KR900006721B1 - 2,6-피페리딘디온 유도체의 제조방법 - Google Patents
2,6-피페리딘디온 유도체의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR900006721B1 KR900006721B1 KR1019830005288A KR830005288A KR900006721B1 KR 900006721 B1 KR900006721 B1 KR 900006721B1 KR 1019830005288 A KR1019830005288 A KR 1019830005288A KR 830005288 A KR830005288 A KR 830005288A KR 900006721 B1 KR900006721 B1 KR 900006721B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- piperidinedione
- hydrogen atom
- reacted
- alkyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은, 다음 일반식(I)의 1,6-피페리딘디온 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R은 탄소수 1 내지 5인 직쇄의 또는 측쇄의 알킬 그룹이거나,
그룹이 1 내지 4의 메틸그룹에 의해 치환될 수 있는 모포리노 또는 피페리디노 그룹을 나타내며; n은 1 또는 3의 수이며; Rl및 R1는 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬 그룹을 나타내며, R3및 R4는 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬그룹을 나타내거나, 모두(CH1)m(여기서 m은 4 또는 5의 수임) 그룹을 나타내거나. 또는 R1및 R3가 모두(CH1)p(여기서 P는 3 또는 4의 수임) 그룹 (이 경우 R1및 R4는 수소원자임) 을 나타내며; R5는수소원자 또는 저급 알킬 그룹을 나타내며 ; 피페리딘 디온은 피리딜 그룹의 1',3' 또는 4'에 위치한다.
본 발명에 있어서, 저급 알킬그룹은 탄소수 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄의 알킬그룹을 의미한다.
화합뭍(I )은 유기 또는 무기산 용해성 임을 제공한다. 이러한 약체학적으로 무독한 산의 염도 본 발명에 속한다.
또한 화합물(I)은 항상 피페리딘디온 환의 3위치에 비대칭 탄소원자를 지니고 있다. 만일 한쪽의 R1및 R1와 다른쪽의 R3및 R4가 서로 다를 경우는 분자내에 하나 또는 둘의 다른 비대칭 탄소원자가 존재하게 된다. 결과적으로, 화합물(I)은 부분 입체 이성질체 및 광학적 이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 다음과 같은 제조방법에 의해 피리딜아세토니트릴로부터 제조할 수 있다.
방법A
방법 A를 반응식을 통해 표시하면 다음과 같다 :
상기식에서, R은 탄소수 1 내지 5인 직쇄 또는 측쇄의 알킬그룹이거나,
그룹이 1내지 4의 메틸 그룹에 의해 쉽게 치환될 수 있는 모포리노 또는 피페리디노 그룹을나타내며;n은 1 또는 3의 수이며; Rl,R1및 R3는 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬그룹을 나타내거나, R1및 R3가 모두(CH1)P(여기서 P는 3 또는 4의 수임) 그룹을 나타내며(단, 이 경우 R1은 H임); R4및 R5는 수소원자이며; 피페리딘디온은 피리딜 그룹의 1',3' 또는 4'에 위치한다.
첫단계로, 유기 또는 무기 염기의 존재하에 피리딜아세로니트릴(l)을 화합물 Hal-(CH1)n
(여기서 Hal은 할로겐을 나타내며, R은 상기와 같다)로 알킬화 반응시켜 화합물(3)을 제조한다.
다음에는 화합물 1를 α―불포화 니트릴
(R1,R1, 및 R3는 상기와 같다)의 작용으로 다시 치환시켜 화합물(5)를 제조한다. 반응은 테트라하이드로 푸란과 같은 불활성 용매 내에서, 벤질트리메틸 암모니움 하이드록시드와 같은 4급 암모니움 하이드록시드의 존재하에, 0°내지 30℃의 온도에서 수행한다.
또한 반응은 액체 암모니아 내에서, 나트륨 아미드의 존재하에, -30°∼ -40℃의 온도에서 수행할 수 있다. 화합물(5)를 산성 매질내에서 가열시켜 화합물(Ⅰ), R5=H,로 고리화시킨다. 이때는 100 내지 150℃의 온도에서 아세트산 매질내의 염산, 진한 황산 또는 인산을 사용한다.
방법 B
상기식에서, R은 단소수 1 내지 5인 직쇄 또는 측쇄의 알킬그룹이거나,
그룹이 1 내지 4의 메틸그룹에 의해 쉽게 치환될 수 있는 모포리노 또는 피페리디노 그룹을 나타내며, n은 1 또는 3의 수이며 ; Rl,R1및 R5는 수소원자이며 ; R3및 R4는 CH3이며. 피페리딜디온은 피리딜 그룹의 1',3' 또는 4'에 위치한다.
먼저 피리딜 아세트니트릴(1)을 카보닐 유도체
(R3및 R4는 상기와 같다)와 반응시켜 불포화 에스테르 니트릴(7)를 제조한다.
반응은 벤젠과 같은 불활성 용매내에서, 반응온도는 용매의 비점하에, 촉매로서 파라-톨루엔술폰산이나 피페리딘 및 아세트산을 가하여 진행시킨다. 다음에는 유도체(7)을 접촉 환원시켜 이에 상응하는 포화유도체로 전환시킨다. 또한 반응은 필라듐-목탄과 같은 수소화 촉매의 존재하에 1기압하 주위 온도에서 수행한다.
다음에는 (8)을 디메틸포름아미드와 같은 용매내에서, 나트륨 하이드라이드와 같은 소다화제의 존재하에 화합물
(Hal 및 R은 상기와 같다)을 반응시켜 니트릴의 α탄소에 결합시킨다. 이때 반응은 10°∼50℃의 온도로 수행하다.
마지막으로, 진한 황산으로 화합물(8)을 80°∼110℃의 온도까지 가열시켜 생성물(I),R5=H,로 고리화 시킨다.
방법C
상기식에서, R은 탄소수 2 내지 5인 직쇄 또는 측쇄의 알킬그룹이거나,
그룹이 1 내지 4의 메틸그룹에 의해 쉽게 치환될 수 있는 모포리노 또는 피페리디노 그룹을 나타내며; n은 1 또는 3의 수이며; R1및 R1는 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬그룹을 나타내며; R3및 R4는 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬그룹을 나타내거나, 모두(CH1)m(여기서 m는 4 또는 5의 수임) 그룹을 나타내거나, 또는R1및 R3모두(CH1)p(여기서 p는 3 또는 4의 수임)그룹을 나타내며(이 경우 R1및 R3는 수소원지임); R5는 수소원자이며, 피페리딘 디온은 피리딜 그룹의 1',3', 또는 4'에 위치한다.
먼저 불포화 니트릴(10)을 니트릴(11)과 축합반응시켜 디니트릴(11)를 제조한다. 축합반응은 리튬 디이소프로필아미드(부틸 리튬 용액과 디이소프로필아민을 반응시켜 제조함)이 존재하에, 테트라하이드로푸란과 같은 용매 내에서 그리고 저온하게 진행 시킨다.
다음에는 디니트릴(12)를
(여기서 Hal 및 R은 상기와 같다)의 할로겐 유도체와 반응시켜 디니트릴(13)을 제조한다. 이때 반응은 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매내에서 나트륨 하이드라이드와 같은 소다화제의 존재하에 진행시킨다
그리고는 마지막으로 80∼120℃의 온도에서 황산과 같은 진한 무기산의 작용으로 디니트릴(13)을 고리화 시킨다.
상기식에서, R은 탄소수 1 내지 5인 직쇄 또는 측쇄의 알킬그룹이거나,
그룹이 1 내지 4의 메틸그룹에 의해 쉽게 치활될 수 있는 모포리노 또는 피페리디노 그룹을 나타내며;n은 1 또는 3의 수이며; R1및 R1는 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬그룹을 나타내며;R3및 R4는 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬그룹을 나타내거나, 모두(CH1)m(여기서 m은 4 또는 5의 수임) 그룹을 나타내거나, 또는 R1및 R3모두(CH1)p(여기서 p는 3 또는 4의 수임) 그룹을 나타내며 (이 경우 R1및 R4는 수소임);R5는 수소원자이며;피페리딘 디온은 피리딜 그룹의 1',3', 또는 4'에 위치한다.
먼저 니트릴(11)을 1-클로로 1-브로모 에탄과 반응시켜 염소화된 니트릴(14)를 제조한다. 이때 반응은 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매내에서 주위 온도하에 그리고 리튬 디에틸아미드(디에틸아민과 부틸리튬을 반응시켜 제조)의 존재하에 진행시킴이 바람직하다.
다음에는 상기 생성뭍(14)에 시아나이드, 바람직하게는 테트라에틸암모니움 시아나이드를 반응시켜 디니트릴(15)를 제조한다. 이때 반응은 40∼60℃의 온도에서 그리고 용매내에서 진행시킨다.
그리고는 디니트릴(15)를 브로모피리딘으로 치환시켜 디니트릴(16)을 얻는다. 이때의 반응은 -10∼-10℃의 온도에서, 테트라하이드로푸란과 같은 용매내에서 그리고 리튬 디이소프로필아미노의 존재하에 진행시킨다. 다음에는 상기 방법 C에서 디니트릴(13)을 제조하는 방법과 동일한 방법으로 반응을 진행시켜 디니트릴(16)을
(여기서 Ha1 및 R은 상기와 같다)의 할로겐 유도체로 1번째 치환시킨다.
마지막으로, 상기 방법 C에서 디니트릴(13)을 수득할때와 같이 산 가수분해시켜 R1=R1=R5=H인 일반식( I )을 수득한다.
R5가 알킬인 화합물(I )은 R5가 수소원자인 화합물로부터 얻을 수 있으며 또한 공지의 방법으로 질소 가스체하에서 앝킬화시켜 방법 A 또는 B중의 한 방법으로 얻을 수 있다. 예를 들면 디메틸포름아미드와 같은 용매내에서 R5가 H인 화합물과 나트륨 하이드라이드를 반응시켜 수득한 나트륨 유도체를 알킬 할라이드와 반응시켜 얻을 수 있다.
화합물(I)의 염은 통상적인 방법을 이용하여 수득할 수 있다.
마지막으로 한쪽의 R1및 R1와 다른 한쪽의 R3및 R4가 다를 경우는, 생성물(1)의 부분입체 이성질체의 형태로 존재하게 된다. 방법 A 또는 B는 이러한 부분입체 이성질체의 혼합물을 제조하는 방법인데, 통상적인 방법, 특히 크로마토그라피법으로 쉽게 분리시킬 수 있다.
각각의 부분입체 이성질체에 대해서, 핵자기 공명 분석법으로 분석하면 이러한 입체 이성질체들의 공간구조를 결정할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니며, 본 발명에 의한 학합물의 제조방법을 더욱 상세히 설명할 뿐이다.
다음 실시예에서는 부분입체 이성질체를 명명하는데 IUPAC-Section E(1974), 특히 규정 E-5. 3. 에 따랐다.
[실시예 1]
5(e)-베틸3(e)-(1-디이소프로필아미노 에틸)3(a)-(1)-피리딜 1,6-피페리딘디온 디하이드로클로라이드(SR 40976)
[n=1: Rl=R1=R3=H: R4=-CH3(수평위치) ; R5=H]
1) 4-디이소프로필아미노 1-(1-피리딜)부타 니트릴
80g의 1-피리딜 아세토니트릴, 8.8g의 1-클로로 1-디이소프로필 아미노 에탄 및 1 7g의 벤질트리에틸암모니움 클로라이드를 혼합한다. 그리고는 온도를 35℃ 이하로 유지시키면서, 50% 수산화나트륨 수용액 350m1를 조금씩 가한다.
상기 혼합물을 5시간 동안 35℃까지 가열하고, 냉각시킨 다음, 물을 가하여 생성된 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 다음에 용매를 증발 건조시킨다.
마지막으로 잔사를 증류시켜, 노란색 액체 94g을 수득하였다; b.p./0.6mmHg: 131∼134℃.
1) 1-(1-디이소프로필아미노 에틸) 4-메틸 1-(1-피리딜)펜탄 디니트릴 테트라하이드로푸란 70ml와 상기에서 수득한 니트릴 17.3g과의 용액에 40% 벤질트리메틸암모니움 하이드록시드 메탄을 용액 3.1m1를 가한다. 다음에는 35m1의 테트라하이드로푸란과 5.1g의 메타크릴로니트릴과의 용액을 적가하고 이의 용액을 교반하면서 1시간 동안 방치한다.
용매를 증발 건조시킨 후 잔사를 물과 에테르에 취한 다음, 에테르성층을 분리시키고 수성층은 에테르로재추출한다. 에레르성 추출물을 수거하여, 물로 세정하고 황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 용매는 증발건조시킨다.
결과로, 오렌지-노란색의 액체 11.7g을 수득하였는데 다음 반응에 계속해서 사용한다.
3) SR 40976
상기에서 수득한 디니트릴 11.7g과 염산(d=1,19) 136m1 그리고 아세트산 136ml와의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다.
생성된 혼합물을 진공중에서 증발 건조시킨 다음, 잔사를 소량의 물에 취한다. 중탄산나트륨 포화 용액을 가하고 이의 혼합물을 클로로포름으로 3회 추출한다. 유기층을 수거하고 황산나트륨을 사용에 건조시킨 다음 용매는 증발 건조시킨다.
결과, 두 부분입체 이성질체의 혼합물로 이루어진 조 생성물 16g을 수득하였는데, 이를 알루미나 컬럼상에서 크로마토그라피 시킨다. 에틸 아세테이트-펜탄(30-70 vol/vol)으로 용출시키면서 먼저 순수한 부분입체 이성질체중의 하나(5.35g)을 수득하였다.
생성물을 NMR 스펙트럼으로 분석한 결과 이러한 부분 입체 이성질체에는 5위치에 메틸이 그리고 3위치에(1-디이소프로필 아미노 -에틸)이 수평위치로 존재하며 1-피리딜 그룹이 축방향으로 존재하고 있음을 확인하였다.
디하이드로클로라이드
상기의 순수한 부분입체 이성질체 5.01g을 무수 에탄올 50ml에 용해시키고 무수 에탄올 50ml와 염산(d=1.l9) 3.7g과의 용액을 가하다. 용매를 증발시키고 잔사를 아세톤에 취한다. 디하이드로클로라이드를 무색 결정의 형태로 결정화시키고 소량의 아세톤으로 세정하여 6.16g을 수득하였다(m.p 는 157∼160℃). 다음에는 디하이드로클로라이드를 1몰의 물로 결정화시킨다.
[실시예 2]
3-(1-디이소프로필아미노 에틸) 3-(1-피리딜) 1,6-피레리딘 디온(SR 41199).
(n=2, R₁=R₂=R₃=R₄=R5=H)
1) 1-디이소프로필아미노 1-(1-피리딜) 펜탄 디니트릴
메타크릴로니트릴을 아크릴로니트릴로 대치시키고 실시예 1-1)와 같이 실시예 1-1)의 니트릴로부터 반응을 수행한다.
상기에서 수득한 화합룰 11 6g 및 폴리인산 110g을 1시간 단 동안 115℃까지 가열시킨다. 냉각시킨 후에, 반응매질을 물에 용해시키고 탄산칼륨을 사용하여 알칼리성으로 한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 다음에 용매는 증발 건조시킨다 잔사를 알루미나 컬럼상에서 에틸아세테이이트-펜탄(75-15vol/vo1) 으로 용출시키면서 크로마토그라피시킨다. 그 결과 오일을 수득하였는데 이를 서서히 결정화시킨다. 다음에는 이들 이소프로필 에테르를 사용해 재결정시켜 무색의 결정 5.15g을 수득하였다. m.p.=96-97℃.
[실시예 3]
5(e) -이소프로필 3(e) -(1-디이소프로필아미노에틸)3(a) -(1-피리딜)1,6-피페리딘디온(SR 41411).
1) 1-(1-디이소프로필아미노에틸)4-이소프로필펜탄 디니트릴
메타크릴로니트릴을 이와 동등량의 1-이소프로필아크릴토니트릴로 대치시키고 실시예 1-1)의 니트릴로부터 실시예 1-1)와 같이 반응을 수행한다.
1) SR 41411
상기에서 제조한 디니트릴 17g을 진한 황산(d=1.83) 100m1에 용해시킨 다음,1시간 동안 100∼110℃까지 가열한다. 반응 혼합물을 빙조에 넣고 40% 수산화나트륨용액을 사용하여 알칼리성으로 한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 유기용액은 황산 나트륨을 사용하여 건조시킨다.
용매를 증발 건조시키고 잔사를 알루미나 컬럼상에서 크로마토그라피 시킨다. 에틸 아세테이트-펜단(10/80 vo1/vo1)으로 용출시키면서 먼저 5.3g의 순수한 부분 입체 이성질체를 수득하였고, 다음에는 두 부분입체 이성질체들의 혼합물 3.3g을 수득하였다.
순수한 부분 입체 이성질체를 이소프로필 에테르를 사용해 재결정시킨다. m.p.113-115℃.
1) 단계에서 사용한 아크릴로니트릴을 변경시키고 실시예 3에서와 같이 반응시킨 결과 다음을 수득하였다;-1-이소부틸 아크릴로니트릴로 교체; 5(e)-이소부틸 3(e)-(1-디이소프로필아미노 에틸) 3(a)-(1-피라딜) 1,6-피페리딘디온(SR 41463)m.p.111-1144℃(헥산) -1-에틸 아크릴로니트릴로 고체:5(e) -에틸 3(e) -(1-디이소프로필아미노 에틸) 3(a) -(1-피라딜) 1,6-피페리딘 디온(SR 41575).m.p.107-109℃ (헥산).
[실시예 4]
5-테르티오부틸 3-(1-디이소프로필아미노 에틸)3-(1-피리딜)1,6-피페리딘 디온.
1) 1-(1-디이소프로필아미노 에틸) 4-테르티오부틸 1-(1-피리딜)펜탄-디니트릴 메타크릴로니트릴을 이와 동등량의 1-테트리오부틸 아크릴로니트릴로 대치시키고 실시예 1-1)와 같이 반응을 수행한다.
2) 고리화 반응
상기에서 수득한 생성물로부터 실시예 3-1)와 같이 반응을 수행한다.
반응 조 생성물을 에틸아세테이트-펜탄(15-85) vol/vo1 혼합물로 용출시키면서 알루미나 컬럼(생성물g당 알루미나 15g)상에서 크로마트그피 시킨다.
첫번째 부분입체 이성질체를 먼저 수득하였다; 5(e)-테르티오부틸 3(e)-(1-디이소프로필아미노에틸)3(a)-(1-피리딜)1,6-(피페리딘디온)(SR-41494),중량:8.79g,m.p.101∼101℃(헥산).다음에는 두이성질체(1.7g), 두번째 순수한 부분입체 이성질체의 혼합물을 분리시킨다. 5(e)-테트리오부틸 3(e)-(1-디이소프로필아미노 에틸) 3(e)-(1-피리딜)1,6-피페리딘 디온(SR 41584) , 중량:5.lg,m.p.101-1031℃(헥산) .
[실시예 5]
4,4-디메틸 3-(1-디이소프로필아미노 에틸) 3-(1-피리텔) 1,6-피페리딘디온(SR
41694) .
(n=2, ; R₁=R₂=CH₃; R₃=R₄=R5=H)
1)1-(1-디이소프로필아미노 에틸)3,3-디메틸 1-(1-피리딜)펜탄-디니트릴.
액체 암모니아 400m1와 나트륨아미드 4.7g과의 혼합물을 -40℃까지 냉각시킨 다음 온도를 -40℃∼-33℃의 법위내로 유지시키면서 무수 에테르 30m1와 4-디이소프로필 아미노 1-(1-피리딜)부탄 니트릴(실시예 1-1))14.5g과의 용액을 가한다. 상기의 온도로 혼합물을 15분간 교반 시킨 다음, 상기 온도에서 에테르 40m1와 3,3-디메틸 아크릴로니트릴 9g과의 용액을 가한다. 그리고는 온도를 주위 온도까지 서서히 상승 시킨 다음(약 5시간 동안) 100m1의 에테르를 가하고 물을 적가한다. 에테르성층을 분리 시키고 수성층은 에테르로 재추출한다. 에테르성 추출물을 수거해 황산나트륨을 사용해 건조 시킨다. 용매를 증발 건조시키고 잔사는 에틸 아세테이트-펜탄(1.5-100) vo1/vo1혼합물로 용출시키면서 알루미나 칼럼상에서 크로마토그래피 시킨다.
미반응 생성물을 제거하고 12.5g의 목적 생성물을 수득하였는데 고리화 반응에 사용한다.
2) SR 41694
실시예 3-1)와 같은 방법으로 황산으로써 고리화 반응을 수행한다. 무색 결정의 형태로 목적 생성물을 수득하였다:m p.105∼106℃(사이클로헥산-헥산).
[실시예 6]
4―(2―디이소프로필 아미노 에틸) 4―(2―피리딜) l,3―데카하이드로이소퀴놀린 디 온(SR 42420)
[n=2 : R1=R4=H : R2+R3=(CH2)4]
2) 2―(2―시아노 사이클로헥실)4―디이소프로필아미노 2―(2―피리딜)부틸로니트릴.
테트라하이드로푸란 300m1와 4―디이소프로필아미노2―(2―피리딜)부틸로니트릴(실시예 1-1)) 36.75g과의 용액에 주위 온도에서 트리톤(Triton) B 71.7g을 가한 다음 테트라하이드로푸란 100m1에 1-사이클로헥센 15.9g을 용해 시킨다. 그리고는 이의 생성 혼합물을 주위 온도(약 10℃)하에 교반하면서 하루밤 방치한 다음 용매를 증발 건조시킨다. 잔사를 물에 취하고 에테르로 3회 추출한다. 용매를 증발시키고 잔사는알루미나 킬럼상에서 크로마토그래피 시킨다.
펜탄-에틸 아세테이트(80-20) vol/vol혼합물로 용출시켜 20g의 목적 화합물을 수득하였는데, 고리화 반응에 사용한다.
2) SR 42420
상기에서 수득한 생성물 20g과 진한 황산(d=1.83) 100ml와의 혼합물을 1시간 동안 100℃까지 가열한다. 이를 냉각 시킨 다음 빙조에 넣고 40% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알칼리성으로 한 다음 다시 냉각시켜 혼합물의 온도가 30℃를 초과하지 않도록 한다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한 다음 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨다. 그리고는 용매를 증발 건조시키고 잔사는 알루미나 킬럼상에서 크로마토그래피 시킨다. 펜단-에시틸아세테이트(90-10)vol/vo1혼합물로 용출시켜 4.3g의 목적 생성물을 수득하였다; m.p.159∼160℃(이소프로필 에테르).
[실시예 7]
3-(2-디이소프로필아미노 에틸) 5,5-디메틸 3-(2-피리딜)2,6-피페리딘디온 디하이드로클로라이드(SR 41298).
(n=2 ; R1=R2=H ; R3+R4=CH3; R5=H)
1) 에틸의 4-시아노 2,2-디메틸 4-(2-피리딜)부텐-3-오에이트
수분 분리기가 장치된 플라스크에 2-피리딜 아세토니트릴 12.8g, 에틸의 2-포르밀 2-메틸 프로피오네이트 22g, 벤젠500ml, 아세트산 1m1 및 피페리딘 0.2m1를 넣는다.
이의 혼합물을 물이 분리되지 않을때까지 환류 시킨다(약 69시간 동안). 그리고는 이를 냉각 시킨 다음에 유기 용액을 탄산나트륨 용액으로 세정한다. 황산나트륨으로 용액을 건조시키고 용매는 증발 건조시킨다. 생성뭍은 다음 단계에 사용한다.
2) 에필의 4-시아노 2,2-디메틸 4-(2-피리딜)부틸레이트.
상기에서 수득한 생성물을 에탄올 600m1에 용해 시키고 5% 팔라듐-목탄 15g을 가한다. 그리고는 주위 온도,1기압하에서 수소화를 수행한다. 촉매를 여과 분리시키고 용매를 증발 건조 시킨다.
잔사는 고진공 증류시킨다. b.p. /0.00lmmHg:117∼120℃: 중량 20.8g.
3) 에틸의 4-시아노 2,2-디메틸 4-(2-디이소프로필 아미노 에틸)4-(2-피리딜)부딜레이트.
질소 가스체하의 플라스크내에 나트륨하이드라이드 1.4g과 디메틸포름아미드 200m1를 넣고, 20ml의 디메틸 포름아미드와 9.8g의 상기 2)에서 수득한 화합물을 적가한다. 생성된 혼합물을 주위 온도하에서 1시간동안 교반하면서 방치한 다음 디메틸포름아미드 20m1와 1-클로로 2-디이소프로필아미노 에탄 7.2g과의 용액을 가하고 주위 온도하에서 2시간 동안 교반하면서 방치한다.
용매를 증발 건조시킨 다음 잔사를 에테르에 취한다. 그리고 용액을 물로 세정하고 황산 나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 증발 건조시킨다.
이렇게 하여 수득한 생성물은 다음 단계에서 사용한다.
4) SR 41298
상기에서 수득한 화합물을 진한 황산(d=1.83) 130m1에 용해 시킨 다음 이의 반응 혼합물을 100∼110℃로 1시간동안 가열한다. 다음에는 빙조에 넣고 탄산칼륨 수용액을 가하여 용액을 알칼리성으로 한다. 에틸아세테이트로 추출한 다음 황산나트륨을 사용하여 건조 시킨다.
용매를 증발 건조시킨 다음에 잔사를 알루미나 컬럼상에서 크로마토그레피 시킨다. 에틸아세테이트-펜탄(50-50) vol/vol이혼합물로 먼저 용출 시키고, 다음에는 순수한 에틸아세테이트로 용출시킨 결과 목적 생성물 11.7g을 수득하였다.
디하이드로클로라이 드
상기의 염기 10g을 에탄올 100ml에 용해시키고 진한 염산(d=1.18) 5.8g을 가한다. 이의 생성 혼합물을 증발 건조시키고 에테르를 가한다. 그리고는 잔사를 결정화 시킨다.
무수 알코올을 사용하여 재결정 시킨 결과 7 3g의 무색 결정을 수득하였다: m. p.: 203∼204℃. 다음에는 1몰의 물로 하이드로클로라이드를 결정화 시킨다.
[실시예 8∼21]
1) 항에서 사용한 카보닐 유도체 및/또는 3) 항에서 사용한 할로겐 유도체를 교체 시키고 실시예 7에서와 같이 반응을 진행시켜 다음의 표I의 화합물(I)을 수득하였다.
[표 1]
[실시예 22]
3-(2-다이소프로필아미노 에틸)3-(2-피리딜)4,4,5,5-테트라메틸 2,6-피페리딘디온(SR 42436).
(n=2 : R1=R2=R3=R4=CH3: R5=H)
1) 4-(2-피리딜)2,2,3,3-테트라메틸 1,5-펜탄 디니트릴.
1.6M n-부틸리튬과 헥산과의 용액 68ml를 -20℃까지 냉각시키고 질소 가스체하에 교반하면서 디이소프로필아민 11.1g과 테트라하이드로푸란 100m1와의 용액을 가한다. 다음에는 이의 생성 혼합물을 -70℃까지 냉각 시키고 이소부틸로니트릴 6.9g과 테트라하이드로푸란 100m1와의 용액을 가한다. -70℃에서 l5분간 교반한 후 3-메틸 2-(2-피리딜)2-부텐니트릴 17.4g과 테트라하이드로푸란 100m1와의 용액을 가한다.
상기의 첨가가 완료된 후, 온도를 서서히 주위온도까지 상승시킨 다음 용매를 증발 건조 시킨다. 그리고는 잔사를 물에 취하고 에테르로 3회 추출한다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증발 시킨다. 잔사를 감압 증류시킨 결과 11.3g의 적색 액체를 수득하였다;b. p./1.5mmHg: 160∼170.℃.
2) 6-디이소프로필아미노 4-(2-피리딜)4-시아노 2,2,3,3-테트라메틸 헥산 니트릴.
디메틸포름아미드 50m1에 55% 나트륨하이드라이드-오일 현탁액 2.4g을 질소 가스체하에 가한다. 그리고는 상기에서 수득한 디니트릴 11.3g과 디메틸포름아미드 50ml와의 용액을 적가한다. 이의 생성 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반한 다음, 디메틸포름아미드 50m1와 1-클로로 2-디이소프로필아미노 9g과의 용액을 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간동안 교반한 다음 용매를 진공 증발 시킨다. 잔사를 물에 취하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 황산 나트륨으로 용액을 건조시키고 용매를 진공 증발 시킨다. 잔사를 알루미나 컬럼상에서 크로마토그래피 시키고, 펜탄-에틸 아세테이트(90-10) vo1/vo1 혼합물로 용출시킨 결과 점성액체 16g을 수득하였으며 이를 고리화 반응에 사용한다.
3) SR 42436
상기에서 수득한 화합물 16g과 진한 황산(d=1.83) 150ml를 1시간동안 100℃까지 가열하고, 물 300m1를가한 다음 12시간동안 환류시킨다. 외부를 냉각시켜 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 유지시킨 후 40% 수산화나트륨용액을 가하여 혼합물을 알칼리성으로 한다.
혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 알루미나 컬럼상에서 크로마토그래피 시킨다. 펜탄-에틸아세테이트(80-20) vo1/vo1 혼합물로 용출시켜 진한액체를 수득하였는데 이를 이소프로필 에테르의 존재하에 결정화 시킨다. 이소프로필 에테르를 사용해 재결정 시킨 후 무색 결정을 수득하였다(4.lg). m.p.89∼90℃.
1)단계의 3-메틸 2-(2-피리딜 2-부텐 니트릴을 이와 동등량의 2-(2-피리딜) 2-부텐 니트릴로 대치시키고 동일한 방법으로 반응을 진행시켜 다음을 수득하였다: 3-(2-디이소프로필아미노 에틸)3-(2-피리딜)4,5,5-트레메틸 2,6-피페리딘디온, 무색 결정.m.p.:93∼94℃(이소프로필에테르). (SR 42480).
[실시예 23]
3-(1-디이소프로필아미노 에틸)3-(1-피리딜)5,5-디프로필 2,6-피페리딘디온(SR 42481).
(n=2 ; R1=R2=R5=H ; R3=R4=-CH2CH2-CH3)
1)2-(2-클로로에틸)2-프로필 펜탄 니트릴.
1.6M n-부틸리튬과 헥산과의 용액(245ml)에 디에틸아민 28.8g과 무수 에테르 100m1와의 용액을 질소가스체하에 교반하면서 적가한다. 1시간 후 주위 온도에서 2-프로필 펜탄 니트릴 49.2g과 무수 에테르100m1와의 용액을 가하고 다시 주위 온도로 환원 시킨 다음 1-브로모 2-클로로 에탄 49.lg과 무수 에테르 700ml와의 용액을 가한다. 이의 혼합물을 15분간 환류시킨 다음 빙조내에서 냉각 시키고 뭍을 가한다.유기층을 분리시켜 물로 세정한 다음, 묽은 염산 용액으로 세정하고 다시 뭍로 세정한다. 그리고는 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발 시킨다. 잔사를 증류시킨 결과 액체를 수득하였다. b.p./20mmHg140∼l50℃
2) 4-시아노 4-프로필 헵탄 니트릴.
1)에서 수득한 니트릴 5.62g, 테트라에틸암모니움 시아나이드 4.68g 및 아세토니트릴 15m1와의 혼합물을 16시간동안 50℃까지 가열한다.
용매를 증발 건조시키고 잔사를 에테르에 취한다. 용액을 여과하고 용매를 증발시킨 다음 잔사를 증류시킨다. 그 결과 노란색 액체를 수득하였다(2.9g). b. p./20mmHg: 160∼170℃
3) 4-시아노 4-프로필 2-(2-피리딜)헵탄 니트릴.
1.6M n-부틸리튬-헥산용액 38m1를 -10℃까지 냉각시키고 질소 가스체하에서 디이소프로필아민 6.3g과 테트라하이드로푸란 100m1와의 용액을 가한다. 다음에는 2)에서 수득한 화합물 10g과 무수테트라하이드로푸란 100m1와의 용액을 -20°∼-10℃의 온도에서 가한다. 15분간 상기 혼합물을 교반한 다음 -20℃에서 2-브로모 피리딘 9,lg과 무수 테트라하이드로푸란 100ml와의 용액을 가한다. 혼합물의 온도를 주위온도까지 서서히 상승시킨 다음에 용매를 증발시킨다. 잔사를 물에 취하고 에테르로 3회 추출한다. 황산나트륨으로 유기 용액을 건조시키고 용매를 증발시킨다. 잔사를 알루미나컬립상에서 크로마토그래피 시킨다. 헥산-에틸 아세테이트(90-10) vol/vol 이 혼합물 용출시킨 결과 진한 액체 7g을 수득하였다.
4) 4-시아노 2-(2-디이소프로필아미노 에틸)4-프로필 2-(2-'피리딜)헵탄 니트릴.
상기에서 수득한 생성물 4g과 디메틸포름아미드 20m1와의 용액에 질소 가스체하에서 55% 나트륩 아미드-오일 현탁액 0.8g을 가한다. 생성 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반한 다음에 1-클로로 2-디이소프로필아미노에탄 1.95g과 디베틸포름아미드 20m1와의 용액을 가한다.
상기의 혼합물을 주위 온도에서 1시간동안 교반한 다음 용매를 진공 증발 시키고 잔사를 물에 춰한다. 그리고는 에테르로 추출하고 황산나트륨으로 용액을 건조시킨다. 용매를 증발 건조시키고 수늑한 잔사(6.6g)를 직접 다음 단계에 사용한다.
5) SR 42481
4)에서 수득한 화합물 6.6g 및 진한 황산(d=1.83) 100m1를 1시간동안 100℃까지 가열한 다음에 200m1의 물을 가하고 이의 생성 혼합물을 1시간동안 환류시킨다.
혼합물의 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 40% 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 한다.
에테르를 사용하여 추출한 다음에 황산나트륨으로 용액을 건조시키고 용매는 증발 시킨다. 잔사를 알루미나컬럼상에서 크로마토그래피 시킨다. 헥산-에틸 아세테이트(90-10) vol/vol 혼합물로 용출시킨 결과 점성액체 5g을 수득하였다. 도이테로클로로포름 용액내에서 250MHz로 기록된 NMR 스펙트럼:
[실시예 24]
1.5(e)-디메틸 3(e)-(2-디이소프로필아미노 에틸) 3(a)-(2-피리딜)디하이드로클로라이드(SR 41297).
[n=2 ; R1=R2=R3=H ; R4=CH3(수평위치) ; R5=CH3]
질소 가스체하에서 디메틸프름아미드 20m1에 나트륨 하이드라이드 0.7g을 현탁시키고, 실시예 1의 화합물 7.2g과 디메틸포름아미드 20ml와의 용액을 적가한다.
주위 온도에서 1시간동안 교반한 후, 메틸요오다이드 3.0g과 디메딜포름아미드 10m1와의 용액을 적가한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간동안 다시 교반한 다음, 용매를 증발 건조시키고 잔사를 에테르에 취한다. 유기용액을 물로 세정하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 증발 건조시킨다.
잔사를 에틸 아세테이트-펜탄(15-85) vo1/vo1 혼합물로 용출시키면서 알루미나 컬럼상에서 크로마트그레피시킨 결과 4.9g의 오일을 수득하였다
다하이드로클로라이드
무수알코올 50m1에 염기 4.75g을 용해 시키고 염산(d=1.18) 2.7g을 가한다. 이의 생성 혼합물을 증발건조시키고 에테르를 가한 다음에, 이소프로판을로써 재결정 시킨 결과 무색결정 5g을 수득하였다; m.p. : 167∼169℃. 다음에는 0.75몰의 물로 디하이드로클로라이드를 결정화 시킨다.
본 발명에 의한 생성물의 항부정맥 특성을 입증하기 위해 약제학적으로 연구한 결과는 다음과 같다.
프로토콜
항부정맥 활성을 동물 모델의 심실 부정맥상에서 측정한다. 잡종개를 마취시킨 다음 역행 카테테리즘에 의해 회전식 관상베드에 넣고, 동시에 주파수 변조기 마이크로-에미터를 동물의 등에 부착시키고 두 상복부 전극에 연결 시킨다.
개를 그의 우리로 보내면 그 개는 전심실의 동맥에 점진적인 혈전병이 나타나게 된다. 이렇게하여 국부적인, 벽내의 심근 경색증이 형성되고, 비정상적이지만 반복적인 전기적 활성이 발생된다 : 심실 빈박.
이러한 상태에서,16∼24시간후 회전을 중지하고 경구 투여한 후 원격 계측 시스템에 의해 민첩한 개의 부정맥 진행상태를 측정한다.
심장 수축성, 밋 명리학적 콤플렉스를 전기적인 방법으로 계속 측정함으로써 본 발명에 의한 생성물의 질 및 효력 지속기간을 측정할 수 있다. 마지막으로 동물의 행동을 관찰한다.
결과
최소한 60%의 비정상적 콤플렉스를 제거하거나 또는 시뉴셜 리듬(sinusal rhythm)을 감소시킨다면 생성물은 효과적인 것으로 여겨진다.
50mg/kg을 경구 투여한 후 본 발명에 의한 여러 생성물의 결과는 다음의 표 2에 나타나 있다.
각 경우, 실험의 회수 및 활성 작용기간이 나타나있다. 이러한 결과로부터, 본 발명에 의한 생성물은 부정맥에 대해 매우 효과적인 활성을 나타낸다.
ㅍ또한, 본 발명에 의한 생성물(I)은 비교적 비독성이며, 특히 항부정맥 활성을 증명하기 위한 투여시에 전혀 독성을 나타내지 않는다
결과적으로 생성물(I)은 국소빈혈 기시점의 심실리듬 불규칙성을 조정하기 위한 심근 보호제로서 인간요법에 사용할 수 있다.
본 생성물은 경구투여(정제, 캅셀,…) 및 비경구투여(주사용 앰푸울)할 수 있도록 켈레닉형태로 존재할수 있다.
사람의 시뉴셜 리듬을 원상복귀 시키는데 필요한 투여량은 일일당 정맥 주사용으로 약 5∼150mg 및 경구 투여용으로 약 40∼800mg이다.
겔레닉 제제의 예는 다음과 같다
정제
SR 41298 0.200g
미정질 셀룰로스 0.140g
락토스 0.140g
마그네슘 스테아레이트 0.020g
0.500g
표 2
Claims (5)
- 유기 또는 무기 염기의 존재하에 피리딜아세토니트릴을 다음 일반식(2)의 화합물로써 알킬화시키고;이의 생성물을 4급 암모니움 하이드록시드의 존재하에 다음 일반식(4)의 α 불포화 니트릴과 반응시킨 다음; 산성 매질내에서 가열시켜 고리화 시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 2,6-피페리딘디온 유도체의 제조방법.상기 식에서, R은 탄소수 2 내지 5인 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹이거나,그룹이 1 내지 4의 메틸 그룹에 의해 쉽게 치환될 수 있는 모포리노 또는 피페리디노 그룹을 나타내며 ; n은 2 또는 3의 수이며; Rl, R2및 R3는 독립적으로 수소원자 또는 저급알킬 그룹을 나타내거나, R2및 R3가 모두 (CH2)p(여기서, p는 3 또는 4의 수임) 그룹을 나타내며(단, 이 경우 R1은 H임) ; R4및 R5는 수소원자이며: 피페리딘디온은 피리딜 그룹의 2',3' 또는 4'에 위치한다.
- 피리딜아세트니트릴을 다음 일반식(6)의 카보닐 유도체와 반응시키고; 이의 생성물을 접촉 환원시켜 불포화 유도체를 이에 상응하는 포화 유도체로 전환시키고; 상기 포화 유도체인 알파-니트릴을 다음 일반식(2)의 학합물과 반응시킨 다음, 산성 매질 내에서 가열시켜 고리화 시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의2,6-피페리딘디온 유도체의 제조방법.상기 식에서, R은 탄소수 2 내지 5인 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹이거나,그룹이 1내지 4의 메틸 그룹에 의해 쉽게 치환될 수 있는 모포리노 또는 피페리디노 그룹을 나타대며, n은 2 또는 3의 수이며 ; Rl, R2및 R5는 수소원자이며 ; R3및 R4는 CH3이며 ; 피페리딘디온은 피리딜 그룹의 2',3' 또는 4'에 위치한다.
- 디이소프로필아미드의 존재하에, 용매 내에서 저온하에 다음 일반식(10)의 불포화 니트릴을 다음 일반식(11)의 니트릴과 반응시키고, 상기 생성물을 불활성 용매내에서 소다화제의 존재하에 다음 일반식(2)의 할로겐 유도체와 반응시킨 다음; 산성 매질 내에서 가열시켜 고리화 시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 2,6-피페리딘디온 유도체의 제조방법.상기 식에서, R은 탄소수 2 내지 5인 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹이거나,그룹이 1내지 4의 메틸 그룹에 의해 쉽게 치환될 수 있는 모포리노 또는 피페리디노 그룹을 나타내며 ; n은 2 또는 3의 수이며; R1및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬 그룹을 나타내며, R3및 R4는 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬 그룹을 나타내거나, 모두 (CH2)m(여기서, m은 4 또는 5의 수임) 그룹을 나타내거나, 또는 R2및 R3모두 (CH2)p(여기서, p는 3 또는 4의 수임) 그룹을 나타내며(이 경우, R1및 R4는 수소원자임) ; R5는 수소원자이며; 피페리딘디온은 피리딜 그룹의 2',3' 또는 4° 위치한다.
- 리튬 디에틸아미드의 존재하에, 불활성 용매내에서 주위 온도하에 다음 일반식(11)의 니트릴을 1-클로로 1-브로모 에탄과 반응시키고; 용매내에서,40∼60℃의 온도하에 상기 생성물을 테트라에틸암모니움 시아나이드와 반응시키고; 리튬 디이소프로필 아미드의 존재하에, 불활성 용매 내에서 -10 내지 -20℃의 온도하에 상기에서 생성된 디니트릴을 브로모피리딘과 반응시키고; 소다화제의 존재하에 불활성 용매내에서 상기 생성물을 다음 일반식(2)의 할로겐 유도체와 반응시킨 다음; 산성 매질내에서 가열시켜 고리화 시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 2,6-피페리딘디온 유도체의 제조방법.(2)(11)상기 식에서, R은 탄소수 2 내지 5인 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹이거나,그룹이 1 내지 4의 메틸 그룹에 의해 쉽게 치환될 수 있는 모프리노 또는 피페리디노 그룹을 나타내며 ; n은 2 또는 3의 수이며, R1및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킨 그룹을 나타내며 , R3및 R4는 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬 그룹을 나타내거나, 모두 (CH2)m(여기서, m은 4 또는 5의 수임) 그룹을 나타내거나, 또는 R2및 R3모두 (CH2)p(여기서, p는 3 또는 4의 수임) 그룹을 나타내며(이 경우, Rl및 R4는 수소임); R5는 수소원자이며, 피페리딘디온은 피리딜 그룹의 2',3' 또는 4'에 위치한다.
- 제1항 내지 4항에 있어서, R5가 수소원자인 일반식(I)의 화합물을 질소 가스체하에 공지의 방법으로 알킬화시켜 수소원자를 전환시킴으로써 R5가 알킬인 화합물을 제조하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8218706A FR2535721A1 (fr) | 1982-11-08 | 1982-11-08 | Derives de la piperidinedione protecteurs du myocarde presentant une acticite antiarythmique, leur procede de preparation et les medicaments qui contiennent lesdits derives |
| FR82-18706 | 1982-11-08 | ||
| FR8218706 | 1982-11-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR840006641A KR840006641A (ko) | 1984-12-01 |
| KR900006721B1 true KR900006721B1 (ko) | 1990-09-20 |
Family
ID=9279000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019830005288A Expired KR900006721B1 (ko) | 1982-11-08 | 1983-11-08 | 2,6-피페리딘디온 유도체의 제조방법 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4721710A (ko) |
| EP (1) | EP0110755B1 (ko) |
| JP (1) | JPS59161377A (ko) |
| KR (1) | KR900006721B1 (ko) |
| AT (1) | ATE22561T1 (ko) |
| AU (1) | AU565519B2 (ko) |
| CA (1) | CA1221967A (ko) |
| CS (1) | CS244681B2 (ko) |
| DD (3) | DD229402A5 (ko) |
| DE (1) | DE3366623D1 (ko) |
| DK (1) | DK511383A (ko) |
| ES (1) | ES8406070A1 (ko) |
| FI (1) | FI79536C (ko) |
| FR (1) | FR2535721A1 (ko) |
| GR (1) | GR78747B (ko) |
| HU (1) | HU191494B (ko) |
| IE (1) | IE56209B1 (ko) |
| IL (1) | IL70099A (ko) |
| MA (1) | MA19948A1 (ko) |
| NO (1) | NO159852C (ko) |
| NZ (1) | NZ206177A (ko) |
| OA (1) | OA07582A (ko) |
| PH (1) | PH20421A (ko) |
| PL (3) | PL140992B1 (ko) |
| PT (1) | PT77607B (ko) |
| SG (1) | SG1989G (ko) |
| SU (3) | SU1333237A3 (ko) |
| YU (3) | YU221183A (ko) |
| ZA (1) | ZA838065B (ko) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4668689A (en) * | 1984-07-19 | 1987-05-26 | National Research Development Corporation | Glutarimide derivatives for treating oestrogen-dependent tumors |
| US5238947A (en) * | 1990-04-12 | 1993-08-24 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Synthetic piperidinediones with cytostatic activity |
| US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
| DE19703763C1 (de) * | 1997-02-01 | 1998-10-01 | Gruenenthal Gmbh | Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione |
| DK2710007T3 (da) | 2011-05-17 | 2020-01-27 | Principia Biopharma Inc | Kinasehæmmere |
| PL2710005T3 (pl) | 2011-05-17 | 2017-07-31 | Principia Biopharma Inc. | Inhibitory kinazy tyrozynowej |
| WO2012158795A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Principia Biopharma Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| EP3181567B9 (en) | 2012-09-10 | 2025-09-24 | Principia Biopharma Inc. | Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors |
| US8957080B2 (en) | 2013-04-09 | 2015-02-17 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| KR20160117614A (ko) | 2014-02-21 | 2016-10-10 | 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 | Btk 억제제의 염 및 고체 형태 |
| CA2970723C (en) | 2014-12-18 | 2023-09-05 | Principia Biopharma Inc. | Treatment of pemphigus |
| EP3313839A1 (en) | 2015-06-24 | 2018-05-02 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| US20190231784A1 (en) | 2016-06-29 | 2019-08-01 | Principia Biopharma Inc. | Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile |
| TW202543647A (zh) | 2019-10-14 | 2025-11-16 | 美商普林斯匹亞生物製藥公司 | 藉由投予(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈來治療免疫血小板減少症之方法 |
| AU2021209884A1 (en) | 2020-01-22 | 2022-09-15 | Principia Biopharma Inc. | Crystalline forms of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2664424A (en) * | 1953-12-29 | Dioxo-piperidines | ||
| GB1455687A (en) * | 1972-12-28 | 1976-11-17 | Aspro Nicholas Ltd | Pharmacologically active 3-phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-hydro genated pyridines |
| FR2467200A1 (fr) * | 1979-10-11 | 1981-04-17 | Clin Midy | Derives du pyrrole actifs sur les troubles du rythme cardiovasculaire |
-
1982
- 1982-11-08 FR FR8218706A patent/FR2535721A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-10-28 ZA ZA838065A patent/ZA838065B/xx unknown
- 1983-10-31 IL IL70099A patent/IL70099A/xx unknown
- 1983-11-02 AU AU20898/83A patent/AU565519B2/en not_active Ceased
- 1983-11-04 IE IE2581/83A patent/IE56209B1/xx unknown
- 1983-11-04 GR GR72874A patent/GR78747B/el unknown
- 1983-11-04 PT PT77607A patent/PT77607B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-04 EP EP83402142A patent/EP0110755B1/fr not_active Expired
- 1983-11-04 DE DE8383402142T patent/DE3366623D1/de not_active Expired
- 1983-11-04 AT AT83402142T patent/ATE22561T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-05 SU SU833661804A patent/SU1333237A3/ru active
- 1983-11-07 DD DD83270121A patent/DD229402A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 DD DD83256411A patent/DD219770A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 DD DD83270120A patent/DD229407A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 NO NO834057A patent/NO159852C/no unknown
- 1983-11-07 NZ NZ206177A patent/NZ206177A/en unknown
- 1983-11-07 MA MA20168A patent/MA19948A1/fr unknown
- 1983-11-08 OA OA58153A patent/OA07582A/xx unknown
- 1983-11-08 CS CS838220A patent/CS244681B2/cs unknown
- 1983-11-08 KR KR1019830005288A patent/KR900006721B1/ko not_active Expired
- 1983-11-08 PL PL1983249749A patent/PL140992B1/pl unknown
- 1983-11-08 ES ES527091A patent/ES8406070A1/es not_active Expired
- 1983-11-08 DK DK511383A patent/DK511383A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-08 JP JP58209772A patent/JPS59161377A/ja active Pending
- 1983-11-08 FI FI834087A patent/FI79536C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 YU YU02211/83A patent/YU221183A/xx unknown
- 1983-11-08 CA CA000440675A patent/CA1221967A/en not_active Expired
- 1983-11-08 HU HU833827A patent/HU191494B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 PL PL1983244462A patent/PL139946B1/pl unknown
- 1983-11-08 PL PL1983249750A patent/PL140021B1/pl unknown
- 1983-11-08 PH PH29800A patent/PH20421A/en unknown
-
1984
- 1984-09-06 SU SU843786907A patent/SU1316558A3/ru active
- 1984-09-06 SU SU843786916A patent/SU1333238A3/ru active
-
1985
- 1985-11-26 YU YU01841/85A patent/YU184185A/xx unknown
- 1985-11-26 YU YU01842/85A patent/YU184285A/xx unknown
-
1986
- 1986-03-10 US US06/838,255 patent/US4721710A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-01-11 SG SG19/89A patent/SG1989G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900006721B1 (ko) | 2,6-피페리딘디온 유도체의 제조방법 | |
| JP2012097100A (ja) | アミノアルキルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体を含む医薬組成物 | |
| US4690932A (en) | Coumarins with imidazolyl group or pyridyloxy group having plateletes aggregation inhibiting activity | |
| US4727086A (en) | Certain anti-hypertensive 2,3-dihydrobenzofuran compounds | |
| US4103012A (en) | Indolizine derivatives, pharmaceutical compositions and methods containing same | |
| US4845099A (en) | Tetrahydroquinoline derivatives, their use and pharmaceutical formulations containing them | |
| EP0281283B1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| KR840000279B1 (ko) | 9-아미노 알킬플루오렌의 제조방법 | |
| US4322418A (en) | Substituted 1-(α-aminocarbonyl-benzyl)-3,4-dihydro-isoquinolines, compositions and use | |
| US4248871A (en) | N-9,10-Dihydrolysergyl-m-aminobenzoic acid amide derivative | |
| EP0273401B1 (en) | Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent | |
| US4176184A (en) | Imidazoisoquinoline-diones and salts thereof | |
| US5100911A (en) | Thienyloxyalkylamine derivatives, process for their preparation and medicaments containing them | |
| JPH05208973A (ja) | 新規なｎ−（イソキノリン−５−イルスルホニル）アザシクロアルカン化合物 | |
| US3464983A (en) | 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenes | |
| US4814330A (en) | 3-phenyl-1-propanones, process of preparing thereof and method of treating arrhythmias | |
| US3317543A (en) | 1-hydroxy-1-(2-pyridyl)-2, 3, 6, 7-dibenzo-2, 6-cyclooctadiene; 1-(2-pyridyl)-2, 3, 6, 7-dibenzo-2, 6, 8-cyclooctatriene and the hydrochloride acid addition salts thereof | |
| KR900006723B1 (ko) | 항 부정맥 활성을 나타내고, 심근층을 보호하는 γ-부티롤락톤 유도체의 제조방법 | |
| US4851411A (en) | 5-monoaryl as.-triazin-3-ones substituted in 2-position, and their use as medicaments | |
| US3903096A (en) | New derivatives of sulfonyl-, sulfinyl- and sulfenyl-1H-pyrazolo {8 3,4-b{9 -pyridines | |
| US4560754A (en) | Substituted 5-phenyl-5-(aminoalkyl)-1,3-diazabicyclo[4.4.0]decan-4-ones and 5-phenyl-5-(aminoalkyl)-1,3-diazabicyclo[4.4.0]dec-2-en-4-ones | |
| JPH08799B2 (ja) | 緩和β−アドレナリン遮断薬 | |
| US5177207A (en) | 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin | |
| US4891429A (en) | Antiarrhythmic agents | |
| KR840001106B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 19831108 |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 19881101 Comment text: Request for Examination of Application Patent event code: PA02011R01I Patent event date: 19831108 Comment text: Patent Application |
|
| G160 | Decision to publish patent application | ||
| PG1605 | Publication of application before grant of patent |
Comment text: Decision on Publication of Application Patent event code: PG16051S01I Patent event date: 19900822 |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 19901130 |
|
| NORF | Unpaid initial registration fee | ||
| PC1904 | Unpaid initial registration fee |