[go: up one dir, main page]

DK159111B - 5-amino-1,2-dithiol-3-on-derivater og farmaceutiske praeparater med indhold deraf - Google Patents

5-amino-1,2-dithiol-3-on-derivater og farmaceutiske praeparater med indhold deraf Download PDF

Info

Publication number
DK159111B
DK159111B DK093984A DK93984A DK159111B DK 159111 B DK159111 B DK 159111B DK 093984 A DK093984 A DK 093984A DK 93984 A DK93984 A DK 93984A DK 159111 B DK159111 B DK 159111B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dithiol
alkyl
tetrahydro
amino
substituted
Prior art date
Application number
DK093984A
Other languages
English (en)
Other versions
DK93984D0 (da
DK93984A (da
DK159111C (da
Inventor
Jean-Dominique Bourzat
Claude Cotrel
Daniel Farge
Jean-Marc Paris
Gerard Taurand
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of DK93984D0 publication Critical patent/DK93984D0/da
Publication of DK93984A publication Critical patent/DK93984A/da
Publication of DK159111B publication Critical patent/DK159111B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159111C publication Critical patent/DK159111C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 159111 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil udkendte 5- ø
amino-l,2-dithiol-3-on-derivater med den almene formel I
B1 S
5 I
Cl— L-1*° hvori R1 og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er 10 bundet, danner en 1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-, 1,2,3,4-tetrahydro-guinolin-, 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-, 3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-, 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-eller isoindolin-ring, idet hver af disse ringe eventuelt bærer en alkylsubstituent, eller R1 betyder en alkylgruppe, 15 og R2 betyder en alkylgruppe substitueret med en phenylgrup-pe, idet alkylgrupperne og alkyldelene, der er nævnt ovenfor eller nævnes i det følgende, er ligekædede eller forgrenede og indeholder 1-4 carbonatomer.
Forbindelserne med den almene formel I kan fremstilles 20 ved indvirkning af en amin med den almene formel II
r1
>H UD
R2 25
hvori R1 og R2 har den ovenfor angivne betydning, på 4,5--dichlor-l,2-dithiol-3-on med formlen III
30 01_Y 1 (m)
Cl J!-Uo
Omsætningen gennemføres sædvanligvis i et organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. methanol, eller 35 dimethylformamid, i nærværelse af et let overskud i forhold til den teoretiske mængde af en syreacceptor, såsom et al- 2
DK 159111 B
kalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat, såsom kaliumcar-bonat eller -hydrogencarbonat, eller en organisk base, såsom nitrilo-tris(2-propanol), ved en temperatur mellem 0 og 80°C, fortrinsvis nær 20°C.
5 4,5-Dichlor-l,2-dithiol-3-on med formlen III kan fremstilles ved metoden ifølge F. Boberg, Ann. Chem. 681.
169 (1965).
Aminerne med den almene formel II kan fremstilles ved anvendelse eller tilpasning af kendte metoder, som ligger 10 inden for en fagmands rækkevidde.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I kan renses ved gængs kendte metoder, f.eks. ved krystallisation, chromatografi eller i påkommende tilfælde successive ekstraktioner i surt og basisk medium.
15 5-Amino-4-chlor-l,2-dithiol-3-on-forbindelser er al lerede kendt fra DE-patentskrift nr. 1.242.324 og 1.278.701 og fra tillæg nr. 94.485 til FR patentskrift nr. 1.498.374, men ingen af disse dokumenter beskriver forbindelser ifølge opfindelsen eller foreslår en terapeutisk anvendelse af 20 forbindelser af denne type.
De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen udviser interessante farmakologiske egenskaber, som gør, at de kan anvendes til hovedbehandling af rheumatiske sygdomme.
De har vist sig at være virksomme i koncentrationer nær 5 x 25 10“6M ved prøven til måling af aktiveringen af makrofager in vitro ifølge J. Schnyder og M. Baggiolini, J. Exp. Med.
148. 1449 (1978).
Desuden udviser forbindelserne med den almene formel I en ringe toksicitet. Deres DL50 er i almindelighed over 30 900 mg/kg ved en enkelt oral indgivelse til mus.
Den foreliggende opfindelse angår ligeledes farmaceutiske præparater, der er ejendommelige ved, at de indeholder mindst én forbindelse med formlen I sammen med et eller flere forenelige og farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler 35 eller hjælpestoffer. I disse præparater er forbindelsen knyttet til ethvert andet farmaceutisk foreneligt produkt, DK 159111¾ 3 som kan være indifferent eller fysiologisk aktivt. Præparaterne ifølge ppfindelsen kan anvendes oralt, parenteralt, rectalt eller topisk.
Som faste præparater til oral indgivelse kan der 5 anvendes tabletter, piller, pulvere (især i gelatinekapsler eller oblatkapsler) eller granulater. I disse præparater er det aktive stof ifølge opfindelsen blandet med et eller flere indifferente fortyndingsmidler, såsom stivelse, cellulose, saccharose, lactose eller siliciumdioxid. Disse 10 præparater kan ligeledes omfatte andre stoffer end fortyndingsmidler, f.eks. et eller flere smøremidler, såsom mag-nesiumstearat eller talkum, et farvestof, et overtræk (dragéer) eller en lak.
Som flydende præparater til oral indgivelse kan der 15 anvendes opløsninger, suspensioner, emulsioner, sirupper og eliksirer, som er farmaceutisk acceptable og indeholder indifferente fortyndingsmidler, såsom vand, ethanol, glycerol, vegetabilske olier eller paraffinolie. Disse præparater kan ligeledes omfatte andre stoffer end fortyndingsmidler, 20 f.eks. befugtningsmidler, sødemidler, fortykningsmidler, smagsstoffer eller stabilisatorer.
Sterile præparater til parenteral indgivelse kan fortrinsvis være vandige eller ikke-vandige opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Som opløsningsmiddel eller 25 bærestof kan der anvendes vand, propylenglycol, en polyethy-lenglycol, vegetabilske olier, især olivenolie, injicerbare organiske estere, f.eks. ethyloleat, eller andre egnede organiske opløsningsmidler. Disse præparater kan ligeledes indeholde hjælpestoffer, især befugtningsmidler, isotonici-30 tetsmidler, emulgatorer, dispergeringsmidler og stabilisatorer. Sterilisationen kan udføres på flere måder, f.eks. ved sterilfiltrering, inkorporering af steriliserende midler i præparatet, bestråling eller opvarmning. Præparaterne kan ligeledes fremstilles i form af faste sterile præparater, 35 der kan opløses i et sterilt injicerbart medium på anvendelsestidspunktet .
4
DK 159111B
Præparaterne til rectal anvendelse er suppositorier eller rectale kapsler, der ud over det aktive stof indeholder excipienser, såsom kakaosmør, semisyntetiske glycerider eller polyethylenglycoler.
5 Præparaterne til topisk anvendelse kan f.eks. være cremer, salver, lotioner, øjenvand, mundvand, næsedråber eller aerosoler.
Inden for humanterapien er forbindelserne ifølge opfindelsen især anvendelige til grundlæggende behandling 10 af rheumatiske sygdomme. Doserne afhænger af den ønskede virkning og varigheden af behandlingen. De er i almindelighed mellem 50 og 1000 mg pr. dag ved oral indgivelse til en voksen i én eller flere portioner.
På sædvanlig måde vil lægen bestemme den mest egnede 15 dosering afhængigt af patientens alder, legemsvægt og andre relevante faktorer.
Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen illustreres ved de følgende eksempler.
20 Eksempel 1.
En suspension af 5,5 g kaliumhydrogencarbonat i en opløsning af 9,35 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 8,14 g l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin i 75 ml methanol omrøres i 20 timer ved en temperatur nær 20°C. Det uopløse-25 lige produkt fraskilles ved filtrering, vaskes 3 gange med i alt 30 ml methanol og derefter 5 gange med i alt 100 ml destilleret vand og tørres i luften ved en temperatur nær 20°C. Efter omkrystallisation fra acetonitril fås 10,3 g 4-chlor-5- (4-methyl-l, 2,3,4-tetrahydro-l-quinoxalinyl) -1,2-30 dithiol-3-on med smp. 132°C.
1-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af R.F. Smith, W.J. Rebel og T.H. Beach, J. Org. Chem. 24, 205 (1959).
35
DK 159111 B
5
Eksempel 2.
Idet der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 1, men gås ud fra 9,35 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3--on og 7,5 g 1,2,3,4-tetrahydro-quinolin, fås der efter om-5 krystallisation fra acetonitril 8,9 g 4-chlor-5-(l,2,3,4-tetrahydro-quinolyl)-1,2-dithiol-3-on med smp. 120*C.
Eksempel 3.
Idet der gås frem på samme måde som beskrevet i ek-10 sempel 1, men gås ud fra 11,2 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3--on og 8,9 g 3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin, fås der efter omkrystallisation fra acetonitril 10,2 g 4-chlor-5-(3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)-l,2-dithiol-3-on med smp.
143 °C.
15 3,4-Dihydro-2H-l,4-benzoxazin kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af H. Shirai, T. Hayazaki og H. Yasuo,
Chem. Abstr. 73, 25378 g.
Eksempel 4.
20 Idet der gås frem på samme måde som beskrevet i ek sempel 1, men gås ud fra 9,3 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 7,3 g 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin, fås der efter omkrystallisation fra acetonitril 10,8 g 4-chlor-5-(l,2,3,4--tetrahydro-2-isoquinolyl)-l,2-dithiol-3-on med smp. 114'C.
25
Eksempel 5.
Idet der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 1, men gås ud fra 7,8 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 5 g isoindolin, fås der efter omkrystallisation fra dioxan 30 6,9 g 4-chlor-5-(2-isoindolinyl)-l,2-dithiol-3-on med smp.
1940 C.
Isoindolin kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af J. Bornstein, S.C. Lashua og A.P. Boiselle, J.
Org. Chem. 22, 1255, (1957).
35
DK 159111B
6
Eksempel 6.
Idet der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 1, men gås ud fra 3,16 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-5 on og 2f5 g 1,2,4,5-tetrahydro-3H-benzo[d]azepin, fås der efter omkrystallisation fra acetonitril 2,3 g 4-chlor-5-(1,2,4,5-tetrahydro-3H-benzo[d]azepin-3-yl)-1,2-dithiol-3-on i form af et okkerfarvet pulver med smp. 141"C.
l,2,4,5-Tetrahydro-3H-benzo[d]azepin kan fremstilles 10 ifølge metoden der beskrives af P. Ruggli, B.B. Bussemaker, W. Muller og A. Staub, Helv. Chim. Acta 18, 1388 (1935).
Eksempel 7.
Til en opløsning af 11,2 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-15 -3-on i 350 ml methanol sættes 6 g kaliumhydrogencarbonat og derefter en opløsning af 8 g N-methyl-phenethylamin i 150 ml methanol. Reaktionsblandingen omrøres i 20 timer ved en temperatur nær 20°C, hvorefter den filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Rema-20 nensen opløses i 210 ml methylenchlorid, og den fremkomne opløsning vaskes 3 gange med i alt 60 ml destilleret vand, tørres over magnesiuitlsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. De fremkomne krystaller omkrystalliseres fra en blanding af isopro-25 pylether og ethylacetat i volumenforholdet 75:25. Der fås på denne måde 5,3 g 4-chlor-5-[N-methyl-N-(2-phenyl-ethyl)--amino]-1,2-dithiol-3-on i form af gule krystaller med smp.
75°C.
30 Eksempel 8.
Idet der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 7, men gås ud fra 11,7 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3--on og 7,6 g N-methyl-benzylamin, fås der 15,6 g af et olieagt igt råprodukt. Dette produkt opløses i 50 ml methylen-35 chlorid, og den fremkomne opløsning hældes på 450 g silicagel i en søjle med en diameter på 6 cm. Der elueres først med 7
DK 159111 B
2,7 liter af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 70:30, og eluatet bortkastes. Der elueres derefter med 3,5 liter af ovennævnte blanding, og eluatet koncentreres til tørhed under formindsket tryk (0,13 kPa) 5 ved 20°C. Der fås på denne måde 12,3 g 4-chlor-5-(N-benzyl--N-methylamino)-1,2-dithiol-3-on i form af en gul olie med en Rf-værdi på 0,36 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 70:30 som elueringsmiddel.
10
Eksempel 9.
En suspension af 165 g kaliumhydrogencarbonat i en opløsning af 280,5 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 217 g l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin omrøres i 20 timer 15 ved en temperatur nær 20°C. Det uopløselige produkt fraskilles ved filtrering, opløses i 1,7 liter dichlormethan og vaskes 3 gange med i alt 900 ml destilleret vand. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 20 kPa) ved 40°C. Det tilbageværende faste stof udrives i 300 ml ethylacetat og fraskilles derefter ved filtrering. Efter omkrystallisation fra 1,7 liter ethylacetat fås 93,5 g 4-chlor- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl) -1,2-di-thiol-3-on i form af et gult pulver, der smelter ved 140°c.
25 l-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin kan fremstil les ved metoden, der beskrives af W. Leithe, Monatshefte fur Chemie 53-54. 956 (1929).
30 Det følgende eksempel illustrerer præparater ifølge opfindelsen.
Eksempel
Der fremstilles ifølge gængs teknik tabletter med 50 35 mg aktivt stof, der har følgende sammensætning:
DK 159111B
8 4-chlor-5-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)--l,2-dithiol-3-on 50 mg 5 stivelse 60 mg lactose 50 mg magnesiumstearat 2 mg
BIOLOGISK AKTIVITET
10 1 - Måling af aktivering af makrofager in vitro I sterile petriskåle, som er almindeligt anvendte til cellekulturer, anbringes 2 x 106 peritoneale makrofager af stimulerede mus. Efter vedhæftning af cellerne i ca. 2 timer foretages to vaskninger med isotonisk phosphatpuffer 15 til fjernelse af ikke vedhæftende celler, hvorefter der tilsættes 2 ml Dulbecco-medium indeholdende 15% serum af nyfødte kalve (SVN).
Derefter tilsættes den undersøgte forbindelse opløst i 100 μΐ vand eller 5 μΐ dimethyl formamid eller dimethylsul-20 foxid (afhængigt af opløseligheden af forbindelsen), således at opløsningsmidler udgør 0,25% af reaktionsmediet. Derefter inkuberes der ved 37°C i 18 timer i en atmosfære indeholdende 10% C02.
Efter en vaskning med isotonisk phosphatpuffer er-25 stattes inkuberingsmediet med 2 ml af en 0,04%·s suspension af zymosan i Dulbecco-medium indeholdende 15% SVN, hvorefter forbindelsen, der skal undersøges, tilsættes som ovenfor beskrevet. Der tilsættes til slut 0,5 /zCi 14C1-glucose indeholdt i 100 μΐ af en 0,05%'s ethanolisk opløsning, og fagocy-30 tosen får lov at foregå i 30 minutter ved 37“C i en atmosfære indeholdende 10% C02.
Forbruget af glucose under aktiveringen af pentose-phosphat-omsætningsvejen ledsages af en frigørelse af 14C02 i mediet. Dette 14C02 opløst i mediet frigøres og opfanges 35 til måling af radioaktiviteten i en scintillationstæller.
Der anvendes 5 petriskåle pr. dosis af forbindelser-
DK 159111B
9 ne, der skal undesøges, og i forhold til sammenligningskultu-rer gennemført under de samme betingelser bestemmes den pro-centiske inhibering af aktiveringen af pentose-omsætnings-vejen hos makrofagerne ved hjælp af følgende formel: 5 I?· = loo - antal cpm X - antal cpm T x 100
antal cpm Z - antal cpm T
hvori 1% er den procentiske inhibering, cpm er tællinger pr. minut, X er gennemsnittet for prøver af den undersøgte 10 forbindelse ved en given koncentration, T er gennemsnittet for sammenligningsprøverne, og Z er gennemsnittet for prøver, der kun er behandlet med zymosan.
2 - Akut toksicitet hos mus.
15 Der bestemmes den dosis af forbindelsen, som efter oral indgivelse til mus bevirker, at 50% af disse dør (DL50).
OPNÅEDE RESULTATER
TOKSICITET AKTIVERING AF MAKROFAGER
20 (mus) % inhibering ved den
Eks. nr._DLsn (mg/kg/p. o.)_anførte koncentration
1 ugiftig ved 900 - 55% ved 5 x 10"6M
2 ugiftig ved 900 - 50% ved 5 x 10_6M
25 3 > 900 - 36% ved 5 X 10"6M
4 ugiftig ved 8000 - 56% ved 5 x 10“6M
5 ugiftig ved 900 - 75% ved 10"5M
6 ugiftig ved 900 - 50% ved 4 x 10"^M
7 ugiftig ved 900 - 50% ved 4 x 10”6M
30 8 ugiftig ved 900 - 20% ved 5 x 10"6M
9 ugiftig ved 900 - 50% ved 5 x 10-6M

Claims (2)

  1. 5. A H2/ I ci J_1=0 hvori R1 og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er 10 bundet, danner en 1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-, 1,2,3,4-tetrahydro-guinolin-, 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-, 3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazin-, 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-eller isoindolin-ring, idet hver af disse ringe eventuelt bærer en alkylsubstituent, eller R1 betyder en alkylgruppe, 15 og R2 betyder en alkylgruppe substitueret med en phenylgrup-pe, idet alkylgrupperne er ligekædede eller forgrenede og indeholder 1-4 carbonatomer.
  2. 2. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder mindst én forbindelse med formlen I 20. krav 1 sammen med et eller flere forenelige og farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler eller hjælpestoffer.
DK093984A 1983-02-24 1984-02-23 5-amino-1,2-dithiol-3-on-derivater og farmaceutiske praeparater med indhold deraf DK159111C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8303005A FR2541680B1 (fr) 1983-02-24 1983-02-24 Nouveaux derives de l'amino-5 dithiole-1,2 one-3, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent
FR8303005 1983-02-24

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK93984D0 DK93984D0 (da) 1984-02-23
DK93984A DK93984A (da) 1984-08-25
DK159111B true DK159111B (da) 1990-09-03
DK159111C DK159111C (da) 1991-02-11

Family

ID=9286218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK093984A DK159111C (da) 1983-02-24 1984-02-23 5-amino-1,2-dithiol-3-on-derivater og farmaceutiske praeparater med indhold deraf

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4576954A (da)
EP (1) EP0119896B1 (da)
JP (1) JPS59163383A (da)
KR (1) KR900006745B1 (da)
AT (1) ATE22690T1 (da)
AU (1) AU567718B2 (da)
CA (1) CA1227197A (da)
DE (1) DE3460896D1 (da)
DK (1) DK159111C (da)
ES (1) ES8500939A1 (da)
FR (1) FR2541680B1 (da)
GR (1) GR81662B (da)
HU (1) HU194863B (da)
IE (1) IE56920B1 (da)
NO (1) NO169388C (da)
NZ (1) NZ207244A (da)
SU (1) SU1318164A3 (da)
ZA (1) ZA841274B (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL123887A0 (en) * 1997-04-02 1998-10-30 Sankyo Co Dithiolan derivatives their use and pharmaceutical compositions containing the same
BRPI0618643A2 (pt) 2005-11-09 2011-09-06 Combinatorx Inc composição compreendendo um par de fármacos, composição compreendendo um corticosteróide e um imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide, kits e uso
HRP20210431T1 (hr) 2013-11-18 2021-05-14 Forma Therapeutics, Inc. Pripravci tetrahidrokinolina kao inhibitori bet bromodomene
RU2720237C2 (ru) 2013-11-18 2020-04-28 Форма Терапеутикс, Инк. Композиции, содержащие бензопиперазин, в качестве ингибиторов бромодоменов вет
TW202009235A (zh) 2018-08-17 2020-03-01 印度商皮埃企業有限公司 1,2-二硫醇酮化合物及其用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3527867A (en) * 1965-06-11 1970-09-08 Geigy Chem Corp Agents inhibiting fungus growth and method of controlling fungi therewith
FR1498374A (fr) * 1965-06-11 1967-10-20 Agripat Sa Produits fongicides et bactéricides, utilisables en agriculture
US3772273A (en) * 1969-01-17 1973-11-13 Allied Chem Derivatives of quinoxaline
US3984405A (en) * 1971-06-28 1976-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Anti-inflammatory agents
BE795970A (fr) * 1972-02-29 1973-08-27 Pfizer Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant
JPS5819644B2 (ja) * 1975-03-13 1983-04-19 ウェルファイド株式会社 スイチユウボウオザイ
FR2347928A1 (fr) * 1976-04-15 1977-11-10 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives du dithiole-1,2, leur preparation et les compositions qui les contiennent
SE444319B (sv) * 1977-11-18 1986-04-07 Roussel Uclaf Nya imidazobensoxazinderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar
US4254118A (en) * 1979-08-13 1981-03-03 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. 1-Oxo-5H-pyrimido[2,1-c][1,4]benzthiazine-2-carboxylic acid esters
US4273773A (en) * 1979-09-24 1981-06-16 American Home Products Corporation Antihypertensive tricyclic isoindole derivatives
US4477378A (en) * 1980-02-05 1984-10-16 Schering Corp. Esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
CA1211437A (en) * 1981-08-12 1986-09-16 Rene Borer Benzazepines

Also Published As

Publication number Publication date
AU2485584A (en) 1984-08-30
NO169388C (no) 1992-06-17
HUT35663A (en) 1985-07-29
ES529986A0 (es) 1984-11-01
FR2541680B1 (fr) 1985-06-14
ES8500939A1 (es) 1984-11-01
NO169388B (no) 1992-03-09
ZA841274B (en) 1984-09-26
DK93984D0 (da) 1984-02-23
HU194863B (en) 1988-03-28
JPS59163383A (ja) 1984-09-14
EP0119896B1 (fr) 1986-10-08
NZ207244A (en) 1986-12-05
AU567718B2 (en) 1987-12-03
DK93984A (da) 1984-08-25
KR840008025A (ko) 1984-12-12
GR81662B (da) 1984-12-12
KR900006745B1 (ko) 1990-09-20
SU1318164A3 (ru) 1987-06-15
IE840418L (en) 1984-08-24
US4576954A (en) 1986-03-18
ATE22690T1 (de) 1986-10-15
IE56920B1 (en) 1992-01-29
DE3460896D1 (en) 1986-11-13
FR2541680A1 (fr) 1984-08-31
CA1227197A (fr) 1987-09-22
EP0119896A1 (fr) 1984-09-26
NO840698L (no) 1984-08-27
DK159111C (da) 1991-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3070089B1 (en) Aminomethyl tryptanthrin derivative, preparation method and application thereof
EP0226441A2 (en) Preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hypoxia
JP4121151B2 (ja) 抗新生物薬および抗レトロウイルス薬として有用なアクリドンから誘導された化合物
EP0266949B1 (en) Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids as thromboxane a2 antagonists
EP0906294B1 (en) Benzoxazinone dopamine d4 receptor antagonists
HK108293A (en) Thiolactam-n-acetic acid derivatives, their production and use
EP0431991B1 (fr) Nouveaux dérivés de benzonaphtyridine-1,8 leur préparation et les compositions qui les contiennent
JP5777696B2 (ja) ２’，２−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物及びその調製方法、医薬組成物、及び抗肝炎ウイルス阻害剤としての用途
JPH03145469A (ja) 置換イソキノリン及びその利用法
JPH03287586A (ja) テトラヒドロ―β―カルボリン誘導体
DK159111B (da) 5-amino-1,2-dithiol-3-on-derivater og farmaceutiske praeparater med indhold deraf
JPH01294670A (ja) ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物
CN109503548B (zh) 一种丁苯酞衍生物及其制备方法和应用
KR910003153B1 (ko) 7-피페리디노-1,2,3,5-테트라하이드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2-온의 제조방법
JP2818082B2 (ja) ベンゾチアゼピン誘導体
EP3004118B1 (en) Use of condensed benzo[b]thiazine derivatives as cytoprotectants
JPS625970A (ja) ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤
EP2424532B1 (en) Compounds for inducing cellular apoptosis
EP0039919B1 (en) Benzoxazole and benzothiazole derivatives with anti-allergic activity
EP0286293B1 (en) Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, their production, and pharmaceutical compositions containing them
JPH0114235B2 (da)
CN101230015A (zh) 含酰胺取代基的取代桂皮酸衍生物及其肿瘤细胞毒性
HU198051B (en) Process for producing spiro square brackets open imidazolidine-4,5'(6h)-quinoline square brackets closed-2,5-dione derivatives
JPH01221364A (ja) Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤および抗腫瘍剤
CN111592558B (zh) 具有尿酸再吸收抑制作用的杂环化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed