KR900008013B1 - 흡습성이 작은 α-L-아스파르틸-L-페닐 알라닌 메틸에스테르의 제조법 - Google Patents

Abstract

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Description

흡습성이 작은 α-L-아스파르틸-L-페닐 알라닌 메틸에스테르의 제조법

본 발명은, 흡습성이 작은, 보존안전성이 뛰어난 α-L-아스파르틸-L-페닐 알라닌 메틸에스테르의 제조법에 관한 것이다.

보다 상세하게는, 임의의 제조과정을 경유해서 고액분리된 α-L-아스파르틸-L-페닐 알라닌 메틸에스테르의 케이크를 무수 혹은 30중량%까지의 물을 함유하고 있어도 좋은 균일계 유기용매상(相)과 접촉처리한 후, 고액분리하고, 이어서, 60℃이하의 온도에서 건조하는 것을 특징으로 하는 흡습성이 작은 α-L-아스파르틸-L-페닐 알라닌 메틸에스테르의 제조법에 관한 것이다.

본 발명의 α-L-아스파르틸-L-페닐 알라닌 메틸에스테르(이하, α-APM로 간략표기함)은 감미제로서 유용한 물질이다. 사탕수수로 만든 설탕(이하 설탕이라 함)의 200배 가까운 고감미를 가지고, 또한, 설탕에 유사한 감미질이기 때문에 최근 다이어트 감미제로서, 그 수요가 신장하고 있다.

α-APM에는 흡습성이 상이한 2종류의 결정형, 즉, I 형 및 II형이 존재한다는 것이 알려져 있다. I 형 결정은 흡습성의 평형 수분량이 대략 10%에까지 도달하는 흡습성이 큰 결정형인데 비하여, II형 결정은 그 흡습의 정도가 작고, 평형수분량은 대략 3% 정도이다(일본국 특개소 60-37949호).

I형 결정의 α-APM을 제품으르 했을 경우에는, 그 큰 흡습성때문에, 제품제조에서부터 출하까지의 과정에서, 수분함유량이 증가하여, 규격외제품(일본국 식품첨가물 규격에서는 α-APM의 수분규격은 4.5%이하)으로 변화하기 쉽고, 그 때문에 제품의 보존에는 격다의 주의를 할 필요가 있는 것과, 또 각종 부형제(賦形劑)와 함께 과립화 또는 정제화하여 감미제 제품으로 했을 경우에도 사용하는 부형제의 종류에 따라서는 갈변(褐變)현상을 일으키거나, 보존시의 과립의 유동성의 저하, 정제에 있어서의 수중투입시의 봉괘성의 저하를 일으키기 쉽고, 나아가서는 용해성의 저하에도 연계되는 것이 알려져 있다.

이에 대해서 II형 결정의 α-APM제품으로 했을 경우에는, 이와 같은 트러블이 발생하기 어렵고, 그 때문에 α'-APM은, 이 II형 결정의 형태로 제조하여 제품으로 하는 것이 요망되고 있다.

이미, α-APM의 제조법으로서, 이제까지 화학적 제조법을 중심으로 여러가지 제조법이 개시되어 있다. N-보호-L-아스파라긴산 무수물과 L-페닐 알라닌 메틸에스데르를 축합해서, 얻게된 N-보호-α-L-아스파르틸-L-페닐 알라닌 메틸에스테르를 탈보호해서 제조하는 방법, 혹은 N-포르밀-L-아스파라긴산 무수물을 L-페닐 알라닌과 축합해서 얻게되는 N-포르밀-α-L-아스파르틸-L-페닐 알라닌 또는그 탈 포르밀화 생성물인 α-L-아스파르틸-L-페닐 알라닌을 염산메탄올 매체중에서 에스테르화해서 제조하는 방법등 여러갈래에 걸친 제조법이 공지되고 있다. 어느 방법에 있어서도 α-APM은 재결정등의 정제조작을 행하여 최종 제품으로 되는 것이다. 그러나, 이 정제과정에 있어서는, α-APM이 유기용매에 불용 내지 난용이기 때문에, 물 또는 알코올과 물의 혼합용매로부터의 재결정조작등 정제조작을 경유한 후 건조해서 제품으로 하는 것이 일반적이다. 그러나, 이와 같은 정제조작으로 얻게되는 α-APM의 결정은 통상 I형의 결정이고, 흡습성이 높은 보존안정성이 결여된 결정이다.

종래, 흡습성이 작은 II형 결정의 제조에 관해서는, 유일, 통상의 방법을 얻게되는 I 형 결정을 80℃이상의 온도로 건조하므로서, I형 결결정로부더 II형 결정으로 변환시키는 방법이 알려져 있는데 불과하다(일본국 특개소 60-37949호).

그러나, α-APM은 그 구조에서도 명백한 바와 같이 열에 의해 분자내 고리화반응을 일으키고, 감미를 가지지않는 디케토피페라딘 화합물(5-벤질-3,6-디옥소피페라딘-2-아세트산)로 변화하기 쉽고, 그 때문에 제품규격상에서도 이 화합물의 허용량이 규정되어 있다(일본국의 식품첨가물 기준에 의하면 α-APM중의 상기 화합물의 허용량은 최대 1.5%). 상기한 공지의 방법에서는 80℃이상이라고 하는 높은 온도로 건조하기 때문에, 바람직하지 않는 화합물인 상기의 디케로피페리딘 화합물의 부생(副生)을 일으키기 쉽다. 그 결과, 이 부생의 정도에 따라서는 이 화합물의 함유량을 제품의 규격치이하로 하기 위해서, 재처리하지 않으면 안될 경우도 생긴다.

이와 관련하여, 본 발명자들이, 상기한 일본국 특개소에 기재된 제조예 1의 추가시험, 즉,α-APM의 염산염을 수중 10% 탄산나트륨 수용액으로 중화후, 여과, 수세해서 얻은 α'-APM의 결정을 90℃로 감압건조한 결과, 얻게된 α-APM은 그 X선 희석스펙트럼에서 확실히 II형의 결정형을 가지고 있었으나, 디케토피페라딘 화합물 함유량을 분석하였는바, 2.3%나 검출되어, 명백히 규격치를 초과하는 수치이었다.

이와 같이 80℃이상의 온도조건하에서 건조하는 방법은, 바람직하지 않는 화합물의 부생을 야기하기 쉽고, 공업적 견지에서 바람직한 방법이라고는 말하기 곤란하다.

디케로피페라 화합물의 부생을 억제하기 위해서는 본질적으로 건조온도를 내릴 필요가 있고, 비교적 낮은 온도로 건조하여 II형 결정을 얻을 수 있는 방법의 개발이 요망되고 있었다.

본 발명의 목적은, 흡습성이 작은 α-APM II형 결정을 제조하는 개선된 방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 제2의 목적은, 건조시의 디케로피페라딘 화합물 부생을 억제하기 위하여, 보다 온화한 온도조건하에서 건조해도, 흡습성이 작은 α-APM II형 결정을 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명자등은 상기의 목적을 달성하기 위하여 예의 검토하여, 놀랍게도 임의의 제조과정을 경유해서 얻게된 α-APM의 습케이크를, 예를 들면 메탄올로 세정하는 조작을 행하면, 80℃이상의 높은 온도에서의 건조를 필요로함이 없이, 60℃이하의 온화한 조건에서 건조해도 충분히 흡습성이 작은 II형 결정을 제조할수 있음을 발견하였다. 예를 들면, α-APM의 염산염을 물속에서 탄산나트륨 수용액으로 등전점(等電點)중화해서, α-APM을 석출시켜 고액분리해서 얻게된 α-APM의 습케이크 및 이 습케이크를 케이크속의 α-APM에 대해서 1중량배량의 메탄올로 4회 세정해서 얻게된 습케이크의 각각을 감압하 40∼50℃로 건조하였다. 그리고 이들 건조품에 대해서 식품첨가물 기준의 건조감량(105℃/4시간)을 측정하있는바, 전자의물 함유량은 5.3%, 후자는 1.9%이였다. 또 X선 회석스펙트럼 측정의 결과, 전자는 I 형 결정, 후자는 II형 결정이었다.

더욱더 이 방법을 상세히 검토한 결과, 세정메탄올은 반드시 무수인 필요는 없고, 30중량%정도까지의 물을 함유하는 것이 허용되는 일, 또 세징조작에 대신하여 습케이크를 용매속에서 교반처리하는 방법이라도 좋은일, 또한 용매는 메탄올에 한정되지 않고, 물과 균일계를 형성하는 다른 무수 혹은 함수극성용매라도 좋다는것등을 알게되어, 본 발명의 방법에 도달하였다.

즉, 본 발명은 임의의 제조과정을 경유해서 고액분리해서 얻게된 α-APM의 습케이크를 무수 혹은 30중량%까지의 물을 함유하고 있어도 좋은 균일계 유기용매상(相)에서 세정하거나, 혹은 이 케이크를 케이크속의 수분도 고려해서 수분량 30중량%이하가 되도록 조정된 균일계 유기용매상속에서 교반처리하고, 고액분리후, 60℃이하의 온도에서 건조하는 것을 특징으로 하는 흡습성이 작은 α-APM II형 결정의 제조법이다.

또 본 발명의 방법은, 단지 흡습성이 작은 α-APM 제조법으로서 뿐만아니라, α-APM 제조공정중에, 예를 들면 정제공정등에 있어서 상기한 다케토피페라딘 화합물이 부생하고, 최종적으로 정제분리된 α-APM의 습케이크속에 이 디케토피페라딘 화합물이 잔존해 있을 경우, 그 제거방법으로서도 유효하다.

본 발명의 방법에 의하면 유기용매 또는 균일계함수 유기용매상에 의한 세정 혹은 그들의 용매 또는 용매상속에서 교반처리라고 하는 간단한 조작으로, 그후의 건조온도 60℃이하라고 하는 온화한 건조조건하에 흡습성이 작은 α-APM 결정을 얻게 된다. 건조온도를 내릴 수 있다는 것은 α-APM의 열적안정성을 고려한 경우 건조시의 디케토피페라딘 화합물등의 불순물 부생을 억제할 수 있고, 안정한 품질의 α-APM의 제조가 가능해지고, 공업적으로도 의의가 크다.

본 발명의 방법에 있어서 대상이 되는 α'-APM 케이크는, 그 제조법이 특히 한정되는 것은 아니고, 각종의 방법으로 얻게되는 α-APM 케이크에 적용할 수 있다. 예를 들면, α-L-아스파르틸-L-페닐 알라닌을 염산메탄올 매체속에서 에스테르화하고, 이어서 α-APM 염산염을 수중염기로 중화해서 얻게되는 α-APM 결정, 또는 그 결정을 수중 또는 물과 알코올의 혼합용매로부터 재결정 정제해서 얻은 α-APM의 결정, 혹은 N-벤질옥시카르보닐-α-L-아스파르틸-L-페닐 알라닌 메틸에스테르를 알코올과 물의 매체중 접촉환원해서 촉매분리후, 결정분석해서 얻게되는 α-APM 결정등 여러가지의 방법으로 얻게되는α-APM의 결정에 적용할 수 있다.

본 발명의 방법에 있어서는, 상기 임의의 제조과정을 경유해서 고액분리된 α-APM의 케이크를 무수 혹은 30중량%까지의 물을 함유하고 있어도 좋은 균일계 유기용매상과 접촉처리, 예를 들면, 무수 혹은 30중량%까지의 물을 함유해도 좋은 균일계 유기용매상으로 세정하거나, 또는 이 케이크를 무수 혹은 30중량%까지의 물을 함유해도 좋은 균일계 유기용매상속에서 교반처리등을 한 후, 고액분리해서, 얻게된 α-APM케이크를 이어서 60℃이하의 온도로 건조한다.

α-APM의 케이크의 유기용매에 의한 상기 접촉처리는, α-APM와 유기용매가 충분히 접촉하는 방법이라면, 특별히 그 방법이 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 그 구체적 실시태양으로서, 다음과 같은 2가지의 방법을 들 수 있다.

제1의 방법은, 각종의 제조법으로 얻게된 α-APM의 습케이크를 무수 혹은 30중량%까지의 물을 함유하고 있어도 좋은 균일계 유기용매상으로 세정하는 방법이다. 이 경우, 고액분리된 α-APM 케이크는 분리기(여과기)에 퇴적되어 있음으로, 이 케이크속에 소정의 유기용매 또는 균일계 유기용매상을 주입해서 α-APM 습케이크를 세정하는 조작만으로도 충분하다.

제2의 방법은, 각종의 방법으로 제조되어 최종적으로 고액분리되어서 얻게되는 α-APM의 습케이크를 소정의 유기옹매 또는 균일계 유기용매상속에 투입해서 교반처리하여 재차 고액분리하는 방법이다. 이 경우, 사용하는 유기용매는 반드시 무수일 필요는 없고, α-APM 습케이크속의 물을 가미해서 교반처리시의 유기용매상의 균일계이고, 또한 3중량%까지의 물을 함유하는 것이 허용된다.

이들 방법에서 사용되는 유기용매는 물과 균일계를 형성하는 것이면 특별히 한정은 없으나, 전후의 건조를 고려해서 상압하에서 비등점이 대략 120℃정도까지의 용매가 선택된다.

구체적으로는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올 또는 tert-부탄올등의 알코올계용매, 아세톤 또는 메틸에틸케톤등의 케톤계용매, 개미산 또는 아세트산등의 카르북시산계용매, 개미산메틸, 개미산에틸또는 아세트산메틸등의 에스테르계용매, 디옥산 또는 테트라히드란등의 에테르계용매, 2-메톡시에탄올 혹은 아세트니트릴등이다. 이중에서도, 특히 알코올계용매, 케톤계용매, 에테르계용매 또는 아세트니트릴이 많이 사용된다. 이들의 유기용매는 실질적으로 무수일 필요는 없고 어느정도까지의 물을 함유하는 균일계 유기용매상의 사용이 허용된다. 물의 허용량은 상기 제1의 방법에 있어서는 30중량%이하, 바람직하게는 20중량%이하이고, 또 제2의 방법에 있어서는 α-APM 케이크속의 수분을 가미해서 교반처리시에 30중량%이하, 바람직하게는 20중량%이하이다. 물론 실질적으로 무수의 유기용매도 사용할 수 있다. 물의 함유량이 상기의 상한을 초과하면, 용매의 사용량에 관계없이, 얻게된 α-APM의 케이크를 60℃이하의 온화한 조건하에서 건조해도 본 발명의 목적은 달성되지 않는다. 또한, 예시한 유기용매중에는, 균일계 유기용매상을 형성할 수 있는 최고수분 함유량이, 그 온도에도 따르나, 30중량%미만의 것이 있으나, 그와 같은 유기용매를 사용하는 경우는 균일계를 형성할 수 있는 그 최고수분함유량이하의 유기용매상의 사용이 본 발명의 목적달성을 위한 요건이 된다.

또, 유기용매의 사용량이 너무 작으면, 그후의 온화한 건조만으로는, 마찬가지로 본 발명의 목적은 달성되지 않으며, 또 현저하게 과잉사용하는 것은 용매의 회수를 고려할때 경제적이 아니다. 통상, 유기용매의 사용량은 제1의 세정법에서는 α-APM의 케이크에 대해서 1∼10중량배이고, 또 제2의 방법에서는 α-APM의 케이크를 교반처리하는데 가능한 양이면 좋으며, 통상 2∼20중량배로 사용된다.

상기의 접촉처리는 어느 방법에 있어서도, 특별히 높은 온도에서 행할 필요는 없다.

일반적으로 각종의 제조법에서는 최종적으로 α-APM 케이크는 주위의 환경온도 내지 그보다 낮은 온도에서 단리(單離)되어 온다. 따라서, 접촉처리시의 온도도 통상 주위환경온도 또는 그보다 낮은 온도에서 행하여지며, 구체적으로는 0∼40℃가 좋다. 이 범위외의 온도에서 행하여도 문제는 없으나 α-APM의 회수율이나 에너지효율의 점에서 불리해질 뿐이다.

이상과 같이 처리해서 얻게된 α-APM 케이크는, 이어서 건조를 한다. 이 건조는 특별히 높은 온도에서 건조할 필요는 없고, 60℃이하의 온화한 온도조건하의 전조만으로 흡습성이 작은 α-APM의 결정을 얻을 수 있다.

건조는, 상압하, 감암하 혹은 통기조건하 어느 방법이라도 가능하다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세하게 설명한다.

실시예 1

α-APM 염산염의 2수화물 36.7g(0.1몰)을 300ml의 물에 현탁시켰다. 실온에서 교반하면서 10% 탄산나트륨 수용액을 pH가 5.2가 될때까지 서서히 적하하였다. 실온에서 1시간 교반한 후 5℃로 냉각하였다. 석출하고 있는 α-APM의 결정을 여별해서, 냉수로 세정하였다. 그후 이 습케이크를 더욱 냉각된 20ml의 메탄올로 4회 세정하였다. 얻게된 케이크를 2등분하고, 한쪽은 40∼45℃에서의 감압건조, 다른쪽은 40∼45℃에서의 상압건조를 행하였다. 건조후의 중량은 각각 12.9g, 13.1g이었다.

얻게된 건조품의 각각에 대해서 1.0g을 정밀하게 달아서, 상압하 150℃에서 4시간의 조건하에 건조감량을 측정하였든바, 건조감량은 각각 1.8%, 2.0%이였다. 또 각각의 X선 회석스펙트럼은 II형 결정을 표시하였다. 또 얻게된 양 결정을 온도 30℃, 상대습도 80%의 조건하에 방치하고, 경시적으로 샘플링하여, 105℃ 4시간의 조건하에서의 건조감량을 추적해서, 그 흡습성을 조사한 결과, 양 샘플링 모두 건조감량은 3.2%를 초과하는일 없이, 3.0∼3.2%로 함량이 되었다.

실시예 2∼8, 비교예 1

α-APM 염산염의 2수화물 36.7g(0.1몰)을 실시예 1과 마찬가지로 해서 수중, 10% 탄산나트륨 수용액으로 중화하고, 여과, 냉수세정하므로서 α-APM 결정을 얻었다. 이 결정을 50%(부피 %) 메탄올 250ml로부터 재결정 정제하였다. 5℃로 냉각후, 여과한 케이크를 용매의 종류 및 용매속의 수분함유량을 바꾸어서 세정하고, 얻게된 케이크를 감압하, 40∼50℃에서 건조하였다. 각 건조품에 대해서 건조감량(105℃ 14시간) 및 온도 30℃, 상대습도 80%의 조건하에서 2일간 방치후의 흡습성의 정도를 건조감량의 값으로 조사하였다. 결과를 표 1에 표시한다.

[표 1]

a) 105℃/4시간 가열처리한 후의 감량률

b) 온도 30℃, 상대습도 80%의 조건하에 2일간 방치한 후 105℃/4시간 가열처리해서 건조감량을 측정흡습성은 그 감량률로 표시하였음.

실시예 9

α-APM 염산염의 2수화물 36.7g(0.1몰)을 실시예 1과 마찬가지로 해서 수중 10% 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 여과, 냉수 세정하므로서 α-APM 결정을 얻었다. 습케이크의 양 59.8g(α-APM 함유량 26.1g). 이 습케이크를 330ml의 메탄올속에서 실온, 1시간 교반처리하고, 여과하였다. 50∼60℃로 감압건조한 후 24.0g의 α-APM을 얻었다. 이것의 건조감량을 실시예 1과 마찬가지로 해서 측정한 결과 2.0%이 있다. 또 30℃ 상대습도 80%의 조건하에 2일간 방치한 샘플의 건조감량치는 3.1%였다.

비교예 2

실시예 9에 있어서 α-APM 염산염을 중화해서 얻은 α-APM의 습케이크를 65중량% 메탄올수 330ml속에서 실온에서, 1시간 교반처리하고, 여과하였다. 50∼60℃에서 감압건조후 23.8g의 α-APM을 얻었다. 이것의 건조감량 및 이것을 30℃, 상대습도 80%의 조건하에 2일간 방치한 후의 샘플의 건조감량은 각각 4.8%, 9 .3%였다.

실시예 10

실시예 1과 마찬가지로해서 α-APM 염산염의 2수화물 36.79(0.1몰)을, 수중 10% 탄산나트뮴 수용액으로 중화하고, 석출한 결정을 여별해서, 냉수로 세정하므로서 α-APM의 습케이크를 얻었다.

얻게된 습케이크를 메탄올 150ml와 물 150ml의 혼합용매로부터 재결정 정제하였다. 결정분석 분리된 α-APM의 습케이크를 30ml의 메탄올로 4회 세정하였다. 얻게된 케이크를 40∼45℃로 감압건조해서 23.8의 정제된 α-APM을 얻었다.

이것의 건조감량치를 측정한 결과, 1.7%이였다. 또 X선 회석스펙트럼은 II형 결정을 표시하고, 또 30℃, 상대습도 80%의 조건하에 2일간 방치후의 샘플의 건조감량의 값은 2.9%였다.

Claims (4)

1. 임의의 제조과정을 경유해서 고액분리해서 얻게된 α-L-아스파르틸-L-페닐 알라닌 메틸에스테르의 케이크를, 무수 혹은 30중량%까지의 물을 함유하고 있어도 좋은 균일계 유기용매상과 접촉처리한 후 고액분리하고, 얻게되는 케이크를 60℃이하의 온도로 건조하는 것을 특징으로 하는 흡습성이 작은 α-L-아스파르틸-L-페닐 알라닌 메틸에스테르의 제조법.
2. 제1항에 있어서, 상기 케이크와 상기 유기용매상과의 접촉처리를 케이크의 유기용매상에서의 세정으로 실시하는 흡습성이 작은 α-L-아스파르틸-L-페닐 알라닌 메틸에스테르의 제조법.
3. 제1항에 있어서, 상기 케이크와 상기 유기용매상과의 접촉처리를 케이크의 유기용매상속에서의 교반처리로 실시하는 흡습성이 작은 α-L-아스파르틸-L-페닐 알라닌 메틸에스데르의 제조법.
4. 제1항에 있어서, 상기 유기용매가 알코올계 용매인 흡습성이 작은 α-L-아스파르틸-L-페닐 알라닌 메틸에스테르의 제조법.