KR900006745B1 - 5-아미노-1,2-디티올-3-온 화합물 및 그의 제법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 하기 구조식(I)의 5-아미노-1,2-디티올-3-온 화합물 및 그들이 존재하는 경우 그들의 산부가염, 금속염 및 질소 염기와의 부가염을 제공한다.
상기식에서 R은 수소 또는 염소원자이며 R1과 R2는 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린, 3,4-디하이드로-1,4-2H-벤즈옥사진, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 또는 이소인돌린환을 형성하며, 이들 각각은 하나 또는 그이상의 할로겐원자나 카복실, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 알콕시, 알킬티오라디칼 및 카복실, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 알킬라디칼에 의해 치환되었거나 비치환되었으며, 또는 R1은 알킬라디칼을 나타내며 R2는 그 자체가 하나 또는 그이상의 할로겐원자나 알킬, 알콕시, 알킬티오, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 트리플루오로메틸시아노 또는 니트로라디칼에 의해 치환되었거나 비치환된 페닐라디칼에 의해 치환된 알킬라디칼을 나타내며 상기 언급한 알킬라디칼 및 알킬분은 탄소원자 1-4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
5-아미노-4-클로로-1,2-디티올-3-온은 일찌기 독일 특허 1,242,324(GB l136793과 동일) 및 1,278,701(U.S. 3659010과 동일)와 프랑스 특허 1,498,374에 대한 추가 특허원 번호 94,485로부터 공지된 것이나 이들 어느것도 본 발명에 따른 생성물이나 이런 생성물의 치료용도에 대해 언급한 것은 없었다.
본 발명에 따라 R이 염소원자이며 다른 부호들이 앞서 정의한 바와 같은 구조식(I)의 화합물은 하기 구조식(II)의 아민을 하기 구조식(III)의 4,5-디클로로-1,2-디티올-3-온과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식들에서 R1과 R2는 상기 정의한 바와 같다.
반응은 일반적으로 알콜, 예컨대 메탄올이나 디메틸포름아미드 같은 유기용매중에서 이론양보다 약간 과량의 산 수용체, 예컨대 탄산칼륨이나 중탄산 칼륨 같은 알칼리금속 탄산염 또는 중탄산염이나 예컨대 니트릴로-트리스-(프로판-2-올) 같은 유기염기 존재하에 약 0-80℃ 바람직하게는 약 20℃에서 수행된다.
구조식(III)의 4,5-디클로로-1, 2-디티올-3-온은 문헌에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.(F. BOBERG, Ann, Chem,681, 169(1965).
구조식(II)의 아민은 이 분야에 숙련된자에 잘 알려진 종래의 방법을 이용 또는 적용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따라, R이 수소원자이며 다른부호들이 상기 정의한 바와 같은 구조식(I)의 화합물은 R이 염소원자이며 다른 부호들이 상기 정의한 바와 같은 구조식(I)의 생성물 즉 하기 구조식(IV)의 화합물을 탈염소화하여 제조할 수 있다.
탈염소화는 나머지 분자에 영향을 미치지 않고 반응을 수행하는 이 분야에 공지된 어떤 방법으로도 수행될 수 있다. 트리알킬-주석수소화물 예컨대 트리부틸주석수소화물 보조하에 0-40℃에서 탈염소화를 수행하면 특히 유리하다.
구조식(I)의 화합물은 공지된 방법 예컨대 결정화, 크로마토그라피 또는 적합한 경우 산 및 염기 매체중 연속추출법 등으로 정제할 수 있다.
치환기 R1과 R2가 상기한 바와 같이 아미노기 작용기를 함유하는 구조식(I)의 화합물은 알콜, 케톤, 에스테르 또는 염소화 용매와 같은 유기 용매중에서 산작용에 의해 산부가염으로 임의로 전환될 수 있다. 염이 침전되면 적절한 경우 용액을 농축한 후 여과나 경사법으로 분리한다.
유사한 방식으로, R1과 R2가 상기한 바와 같이 산작용기를 함유하는 구조식(I)의 화합물은 임의로 금속염이나 질소염기와의 부가염으로 전환시킬 수 있다.
상기 정의한 본 발명에 따른 방법을 수행하는데 있어서 본 발명에 따른 방법들이 수행되기 전에 2차 반응이 일어나는 것을 막기 위해 반응체 분자중 존재하는 작용기에 보호기를 도입할 필요가 있을 수 있다. 이어 생성된 생성물이 본 발명에 따른 생성물인가 아닌가에 따라 보호기를 제거하거나 놔둘 수 있다. 따라서 분자내 아민작용기가 존재하는 경우이기를 t-부톡시카보닐 라디칼 같은 것으로 보호한 후 산성매제(염산수용액 또는 바람직하게는 염화수소 기체의 초산용액 보조하에)중에서 아민작용기를 유리시키는 것이 필요하다. 유사하게 하이드록실 작용기(알콜 또는 카복실산)이 분자내 존재하는 경우 이 작용기는 에테르나 에스테르 형태로 보호할 수 있으며 처음 작용기는 이 분야에 공지된 통상적인 방법으로 재생될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 그들이 존재하는 경우 그들의 염은 류마치스 질환을 치료하는데 사용될 수 있는 유용한 약리활성을 가지고 있다. 이들은 J. 슈나이더 및 M. 배기올리니의 방법(J. Exp. Med.148, 1449),1978)에 따른 시험관내에서 대식세포의 활성화를 측정하는 시험에서 약 5×10-6M 농도에서 활성인것으로 입증되었다.
또한 구조식(I)의 화합물들은 낮은 독성을 가지고 있다. 이들의 LD50치는 생쥐에 단일 경구투여 했을때 900mg/kg 이상이었다.
특히 관심을 끄는 구조식(I)의 화합물은 R이 염소원자를 나타내며 R1과 R2가 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 3,4-디하이드로-1,4-2H-벤즈옥사진, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 또는 이소인돌린환을 형성하며 이들 각각은 알킬기에 의해 치환되었거나 비치환된것이나, 또는 R1은 알킬라디칼을 나타내며 R2는 페닐라디칼에 의해 치환된 알킬라디칼을 나타내는 화합물들이다.
특히 관심을 끄는 화합물들은 예컨대 다음과 같다 : 4-클로로-5-(4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-1-일)-1,2-디티올-3-온 ; 4-클로로-5-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴)-1,2-디티올-3-온 ; 4-클로로-5-(3,4-디하이드로-1,4-2H-벤즈옥사진-4-일)-디티올-3-온 ; 4-클로로-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-1,2-디티올-3-온 ; 4-클로로-5-(이소인돌-2-일)-1,2-디티올-3-온 ; 4-클로로-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-1H-벤즈[b]아제핀-3-일)-1,2-디티올-3-온 ; 4-클로로-5[N-메틸-N-(2-페닐에틸)-아미노]-1,2-디티올-3-온 및 4-클로로-5-(N-벤질-N-메틸아미노)-1,2-디티올-3-온.
의약용으로 본 발명에 따른 생성물을 그대로 또는 제약상 허용되는 염 즉 사용량에서 무독성인 염 형태로 사용될 수 있다.
제약상 허용되는 염에는 예컨대 염산염, 황산염, 질산염 또는 인산염과 같은 무기산과의 부가염이나 초산염, 프로피온산염, 석신산염, 벤조산염, 후말산염, 말레인산염, 메탄설폰산염, 이소티오네이트, 테오필린-초산염, 살리실산염, 페놀프탈레인산염, 및 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트와 같은 유기산과의 부가염, 이들 화합물들의 치환유도체 또는 칼슘이나 마그네슘같은 알칼리토금속과의 부가염 또는 에탄올아민염 및 라이신염과 같은 유기염기와의 부가염이 있다.
하기 실시예는 본 발명이 어떻게 실시될 수 있나를 나타내준다.
[실시예 1]
4,5-디클로로-1,2-디티올-3-온(9.35g)과 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린(8.14g)을 메탄올(75cc)에 녹인 용액에 중탄산칼륨(5.5g)을 현탁시킨 현탁액을 약 20℃에서 20시간 교반했다. 불용성 생성물을 여과하여 분리하고 메탄올로 3회(총 30cc), 증류수로 3회(총 100cc) 세척한 후 20℃ 온도에서 공기건조했다. 아세토니트릴로부터 재결정한후 융점 132℃의 4-클로로-5-(4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-1-일) -1,2-디티올-3-온(10.3g)을 얻었다.
1-메틸-1,2,3,4-테트라퀸옥살린은 문헌에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.(R. F. SMITH, W. J. REBEL T. H. BEACH, J. Org, Chen.,24, 205(1959))
[실시예 2]
출발물질로서 4,5-디클로로-1,2-디티올-3-온(9.35g)과 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(7.3g)을 사용하는 것외엔 실시예 1과 유사한 과정을 따른 다음 아세토니트릴로부터 재결정하여 융점 120℃의 4-클로로-5-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린)-1,2-디티올-3-온(8.9g)을 얻었다.
[실시예 3]
출발물질로서 4,5-디클로로-1,2-디티올-3-온(11.2g)과 3,4-디하이드로-1,4-2H-벤즈옥사진(8.9g)을 사용하는 것외엔 실시예 1과 유사한 과정을 따른 다음, 아세토니트릴로 재결정하여 융점 143℃의 4-클로로-5-(3,4-디하이드로-1,4-2H-벤즈옥사진-4-일)-1,2-디티올-3-온(10.2g)을 얻었다.
3,4-디하이드로-1,4-2H-벤즈옥사진은 문헌에 소개된 방법에 따라 제조될 수 있다.(H. SHIRAI, T. HAYAZAKI 및 H. YASUO, Chen, Abstr,7325378g)
[실시예 4]
출발물질로서 4,5-디클로로-1,2-디티올-3-온(9.3g)과 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(7.3g)을사용하는 것외엔 실시예 1과 유사한 과정을 따른후 아세토니트릴로부터 재결정하여 융점 114℃의 4-클로로-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-1,2-디티올-3-온(10.8g)을 얻었다.
[실시예 5]
출발물질로서 4,5-디클로로-1,2-디티올-3-온(7.8g)과 이소인돌린(5g)을 사용하는 것외엔 실시예 1과 유사한 과정을 따른다음 디옥산으로부터 재결정하여 융점 194℃의 4-클로로-5-(이소인돌린-2-일)-1,2-디티올-3-온(6.9g)을 얻었다.
이소인돌린은 문헌에 소개된 방법에 따라 제조될 수 있다.(J. BORNSTEIN, S.C. LASHUA 및 A.P. BOISELLE, J. Org. Chem.22, 1255(1957))
[실시예 6]
출발물질로서 4,5-디클로로-1,2-디티올-3-온(3.16g) 과 1,2,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈 d 아제핀(2.5g)을 사용하는 것외엔 실시예 1에 기재된 것과 유사한 과정을 따른 다음 아세토니트릴로부터 재결정하여 융점 141℃의 황갈색분말형태의 4-클로로-5-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[b]아제핀-3-일)-1,2-디티올-3-온(2.3g)을 얻었다.
1,2,4,5-테트라하이드로-3H-벤조[d]아세핀은 문헌에 소개된 방법에 따라 제조될 수 있다.(P. RUGGLI, B.B. BUSSENAKER, W. M
LLER 및 A. STAUB, Helv Chim. Acta,18, 1388(1935))
[실시예 7]
중탄산칼륨(6g)과 N-메틸펜에틸아민(8g)의 메탄올(150cc)중 용액을 4,5-디클로로-1,2-디티올-3-온(l1.2g)의 메탄올(350cc)용액에 첨가했다. 반응혼합물을 약 20℃에서 20시간 교반하고, 여과한후 40℃에서 감압(2.7kPa)농축 건조했다. 잔사를 염화메틸렌(210cc)에 용해시킨후 얻어진 용액을 증류수로 3회 세척하고(총 60cc), 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고, 40℃에서 감압(2.7kPa)농축 건조했다. 얻어진 결정을 이소프로필에테르와 초산에틸(75/25용량비)의 혼합물로부터 재결정하여 융점 75℃의 황색결정형태의 4-클로로-5-[N-메틸-N-(2-페닐-에틸)-아미노]-1,2-디티올-3-온(5.3g)을 얻었다.
[실시예 8]
출발물질로서 4,5-디클로로-1,2-디티올-3-온(11.7g)과 N-메틸벤질아민(7.6g)을 사용하는 것외엔 실시예 7에 기재된것과 유사한 과정을 따라 조제의 오일상 생성물(15.6g)을 얻었다. 이 생성물을 염화메틸렌(50cc)에 용해하고 얻어진 용액을 직경 6cm 컬럼중에 있는 실리카겔(450g)에 부었다. 컬럼을 우선 사이클로헥산과 초산에틸혼합물(70/30용량비)(2.7ℓ)으로 용출하고 : 상응하는 용출액을 제거했다. 이어 컬럼을 상기 사용한 혼합물(3.5ℓ)로 용출하고 상응하는 용출액을 20℃에서 감압(0.13kPa)진공 건조했다. 그리하여 4-클로로-5-(N-벤질-N-메틸아미노)-1,2-디티올-3-온(12.3g)을 황색오일상태로 얻었다. [Rf=0.36 : 실리카겔상에서 t. L. C 용출제 : 사이클로헥산/초산에틸(70/30용량비).]
본 발명은 또한 유리형태나 제약상 허용되는 산부가염, 금속염 또는 염기와의 부가염 형태의 구조식(I)의 화합물 적어도 하나를 순수한 상태로 또는 다른 제약상 허용되는 예컨대 희석제나 보조제와 같은 물질(이들은 불활성이거나 생리활성을 가질 수 있다)과의 조성물 형태로 함유하는 약제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제는 경구, 비경구, 직장 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
경구용 고형조성물로는 정제, 환제, 산제(특히 연질캅셀 또는 카세에 넣은 상태의) 또는 펠렛이 사용될수 있다. 이들 조성물에 있어 본 발명에 다른 화합물을 전분, 셀룰로오즈, 서당, 유당 또는 실리카와 같은 하나 또는 그이상의 불활성희석제와 혼합한다. 이들 조성물은 또한 에컨대 하나 또는 그이상의 윤활제 예컨대 스테아린산마그네슘이나 탈크, 착색제, 제피제(제피정) 또는 락카와 같은 희석제이외의 성분들도 함유할수 있다.
경구용 액제조성물로는, 물, 에탄올, 글리세롤, 식물유, 유동파라핀과 같은 불활성희석제를 함유하는 액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 및 제약상 허용되는 엘릭실제가 사용될 수 있다. 이들 조성물은 또한 희석제이외에 예컨대 습윤제, 감미제, 농후제, 향료 및 안정화제와 같은 다른 성분들도 함유할 수 있다.
비경구용 멸균조성물은 바람직하게는 수성 또는 비수성액제이나 현탁제 또는 유제이다.
용매에는 예컨대 물, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 식물유 특히 올리브유, 주사용유기에스테르, 예컨대 에틸올레이트 또는 기타 적당한 유기용매가 있다. 이들 조성물들은 또한 보조제 특히 습윤제나 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정화제와 같은 것도 함유할 수 있다. 멸균은 여러방법으로 예컨대 무균조건하에서 여과하거나, 멸균화제를 조성물에 첨가하거나, 조사 또는 가열등의 방법으로 수행될 수 있다. 조성물들은 또한 사용시 주사용멸균매제에 용해시켜 사용되는 멸균고체조성물 형태로 제조될 수도 있다.
직장용 조성물은 좌제나 직장용 캅셀제로서 이들은 활성성분외에 카카오버터, 반합성글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 같은 부형제를 함유한다.
국소용 조성물은 예컨대 크림제, 연고제, 로숀제, 안과용로숀제, 구강세척제, 비점적제 또는 에어러졸 일 수 있다.
인간치료에 있어 본 발명에 따른 화합물은 류마치스질환 치료에 특히 유용하다.
용량은 바라는 효과, 치료/기간에 따라 다르며 성인의 경우 보통 1일 50-1000mg을 1회에 또는 분복하여 경구투여한다.
의사가 나이, 체중, 기타 치료환자에 특이한 다른 모든 인자들을 중합하여 가장 적당하다고 생각되는 약용량을 결정하게 된다.
하기예는 본 발명에 따른 조성물을 예시한 것이다.
[실시예]
활성성분 50mg을 함유하는 하기 조성물을 가진 정제를 통상적인 방법으로 제조했다.
4-클로로-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-1,2-디티올-3-온 50mg
전분 60mg
유당 50mg
스테아린산 마그네슘 2mg
Claims (3)
- 하기 구조식(II)의 아민을 하기 구조식(III)의 4,5-디클로로-1,2-디티올-3-온과 반응시키고, R이 수소원자이고 다른 부호들이 하기 정의된 바와 같을 경우, 생성된 R이 염소원자인 하기 구조식(I)의 5-아미노-1,2-디티올-3-온, 즉 하기 구조식(IV)의 생성물을 탈염소화 한 다음, 생성물을 분리하고 임의로 이를 산부가염, 금속염 또는 질소염기와의 부가염으로 전환시키는 것으로 구성된 하기 구조식(I)의 5-아미노-1,2-디티올-3-온 화합물을 제조하는 방법.상기식들에서 R1과 R2는 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 3,4-디하이드로-1,4-2H-벤즈옥사진, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 또는 이소인돌린환을 형성하며, 이들 각각은 하나나 그이상의 할로겐원자, 카복실, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 알콕시, 알킬티오 라디칼 및 카복실, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 알킬라디칼에 의해 치환되거나 비치환되었으며, 또는 R1은 알킬라디칼을 나타내며, R2는 그 자체가 비치환되었거나, 하나 또는 그이상의 할로겐원자나, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로라디칼에 의해 치환된 페닐라디칼에 의해 치환된 알킬라디칼을 나타내며 상기한 알킬라디칼 및 알킬분 각각은 탄소원자를 1-4개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄알킬이며 R은 염소원자를 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 탈염소화가 트리알킬-주석수소화물을 사용하여 수행되는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 상기 탈염소화가 트리부틸-주석수소화물을 사용하여 수행되는 방법.
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