메틸피롤리돈 등의 비양성자성의 극성용매, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매(적합하기로는 DMF, 클로로포름의 용매)중에서 -60 내지 50℃(바람직하기로는 -40 내지 30℃)의 온도로 식[Ⅱ]의 화합물 1 내지 2배몰, 바람직하게는 1 내지 1.2배몰의 염화 설프릴을 첨가하므로서 합성할 수 있고, 본원 화합물[Ⅰ]은 여기에서 얻어진 반응액에 -60 내지 50℃ 바람직하기로는 -40 내지 30℃의 온도로, 식[Ⅱ]의 화합물과 1내지 10배몰, 바람직하기로는 1 내지 3배몰의 메틸비닐케톤을 첨가하므로써 합성할 수 있다. 반응 후 통상의 방법으로 처리하므로써 목적물을 얻을 수 있다.
[B법에 대하여]
화합물 6)을 불활성 용매에 용해하여 용액을 만들고, 7)을 첨가하므로서 식[Ⅰ]의 본원 화합물을 합성할 수 있다. 반응 용매로서는 알콜계, 할로겐화 탄화수소계, 에스테르계, 비양성자성의 극성 용매를 사용할 수 있다. 알콜계 용매로서는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올을 예로 들수 있다. 할로겐화 탄화수소계 용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄을 예로 들수 있다. 에스테르계 용매로서는 초산메틸, 초산에틸, 초산부틸을 예로 들수 있다. 에테르계 용매로서는 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디프로필에테르, 디부틸에테르를 예로 들수 있다. 비양성자성의 극성 용매로는 아세톤, DMF, DMSO, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴을 예로 들수 있다. 그중에서도 메탄올, 에탄올, 클로포름, 디클로로메탄, 초산에틸을 용매로서 사용하는 것이 좋다.
반응온도는 -40 내지 30℃, 바람직하기로는 -20 내지 10℃에서 실시할 수 있다. 화합물 6)과 7)의 사용몰비는 1:1이 좋으나 2:1 또는 1:2의 ; 비율로 할 수도 있다. 이 반응 이후 통상의 방법으로 실시함에 따라 목적물을 얻을 수 있다.
[실시예]
다음에서 실시예 및 참고예에 의하여 본 발명을 구체적으로 설명한다.
[참고예 1]
N, N'-디포르밀 시스타민의 합성
시스타민, 2HCl 45.0g(200mmol),칼륨 t-부톡시드 44.8g(400mmol) 개미산 메틸 150ml, 메탄올 400ml를 혼합시켜 5시간을 환류했다. 용매를 감압 유거하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올 ; 초산에틸=1 : 10으로 전개)로 정제하여 목적하는 N,N'-디포르밀 시스타민, 37.0g을 유상물로서 얻었다.(수율 88%).
H1-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, σppm) : 2.74-2.90(6H,m), 3.29-3.51(6H,m), 8.06(2H,s), 8.20(2H, brs).
[실시예 1]
8-아미노-3-클로로-N-포르밀-5-티아펩탄-2-온(A법)
N,N'-디포르밀시스타민 1.04g(5.0mmol)을 DMF 10ml에 용해하여 -40℃에서 염화설프릴 0.67g(5.0mmol)을 적가했다. 30분 교반한 후 메틸비닐케톤 0.93g(13mmol)을 적가하고, 다시 30분 교반했다. 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름을 감압 유거하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산 에틸 : 헥산=3 : 1로 전개)로 정제하여 목적하는 8-아미노-3-콜로로-N-포르밀-5-티아펩탄-2-온을 0.35g의 유상물로서 얻었다(수율 33%).
H1-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, σppm) : 2.39-(3H,s), 2.76(2H,t,J=7Hz), 2.89-3.20(2H,m), 5.20(2H,q,J=7Hz), 4.36(1H,dd,J=7 및 9Hz), 8.20(1H,s).
[실시예 2]
8-아미노-3-클로로-N-포르밀-5-티아펩탄-2-온(B법)
3-클로로-3-부텐-2-온 0.21g(2.0mmol)을 에탄올 10ml에 용해한 후 -20℃로 냉각하여 N-포르밀시스타민 0.21g(2mmol)을 적가하고 30분 교반했다). 물과 클로로포름을 첨가하여 추출한 후, 클로로포름을 감압유거하여 목적물 8-아미노-3-클로로-N-포르밀-5-티아펩탄-2-온을 0.21g 얻었다(수율 50%).

Claims (4)

  1. 식[Ⅰ]로 표시하는 α-클로로케톤 유도체 :
    Figure kpo00007
    (식중, R는 수소 또는 탄소수 1 내지 4개인 저급 알킬기 또는 아릴기이다).
  2. 제1항에 있어서, 상기 R가 수소 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 α-클로로케톤 유도체.
  3. 식[Ⅱ]로 표시되는 디설파이드 유도체와 염화설프릴을 반응시키고, 이어서 반응 생성물에 메틸비닐케톤을 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 식[Ⅰ](식중, R는 상기와 동일함)로 표시되는 α-클로로케톤 유도체의 제조방법 :
    Figure kpo00008
    (식중, R는 수소 또는 탄소수 1 내지 4개인 저급 알킬기 또는 아릴기이다).
  4. 식[Ⅲ]으로 표시되는 메르캅토 3-클로로-3-부텐-2-온을 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 식(식중, R는 상기와 동일)로 표시되는 α-클로로케톤 유도체의 제조방법 :
    Figure kpo00009
    (식중, R는 수소 또는 탄소수 1 내지 4개인 저급 알킬기 또는 아릴기이다).
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