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KR900001174B1 - 티오케텐 유도체의 제조방법 - Google Patents

티오케텐 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR900001174B1
KR900001174B1 KR1019850000189A KR850000189A KR900001174B1 KR 900001174 B1 KR900001174 B1 KR 900001174B1 KR 1019850000189 A KR1019850000189 A KR 1019850000189A KR 850000189 A KR850000189 A KR 850000189A KR 900001174 B1 KR900001174 B1 KR 900001174B1
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KR
South Korea
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compound
lower alkyl
mixture
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KR1019850000189A
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이꾸오 이이지마
고오이찌 흠마
유다까 사이가
유조 마쓰오까
마모루 마쓰모도
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다나베 세이야꾸 가부시끼가이샤
마쓰바라 이찌로
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Abstract

내용 없음.

Description

티오케텐 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 식(Ⅰ)에 따른 티오케텐(thioketene) 유도체 및 이 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
여기서 R1은 수소원자, 알킬그룹, 저급알케닐그룹, 페닐그룹 또는 식-B-Y의 그룹이며, 이때 Y는 질소를 포함한 하나의 헤테로고리그룹, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 페닐 그룹이고, B는 곧은 또는 가지달린 저급알킬렌그룹이고, R2및 R3는 모두 저급알킬 그룹, 또는 식-CH2CH2-또는 -CH=CH-의 그룹을 나타내기 위하여 결합한 것이며, R4는 수소원자, 저급알킬 그룹 또는(저급알콕시) 카르보닐 그룹이며, A는 식-(CH2)n-또는 -CH(COOR5)-의 그룹이며, 이때 n은 0,1 또는 2의 정수이고, R5는 저급알킬 그룹이다.
본 발명은 또한 다음식(Ⅱ)에 따른 초산키르바모일 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
여기서 R6은 저급알킬 그룹이며, R7은 수소원자 또는 식 -A'-CH2COOR8의 그룹이며, 이때 A'는 식-CH2-또는 CH(COOR5)의 그룹이고, R8는 저급알킬 그룹이고, R1, R2, R3및 R5는 상술한 바와 같다.
본 발명은 식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)화합물의 제약학적으로 수용 가능한 염들의 제조방법에 관한 것이기도 하다. 이 경우에는 R1이 식 -B-Y의 그룹이며, 이때 Y는 질소를 포함한 하나의 헤테로고리 그룹 또는 아미노-페닐그룹이다. 간은 해독, 탄수화물대사, 지방에스테르대사, 단백질대사, 담즙의 생성 및 분비, 혈액응고인자의 생성, 호르몬의 조절, 간세포의 재생, 생체를 구성하고 있는 원소들(예 : 지방, 글리코겐, 단백질, 비타민)의 저장등과 같은 여러 가지 기능을 가지고 있는 기관이다. 이러한 기능들은 바이러스, 약, 독, 알코올, 불충분한 영양, 간의 혈관 기능장해, 담관의 폐쇄등과 같은 여러 가지 원인에 의해 급성 또는 만성으로 장해를받는다.
이러한 간 기능장해는 임상적으로 바이러스성 간염, 약으로 유발된 간질환, 알코올성 간염, 올혈성간염, 담즙울혈에 의해 야기되는 간질환, 지방간, 황달 및 간경변증 또는 이와 유사한 것과 같은 형태로 나타난다.
식(Ⅰ)의 티오케텐 유도체는 간의 손상을 치료하거나 덜어주는데 및 간의 손상으로부터 간을 보호하는데 탁월한 활성을 나타내기 때문에 간질환에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용한 신규의 화합물이다.
본 발명의 식(Ⅰ)의 티오케텐 유도체는 R1이 수소원자, 알킬그룹(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실), 저급알케닐(예 : 비닐 알릴, 부테닐), 페닐 또는 식 -B-Y의 그룹이며, 이때 Y는 질소를 포함한 하나의 헤테로고리그룹(예 : 피리딜, 피롤릴), 또는 할로겐원자(예 : 불소, 염소, 브롬, 요오드), 저급알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 부틸), 저급알콕시 그룹(예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 니트로, 아미노 또는 벤진옥시카르보닐아미노로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된 또는 치환되지 않은 페닐그룹이고, B는 곧은 또는 가지달린 저급알킬렌그룹(예 : 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필레)이고, R2및 R3는 모두 저급알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 부틸) 또는 식-CH2CH2- 또는 -C=CH-의 그룹을 나타내기 위하여 서로 결합한 것이며, R4는수소원자, 저급알킬 그룹(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 부틸) 또는 (저급알콕시) 카르보닐그룹(예 : 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐)이며, A는 식-(CH2)n- 또는 -CH(COOR5)-의 그룹이며, 이때 n은 0,1또는 2의 정수이고, R5는 저급알킬 그룹(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 부틸)인 식(Ⅰ)의 화합물을 말한다.
식(Ⅰ)의 화합물 중에서 바람직한 화합물은 R1이 수소원자, 알킬그룹, 저급알케닐그룹, 페닐그룹 또는 식 -B-Y의 그룹이며, 이때 Y는 질소를 포함한 하나의 헤테로고리그룹 또는 치환된 또는 치환되지 않은 페닐그룹이고, B는 곧은 또는 가지달린 저급알킬렌 그룹이고, R2및 R3는 모두 저급알킬 그룹 또는 식 -CH2CH2- 또는 -CH=CH의 그룹을 나타내기 위하여 서로 결합한 것이며, R4는 수소원자, 저급알킬 또는 (저급알콕시) 카르보닐그룹이며, A는 식 -(CH2)n- 또는 -CH(COOR5)-의 그룹이며, 이때 n은 1의 정수이고, R5는 저급알킬 그룹인 화합물이다.
식(Ⅰ)의 화합물 중에서 다른 바람직한 화합물은 R1이 알킬그룹, 저급알케닐그룹, 페닐그룹 또는 식-B-Y의 그룹이며, 이때 Y는 페닐그룹, 또는 할로겐 원자 또는 저급 알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체를 갖는 페닐그룹이고, B는 곧은 저급 알킬렌 그룹이고, R2및 R3는 식 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-의 그룹을 나타내기 위하여 서로 결합한 것이며, R4는 수소원자, 저급알킬그룹 또는 (저급알콕시) 카르보닐그룹이며, A는 식-(CH2)n- 또는 -CH(COOR5)-의 그룹이며, 이때 n은 1의 정수이고, R5는 저급알킬 그룹인 화합물이다.
식(Ⅰ)의 화합물중에서 다른 바람직한 화합물은 R1이 수소원자, 메틸, 에틸, n-부틸, n-헥실, n-옥틸, n-데실, 알릴, 페닐, 3-피리딜메틸, 벤질, 페네틸, 4-클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 4- 메틸벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 4-니트로벤질, 4-아미노벤질 또는 4-(N-벤질옥시카르보닐아미노)벤질이며, R2및 R3는 모두 메틸 또는 식 CH2CH2- 또는 -CH=CH-의 그룹을 나타내기 위하여 서로 결합한 것이며, R4는 수소원자, 메틸, 에틸 또는 에톡시카르보닐이며, A는 식 -(CH2)n- 또는 -CH(COOR5)-의 그룹이며, 이때 n은 0, 1 또는 2의 정수이고, R5는 에틸인 화합물이다.
식(I)의 화합물중에서 다른 바람직한 화합물은 R1이 메틸, 에틸, n-부틸, n-헥실, 알릴, 페닐, 3-피리딜메틸, 벤질, 페네틸, 4-클로로벤질, 4-메틸벤질, 4-메톡시벤질 또는 3,4-디메톡시벤질이며, R2및 R3는 식 -CH2CH2-또는 -CH=CH-의 그룹을 나타내기 위하여 서로 결합한 것이며, R4는 수소원자, 메틸, 에틸 또는 에톡시카르보닐이며, A는 식 -(CH2)n- 또는 -CH(COOR5)-의 그룹이며, 이때 n은 1의 정수이고, R5는 에틸인 화합물이다.
식(Ⅰ)의 화합물중에서 또 다른 바람직한 화합물은 R1이 메틸, 에틸, 벤질, 4-클로로벤질 또는 4-메톡시벤질이며, R2및 R3는 식 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-의 그룹을 나타내기 위하여 서로 결합한 것이며, R4는 수소원자, 메틸, 에틸 또는 에톡시카르보닐이며, A는 식 -(CH2) n- 또는 -CH(COOR5)-의 그룹이며, 이때 n은 1의 정수이고, R5는 에틸인 화합물이다. R1이 식 -B-Y의 그룹인 식(Ⅰ)의 화합물은 유리염기 또는 이에 따른 제약학적으로 수용가능한 염의 형태로 사용되며, 이때 Y는 질소를 포함한 하나의 헤테로고리 또는 아미노-페닐 그룹이다.
이러한 염의 적당한 예는 염산염, 브롬화수소산염 또는 황산염과 같은무기산 부가염, 방향족 설폰산염(예 : 벤젠 설폰산염, 톨루엔설폰산염) 또는 알킬 설폰산염(예 : 메탄설폰산염, 에탄설폰산염)과 같은 유기산 부가염이다. 이러한 염들은 상기 식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 화학양론적으로 같은 몰량의 무기 또는 유기산과 반응시킴으로써 제조된다. R4는 저급알킬 그룹 또는 (저급알콕시)카르보닐 그룹이며, A는 식 -CH(COOR5)-의 그룹인 식(Ⅰ)의 화합물은 이 화합물에 들어 있는 비대칭 탄소원자 때문에 두 개의 광학이성질체를 가지고 있다.
이외에도 R4는 저급 알킬 그룹 또는(저급알콕시)카르보닐그룹이며, A는 식 -CH(COOR5)-의 그룹인 식(Ⅰ)의 화합물은 두 개의 입체 이성질체(시스- 및 트란스-이성질체)를 가지고 잇으며, 각 입체 이성질체는 두 개의 광학이성질체를 포함하고 있다.
본 발명은 이러한 이성질체중의 어느 하나 및 이에 따른 혼합물의 범위내에 해당된다.
한편 식Ⅱ)의 초산카르보모일 유도체는 식(Ⅰ)의 티오케텐 유도체를 합성하는데 중간체로서 유용하다. 그러나 상기 식(Ⅱ)의 초산카르바모일 유도체는 간의 손상을 치료하거나 덜어주는 데 치료적인 효능을 가지고 있기 때문에 이 화합물 역시 간 질환에 대한 치료제 또는 예방제로서도 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 식(Ⅰ)의 화합물은 다음의 방법에 의해 제조될 수 있다.
[방법 A]
식(Ⅰ)의 화합물은 식(Ⅲ)의 화합물을 식(Ⅳ)의 화합물과 반응 시키거나 또는 식(Ⅲ)의 화합물을 이 황화탄소와 할로겐화 저급알킬, 1, 2-디할로게노에탄 및 1,2- 디할로게노 에틸렌으로부터 선택된 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
여기서 R1, R4및 A는 상술한 바와 같으며, X1은 할로겐 원자이다.
[방법 B]
식(Ⅰ-a)의 화합물은 식(Ⅰ-b)의 화합물을 식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
여기서 R11은 알킬그룹, 저급알케닐그룹, 페닐그룹 또는 식 -B-Y 의 그룹이며, X2는 할로겐 원자이며, Y, B, R2, R3, R4및 A는 상술한 바와 같다.
[방법 C]
식(Ⅰ-C)의 화합물은 다음의 방법에 따라 제조될 수 있다. a) 식(Ⅱ-a)의 화합물을 식(Ⅵ)의 화합물과 반응시킴으로써 식(Ⅰ-d)의 화합물을 생성하거나, 또는 b) 식(Ⅱ-b)의 화합물을 분자내 고리화시켜 식(Ⅰ-d)의 화합물을 생성한다. c) 필요하다면 상기 식(Ⅰ-d)의 화합물을 알칼리 또는 산으로 처리하여 식(Ⅰ-e)의 화합물을 생성한다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
여기서 R4은 수소원자 또는 (저급알콕시)카르보닐이며, R9은 수소원자 또는 식 -COOR5의 그룹이며, R1, R2, R3, R5, R6, R8및 A'는 상술한 바와 같다.
[방법 D]
식(Ⅰ-f)의 화합물은 식(Ⅰ-d')의 화합물을 할로겐화 저급알킬과 반응시켜 식(Ⅰ-f')의 화합물을 생성하고 나서 식 -COOR8의 그룹을 제거함으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
여기서 R42는 저급알킬그룹이며, R2, R3, R8, R11및 A'는 상술한 바와 같다.
[방법 E]
식(Ⅰ-g)의 화합물은 식(Ⅰ-h)의 화합물을 환원시키거나 또는 식(Ⅰ-i)의 화합물로부터의 아실그룹을 제거함으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
여기서 R12는 Y가 아미노-페닐인 식 -B-Y 의 그룹이며, R13은 Y가 니트로-페닐인 식 -B-Y의 그룹이며, R14는 Y가 아실아미노-페닐인 식 -B-Y의 그룹이며, R2, R3, R4및 A는 상술한 바와 같다.
상기 방법들을 더욱 자세히 설명하면 다음과 같다.
[방법 A와 B]
식(Ⅰ-b)의 화합물을 식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키는 것 뿐만 아니라 식(Ⅲ)의 화합물을 식(Ⅳ)의 화합물 또는 이황화탄소와 할로겐화저급알킬, 1, 2-디할로게노에탄 및 1,2-디할로게노 에틸렌으로부터 선택된 화합물과 반응시키는 것은 용매에서 염기의 존재하에 실시한다.
식(Ⅳ) 및 (Ⅴ) 의 화합물에서 X1및 X2는 염소, 브롬 또는 요오드가 좋다. 할로겐화 저급 알킬의 예로는 브롬화메틸, 브롬화에틸, 요오드화메틸, 요오드화에틸 등이 있다. 1, 2-디할로게노에탄은 1,2-디클로로에탄, 1,2-디보로모에탄 등이다. 1,2-디할로게노에틸렌은 1,2-디클로로에틸렌, 1,2-디브로모에틸렌 등이다.
상기 반응에서 사용되는 염기는 무기염기 및 유기염기 모두 무방하나 식(Ⅰ-b)의 화합물과 식(Ⅴ)의 화합물의 반응에서는 무기염기를 사용하는 것이 바람직하다. 무기염기의 적당한 예로는 수소화 알칼리금속(예 : 수소화나트륨, 수소화칼륨), 수산화알칼리금속(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨) 및 탄산 알칼리금속(예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨)이 있다. 유기염기의 적당한 예로는 알칼리금속알콕시드(예 : 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔, 1,5-디아자바이사이클로 [5.4.0]운 데크-5-엔이 있다.
용매의 적당한 예로는 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트 아미드, 디메틸설폭시드, 디메톡시에탄 또는 이와 유사한 것등이 있다. 이러한 반응은 0∼80℃의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다.
[방법 C]
식(Ⅱ-c)의 화합물과 식(Ⅵ)의 화합물의 반응은 용매에서 염기의 존재하에 실시할 수 있다. 이 반응에서 사용될 염기는 무기 및 유기염기가 있다. 무기염기의 예는 수소화 알칼리금속(예 : 수소화나트륨, 수소화칼륨), 수산화알칼리금속(예 : 수산화나트륨 , 수산화칼륨) 및 탄산 알칼리금속(예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨)이다. 유기염기의 예는 알칼리금속 알콕시드(예 : 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드), n-부틸 리튬 및 리튬 디이소프로필 아미드이다. 적당한 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 에테르 또는 벤젠이다. 0-80℃의 온도에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 식(Ⅱ-b)의 화합물의 분자내 고리화는 용매에서 염기의 존재하에 실시할 수 있다.
이 반응에서 사용될 염기는 알칼리금속 알콕시드(예 : 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드)와 같은 유기 염기다. 적당한 용매는 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란이다. 0-80℃의 온도에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
상술한 식(Ⅱ-a), (Ⅱ-b) 및 (Ⅵ)에서 그룹, R5, R6및 R8의 적당한 저급알킬 또는 탄소원자 1-4개인 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다.
식(Ⅰ-d)의 화합물을 알칼리 또는 산과 선택적으로 처리하는 것은 용매에서 실시할 수 있다. 알칼리의 예는 수산화 알칼리금속(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨), 탄산 알칼리금속(예 : 탄산 나트륨, 탄산칼륨), 중탄산알칼리금속(예 : 중탄산나트륨, 중탄산칼륨) 및 암모니아이다. 산의 예로는 무기산(예 : 염산, 황산)이 있다.
적당한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 이들의 혼합물이다. 30-100℃의 온도에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
[방법 D]
식(Ⅰ-d')의 화합물과 할로겐화 저급알킬의 반응은 용매에서 염기의 존재하에 실시할 수 있다. 적당한 예의 할로겐화 저급알킬은 브롬화메틸, 브롬화에틸, 요오드화메틸, 요오드화에틸이다. 반응에 사용될 염기는 무기 및 유기염기다. 적당한 예의 무기염기는 수산화알칼리금속(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨), 수소화알칼리금속(예 : 수소화나트륨, 수소화칼륨) 및 탄산 알칼리금속(예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨)이다. 적당한 예의 유기염기는 알칼리금속알콕시드(예 : 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드)이다.
적당한 용매는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 디메톡시에탄, 에테르 또는 이와 유사한 것이다. 0-80℃에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
식(Ⅰ-f')의 화합물에서 식-COOR8의 그룹을 제거하는 것은 식(Ⅰ-f')의 화합물을 용매에서 알칼리로 처리하고 이어서 처리된 화합물을 용매에서 가열시킴으로써 이루어질 수 있다. 적당한 예의 알칼리는 수산화알칼리금속(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨)이다. 알칼리로 처리하는 데 사용되는 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 물 또는 이들의 혼합물이다.
식(Ⅰ-f')의 화합물을 알칼리로 처리한 후 약 40-100℃로 가열함으로써 알콕시카르보닐 그룹(-COOR8)은 쉽게 제거된다.
[방법 E]
식(Ⅰ-h)의 화합물을 환원하는 것은 용매에서 촉매의 존재하에 실시할 수 있다. 적당한 예의 촉매는 Pd/C, Pt, 라니니켈이다. 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 초산에틸이다. 20-80℃의 온도에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 한편, 식(Ⅰ-i)의 화합물에서 아실그룹을 제거하는 것은 종래의 방법으로 실시할 수 있다.
예를 들자면, 식(Ⅰ-i)의 화합물을 무기산(예 : 브롬화 수소산, 염산, 황산)으로 처리하던가 또는 식(Ⅰ-i)의 화합물을 촉매(예 : Pd/C, Pt)의 존재하에 접촉환원 시킴으로써 아실그룹을 제거할 수 있다.
본 발명의 출발화합물중에서 식(Ⅱ-a) 및 (Ⅱ-b) 의 화합물은 신규의 화합물이며 다음의 반응기구에 나타난 경로(F) 및 (G)중 어느 하나에 따라 제조된다.
반응기구 F 및 G
Figure kpo00019
여기서 X3는 할로겐 원자이며, R1, R2, R3, R6, R7및 X1은 상술한 바와 같다.
식(Ⅸ)의 화합물은 용매(예 : 메틸렌, 염화물, 벤젠, 초산에틸, 클로로포름, 에테르) 및 0-50℃의 온도에서 산 수용체(예 : 벤질아민, 트리에틸아민, 피리딘, 수산화나트륨 중탄산나트륨)의 존재하에 식(Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다.
식(Ⅶ)의 화합물은 과량 사용하면 이 화합물이 산 수용체로 작용하기 때문에 반응시 산 수용체를 사용할 필요는 없다. 출발 화합물의 하나로 X3가 염소원자인 식(Ⅷ)의 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
식(Ⅱ)의 화합물은 용매(예 : 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 벤젠, 에테르) 및 10-80℃의 온도에서 염기(예 : 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨메톡시드)의 존재하에 식(Ⅸ) 및 (Ⅳ)의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다(경로 F).
식(Ⅳ)의 화합물에서 그룹 X1의 좋은예는 염소, 브롬 또는 요오드이다. 다른 방법으로 식(Ⅱ')의 화합물을 제조하는 것은 식(Ⅸ)의 화합물을 이 황화탄소와 할로겐화 저급알킬, 1,2-디할로게노에탄 및 1,2-디할로게노 에틸렌으로부터 선택된 화합물과 반응시키는 것이다(경로 G).
이 반응은 용매(예 : 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 벤젠, 물 또는 이들의 혼합물) 및 0-80℃의 온도에서 염기(예 : 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨메톡시드)의 존재하에 실시한다. 할로겐화 저급알킬은 브롬화메틸, 브롬화에틸, 요오드화메틸, 요오드화에틸 등이다.
1,2-디할로게노에탄은 1,2-디클로로에탄, 1,2-디브로모에탄 등이다. 1,2-디할로게노에틸렌은 1,2-디클로로에틸렌 1, 2-디브로모에틸렌 등이다. 1,2-디할로게노에틸렌은 시스-또는 트란스-이성질체의 형태로 존재하는데 이중에서 시스-이성질체가 본 발명에 사용하는데 특히 적합하다.
R7이 식-A'-CH2COOR8의 그룹(A' 및 R8은 상술한 바와 같다)인 식(Ⅶ)의 출발 화합물은 식 R1NH2(R1은 상술한 바와 같다)의 화합물을 식(Ⅵ)의 화합물과 반응시키거나 또는 다른 방법으로 식 R15CHO(R15는 수소원자, 알킬그룹, 저급알케닐 그룹, 치환된 또는 치환되지 않은 페닐그룹, B 및 Y가 상술한 바와 같은 식-B-Y의 그룹이다.)이 화합물을 식 H2N-A'-CH2COOR8(A' 및 R8은 상술한 바와 같다.)의 화합물과 반응시켜서 그 다음 이 반응 생성물을 환원시킴으로써 제조된다.
한편, 방법(A)에서 사용되는 식(Ⅲ)의 출발 화합물중에서 A가 식-(CH2)n-(n은 0 또는 1의 정수이다.)의 그룹인 식(Ⅲ)의 화합물은 Collection Czeckoslov. Chem, Commun., 35, 3280(1970), J. of Antibiotics, 33, 173(1980), 과 Tetrahedron Letters, 369(1979)에 기술된 바와 같이 공지의 방법에 따라 제조된다. 다른 방법으로는 이 화합물은 다음 반응기구 H에 나타난 바와 같이 식(Ⅹ)의 아미노카르복실산 에스테르와 디케텐을 반응시키거나 또는 다음의 반응기구 (Ⅰ)에 나타난 바와 같이 식(XII)의 화합물을 분자내 고리화 시킴으로써 제조된다.
반응기구 H
Figure kpo00020
반응기구 I
Figure kpo00021
여기서 n'는 0 또는 1의 정수이며, R1, R4, R6, R8및 A'는 상술한 바와 같다.
상기 반응기구 H에서 식(Ⅹ)의 화합물을 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 벤젠) 및 0-50℃의 온도에서 디케텐과 반응하고 나서 10-80℃의 온도에서 알칼리 금속 알콕시드(예 : 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드)로 처리하면 식(ⅩI)의 화합물이 생성된다. 생성된 식(ⅩⅠ)의 화합물을 가열하면서 용매(예 : 에탄올, 물, 테트라히드로푸란)에서 산(예 : 염산, 브롬화수소산, 초산)과 반응시킨다.
n'가 1의 정수인 식(Ⅹ)의 화합물은 식 R1-NH2[R1은 상술한 바와같다)의 아민을 아크릴산 메틸 유도체와 반응시킴으로써 제조된다. 식(ⅩII)의 화합물의 분자내 고리화는 식(Ⅱ-b)의 화합물의 분자내 고리화 방법과 동일하게 이루어지며, 이어서(저급알콕시) 카르보닐을 제어하는 것은 식(ⅩⅢ)의 화합물을 용매(예 : 수성아세토니트릴, 수성테트라히드로푸란, 물)에서 가열함으로써 이루어진다. n이 1 또는 2의 정수인 식(Ⅲ)의 화합물은 다음의 반응기구 J에 나타난 바와같이 식(ⅩII)의 화합물을 식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
반응기구 J
Figure kpo00022
여기서 n＂는 1 또는 2의 정수이며, R4, R11및 X2는 상술한 바와같다. 상기 반응기구 J에서 식(ⅩⅣ)의 화합물과 식(Ⅴ)의 화합물과의 반응은 염기(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 메톡시드, 탄산칼륨)의 존재하에서 이루어져 식(ⅩⅤ)의 화합물을 생성하며 생성된 식(XV)의 화합물을 30-80℃의 온도에서 산(예 : 염산, 브롬화수소산, 초산)으로 처리한다.
n＂가 2의 정수인 식(ⅩⅣ)의 화합물은 3-메톡시-2-사이클로헥센-1-원 윽심[Chem. Pharm, Bull., 19, 523(1971)참조]을 벡크만 전위시키는 것과 같은 일반적인 방법으로 제조될 수 있다. 독으로 인한 간의 손상, 간염 및 지방간을 유발하는 여러 유발인자들은 이미 알려져 있다. 이러한 질병에서 관찰되는 뚜렷한 변화는 간세포의 괴사, 간엽성 반응 및 지방의 축적이다.
괴사의 특징은 우발인자에 의존하며 중심소엽괴사(centrilobular necrosis), 문맥주위괴사(periportal necrosis) 및 불연속소엽괴사(discrete lobular necrosis)로 분류된다.
실험에서 중심소엽괴사는 사염화탄소에 의해 유발되며 간 손상의 정도는 간의 무게를 측정하고 육안으로 간의 색깔을 관찰함으로써 결정된다. 간염성 반응과 관련된 문맥주위 괴사와 불연속 소엽괴사는 각각 알릴 알코올과 D-갈락토사민에 의해 유발되며 간 손상의 정도는 혈장에서 글루타믹-피푸빅-트란스아미나제(GPT)와 글로타믹-옥살로아세틱-트란스아미나제(GOT) 의 활성을 측정함으로써 결정된다.
본 발명의 식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물과 이들의 염은 각종 간질환, 특히 중심소엽괴사와 관련된 간질환, 문맥주위괴사와 관련된 간질환, 불연속 소염괴사 및 간엽성 반응과 관련된 간질환, 약으로 유발된 간질환과 울혈성 간염을 치료, 예방 및 덜어주는데 탁월한 활성을 가지고 있다.
따라서 본 발명의 화합물들은 인간을 포함한 동물에게 간질환에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용하며, 예를들어 바이러스성 간염, 약으로 유발된 간질환, 알코올성간염, 지방간, 황달과 최추의 증상인 간경변증과 같은 각종질환을 치료 또는 예방하는데 사용된다. 더욱이 본 발명의 화합물들은 간기능에 대하여 저독성으로 자극하므로 사용할 때 안전도가 매우 높다.
예를들면 본 발명의 화합물의 하나인 1-벤질-3-(1,3-디티올-2-일리덴)-2,4-디옥소피페리딘 1500mg/kg을 새앙쥐에게 경구 투여했을 때 투여후 7일동안 죽은 새앙쥐는 한 마리도 관찰되지 않았다.
본 발명의 식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물과 이들의 염을 의약으로 사용할 때 이 화합물들은 경구 또는 비경구(예 : 피하, 근육내 또는 정맥내 경로)로 투여할 수 있다. 식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물과 이들의 염의 투여량은 연령, 성별, 체중, 환자의 상태, 투여경로, 질병의 정도 또는 이와 유사한 것에 따라 다르나 보통 하루에 약 0.01-250mg/kg 정도이며 0.1-50mg/kg이 바람직하다. 식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물과 이들의 염은 보통경구 또는 비경구 제제에 사용되는 종래의 약학적인 캐리어 또는 희석제와 혼합제로 약학적인 제제에 사용될 수 있다.
예를 들어 캐리어는 젤라틴, 유당, 포도당, 염화나트륨, 전분, 스테아린산 마그네슘, 활석, 식물유 및 이와 유사한 것이다. 약학적인 제제는 정제, 당을 코팅한 정제, 캡슐, 환제 또는 분말과 같은 고형제제 또는 용액, 현탁액 또는 유탁액과 같은 액상 제제가 있다. 이러한 제제들은 멸균되어야 한다. 더욱이 각종의 보조제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 다른 첨가제가 선택적으로 상기 제제에 첨가된다.
실험과 실시예에 따라 본 발명을 자세히 설명하면 다음과 같으며, 그렇다고 반드시 여기에 국한되는 것은 아니다. 명세서와 특허청구의 범위에서 ＂알킬＂은 탄소원자 1-10개인 알킬을 나타내며, ＂저급알케닐＂은 탄소원자2-4개인 알케닐을 나타내며, ＂저급알킬렌＂, ＂저급알킬＂ 및 ＂저급알콕시＂는 각각 탄소원자 1-4개의 알킬렌, 탄소원자 1-4개의 알킬 및 탄소원자 1-4개 알콕시를 나타낸다. 이외에도 ＂1,3-디티올＂은 ＂4,5- 디 데히드로-1,3-디티아사이클로펜탄＂을 나타낸다.
[실험 1]
사염화탄소에 의해 유발된 급성 간 손상에 대한 보호 :
방법 : 시험화합물을 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스 용액에 현탁시키고 이 현탁객(시험화합물 : 100mg/10ml/kg)을 ddy 숫컷 새앙쥐(나이 : 5-6주, 무게 : 25-30g, 한그룹 : 3마리)에게 경구 투여하여 쥐들을 단식시킨다.
3시간 후에 사염화탄소를 롤리브유에 용해시킨 용액을 50ul/ 5ml 올리브유/kg의 양으로 경구투여한다. 3시간 후에 시험화합물을 상기와 같은 경구 투여한다. CCl4를 투여하고 나서 24시간 뒤 쥐의 무게를 측정하고 그 다음에 모두 죽인다. 즉시 간을 끄집어 내어 무게를 측정하고 육안으로 관찰한다. 정상적인 대조로 시험화합물의 현탁액과 CCl4용액 대신에 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스 용액과 올리브유를 쥐에게 경구 투여한다.
이외에도 CCl4대조그룹에는 CCl4용액과 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스 용액을 투여한다. 간 송상에 대한 시험화합물의 치료적인 효과는 다음식에 의해 계산된 상대적 간무게의 증가에 대한 억제 %와 표 1에 나타난 바와같이 간의 육안 관찰을 근거로 하여 평가한다. ＂상대적 간 무게＂는 몸무게 100g에 대한 간의 무게(g)를 말한다.
상대적 간 무게의 증가에 대한 억제%
Figure kpo00023
[표 1](기준)
Figure kpo00024
참조 : AA는 매우 효과적임
A, B 및 C는 효과적임
D는 효과적이 아님
상기 실험의 결과는 다음 표 2 에 나타나 있다.
[표 2]
Figure kpo00025
[실험 2]
사염화탄소에 의해 유발된 아급성 간 손상에 대한 활성 : [방법 : 올리브유에 사염화탄소를 용해한 용액을 SD 숫컷 쥐(나이 : 6주, 무게 : 170-210g, 한그룹 : 5마리)에게 4일동안 계속하여 하루에 한번씩 1ml/kg(사염화탄소 : 0.5ml/kg)의 양으로 피하투여한다. 동시에 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스 용액(시험화합물: 100mg/10ml/kg)에 시험화합물을 현탁시킨 현탁액을 4일동안 하루에 한번씩 경우 투여한다.
시험화합물의 현탁액을 마지막 투여하고 나서 24시간뒤에 하대정맥으로부터 혈액을 채취한다. 혈액으로부터 혈장을 분리하고 혈장내 GPT와 GOT의 활성을 측정한다. 간내에 트리글리세리드(TG) 함량도 측정한다. 정상적인 대조로 사염화탄소용액과 시험화합물의 현탁액 대신에 올리브유와 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스 용액을 쥐에게 투여한다.
이외에도 CC14대조그룹에는 CCl4용액과 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스 용액을 투여한다.
시험결과가 표 3에 나타나 있다.
[표 3]
Figure kpo00026
*) 시험화합물 번호 6 : 실험1에서와 같다.
[실시예 1]
(1) 메탄올(300ml)에 2,4-디옥소피페리딘(15.1g), 오르토 포름산 메틸(30 ml)과 p-톨루엔 설폰산(3.0g)을 넣은 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨 후에 잔류물을 벤젠에 용해하여 5시간동안 환류시킨다. 이 용액에 탄산칼륨(9.0g)을 첨가하고 이 화합물을 실온에서 밤새 교반시켜 여과한다. 여과물을 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 초산에틸-이소프로필 알코올로부터 재결정하면 융점이 115-117℃인 무색의 프리즘과 같는 4-메톡시-5,6-디히드로-2(1H)-피디돈(12.3g, 72.5%)이 생성된다.
(2) 수소화 나트륨(기름에서 60%가 분산된 형태)(447mg)을 N,N-디메틸포름아미드(10ml)에 현탁시키고 여기에 N,N-디메틸포름아미드(30ml)에 4-메톡시-5,6-디히드로-2(1H)-피리돈(1.29g)을 넣은 용액을 방울로 첨가한다. 이 혼합물을 얼음으로 냉각하면서 30분동안 교반시키고 나서 실온에서 2.5시간동안 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 나서 건조한다. 용매를 증발시킨 후에 잔류물을 에탄올(120ml)에 용해하고 여기에 10% 염산(60ml)을 첨가하여 혼합물을 25℃에서 5시간동안 방치한다. 감압하에서 용매를 증발 제거한 후 잔류물을 클로로포름에 용해하여 5% 탄산수소나트륨 수용액과 물로 세척하고 난 다음 건조시킨다. 용매를 증류 제거하면 1-에틸-2,4-디옥소피페리딘(1.12g, 78%)이 생성된다.
(3) 1-에틸-2,4-디옥소피페리딘(1.06g)을 N,N-디메틸포름아미드(50ml)에 용해하여 이 용액을 얼음으로 냉각하면서 N,N-디메틸포름아미드(50ml)에 수소화나트륨(기름에 60%가 분산, 332g)을 넣은 현탁객에 방울로 첨가한다. 혼합물을 20분동안 교반시키고 여기에 요오드화 2-메틸티오-1,3-디티오륨(1.89g)을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반한 후 반응 혼합물을 물에 붓고 초산에틸로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조하여 증류하여 용매를 제거한다.
잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개제 : 초산에릴)로 정제하고 나서 초산에틸-이소프로필 에테르로 재결정하면 융점이 114.5-117℃인 엷은 황색의 바늘과 같은 -1-에틸-3-(1,3-디티올-2-일리덴)-2,4-디옥소피페리딘(1.10g)이 생성된다.
Figure kpo00027
[실시예 2-9]
(1) 실시예 1-(2)에 기술된 것과 같은 방법으로 대응하는 출발 화합물을 처리하여 표 4에 나타난 바와 같이 식(Ⅲ-d)의 화합물을 생성한다. 이렇게 하여 생성된 화합물은 모두 조생성물이나 정제하지 않고 다음 단계에서 그대로 사용한다.
Figure kpo00028
[표 4]
Figure kpo00029
(2) 실시예 1-(3)에 기술된 것과 같은 방법으로 상기(1)에서 얻은 화합물을 처리하여 표 5에 나타난 바와 같이 식(Ⅰ-j)의 화합물을 생성한다.
Figure kpo00030
[표 5]
Figure kpo00031
[실시예 10]
수소화나트륨(기름에 60% 분산)(80mg)을 데트라히드로푸란(10ml)에 현탁시키고 여기에 1-벤질-2,4- 디옥소피페리딘(200mg)과 요오드화 2-메틸티오-1,3-디티오륨(273mg)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 포화염화나트륨용액으로 세척하고, 건조하여 그리고나서 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용매 : 초산에틸 : n-헥산 =1 : 1)로 정제하고 나서 이소프로필 알코올로 재결정하면 융점이 122-124℃인 엷은 황색의 바늘과 같은 1-벤질-3-(1,3-디티올-2-일리덴)-2,4-디옥소피페리딘(262mg, 87.8%)생성된다.
Figure kpo00032
[실시예 11]
(1) 페네틸아민(121g)을 메탄올(500ml)에 용해하고 여기에 실온에서 아크릴산 메틸(86g)을 방울로 첨가한다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고 나서 증류하여 용매를 제거하면 비등점이 124-127℃(1.2mmHg)인 N-페네틸-β-알라닌 메틸 에스테르 (157.8g, 76%)가 생성된다.
(2) N-페네틸-β-알라닌 메틸 에스테르(80.2g)를 메탄올(150ml)에 용해하고 여기에 얼음으로 냉각하면서 디케텐(32ml)을 방울로 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 나서 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 메탄올(100ml)에 용해하고 이 용액을 나트륨메톡시드 [금속 나트륨(9.8g) 과 메탄올 (150ml)로 제조용액에 방울로 첨가하여 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응이 이루어진 후 증류하여 용매를 제거하고 잔류물에 빙수를 첨가한다. 혼합물을 초산에틸로 추출하고 이 수성층을 진한 염산으로 산성화하여 초산에틸로 추출한다. 초산에틸 추출물을 물로 세척하고, 건조하여, 그리고 나서 증류하여 용매를 제거하면 무색의 기름물질과 같은 1-페네틸-3-아세틸-2,4-디옥소 피페리딘(95.3g, 95%)이 생성된다.
(3) 1-페네틸-3-아세틸-2,4-디옥소피페리딘(5.0g)과 10% 염산(30ml)을 에탄올(50ml)에 첨가하여 혼합물을 6시간동안 환류시킨다. 증류하여 용매를 제거한 후 잔류물을 클로로포름에 용해하고, 용액을 포화 염화나트륨용액으로 세척하고, 건조하여 그리고 나서 증류하여 용매를 제거하면 기름물질과 같은 1-페네틸-2,4-디옥소피페리딘(3.62g, 86.4%)이 생성된다.
(4) 상기(3)에서 생성된 1-페네틸-2,4-디옥소피페 리딘을 실시예 10에 기술된 것과 같은 방법으로 처리하면 표 6에 나타난 바와같이 식(Ⅰ-j)의 화합물이 생성된다.
[표 6]
Figure kpo00033
[실시예 12]
(1) 2,4-디옥소 헥사 히드로아제핀(4.57g), 오르토포름산 메틸(8.15g) 및 p-톨루엔 설폰산(215mg)을 실시예 1-(1)에 기술된 것과 같은 방법으로 처리하면 융점이 70-73℃인 무색의 프리즘과 같은 4-메톡시-2,5,6,7-테트라히드로아제핀 -2-온(3.24g, 63.8%)이 생성된다.
(2) 4-메톡시-2,5,6,7-테트라히드로아제핀-2-온(1.20g)을 실시예 1-(2)에 기술된 것과 같은 방법으로 처리하면 기름과 같은 1-벤질-2,4-디옥소헥사히드로아제핀)(1.145g, 60.2%)이 생성된다.
Figure kpo00034
(3) 상기 식(2)에서 생성된 1-벤질-2,4-디옥소헥사히드로아제핀을 실시예 10에 기술된 것과 같은 방법으로 처리하면 표 7에 나타난 바와같이 식(Ⅰ)의 화합물이 생성된다.
[표 7]
Figure kpo00035
[실시예 13]
수소화나트륨(기름에 60% 분산)(83mg)을 디메톡시에탄(10ml)에 현탁시키고 이 현탁액에 2,4-디옥소피페리딘(200mg)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10분동안 교반한 뒤 여기에 요오드화 2-메틸티오-1,3-디티오륨(489mg)을 첨가한다.
혼합물을 50℃에서 2.5시간동안 교반한 뒤 요오드화 2-메틸티오-1,3-디티오륨(49mg)을 더 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 2.5시간동안 교반한다.
감압하에서 증류하여 용매를 제거하고 잔류물에 물을 첨가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하여 건조한다. 증류하여 용매를 제거하여 잔류물을 메탄올로 제결정하면 융점이 277-279℃인 엷은 황색의 바늘과 같은 3-(1,3-디티올-2-일티덴)-2,4-디옥소피페리딘(284mg, 75%)이 생성된다.
Figure kpo00036
[실시예 14]
수소화나트륨(기름에 60% 분산((226mg)을 N,N-디메틸포름아미드(10ml)에 현탁시키고 이 현탁액에 0-5℃로 냉각하면서 3-(1,3-디티올-2-일리덴)-2,4-디옥소피페리딘(1.0g)(실시예 13에서 제조된 것)을 N,N-디메틸포름아미드(100ml)에 용해한 용액을 방울로 첨가한다.
혼합물을 상기와 같은 온도에서 10분동안 교반하고 이 혼합물에 요오드화 메틸(861mg)을 방울로 첨가하여 이 혼합물을 0-2℃에서 1.5시간동안 교반한다.
감압하에서 증류하여 용매를 제거한 뒤 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피(용매, n-헥산 : 초산에틸=1 : 1)로 정제하여 초산에틸-이소프로필 에테르로 재결정하면 융점이 148.5-153℃인 엷은 황색의 바늘과 같은 1-메틸-3-(1,3-디티올-2-일리덴)-2,4-디옥소피페리딘(634mg, 59.5%)이 생성된다.
Figure kpo00037
[실시예 15 및 16]
실시예 13에서 제조된 3-(1,3-디티올-22-일리덴)-2,4-디옥소피페리딘을 실시예 14에 기술된 것과 같은 방법으로 대응하는 출발물질과 반응시키면 표 8에 나타난 바와같이 식(Ⅰ-j)의 화합물이 생성된다.
Figure kpo00038
[표 8]
Figure kpo00039
[실시예 17]
수소화나트륨(기름에 61% 분산)(47mg)을 N,N-디메틸 포름아미드(2ml)에 현탁시키고 이 현탁액에 3-(1,3-디티올-2-일리덴)-2,4-디옥소피페리딘(200mg)을 N,N-디메틸포름아미드)(16ml)에 용해한 용액을 방울로 첨가한다.
혼합물을 10분동안 교반하고 여기에 브롬화벤질(0.12ml)를 첨가하여 혼합물을 1시간 동안 더 교반시킨다. 반응이 이루어진 후 반응 혼합물을 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고 잔류물을 클로로포름에 용해한다. 클로로포름 용액을 포화 나트륨수용액으로 세척하고, 건조하고 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물를 이소프로필 알코올로 재결정하면 융점이 122-124℃인 엷은 황색의 바늘과 같은 1-벤질-3-(1,3-디티올-2-일리덴)-2,4-디옥소피페리딘(176mg, 62%)이 생성된다.
[실시예 18]
1-벤질-2,4-디옥소피페리딘(2.03g)과 이황화탄소(760mg)를 디메틸설폭시드(20ml)에 용해하여 여기에 실온에서 수산화칼륨(1.1g)을 물(3ml)에 용해한 용액을 방울로 첨가한다.
혼합물을 30분 동안 교반시키고 거기에다 1,2-디브로모에탄(1.87g)을 디메틸설폭시드(3ml)에 용해한 용액을 방울로 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 60℃에서 1시간동안 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 부어 벤젠-초산에틸로 추출한다. 추출물로 물로 세척하고, 건조하고 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용매, 벤젠 : 초산에틸 = 8 : 2)로 정제하여 에탄올을 재결정하면 융점이 148-150℃인 엷은 황색의 바늘과 같은 1-벤질-3-(1,3-디티오란-2-일리덴)-2,4-디옥소피페리딘 (1.08g)이 생성된다.
Figure kpo00040
[실시예 19]
실시예 18에 기술된 것과 같은 방법으로 대응하는 출발물질을 처리하면 표 9에 나타난 바와같은 식(Ⅰ)의 화합물이 생성된다.
[표 9]
Figure kpo00041
[실시예 20]
(1) 염산 N-벤질글리신 메틸 에스테르(23.0g)을 에탄올(180ml)에 용해하고 여기에 얼음으로 냉각하면서 트리에틸아민(11.1g)을 첨가하고 또 디케텐(9.2g)을 방울로 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 증류하여 용매를 제거한다.
잔류물을 클로로포름에 용해하고, 물, 10% 염산 및 물의 순서로 세척하고 건조하며 그 다음에 중류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 크실렌(360ml)에 용해하여 이 용액을 나트륨 메톡시드의 용액[금속나트륨(2.6g)과 메탄올(180ml)로 제조됨]에 방울로 첨가하고 이 혼합물을 80℃에서 2.5시간동안 교반하고 증류하여 메탄올을 제거한다. 냉각한 뒤 반응 혼합물로 물로 추출한다. 추출물을 10% 염산으로 산성화하고 초산에틸로 추출한다. 초산에틸 추출물을 물로 세척하고, 건조하며 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 n-헥산-이소프로필에테르-디에틸에테르로 재결정하면 융점이 74-75℃인 1-벤질-3-아세틸-2,4-디옥소피페리딘(20.33g, 87.7%)이 생성된다.
상기에서 얻은 생성물(6.94g)과 5% 염산(60ml)을 에난올(40ml)에 첨가하여 이 혼합물을 6.5시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물에 빙수를 첨가하고 이 혼합물으로 염화나트륨으로 포화시켜 초산에틸로 추출한다. 추출물을 포화 염화나트륨수용액으로 세척하고, 건조하며 그리고 나서 증류하여 용매를 제거하면 기름 물질과 같은 1-벤질-2,4-디옥소피롤리딘(447g, 80.5%)이 생성된다.
Figure kpo00042
(2) 상기 (1)에서 얻은 1-벤질-2,4-디옥소피롤리딘과 이에 대응하는 출발물질을 실시예 18에 기술된 것과 같은 방법으로 반응시키면 표 10에 나타낸 바와 같은 식(Ⅰ-k)의 화합물이 생성된다.
Figure kpo00043
[표 10]
Figure kpo00044
[실시예 21]
수소화나트륨(기름에 60% 분산)(432mg)을 디메틸설폭시드(10ml)에 현탁시키고 이 현탁액에 1-벤질-2,4-디옥소피페리딘(1.0g)과 이황화탄소(0.33ml)를 디메틸설폭시드(20ml)에 용해한 용액을 방울로 첨가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고 여기에 시스-1,2-디클로로에틸렌(0.42ml)를 디메틸설폭시드(5ml)에 용해한 용액을 방울로 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하고 나서 50℃에서 1시간 동안 더 교반시킨다.
반응 혼합물을 물에 붓고 벤젠으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조하며 그리고 나서 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 이소프로필 알로올로 제결정하면 융점이 122-124℃인 엷은 황색의 바늘과 같은 1-벤질-2-(1,3-디티올-2-일리덴)-2,4-디옥소피페리딘(486mg)이 생성된다.
[실시예 22]
(1) 벤질아민(43.24g)과 염화 메틸렌(300ml)의 혼합물을 빙수로 냉각하고 여기에 염화 에톡시카르보닐아세틸(29.63g)을 염화메틸렌(150ml)에 용해한 용액을 방울로 첨가한다. 이 혼합물를 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 이 혼합물을 여과하여 침전물(염산벤질아민)을 제거한다. 여과물을 2% 염산과 포화염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조하여 그리고 나서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에테르와 N-헥산의 혼합물로 재결정하면 무색의 바늘과 같은(N-벤질카르바모일)초산에틸(42.15g)이 생성된다.
수율 : 96.8%
융점 : 50-52℃
Figure kpo00045
질량(m/e) : 221(M+)
(2) (N-벤질카르보모일)초산에틸(39.00g)과 이황화탄소(14.03g)를 디메틸설폭시드(390ml)에 용해한다. 이 혼합물에 수산화칼륨(21.52g)을 물(39ml)에 용해한 용액을 20-40℃에서 방울로 첨가한다. 이 혼합물을 같은 온도에서 30분 동안 교반시키고 나서 여기에 시스-1,2-디클로로에틸렌(17.84g)을 방울로 첨가한다. 이 혼합물을 50℃에서 5시간동안 교반시킨다. 반응이 시작되고 나서 3시간 뒤에 시스-1,2-디클로로에틸렌(3.24g)을 상기 혼합물에 더 첨가한다. 냉각한 후 혼합물을 물에 붓고 이 수용액을 초산에틸로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조하며 그리고 나서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용매, n-헥산 ; 초산에틸 = 2 : 1)로 정제하고 n-헥산과 초산에틸로 재결정하면 엷은 황색의 프리즘과 같은 2-(1,3-디티올-2-일리덴)-2-(N-벤질카르바모일)초산 에틸(33.77g)이 생성된다.
수율 : 62.8%
융점 : 78.5-80.5℃
Figure kpo00046
질량(m/e) : 321(M+)
(3) 수소화나트륨(기름에 60% 분산)(1.50g)을 N,N-디메틸포름아미드(100 ml)에 현탁시키고 여기에 2-(1,3-디티올-2-일리덴)-2-(N-벤질카르바모일)초산에틸(10.0g)을 디메틸포름아미드(250ml)에 용해한 용액을 4-5℃에서 방울로 첨가한다.
이 혼합물을 같은 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 이 혼합물에 아크릴산 에틸(4.1ml)을 디메틸포름아미드(100ml)에 용해한 용액을 방울로 첨가하고, 이 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반시키고 나서 실온에서 5시간동안 더 교반시킨다. 혼합물을 빙수에 부어 이 수용액을 초산에틸로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조하며 그리고 나서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 n-헥산과 초산에틸의 혼합물로 재결정하면 엷은 황색의 바늘과 같은 1-벤질-5-(1,3-디티올-2-일리덴)-4,6-디옥소피페리딘-3-카르복실산에틸(8.76g)이 생성된다.
수율 : 75%
융점 : 127-129℃
Figure kpo00047
질량(m/e) : 375(M+)
[실시예 23]
수소화나트륨 (그림에 60% 분산)(189mg)을 1,2-디메톡시에탄(20ml)에 현탁시키고 이 혼합물을 빙수로 냉각한다. 이 혼합물에(N-벤질카르바모일)초산에틸 (1.002g)을 1,2-디메톡시에탄(23ml)에 용해한 용액을 방울로 첨가한다.
혼합물을 30분동안 교반시킨다.
요오드화 2-메틸티오-1,2-디티오륨(1.309g)을 혼합물에 첨가하여 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시키고 나서 40-50℃에서 1시간동안 더 교반시킨다. 냉각한 후 혼합물을 빙수에 부어 이 수용액을 초산에틸로 추출한다. 물로 세척하고, 건조하며 그리고 나서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실시예 22-(2)에 기술된 것과 같은 방법으로 처리하면 2-(1,3-디티올-2-일리덴)-2-(N-벤질카르바모일) 초산에틸( 595mg)이 생성된다.
융점 : 79-81℃
이 화합물의 IR, NMR 및 질량스펙트럼은 실시예 22-(2)에서 생성된 화합물의 것과 동일하다.
이 화합물을 실시예 22-(3)에 기술된 것과 같은 방법으로 처리하면 1-벤질-5-(1,3-디티올-2-일리덴)-4,6-디옥소피페리딘-3-카르복실산 에틸이 생성된다.
[실시예 24]
1-벤질-5-(1,3-디티롤-2-일리덴)-4,6-디옥소피페리딘-3-카르복실산에틸(2.0g)을 에탄올(160ml)에 용해하고 여기에 10% 수산화나트륨 수용액(8.0ml)을 첨가한다.
혼합물을 2시간 환류시킨다.
혼합물을 냉각하여 10% 염산으로 중화하고 나서 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 초산에틸에 용해하여 이 용액을 물로 세척하고, 건조하며 그리고 나서 증발시켜 용매를 제거한다. 여기서 얻은 잔류물을 이소프로판올로 재결정하면 엷은 황색의 바늘과 같은 1-벤질-3-(1,3-디티올-2-일리덴)-2,4-디옥소-피페리딘 (1.26g)이 생성된다.
수율 : 78%
융점 : 123-124℃
Figure kpo00048
질량(m/e) : 303(M+)
[실시예 25]
(1) 수소화나트륨(기름에60% 분산)(175mg)을 디메틸포름아미드(10ml)에 현탁시키고 여기에 얼음으로 냉각하면서 1-벤질-5-(1,3-디티올-2-일리덴)-4,6-디옥소피페리딘-3-카르복실산에틸(1.3g)을 디메틸 포름아미드(30ml)에 용해한 용액을 방울로 첨가한다. 이 혼합물을 같은 온도에서 20분 동안 교반시킨다. 이 혼합물에 요오드화 메틸(0.27ml)을 첨가하고 이 혼합물을 얼음으로 냉각하면서 1.5시간동안 교반시키고 나서 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 물에 부어 초산에틸로 추출한다.
추출물을 포화염화나트륨용액으로 세척하고, 건조하며 그리고 나서 증류하여 용매를 제거한다.
잔류물을 초산에틸과 n-헥산의 혼합물로 재결정하면 엷은 황색의 바늘과 같은 1-벤질-5-(1,3-디티올-2-일리덴)-3-메틸-4,6-디옥소피페리딘-3-카르복실산에틸(1.15g, 85.2%)이 생성된다.
융점 : 111-113℃
Figure kpo00049
(2) 1-벤질-5-(1,3-디티롤-2-일리덴)-3-메틸-4,6-디옥소피페리딘-3-카르복실산 에틸(245mg)을 에탄올(5ml)에 용해하고 여기에 10% 수산화나트륨 용액(2.5ml)을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 10% 염산으로 산성화하여 물에 붓는다.
이 수용액을 초산에틸로 추출한다.
추출물을 포화염화나트륨용액으로 세척하고, 건조하며 그리고 나서 증류하여 용매를 제거한다.
잔류물을 에탄올(20ml)에 용해하여 용액를 1시간 동안 환류시킨다.
이 혼합물을 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용매, 초산에틸 : n-헥산= 1 : 1)로 정제하여 초산에틸과 n-헥산의 혼합물로 재결정하면 엷은 황색의 바늘과 같은 1-벤질-3-(1,3-디티올-2-일리덴)-5-메틸-2,4-디옥소피페리딘(138mg, 69.1%)이 생성된다.
융점 : 168-170℃
Figure kpo00050
[실시예 26]
(1) 1-벤질-5-(1,3-디티올-2-일리덴)-4,6-디옥소-피페리딘-3-카르복실산에틸(2.7g)과 요오드화에틸(0.71ml)을 실시예 25-(1)에 기술된 것과 같은 방법으로 처리하면 엷은 황색의 기름과 같은 1-벤질-5-(1,3-디티올-2-일리덴)-3-에틸-4,6-디옥소 피페리딘-3-카르복실산에틸(2.30g, 79.3%)이 생성된다.
Figure kpo00051
(2) 1-벤질-5-(1,3-디티올-2-일리덴)-3-에틸-4,6-디옥소피페리딘-3-카르복실산 에틸(710mg)을 실시예 25-(2)에 기술된 것과 같은 방법으로 처리하면 엷은 황색의 바늘과 같은 1-벤질-3-(1,3-디티올-2-일리덴)-5-에틸-2,4-디옥소피페리딘(455mg, 78%)이 생성된다.
융점 : 139.5-141℃
Figure kpo00052
[실시예 27]
(1) 3-피리딜메틸아민(10.81g)를 메탄롤(50ml)에 용해하고 여기에 얼음으로 냉각하면서 아크릴산메틸(8.60g)을 방울로 첨가한다.
이 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반시킨다.
이 혼합물을 증류하여 용매를 제거하고 그리고 나서 잔류물을 감압하에서 증류하면 3-(3-피리딜메틸아미노)프로피온산 메틸(16.02g, 82.5%)이 생성된다.
비등점 : 119-120℃/0.4mmHg
(2) 3-(3-피리딜메틸아미노)프로피온 산 메틸(28.72g), 트리메틸아민(22ml )과 염화메틸렌(240ml)의 혼합물을 5-10℃ 로 냉각하고 여기에 염화 에톡시카르보닐아세틸(23.38g)을 염화메틸렌(60ml)에 용해한 용액을 방룰로 첨가한다.
이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 여과하여 침전물(트리에틸아민 염산염)을 제거한다. 여과물을 물로 세척하고, 건조하며 그리고 나서 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매, 초산에틸)로 정제하면 기름과 같은 [N--(3-피리딜메틸)-N-(메톡시카르보닐에틸)카르바모일]초산에틸(35.22g, 77.3%)이 생성된다.
Figure kpo00053
질량 (m/e) : 308(M+)
(3) [N-(3-피리딜메틸)-N-(메톡시카르보닐에틸)카르바모일]초산에틸( 1. 0g과 이횡화탄소(0.2ml)를 디메틸설폭시드(12ml)에 용해하고 여기에 수산화칼륨 (378mg)을 물(1ml)에 용해한 용액을 첨가한다.
이 혼합물을 실온에서 20분동안 교반시킨다. 이 혼합물에 시스-1,2-디클로메틸렌(0.245ml)을 디메틸 설폭시드(2ml)에 용해한 용액을 방울로 첨가하고, 이 혼합물을 50-55℃에서 6시간 동안 교반시킨다. 냉각한 뒤 혼합물을 물에 부어 이 수용액을 초산에틸로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조하며 그리고 나서 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매, 초산에틸)로 정제하면 기름과 같은 2-(1,3-디티올-2-일리덴)-2[N-(3-피리딜메틸)-N-(메톡시카르보닐에틸)카르바모일]초산에틸(429mg)이 생성된다.
Figure kpo00054
질량(n/e) : 408(M-)
(4) 나트륨(156mg)을 메탄올(5ml)에 첨가하고 여기에 2-(1,3-디티올-2-일리덴)-2-[N-(3-피리딜 메틸)-N-(메톡시카르보닐에)-카르바모일]초산에틸(2.21g)를 벤젠(5ml)에 용해한 용액을 첨가한다.
이 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 증류하여 용매를 제거한다.
잔류물을 초산에틸에 용해하고 이 용액을 물로 세척하고, 건조하며 그리고 나서 증류하여 용매를 제거한다.
잔류물을 초산에틸과 n-헥산의 혼합물로 재결정하면 엷은 황색의 바늘과 같은 1-(3-피리딜메틸)-5-(1,3-디티올-2-일리덴)-4,6-디옥소피레리딘-3-카르복실산 메틸(1.0g, 51%)이 생성된다.
융점 : 111-114℃
Figure kpo00055
상기 화합물을 HCl-에테르로 처리하면 황색의 바늘과 같은 이에 대응하는 염산염이 생성된다.
융점 : 204-205℃(메탄올로 재결정)
[실시예 28]
실시예 27에서 얻은 1-(3-피리딜메틸)-5-(1,3-디티올-2-일리덴)-4,6-디옥소피페리딘-카르복실산메틸(244mg)을 메탄올(15ml)에 용해하고 여기에 10% 수산화나트륨 용액(2ml)을 첨가한다.
이 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 물에 부어 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조하며 그리고 나서 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 초산에틸과 n-헥산의 혼합물로 재결정하면 황색의 판과 같은 1-(3-피리딜메틸)-3-(1,3-디티올-2-일리덴)-2,4-디옥소피페리딘(114mg, 66.1%)이 생성된다.
융점 : 131.5-133℃
Figure kpo00056
상기 혼합물을 HCl-에테르로 처리하면 엷은 황색의 바늘과 같은 이에 대응하는 염산염이 생성된다.
융점 : 243.5℃(분해, 메탄올로 재결정)
[실시예 29]
(1) 나트륨(0.77g)을 메탄올(30ml)에 용해하고 여기에[N-(3-피리딜메틸)-N-(메톡시카르보닐에틸)카르바모일]초산에틸(10.0g)을 벤젠(170ml)에 용해한 용액을 3-8℃에서 방울로 첨가한다.
이 혼합물을 같은 온도에서 2시간동안 교반시킨다. 이 혼합물을 증류하여 용매를 제거하고 잔류물을 물에 용해한다.
이 수용액을 벤젠으로 추출하고 수성층을 10%HCl로 중화하여 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조하고 증류하여 용매를 제거하면 기름과 같은 1-(3-피리딜메틸)-2,4-디옥소피페리딘-3-카르복실산 메틸(8.50g, 정량)이 생성된다.
Figure kpo00057
질량(m/e) : 262(M+)
(2) 1-(3-피리딜메틸)-2,4-디옥소피페리딘-3-카르복실산 메틸(8.50g), 아세토니트릴(100ml)과 물(1.4ml)의 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 이 혼합물을 증류하여 용매를 제거하면 결정과 같은 1-(3-피리딜메틸)-2,4-디옥소피페리딘( 6.66g, 정량)이 생성된다.
융점 : 55-60℃
Figure kpo00058
질량 (m/e) : 204(M+)
(3) 1-(3-피리딜메틸)-2,4-디옥소피페리딘(2.01g)을 실시예 1-(3)에 기술된 것과 같은 방법으로 처리하면 황색의 판과 같은 1-(3-피리딜메틸)-3-(1,3-디티올-2-일리덴)-2,4-디옥소피페리딘(1.50g, 50.1%)이 생성된다.
이 화합물의 물리 화학적 성질은 실시예 28에서 생성된 화합물의 것과 동일하다.
[실시예 30]
(1) 아닐린(93g)을 에탄올(500ml)에 용해하고 여기에 얼음으로 냉각하면서 아크릴산 에틸(100g)을 방울로 첨가한다. 이 혼합물은 50℃에서 3시간 동안 교반시키고 나서 8시간동안 환류시킨다.
이 혼합물을 증류하여 용매를 제거한다.
잔류물을 감압하에서 증류시키면 N-페닐-β-아닐린 에틸 에스테르(26.6g)가 생성된다.
비등점 : 119-120℃/2mmHg
Figure kpo00059
(2) N-페닐-β-알라닌 에틸에스테르(24.45g)를 벤젤(60ml)에 용해하고 여기에 70℃에서 디케텐(12ml)을 방울로 첨가한다.
이 혼합물을 밤새 환류시킨다.
이 혼합물을 증류하여 용매를 제거하면 N-페닐-N-메톡시카르보닐메틸 카르보닐-β-알라닌 에틸에스테르(37.23g)가 생성된다.
상기 조합물을 에탄롤(70ml)에 용해하여 이 혼합물을 50℃에서 나트륨메톡시드 [나트륨 (3.90g)과 메탄올(70ml)로 제조] 용액을 방울로 첨가한다. 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시키고 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 물에 용해하고 이 수용액을 초산에틸로 추출한다. 수성층을 10% HCl로 중화하여 초산에틸로 추출한다. 추출물을 포화 염화나트륨용액으로 세척하고, 건조하며, 그리고 나서 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용매, 초산에틸 : n-헥산=1 : 2)로 정제하면 기름과 같은 1-페닐-3-아세틸-2,4-디옥소피페리딘(23.87g, 81.6 %)이 생성된다.
Figure kpo00060
질량(m/e) : 231(M+)
(3) 1-페닐-3-아세틸-2,4-디옥소피페리딘(2.0g)을 에탄올(60ml)에 용해하고 여기에 10% HCl(30ml)을 첨가한다.
이 혼합물을 7시간동안 환류시킨다.
이 혼합물을 증류하여 용매를 제거하고 잔류물을 초산에틸에 용해한다. 이 용액을 포화 염화나트륨용액으로 세척하고, 건조하며 그리고 나서 증류하여 용매를 제거하면 1-페닐-2,4-디옥소피페리딘(1.12g)이 생성된다.
상기 조화합물(1.12g)을 디메톡시에탄(30ml)에 용해하고 이 용액을 수소화나트륨(기름에 60% 분산(524mg)을 디메톡시에탄(30ml)에 현탁시킨 현탁액에 방울로 첨가한다. 이 혼합물을 같은 온도에서 40분 동안 교반시킨다.
이 혼합물에 요오드화 2-메틸티오-1,3-디티오륨(1.64g)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다.
이 혼합물을 물에 부어 초산에틸로 추출한다.
추출물을 물로 세척하고, 건조하며 그리고 나서 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용매, 초산 에틸 : n-헥산 =1 : 1)로 정제하여 초산에틸과 n-헥산의 혼합물로 재결정하면 황색의 바늘과 같은 1-페닐-3-(1,3-디티올-2-일리덴)-2,4-디옥소피페리딘(354mg)이 생성된다.
융점 : 150.5-152℃
Figure kpo00061
질량(m/e) : 289(M+)
[실시예 31]
2-(1,3-디티올-2-일리덴)-2-(N-벤질카르바모일)초산에틸(1.0g)과 디메틸포름아미드(25ml)의 혼합물을 수산화나트륨(기름에 63% 분산)(144mg)을 디메틸포름아미드(10ml)에 현탁시킨 현탁액에 얼음으로 냉각시키면서 방울로 첨가한다.
이 혼합물을 같은 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 여기에 말레인산디에틸 (0.6ml)를 디메틸포름아미드(10ml)에 용해한 용액을 방울로 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 물에 부어 초산에틸로 추출한다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조하며 그리고 나서 증류하여 용매를 제거한다. 이 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용매, n-헥산 : 초산에틸 = 1 : 2)로 정제하면 황색의 기름과 같은 1-벤질-5-(1,3-디티올-2-일리덴)-4,6-디옥소피페리딘-2,3-디카르복실산 디에틸 에스테르(196mg)이 생성된다.
Figure kpo00062
질량 : (m/e) : 447(M+)
[실시예 32]
(1) P-니트로벤즈알데히드(1.51g), β-알라닌 메틸에스테르 염산염(1.40g ), 트리에틸아민(1.6ml)과 메탄올(20ml)의 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 얼음으로 냉각하고 여기에 붕수소화 나트륨(807mg)을 첨가한다. 이 혼합물을 같은 온도에서 10분 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 10%HCl로 산성화하여 초산에틸로 추출한다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조하며 그리고 나서 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 에테르에 용해하고 여기에 HCl-에테르 용액을 첨가한다. 침전물을 모아 메탄올로 재결정하면 엷은 황색의 판과 같은 염산 N-(P-니트로벤질)-β-알라닌 메틸에스테르(1.95g, 71.1%)가 생성된다.
융점 : 219.5-220℃(분해)
Figure kpo00063
(2) 염산 N-(P-니트로벤질)-β-알라닌 메틸 에스테르(32.66g)과 트리에틸아민(38ml)을 염화메틸렌(200ml)에 용해하고 이 혼합물에 얼음으로 냉각하면서 염화 에톡시카르보닐아세틸(20.0g)을 염화메틸렌(100ml)에 용해한 용액을 방울로 첨가한다. 이 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반시키고 여과하여 침전물(염산 트리에틸아민)을 제거한다. 여과물을 2%HCl, 물 2% NaOH 및 물로 세척하고, 여과하며 그리고 나서 증류하여 용매를 제거하면 황색의 기름과 같은 [N-(P-니트로벤질)-N-(메톡시카르보닐에틸)카르바모일]초산에틸(40.4g, 96.4%)이 생성된다.
Figure kpo00064
질량(m/e) :352(M+)
(3)나트륨(690mg)을 에탄올(25ml)에 용해하고 여기에 실온에서 [N-(P-니트로벤질)-N-(메톡시카르보닐에틸)카르보모일]초산에틸(10.0g)를 벤젤(160ml)에 용해한 용액을 방울로 첨가한다. 이 혼합물을 같은 온도에서 1.5시간동안 교반시킨다.
이 혼합물을 물에 붓는다. 수성층을 분리하고 10% HCl로 중화하여 초산에틸로 추출한다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조하며 그리고 나서 증류하여 용매를 제거하면 황색의 기름과 같은 1-(P-니트로벤질)-2,4-디옥소피페리딘-3-카르복실산에틸(8.03g, 88.4%)이 생성된다.
Figure kpo00065
질량(m/e) : 320(M+)
(4) 1-(P-니트로벤질)-2,4-자 디옥소피페리딘-3-카르복실산 에틸(780 mg)를 실시예 29-(2)에 기술된 것과 같은 방법으로 처리하면 1-(p-니트로벤질)-2,4-디옥소피페리딘(608mg, 정량)이 조생성물로 생성된다.
질량(m/e) : 248(M+)
상기 화합물(562mg)를 실시예 1-(3)에 기술된 것과 같은 방법으로 처리하면 황색의 바늘과 같은 1-(P-니트로벤질)-3-(1,3-디티올-2-일리덴)-2,4-디옥소피페리딘(446mg, 56.9%)이 생성된다.
융점 : 192-193℃(초산에틸로 재결정)
Figure kpo00066
질량(m/e) : 348(M+)
[실시예 33]
1-(P-니트로벤젠)-3-(1,3-디티올-2-일리덴)-2,4-디옥소피페리딘(100mg)을 에탄올(20ml)에 용해하고 여기에 10% Pd/C(100mg)을 첨가한다. 이 혼합물을 대기하에서 촉매 환원시킨다. 이 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한다. 여과물을 증류하여 용매를 제거하면 결정과 같은 1-(P-아미노벤질)-3-(1,3-디티올-2-일리덴)-2,4-디옥소피페리딘(92mg, 정량)이 생성된다.
융점 : 156.5-158.5℃(에탄올로 재결정)
Figure kpo00067
질량(m/e) : 318(M+)
염산염
엷은 황색의 모양
융점 : 212℃(분해, 메탄올-에테르로 재결정)
[실시예 34]
(1) 실시예 32-(2)에서 얻은 [N-(P-니트로벤질)-N-(메톡시카르보닐에틸)카르바모일]초산에틸(1.01g), 에탄올(10ml)과 10% Pd/C(150mg)을 실시예 33에 기술된 것과 같은 방법으로 처리하면 엷은 황색의 기름과 같은 [N-(P-아미노 벤질)-N-(메톡시카르보닐에틸)카르바모일]초산에틸(810mg, 87.5%)이 생성된다.
Figure kpo00068
질량(m/e) : 322(M+)
(2) 염화벤질옥시카르보닐(539mg)를 벤젠(1.5ml)에 용해한 용액을 [N-(P-아미노벤질)-N-(메톡시카르보닐에틸)카르바모일]초산에틸(810mg), 탄산칼륨(595 mg), 벤젠(10ml)과 물(10ml)을 8℃에서 교반시키면서 방울로 첨가한다.
이 혼합물을 같은 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 초산에틸로 추출하고 추출물을 물로 세척하여 건조하며 그리고 나서 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용매, 초산 에틸 : 벤젠= 3 : 7) 로 정제하면 무색의 기름과 같은 [N-(P-(N-벤질옥시카르보닐아미노)벤질)-N-(메톡시카르보닐에틸)카르바모일]초산에틸(1,08g, 94.2%)이 생성된다.
Figure kpo00069
질량(m/e) : 456(M+)
(3) [N-(P-(N-벤질옥시카르보닐아미노)벤질)-N-(메톡시카르보닐에틸)카르바모일]초산에틸](967mg)을 벤젠(15ml)에 용해한 용액을 실온에서 나트륨에톡시드[나트륨(60mg)와 에탄올(2ml)로 제조]용액에 방울로 첨가한다.
이 혼합물을 같온 온도에서 30분동안 교반시킨다. 이 혼합물을 물에 붓는다.
수성층을 10% HCl로 중화하여 초산에틸로 추출한다. 추출물을 포화 염화나트륨용액으로 세척하고, 건조하며 그리고 나서 증류하여 용매를 제거하면 무색의 기름과 같은 1-(P-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-벤질)-2,4-디옥소피페리딘-3-카르복실산에틸(841mg, 93.5%)이 생성된다.
Figure kpo00070
질량(m/e) : 424(M+)
(4) 1-(P-(N-벤질옥시카르보닐아미노)벤질)-2,4-디옥소피페리딘-3-카르복실산에틸(823mg)을 실시예 29-(2)에 기술된 것과 같은 방법으로 처리하면 1-(P-(N-벤질옥시카르보닐아미노)벤질)-2,4-디옥소피페리딘(693mg)이 조생성물로 생성된다.
질량(m/e : 352(M+)
상기 화합물(660mg)을 실시예 1-(3)에 기술된 것과 같은 방법으로 처리하면 엷은 황색의 판과 같은 1-(P-(N-벤질옥시카르보닐아미노)벤질)-3-(1,3-디티올-2-일리덴)-2,4-디옥소피페리딘(518mg, 62.0%)이 생성된다.
융점 : 175-176.5℃(초산에틸로 재결정)
Figure kpo00071
질량(m/e) : 452(M+)
[실시예 35]
1-(P-(N-벤질카르보닐아미노)벤질)-3-(1,3-디티올-2-일리덴)-2,4-디옥소피페리딘(100mg)을 초산(2ml)에 용해하고 여기에 25%HBr-초산용액(0.5ml)을 첨가한다.
이 혼합물을 실온에서 40분동안 교반시키고 나서 40-50℃에서 1시간 동안 교반시켰다.
이 혼합물을 냉각한 후 여기에 에테르를 첨가한다.
침전된 결정을 여과하여 모아 메탄올과 에테르의 혼합물을 재결정하면 엷은 황색의 바늘과 같은 브롬화 수소산 1-(P-아미노벤질)-3-(1,3-디티올-2-일리덴(-2,4-디옥소피페리딘(70mg, 79.3%)이 생성된다.
융점 : 210-214℃
Figure kpo00072
질량(m/e) : 318(M+)

Claims (8)

  1. 식(Ⅲ)의 화합물을 식(Ⅳ)의 화합물과 반응 시키거나 또는 식(Ⅲ)의 화합물을 이황화탄소와 할로겐화저급 알킬, 1,2-디할로게노에탄 및 1,2-디할로게노에틸렌으로부터 선택된 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하여 식(Ⅰ)의 티오케턴유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00073
    Figure kpo00074
    Figure kpo00075
    여기서 R1은 수소원자, 알킬그룹, 저급알케닐그룹, 페닐그룹 또는 식-B-Y의 그룹이며, 이때 Y는 질소를 포함한 하나의 헤테로 고리그룹, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 페닐 그룹이고, B는 곧은 또는 가지달린 저급알킬렌 그룹이고, R2및 R3는 모두 저릅알킬그룹, 또는 식 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-의 그룹을 나타내기 위하여 서로 결합한 것이며, R4는 수소원자, 저급알킬그룹 또는 (저급알콕시)카르보닐 그룹이며, A는 식 -(CH2)n 또는 -CH(COOR5)-의 그룹이며, 이때 n은 0,1 또는 2의 정수이고, R5는 저급알킬그룹이고, X1은 할로겐 원자이다.
  2. 식(Ⅰ-b)의 화합물을 식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 식(Ⅰ-a)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00076
    Figure kpo00077
    여기서, R11은 알킬그룹, 저급알케닐그룹, 페닐그룹 또는 식 -B-Y 의 그룹이며, 이때 Y는 질소를 포함한 하나의 헤테로 고리그룹, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 페닐 그룹이고, B는 곧은 또는 가지달린 저급알킬렌 그룹이고, R2및 R3는 모두 저급알킬 그룹, 또는 식-CH2CH2또는 -CH=CH-의 그룹을 나타내기 위하여 서로 결합한 것이며, R4는 수소원자, 저급알킬 그룹 또는 (저급알콕시)카르보닐그룹이며, A는 식-(CH2)n-또는 -CH(COOR5)-의 그룹이며, 이때 n은 0, 1 또는 2의 정수이고, R5는 저급 알킬 그룹이고 X2는 할고겐 원자이다.
  3. 식(Ⅰ-d)의 화합물을 알칼리 또는 산으로 처리하는 것을 특징으로 하여 식(Ⅰ-C)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00078
    여기서 R1는 수소원자, 알킬그룹, 저급알케닐그룹, 페닐그룹 또는 식 -B-Y 그룹이며, 이때 Y는 질소를 포함한 하나의 헤테로 고리그룹, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 페닐 그룹이고, B는 곧은 또는 가지달린 저급알킬렌그룹이고, R2및 R3는 모두 저급알킬그룹, 또는 식 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-의 그룹을 나타내기 위하여 서로 결합한 것이며, R41은 수소원자 또는 (저급알콕시)카르보닐 그룹이며, A'는 식 -CH2- 또는 CH(COOR5)-의 그룹이며, 이때 R5는 저급알킬 그룹이고,
    Figure kpo00079
    여기에서, R8는 저급알킬그룹이며, R1, R2, R3및 A'는 전술한 바와같다.
  4. 식(Ⅰ-d')의 화합물을 할로겐화 저급알킬과 반응시켜 식(Ⅰ-f)의 화합물을 생성하고, 식(Ⅰ-f')의 화합물에서 식 -COOR8의 그룹을 제거하는 것을 특징으로 하는식(Ⅰ-f)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00080
    Figure kpo00081
    Figure kpo00082
    여기서, R11은 알킬그룹, 저급알케닐그룹, 페닐 그룹 또는 식 -B-Y의 그룹이며, 이때 Y는 질소를 포함한 하나의 헤테로 고리그룹, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 페닐 그룹이고, B는 곧은 또는 가지달린 저급알킬렌 그룹이고, R2및 R3는 모두 저급알킬 그룹, 또는 식 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-의 그룹을 나타내기 위하여 서로 결합한 것이며, R42는 저급알킬 그룹이며, A'는 식 -CH2- 또는 -CH(COOR5)-의 그룹이며, 이때 R5는 저급알킬 그룹이고, R8은 저급알킬 그룹이다.
  5. 제1,2,3 또는 4항에 있어서, 생성된 화합물을 유기 또는 무기산과 반응시키는 것을 특징으로 하여 제약학적으로 수용가능한 염을 제조하는 방법.
  6. 식(Ⅰ-h)의 화합물을 환원시키거나, 식(Ⅰ-i)의 화합물에서 아실그룹을 제거하는 것을 특징으로 하여 식(Ⅰ-g)의 화합물을 제조한다음 생성된 화합물을 유기 또는 무기산과 반응시키는 것을 특징으로 하여 제약학적으로 수용가능한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00083
    Figure kpo00084
    Figure kpo00085
    여기서, R12는 식 -B-Y의 그룹이며, 이때 Y는 아미노-페닐그룹이고, B는 곧은 또는 가지달린 저급 알킬렌 그룹이고, R2및 R3는 모두 저급 알킬그룹, 또는 식 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-의 그룹을 나타내기 위하여 서로 결합한 것이며, R4는 수소원자, 저급알킬그룹 또는 (저급알콕시)카르보닐 그룹이며, A는 식 -(CH2)n 또는 -CH(COOR5)-의 그룹이며, 이때 n은 0,1 또는 2의 정수이고, R5는 저급알킬 그룹이고, R13은 식 -B-Y의 그룹이며, 이때 Y는 니트로 -페닐 그룹이고, B는 곧은 또는 가지달린 저급알킬렌 그룹이고, R14는 식 -B-Y의 그룹이며, 이때 Y는 아실아미노-페닐그룹이고, B는 곧은 또는 가지달린 저급 알킬렌 그룹이다.
  7. 식(Ⅸ)의 화합물을 식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키거나, 식(Ⅸ)의 화합물을 이황화탄소와 할로겐저급알킬, 1,2-디할로게노에탄 및 1,2-디할로게노에틸렌으로부터 선택된 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하여 식(Ⅱ)의 초산에 카르바모일 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00086
    Figure kpo00087
    Figure kpo00088
    여기서, R1은 수소원자, 알킬그룹, 저급알케닐그룹, 페닐그룹 또는 식 -B-Y의 그룹이며, 이때 Y는 질소를 포함한 하나의 헤테르 고리그룹, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 페닐그룹이고, B는 곧은 또는 가지달린 저급 알킬렌 그룹이고 , R2및 R3는 모두 저급 알킬그룹, 또는 식 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-의 그룹을 나타내기 위하여 서로 결합한 것이며, R6은 저급 알킬 그룹이며, R7은 수소원자 또는 식 -A'-CH2COOR8의 그룹이며, 이때 A'는 식 -CH2- 또는 -CH(COOR5)-의 그룹이고, 여기서 R5와 R8은 각각 저급알킬 그룹이고, X1은 할로겐 원자이다.
  8. 제7항에 있어서, 생성된 화합물을 유기 또는 무기산과 반응시키는 것을 특징으로 하여 제약적으로 수용가능한 염을 제조하는 방법.
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