NO875312L - Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenylalanin-methylester med lav hygroskopisitet. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av a-L-aspartyl-L-fenylalanin-methylester med lav hygroskopisitet og glimrende lagringsstabilitet.

Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av a-L-aspartyl-L-fenylalanin med lav hygroskopisitet som omfatter å bringe en kake av a-L-aspartyl-L-fenylalanin-methylester som er blitt erholdt ved fast-væskeseparasjon via en ønsket fremstillingsprosess for a-L-aspartyl-L-fenylalanin-methylester, i kontakt med et organisk løsningsmiddel i ensartet fase for å behandle kaken med det organiske løsningsmiddel, den resulterende blanding av kaken og organisk løsningsmiddel underkastes fast-væskeseparasjon under dannelse av en kake, hvoretter den sistnevnte kake tørkes ved en temperatur ikke over 60°C. Det organiske løsningsmiddel er tørt eller inneholder vann

i en mengde opptil 30 vekt%.

a-L-aspartyl-L-fenylalanin-methylester (heretter forkortet som "a-APM") er en substans som er anvendbar som et søtningsmiddel. Den er nærmere 200 ganger søtere enn sucrose, og dens søtsmak ligner enn videre smaken av sukker. Av disse grunner er etterspørselen av dette for tiden

økende som et diett-søtningsmiddel.

a-APM er kjent for å ha en av to krystallinske

former med forskjellig hygroskopisitet, nemlig form I og form II. Den krystallinske form I har høy hygroskopisitet slik at vanninnholdet ved likevekt kan nå så høyt som 10%. Derimot har den krystallinske form II en lav hygroskopisitet, og vanninnholdet er så lavt som ca. 3% ved likevekt

(US patentskrift 4.579.747).

Når a-APM av krystallinsk form I tilveiebringes som et sluttprodukt, øker dens vanninnhold på grunn av dens høye hygroskopisitet etter fremstilling og til skipning slik at det er tilbøyelig til å bli et uspesifisert produkt (vanninnholdet av a-APM er spesifisert til å være maksimalt 4,5% i Japanese Standard for Food Additives). Det er således nødvendig å være oppmerksom på lagringen av prod-uktene. Selv formulert sammen med en av de forskjellige bærere til et søtningsmiddel i form av enten granuler eller tabletter, kan søtningsmidlet gjennomgå bruning.

Når det gjelder granuler, er det kjent at strømbarheten av granulene er tilbøyelig til å falle ved lagring. Når det derimot gjelder tabletter, er oppbrytningen av disse etter tilsetning av vann, kjent for å være tilbøyelige til å svekkes i løpet av lagringen. Den således reduserte strøm-barhet og oppbrytningsevne er kjent for å føre til en reduksjon i løselighet.

Når a-APM tilveiebringes som et sluttprodukt av krystallinsk form II, oppstår derimot slike problemer sjeldent. Det er således ønskelig å fremstille a-APM i krystallinsk form II og formulere den i sluttproduktet i samme krystallinske form.

Når det gjelder fremgangsmåter for fremstilling av a-APM, er et utall fremgangsmåter allerede blitt beskrevet som er sentrert rundt kjemiske prosesser. Forskjellige fremstillingsprosesser er kjent, innbefattende f.eks. å underkaste et N-beskyttet-L-asparaginsyreanhydrid og L-fenylalaninmethylester-kondensasjon, og deretter avbeskytte den resulterende N-beskyttet-a-L-aspartyl-L-fenylalanin-methylester eller forestre N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin erholdt ved kondensasjon av N-formyl-L-asparagin-syre og L-fenylalanin, eller dets deformyleringsprodukt, dvs. a-L-aspartyl-L-fenylalanin i et medium sammensatt av saltsyre og methanol. Uansett hvilken fremgangsmåte som anvendes, bearbeides og/eller behandles a-APM til et sluttprodukt ved rensing, slik som omkrystallisering. Det er vanlig å underkaste a-APM rensing slik som omkrystallisering fra vann eller et blandet løsningsmiddel av en alkohol og vann og deretter tørke de således rensede krystaller til et sluttprodukt, da a-APM enten er uløselig eller dårlig løselig i organiske løsningsmidler. a-APM-krystaller erholdt ved slik rensing, har imidlertid generelt den krystallinske form I og er således meget hygroskopiske og har dårlig lagringsstabilitet.

Med hensyn til fremstilling av krystaller av form II med lav hygroskopisitet, er det bare kjent én fremgangsmåte hvori krystaller av form I erholdt ved en konvensjonell prosess, tørkes ved en temperatur på 80°C eller høyere for å omdanne den krystallinske form fra I til II (US patentskrift 4.579.747).

a-APM er imidlertid ømfintlig overfor en intra-molekylær cykliseringsreaksjon, hvilket klart fremgår fra dens struktur, slik at den er tilbøyelig til å omdannes til en diketopiperazinforbindelse (5-benzyl-3 ,.6-dioxopiperazin-2-eddiksyre) som ikke har noen søtsmak. Produktspesifika-sjonen styrer følgelig det tolererbare, maksimale innhold av den ovenfor angitte forbindelse (det tolererbare innhold av den ovenfor angitte forbindelse i a-APM er spesifisert til å være maksimalt 1,5% ifølge Japanese Standard for Food Additives). Da a-APM tørkes ved en forhøyet temperatur på 80°C eller høyere ved den ovenfor beskrevne, kjente fremgangsmåte, er enten biproduksjonen av en ønskelig forbindelse, dvs. den ovenfor beskrevne diketopiperazinforbindelse, tilbøyelig til å finne sted. Følgelig kan re-bearbeidelse være uunngåelig i enkelte tilfeller for å ned-sette innholdet av den ovenfor angitte forbindelse under den verdi som er spesifisert for produktet.

Foreliggende oppfinnere reproduserte tilfeldig fremstillingseksempel 1 beskrevet i det ovenfor angitte US patent, dvs. tørket ved 90°C og under redusert trykk, krystaller av a-APM som var erholdt ved utførelse av filtrering og vann-vasking etter nøytralisering av a-APM-hydroklorid med en 10%-ig vandig løsning av natriumcarbonat i vann. Den således erholdte a-APM ble funnet å ha den krystallinske form II ut fra dens røntgendiffraksjons-spektrum. Ved analyse av innholdet av diketopiperazinforbindelsen ble imidlertid a-APM funnet å inneholde denne i en mengde så mye som 2,3%. Dette er tydelig høyere enn den maksimalt tolererbare konsentrasjon som er spesifisert for diketopiperazinforbindelsen.

Som vist ved det ovenfor angitte forsøk, er fremgangsmåten ved hvilken a-APM tørkes under temperaturbetingelser på 80°C eller høyere, tilbøyelig til å fremkalle biproduksjon av ån eller flere uønskede forbindelser og kan således ikke betraktes å være en fordelaktig prosess ut fra et industrielt synspunkt.

Det er således vesentlig å redusere tørketempera-turen betydelig for å minimere eller inhibere biproduksjonen av diketopiperazinforbindelsen. Det har følgelig værtønskelig å utvikle en prosess som kan gi krystaller av II-form ved tørking av a-APM ved en relativt lav temperatur.

Et mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av a-APM-krystaller i II-form med lav hygroskopisitet.

Et annet mål med oppfinnelsen er å tilveiebringe

en fremgangsmåte for fremstilling av a-APM-krystaller av II-form med lav hygroskopisitet selv når tørkingen utføres under mildere temperaturbetingelser for å inhibere biproduksjonen av diketopiperazinforbindelsen etter tørking.

Foreliggende oppfinnere har utført en grundig under-søkelse for å oppnå disse mål. Som et resultat av denne undersøkelse er det overraskende funnet at krystaller av II-form med tilstrekkelig lav hygroskopisitet kan fremstilles når de tørkes under mildere betingelser på 60°C eller lavere, dvs. uten behov for tørking ved en temperatur så høy som 80°C eller høyere, så lenge en våtkake av a-APM

erholdt via en ønsket fremstillingsprosess, vaskes f.eks. med methanol. En våtkake av a-APM ble erholdt ved å underkaste a-APM-hydroklorid isoelektrisk nøytralisering med en vandig løsning av natriumcarbonat i vann for å krystallisere ut a-APM, hvorpå den resulterende blanding ble underkastet fast-væskeseparasjon. En del av våtkaken ble vasket fire ganger med methanol i en mengde så mye som 1 ganger a-APM

i porsjonen av våtkaken, under dannelse av en annen våtkake. En del av den førstnevnte våtkake og angitte andre våtkake ble tørket hhv. ved 40 - 45°C under redusert trykk. Med hensyn til de således erholdte, tørre produkter ble deres

vekttap ved tørking bestemt ved metoden ifølge Japanese Standard for Food Additives (105°C/4 timer). Vanninnholdet

i det førstnevnte og sistnevnte tørre produkt ble funnet å være 5,3% og 1,9%. Som et resultat av røntgendiffraksjons-spektermålinger ble det førstnevnte og sistnevnte tørre produkt funnet å være krystaller av l-form og II-form.

Som et resultat av ytterligere undersøkelser ble

det også funnet at methanolvaskeløsningen ikke behøver å være absolutt tørr, men kan inneholde vann i en mengde opptil ca. 30 vekt%, våtkaken kan omrøres i et løsningsmiddel istedenfor vaskingen, og løsningsmidlet er ikke begrenset til methanol idet andre tørre eller vannholdige, polare løsningsmidler som er i stand til å danne en ensartet fase med vann, også kan anvendes.

Ifølge en side ved oppfinnelsen er det således til-veiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av oc-L-aspartyl-L-fenylalanin-methylester (a-APM-kry stal ler av II-form) med lav hygroskopisitet, som omfatter følgende fortløpende trinn: (i) en kake av a-L-aspartyl-L-fenylalanin-methylester som er blitt erholdt ved fast-væskeseparasjon via en ønsket fremstillingsprosess a-L-aspartyl-L-fenylalanin-methylester, bringes i kontakt med et organisk løsningsmiddel med ensartet fase, som er tørt eller som inneholder vann i en mengde opptil 30 vekt%, hvorved kaken behandles med det organiske løsningsmiddel; (ii) den resulterende blanding av kake og organisk løsningsmiddel underkastes fast-væskeseparasjon under dannelse av en kake; og (iii) den sistnevnte kake tørkes ved en temperatur som ikke er høyere enn 60°C.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er effektiv ikke bare som en fremstillingsprosess for a-APM med lav hygroskopisitet, men også som en fremgangsmåte for fjerning av den ovenfor angitte diketopiperazinforbindelse hvori diketopiperazinforbindelsen fremstilles som et biprodukt ved fremstillingsprosessen for a-APM, eksempelvis i rense- trinnet eller lignende, og forblir i en våtkake av a-APM sluttelig renset og isolert.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan a-APM-krystaller med lav hygroskopisitet erholdes ved en enkel vaske- eller omrøringsoperasjon i et organisk løsningsmiddel eller et vannholdig, organisk løsningsmiddel med ensartet fase, etterfulgt av tørking under milde betingelser, dvs. temperaturer som ikke overskrider 60°C. Anvendelse av slike lave tørketemperaturer har gjort det mulig å redusere eller inhibere biproduksjonen av urenheter slik som diketopiperazinforbindelsen ved tørking, hvorved fremstilling av a-APM med stabil kvalitet er blitt muliggjort. Foreliggende oppfinnelse har således stor betydning ut fra et industrielt synspunkt.

Med hensyn til a-APM-kakene som behandles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er ingen bestemte begrens-ninger vedrørende deres fremstillingsprosess pålagt. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan anvendes på a-APM-kaker erholdt ved forskjellige prosesser. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan således anvendes på en kake erholdt ved fast-væskeseparasjon av a-APM-krystaller fra deres til-svarende modervæske. a-APM-krystallene kan erholdes på forskjellige måter, eksempelvis ved forestring av a-L-aspartyl-L-fenylalanin i et medium av saltsyre og methanol og nøytralisering av det resulterende a-APM-hydroklorid med en base i vann, ved omkrystallisering og rensing av de ovenfor erholdte a-APM-krystaller fra vann eller et blandet løsningsmiddel av vann og en alkohol, eller ved katalytisk reduksjon av N-benzyloxycarbonyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin-methylester i et medium av en alkohol og vann, og krystallisering av reaksjonsproduktet etter separering av katalysatoren.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen bringes en

a-APM-kake erholdt ved fast-væskeseparasjon via den ønskede fremstillingsprosess for a-L-aspartyl-L-fenylalanin-methylester i kontakt med et organisk løsningsmiddel med ensartet fase, som kan være tørt eller kan inneholde vann i en mengde

opptil 30 vekt%, hvorved kaken behandles med det organiske løsningsmiddel. Eksempelvis vaskes kaken med et organisk løsningsmiddel med ensartet fase som kan være tørt eller kan inneholde vann i en mengde av opptil 30 vekt%, eller omrøres med et organisk løsningsmiddel med ensartet fase som kan være tørt eller kan inneholde vann i en mengde av opptil 30 vekt%. Den resulterende blanding underkastes f ast-væskeseparas jon, og en således erholdt cx-APM-kake tørkes deretter ved temperaturer som ikke overskrider 60°C.

Ingen begrensning er pålagt med hensyn til kontakt-måten mellom a-APM-kaken og det organiske løsningsmiddel for behandlingen av a-APM-kaken med det organiske løsnings-middel, så lenge som a-APM tillates å komme i tilstrekkelig kontakt med det organiske løsningsmiddel. Som spesifikke måter for å utføre den ovenfor angitte kontakt og behandling, kan følgende to metoder eksempelvis nevnes.

Ved en første metode vaskes en våtkake av a-APM erholdt ved en av de forskjellige fremstillingsprosesser med et organisk løsningsmiddel med ensartet fase som kan være tørt eller kan inneholde vann i en mengde opptil 30 vekt%. Da en a-APM-kake erholdt ved fast-væskeseparasjon forblir i en separator (filter), er det bare nødvendig å helle et ønsket, organisk løsningsmiddel, som eventuelt kan inneholde vann i en mengde opptil 30 vekt%, i a-APM-kaken for således å vaske a-APM-kaken.

Ved en annen metode slippes en våtkake av a-APM fremstilt ved en av de forskjellige fremstillingsprosesser, og eventuelt erholdt ved fast-væskeseparasjon, ned i et organisk løsningsmiddel med ensartet fase. Etter omrøring underkastes den resulterende blanding igjen fast-væskeseparasjon. I dette tilfelle må det organiske løsnings-middel som anvendes ved den andre metode, ikke nødvendigvis være tørt. Innbefattet vannet inneholdt i en våt a-APM-kake, er den organiske løsningsmiddelfase ved omrørings-behandlingen et ensartet system og kan inneholde vann i en mengde opptil 30 vekt%.

Ingen bestemt begrensning er pålagt det organiske løsningsmiddel som anvendes ved disse metoder, så lenge det kan danne et ensartet system med vann. Tatt i betraktning den etterfølgende tørking, velges et løsningsmiddel hvis kokepunkt er opptil 120°C under normalt trykk.

Spesifikke eksempler på det organiske løsningsmiddel kan innbefatte løsningsmidler av alkoholtype slik som methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol og tert-butanol; løsningsmidler av ketontype slik som aceton og methylethylketon; løsnings-midler av carboxylsyretype slik som maursyre og eddiksyre; løsningsmidler av estertype slik som methylformiat, ethylformiat og methylacetat; løsningsmidler av ethertype slik som dioxan og tetrahydrofuran; 2-methoxyethanol; acetonitril; etc. Blant disse anvendes primært løsnings-midler av alkoholtype, ketontype, ethertype og acetonitril. Det er ikke nødvendig at disse løsningsmidler må være vesentlig tørre. Det er således mulig å anvende et organisk løsningsmiddel med ensartet fase som inneholder vann i en bestemt mengde. Det tillatelige vanninnhold er 30 vekt% eller lavere, fortrinnsvis 20 vekt% eller lavere i den første metode, mens det tillatelige vanninnhold ved omrør-ingsbehandlingen er 30 vekt% eller mindre, fortrinnsvis 20 vekt% eller mindre, innbefattende vanninnholdet av a-APM-kaken ved den andre metode. Et praktisk talt tørt organisk løsningsmiddel kan selvsagt også anvendes. Hvis vanninnholdet overskrider den øvre grense, kan målene med foreliggende oppfinnelse ikke oppnås uansett mengden av anvendt løsningsmiddel selv når den resulterende a-APM-kake tørkes under milde betingelser som ikke overskrider 60°C. Blant de ovenfor eksemplifiserte, organiske løs-ningsmidler finnes det enkelte organiske løsningsmidler hvis maksimale vanninnhold som tillater dannelse av en ensartet, organisk løsningsmiddelfase, er mindre enn 30 vekt%, selv om det maksimale vanninnhold varierer avhengig av temperaturen. Når et slikt løsningsmiddel anvendes, er anvendelse av et organisk løsningsmiddel inneholdende vann i en mengde som er mindre enn det maksimale vanninnhold som er i stand til å danne et ensartet system, vesentlig for å oppnå målene ved oppfinnelsen.

Hvis det organiske løsningsmiddel anvendes i for liten mengde, er den etterfølgende, milde tørking alene ikke tilstrekkelig for å oppnå målene ved oppfinnelsen. På den annen side er det ikke økonomisk å anvende det organiske løsningsmiddel i en urimelig stor mengde, i lys av gjen-vinningen av løsningsmidlet. I den første metode, dvs. vaskemetoden, kan det organiske løsningsmiddel anvendes i en mengde på 1-10 ganger mengden av a-APM-kaken. Ved den andre metode kan det organiske løsningsmiddel anvendes i en mengde tilstrekkelig for omrøringsbehandlingen av a-APM-kaken, generelt 2-20 ganger av a-APM-kaken.

Uansett hvilken metode som velges, er det unødvendig å utføre kontakten og behandlingen ved noen særlig høy temperatur.

Ved forskjellige fremstillingsprosesser begynner en q-APM-kake å skilles ut ved omgivende temperatur eller en temperatur generelt lavere enn denne. Kontakten og behandlingen utføres derfor generelt ved omgivende temperatur eller en temperatur lavere enn denne, spesifikt ved 0-40°C. Ingen problemer oppstår selv når kontakten og behandlingen utføres ved temperaturer utenfor dette område. Anvendelse av slike temperaturer er imidlertid ufordelaktig sett ut fra gjenvinningsgraden av a-APM og energieffektiviteten.

En a-APM-kake erholdt på den ovenfor angitte måte, tørkes deretter. Det er unødvendig å utføre denne tørking ved noen særlig høye temperaturer. Tørking under milde temperaturbetingelser på 60° eller lavere er tilstrekkelig for å oppnå a-APM-krystaller med lav hygroskopisitet.

Tørkingen kan utføres under normalt trykk, redusert trykk eller gjennomluftningsbetingelser.

Oppfinnelsen beskrives i detalj i de etterfølgende eksempler.

I 300 ml vann ble det suspendert 36,7 g (0,1 mol) a-APM.HCl-dihydrat. Under omrøring ved romtemperatur ble en 10%-ig vandig løsning av natriumcarbonat dråpevis tilsatt inntil pH-verdien nådde 5,2. Etter omrøring av reaksjons-blandingen i 1 time ved romtemperatur, ble den avkjølt til 5°C. Krystaller av utfelt a-APM ble oppsamlet ved filtrering og ble deretter vasket med avkjølt vann. Den resulterende våtkake ble deretter vasket 4 ganger med 20 ml porsjoner methanol. Den således erholdte kake ble oppdelt i to like porsjoner. En av porsjonene ble tørket ved 40-45°C under redusert trykk, mens den andre porsjon ble tørket ved 40-45°C under normalt trykk. Etter tørking var vekten hhv. 12,9 g og 13,1 g.

Fra de således erholdte, tørre produkter ble 1,0 g prøver veiet nøyaktig, og deres vekttap ved tørking ble målt ved 105°C i 4 timer under normalt trykk. Vekttapet ved tørking var hhv. 1,8% og 2,0%. Deres respektive røntgendiffraksjonsspektra indikerte krystaller av II-form. De således erholdte, krystallinske prøver fikk stå ved 30°C og 80% relativ fuktighet. Prøvetagning ble utført periode-vis for å undersøke deres vekttap i løpet av 4 timer ved 105°C, hvorved deres hygroskopisitet ble studert. I hver av prøvene overskred vekttapet ved tørking ikke 3,2%, og vekten ble konstant når vekttapet ved tørking var i om-rådet 3,0-3,2%.

Eksempel 2 - 8&sammenligningseksempel 1:

På samme måte som beskrevet i eksempel 1, ble

36,7 g (0,1 mol) a-APM.HCl-dihydrat nøytralisert med 10% vandig løsning av natriumcarbonat i vann, etterfulgt av filtrering og vasking med avkjølt vann under dannelse av a-APM-krystaller. Disse krystaller ble omkrystallisert og renset fra 250 ml 50% (volum%) methanol. Etter avkjøling til 5°C ble en kake erholdt ved filtrering. Porsjoner av kaken ble vasket separat mens typen og vanninnholdet av løsningsmidlet ble forandret. De således erholdte kaker ble tørket separat ved 40-45°C under redusert trykk. For hvert tørt produkt ble vekttapet ved tørking (105°C/4 timer) bestemt samt graden av hygroskopisitet uttrykt ved vekttap ved tørking etter henstand i 2 dager ved 30°C og 80% relativ fuktighet. Resultatene er vist i tabell 1.

Eksempel 9:

På samme måte som beskrevet i eksempel 1, ble 36,7 g (0,1 mol) a-APM.HCl-dihydrat nøytralisert med en 10%-ig vandig løsning av natriumhydroxyd i vann, etterfulgt av filtrering og vasking med avkjølt vann, under dannelse av a-APM-krystaller. Vekt av våtkake: 59,8 g (a-APM-innhold: 26,1 g). Våtkaken ble behandlet under omrøring i 1 time ved romtemperatur med 330 ml methanol, etterfulgt av filtrering. De således erholdte krystaller ble tørket ved 50-60°C under redusert trykk under dannelse av 24,0 g a-APM. Vekttapet ved tørking ble målt på samme måte som beskrevet i eksempel 1. Vekttapet ved tørking ble funnet å være 2,0%. En prøve som hadde stått i 2 dager ved 30°C og 80% relativ fuktighet, hadde et vekttap på 3,1% ved tørking.

Sammenligningseksempel 2:

Våtkaken av a-APM erholdt ved nøytralisering av a-APM.HC1 i eksempel 9, ble behandlet under omrøring ved romtemperatur i 1 time med 330 ml vann som inneholdt 65 vekt% methanol, etterfulgt av filtrering. Etter tørking av de resulterende krystaller ved 50-60°C under redusert trykk ble det erholdt 23,8 g a-APM. Vekttapet ved tørking og vekttapet for en prøve av krystallene etter henstand ved 30°C og 80% relativ fuktighet i 2 dager var hhv. 4,8% og 9,3%.

Eksempel 10:

Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, ble 36,7 g (0,1 mol) a-APM.HCl-dihydrat nøytralisert med 10% vandig løsning av natriumcarbonat i vann, etterfulgt av opp-samling av de således utfelte krystaller ved filtrering og vasking med avkjølt vann, under dannelse av en våtkake av a-APM.

Den resulterende våtkake ble omkrystaliisert og renset fra et blandet løsningsmiddel sammensatt av 150 ml methanol og 150 ml vann. En således krystallisert og separert våt a-APM kake ble vasket fire ganger med 30 ml porsjoner methanol. Den resulterende kake ble tørket ved 40-45°C under redusert trykk, under dannelse av 23,8 g a-APM i renset form.

Som et resultat av måling av vekttapet ved tørking ble dette funnet å være 1,7%. Et røntgendiffraksjons-spektrum indikerte krystaller av II-form. En prøve av det ovenfor erholdte a-APM fikk stå i 2 dager ved 30°C og 80% relativ fuktighet.Vekttapet av prøven ved tørking var 2,9%.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av a-L-aspartyl-L-fenylalanin-methylester med lav hygroskopisitet, karakterisert ved at den omfatter følgende fortløpende trinn: (i) en kake av a-L-aspartyl-L-fenylalanin-methylester erholdt ved fast-væskeseparasjon via en ønsket fremstillingsprosess for a-L-aspartyl-L-fenylalanin-methylester, bringes i kontakt med et organisk løsningsmiddel med ensartet fase som er tørt eller inneholder vann i en mengde opptil 30 vekt%, hvorved kaken behandles med det organiske løsningsmiddel; (ii) den resulterende blanding av kake og organisk løsningsmiddel underkastes fast-væskeseparasjon under dannelse av en kake; og (iii) den sistnevnte kake tørkes ved en temperatur ikke høyere enn 60°C.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at kontakten mellom den førstnevnte kake og det organiske løsningsmiddel for behandling av den førstnevnte med den sistnevnte utføres ved vasking av den førstnevnte kake med det organiske løsnings-middel.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at kontakten mellom førstnevnte kake og det organiske løsningsmiddel for behandling av den førstnevnte med den sistnevnte utføres ved om-røring av den førstnevnte kake i det organiske løsnings-middel .

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det organiske løsnings-middel er et alkoholisk lø sningsmiddel.