[go: up one dir, main page]

KR900005009B1 - 지속성 서방출형 약제학적 조성물 - Google Patents

지속성 서방출형 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR900005009B1
KR900005009B1 KR1019870000682A KR870000682A KR900005009B1 KR 900005009 B1 KR900005009 B1 KR 900005009B1 KR 1019870000682 A KR1019870000682 A KR 1019870000682A KR 870000682 A KR870000682 A KR 870000682A KR 900005009 B1 KR900005009 B1 KR 900005009B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
pharmaceutical composition
sustained
calcium pathway
binder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
KR1019870000682A
Other languages
English (en)
Other versions
KR870007121A (ko
Inventor
비.마크 파리안 캘럼
비.셀키르크 아리스테어
제이.데이 미첼
Original Assignee
신텍스(유.에스.에이.)인코포레이티드
알란 엠.크루바이너
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 신텍스(유.에스.에이.)인코포레이티드, 알란 엠.크루바이너 filed Critical 신텍스(유.에스.에이.)인코포레이티드
Publication of KR870007121A publication Critical patent/KR870007121A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900005009B1 publication Critical patent/KR900005009B1/ko
Expired legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

지속성 서방출형 약제학적 조성물
제1도는 실시예 5에서 기술되는 결과를 나타내는 그래프이다.
제2도는 실시예 7에서 기술되는 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
제3도는 실시예 9에서 기술되는 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 디하이드로피리딘 칼슘 경로 차단제에 대한 지속성 서방출형 약제학적 조성물 및 투여 형태에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1는 -NO2, -CF3, 또는 할로이고; R2는 알킬 또는 -CH2CH2OCH3이며; R6는 수소 또는 알킬이고; R3는 알킬, 알킬레닐옥시알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 페닐알킬, 임의로 치환된 나프틸 알킬이거나,
Figure kpo00002
[여기서, A는 알킬렌이고; R4는 알킬, 알콕시이거나, 임의로 치환된 페닐 또는 페닐 알킬이며; R5는 수소 또는 알킬이다]이다.
칼슘 경로 차단제는 비교적 최근에 심장혈관 및 뇌혈관성 질병 치료에 유용한 특성을 나타내는 넓은 범위의 스펙트럼을 갖는 화합물의 종류인 것으로 밝혀졌다. 이러한 종류의 화합물이 다소 유용한 치료적 특성을 나타낸 임상적인 적용중에 클래식 소모성 앙기나(classic exertional angina), 혈관경련성 앙기나, 협심증, 급성 심근경색, 심장 부정맥, 전신계 대동맥 고혈압, 폐동맥 고혈압, 및 심장근위축의 치료가 있다.
칼슘 경로 차단 효과를 나타내는 여러 구조의 화합물 종류가 공지되어 있다.
이러한 종류중에서 대표적인 화합물에 니타르디핀, 베라파밀, 딜티아잠, 퍼헥시린 및 리도프라진이 포함된다.
본 발명에서 관심있는 칼슘 경로 차단제의 구조상의 종류(여기에 니카르디핀이 포함된다)는 하기 일반식의 1,4-디아히드로피리딘-3,5-디카복실산 유도체이다:
Figure kpo00003
상기식에서, X는 수소이거나, 니트로, 할로, 트리플루오로메틸 등과 같은 하나 이상의 치환체이고, R1및 R2는 여러 가지로 치환된 알킬, 아릴 또는 아르알킬 그룹이거나, R1및 R2중의 하나는 수소이다.
이러한 일반적인 종류에 속하는 많은 화합물이 공지되어 있고 칼슘 경로 차단 활성을 갖는 것으로 나타났다. 예를들어, 4-(2'-니트로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 디메틸 에스테르가 칼슘 경로 차단 활성을 나타내는 것이 공지되어 있다[참고 : 미합중국 특허원 제3,644,627호]. 이러한 구조적 및 약물학적인 종류에 속하는 다른 화합물로, 미합중국 특허 제3,511,837호에 기재된 화합물(4-피리미딜-1,4-디하이드로피리딘 유도체), 미합중국 특허 제3,691,177호에 기재된 화합물(시아노페닐-1,4-디하이드로피리딘 유도체), 독일연방공화국 공개 공보 제1,813,436호(N-알킬-1,4-디하이드로피리딘 유도체), 제1,963,185호(4-니트로 및 기타 그룹으로 치환된 페닐-1,4-디하이드로피리딘 유도체), 제1,963,186호(황함유 4-아릴-1,4-디하이드로피리딘 유도체), 제2,005,116호(1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 불포화 알킬 에스테르), 제2,003,146호(3-알카노일-1,4-디하디로피리딘-5-카복실산 에스테르)에 기재된 화합물, 및 미합중국 특허 제3,511,837호에 기재된 화합물(1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2'-트리플루오로메틸페닐)-3,5-피리딘 디카복실산디에틸에스테르)이 포함된다. 심장혈관 활성이 있는 다른 1,4-디하이드로피리딘 화합물이 미합중국 특허 제3,644,627호 및 제3,485,847호, 독일연방공화국 공개 공보 제1,670,827호 및 독일연방공화국 특허원 제17 92 764호에 기재되어 있다.
본 발명에서 특히 관심있는 칼슘 경로 차단제는 하기 일반식(I)로 나타내는 그룹중에서 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
Figure kpo00004
상기식에서, R1는 -NO2, CF3, 또는 할로이고; R2는 알킬 또는 -CH2CH2OCH3이며; R6는 수소 또는 알킬이고; R3는 알킬, 알킬레닐 옥시알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 페닐 알킬, 임의로 치환된 나프틸 알킬이거나
Figure kpo00005
[여기서, A는 알킬렌이고; R4는 알킬, 알콕시이거나, 임의로 치환된 페닐 또는 페닐 알킬이며; R5는 수소 또는 알킬이다]이다.
이러한 그룹에 속하는 여러 화합물은 고도의 칼슘 경로 차단 활성이 있는 것으로 공지되어 있다.
예를들어, 이러한 화합물에 4-(2'-니트로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 디메틸 에스테르(일반명 : 니페티핀)[참고 : 미합중국 특허원 제3,644,627호]. 4-(3'-니트로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 디-n-프로필옥시에틸 에스테르(일반명 : 니루디핀), 4-(3'-디트로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-에틸 에스테르 5-메틸 에스테르(일반명 : 니트렌디핀), 4-(3'-니트로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-메틸 에스테르 5-2-(메톡시에틸)에스테르(일반명 : 니모디핀), 4-(2'-니트로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-에틸 에스테르 5-이소부틸 에스테르(일반명:니솔디핀), 4-(2',3'-디클롤로)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-에틸 에스테르 5-메틸 에스테르(일반명 : 펠로디핀), 4-(3'-니트로-페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-메틸 에스테르 5-β-(N-벤질-N-메틸아미노)-에틸 에스테르(일반명 : 니카르디핀), 및 2,6-디메틸-3-메톡시카보닐-4-(3-니트로페닐)-5-(2[4-(2,30-디하이드록시-프로폭시)페닐]-에톡시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘[참고 : 미합중국 특허 제4,595,690호]이 포함된다.
1,4-디하이드로피리딘 종류의 칼슘 경로 차단제는 공통으로 이들을 본 발명의 지속성 서방출형 방법에 의한 투여에 매우 적합하게 하는 많은 약물학적 특성 및 약동학적 특성을 제공한다. 이들은 광범위에 걸쳐 지용성이며, 따라서 신체 조직내에서 정상상태로 널리 광범위하게 분포되는 약제이다. 또한, 이들은 경구투여후, 빠르게 흡수되며, 대략 약 1시간내에 혈장농도 피크를 나타낸다(Tmax). 이러한 화합물의 배출 반감기는 일반적으로 2 내지 5시간의 범위이고, 따라서 표준의 경구투여 형태를 하루에 3 내지 4회 투여해야 한다. 또한, 화합물중 몇몇은, 특히, 니타르디핀은 광범위한 첫 번째 통과 대사 작용을 받는다.
본 발명의 약제학적인 조성물 및 투여 형태는 특히 니카르디핀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염(예:니카르디핀 염산염)을 투여하기에 적합하다. 나카르디핀과 다른 밀접하게 관련된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 제법 및 용도가, 본 명세서에서 참고하여 인용된 미합중국 특허 제3,985,758호에 기재되어 있다.
오늘날에, 디하이드로피리딘 칼슘 경로 차단제의 대부분의 치료적 적용에 대한 바람직한 투여 경로는 경구투여 형태를 통하는 것이다. 이들은 전형적으로 압축된 정제, 혼합 분제를 충전시킨 경질 젤라틴, 캡슐, 또는 용액을 충진시킨 연질 젤라틴 캡슐이며, 보통 하루에 3 내지 4회 투여한다.
그러나, 통상의 방출형 경구투여 형태는 디하이드로피리딘 칼슘 경로 차단요법에 거의 적합하지 않다. 위에 존재하는 산 pH에서 기본적인 디하이드로피리딘의 용해도는 비교적 높으며, 따라서 빨리 용해되고 흡수된다. 위장의 진로를 따라 pH가 증가함에 따라 디하이드로피리딘 용해도는 감소하며, 따라서 용해 속도가 감소한다. 결과적으로, 통상의 방출형 경구투여 형태는 더 산성인 위의 영역에서는 칼슘 경로 차단제를 더 빨리 방출하며 덜 산성인 장 영역에서는 덜 빨리 방출한다. 이러한 투여 형태의 방출 프로우필(profile)은 본래 위장 진로내에서의 칼슘 경로 차단제의 위치에 좌우된다.
따라서, 투여 형태를 덜 빈번하게, 바람직하게는 1일에 1회 또는 2회 투여하는 경우, 치료학적 칼슘 경로차단제 혈장 농도를 제공할 수 있는, 서방출형 특성을 갖는 지속성 투여 형태가 필요하다. 환자에게 편리함을 제공하는 것외에, 이러한 서방출형 투여 형태는 약제 혈장 농도에서의 바람직하지 못한 변동을 최소화한다.
미합중극 특허 제4,343,789호에는 나카르디핀 및 관련된 화합물에 대해 약간의 용해 조절력 및, 따라서 약제의 서방출성을 제공하는 제형 및 투여 형태가 기재되어 있다. 상기 특허에 기재된 바로는, 부정형의 니카르디핀, 폴리에틸렌 옥사이드, 및 기타의 부형제를 함유하는 분말을 제조한 다음, 통상적인 방법에 의해 입제, 정제, 환제 또는 캡슐을 형성할 수 있다. 이러한 제형은 니카르디핀 또는 이의 염이 부정형이어야 하고, 이를 미세한 입자의 분말 또는 미립자인 폴리에틸렌 옥사이드와 혼합하여야 한다. 또한 이러한 제형은 용해조절을 위한 pH-의존제(예를들어, 메타크릴산과 메타크릴산 에스테르의 공중합체)를 함유할 수 있다. 기본적으로 정제 제형을 지시하며 특별히 언급하고 있는 반면, 일부분은 필름 피복되고, 일부분은 유드라깃(Eudragit)(메타크릴산/메타크릴산 에스테르 공중합체)으로 피복된 작은 환제를 함유하는 하나의 캡슐 투여 형태가 기재되어 있다.
그러나, 필요한 용해 및 특성을 수득하기 위한, 부정형 형태의 약제의 제조, 폴리옥시에틸렌 첨가, 및 환제 또는 입제의 피복화는 시간을 소모하여 경비가 많이 드는 제조 과정들이다. pH-의존성 결합제와 함께 제형화된 다른 입자상의 특별한 칼슘 경로 차단제 조성물이 공지되어 있다. 그러나, 이러한 조성물을 제조하는 데에는 유기 용매의 사용이 필요하며, 이러한 용매는 이어서 곤란하고 긴 건조 과정에 의해 제거해야 한다. 또한 이러한 조성물은 적당한 용해 조절력을 수득하기 위해 서방출형 또는 침투성 피복 물질의 적용을 필요로 한다. 그러므로, 1일에 2회 정도로 빈번하지 않게 투여하는 경우, 치료학적으로 유효한 디하이드로-피리딘 칼슘 경로 차단제의 혈장 농도를 제공하고, 투여량 덤핑(dumping)현상을 피하며, 상당히 균일하고 일정한 크기와 경질 젤라틴 캡슐 및 다른 경구 및 비경구 투여 형태에 첨가하기에 적합한 모양을 갖는, 쉽고 경제적으로 제조할 수 있는 약제-함유 입자를 제공하는 약제학적 조성물이 필요하다.
한 측면으로, 본 발명은 디하이드로피리딘 칼슘 경로 차단제 치료학적 유효량을 지속적으로 서서히 방출시키는 구상체를 제조하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 필수적으로 하기와 같이 구성된다: (a) 유효량의 칼슘 경로 차단제를 낮은 pH에서 덜 용해하고 높은 pH에서 더 용해하는 pH-의존성 결합제(이 결합제는 형성된 덩어리중 건조 성분의 3중량% 이상을 구성한다)와 혼합하여 본질적으로 수성의 습윤 덩어리(mass)를 형성하고; (b) 습윤 덩어리를 압출시켜 막대 모양의 1.2㎜까지의 지름을 갖는 거의 원통형의 단편을 형성하고; (c) 막대 모양의 단편을 구상체로 형상화하고; (d) 구상체를 건조시킨다.
두 번째 측면으로 본 발명은 디하이드로피리딘 칼슘 경로 차단제 치료학적 유효량을 투여하기 위한, 낮은 pH에서 덜 용해하고 높은 pH에서 더 용해하는 pH-의존성 결합제 약 3중량% 이상과 충분히 혼합된 칼슘경로 차단제의 유효량을 함유하는, 필수적으로 구형의 비피복된, 주름없는 1.2㎜까지의 지름을 갖는 입자들로 구성된 지속성 서방출형 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 면은, 디하이드로피리딘 칼슘 경로 차단제 치료학적 유효량을 투여하기 위한 지속성 서방출형 약제학적 투여 형태(예 : 캡슐 또는 주사용 현탁액)를 제공하는 것이며, 이러한 투여 형태는 필수적으로 다음을 함유하는 불활성 약제학적 담체로 구성된다: (a) 칼슘 경로 차단제의 장기 투여를 위한 상술한 바와같은 지속성 약제학적 조성물과, (b) 칼슘 경로 차단제의 적재량을 투여하기 위한 속방출형(fast release) 약제학적 조성물의 혼합물.
여기서, 지속성 약제학적 조성물과 속방출형 조성물의 상대적인 비율은 50:50 내지 100:0의 범위이다.
본 발명의 또 다른 면은 본 발명의 지속성 약제학적 조성물 치료학적 유효량을 치료가 필요한 포유동물에 투여하여 포유동물의 심장혈관 질병을 치료하는 방법이다.
제1도는 실시예 5에서 기술되는 시험 결과를 나타내는 그래프이며, 통상의 속효성(fast acting) 투여 형태(투여 형태 A)와 본 발명에 따라 제조한 2가지 지속성 투여 형태(투여 형태 B 및 C)를 투여한 후 도달한 니카르디핀 염산염의 대조적인 혈장 농도를 나타낸다.
제2도는 실시예 7에서 기술되는 시험 결과를 나타내는 그래프이며, 통상의 속효성 투여 형태와 본 발명에 따라 제조한 지속성 투여 형태를 투여한 후 니카르디핀 염산념의 대조적인 혈장 농도를 나타낸다.
제3도는 실시예 9에서 기술되는 시험 결과를 나타내는 그래프이며, 통상의 속효성 투여 형태(투여 형태 A)와 본 발명에 따라 제조한 2가지 지속성 투여 형태(투여 형태 B 및 C)를 투여한 후 도달한 나카르디핀 염산염의 대조적인 혈장 농도를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 다음의 용어들은 달리 지시하지 않는 한, 하기에 기술되는 의미를 갖는다: 용어 "알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 가리킨다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부필, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸이다.
용어 "알콕시"는 일반식 -OR(여기서, R는 상기에서 정의한 바와같은 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
용어 "알킬레닐"은 직쇄 또는 측쇄의 2가 알킬 가교 그룹을 의미한다.
용어 "알킬레닐옥시알킬"은 일반식 -RaOR(여기서, Ra는 알킬레닐이고, R는 상기에서 정의한 바와같은 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
용어 "할로"는 클로로, 브로모, 요오도 및 를로오로를 가리킨다. 본 발명에서 관심있는 1,4-디하이드로피리딘 칼슘 경로 차단제의 페닐 환상의 바림직한 할로 치환체는 클로로이다.
니트로가 본 발명에서 관심있는 1,4-디하이드로-피리딘 칼슘 경로 차단제의 페닐 환상의 바림직한 치환체이다.
용어 "아릴"은 특성이 거의 방향족인 호모사이클릭 및 헤테로사이클릭 잔기를 가리킨다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리딜, 티에닐, 등등이다.
용어 "아르알킬"은 알킬아릴 잔기를 가리킨다.
용어 "페닐알킬" 및 "나프틸 알킬"은 각각 하기 구조의 라디칼을 의미한다:
Figure kpo00006
(여기서, R는 상기에서 정의한 바와같은 알킬이다.)
용어 "임의의(optional)" 및 "임의로(optionally)"는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 없는 것과, 기재되는 사항이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를들어, "임의로 치환된 페닐"은 페닐 잔기가 치환될 수 없는 것과, 이러한 용어가 치환된 페닐과 치환되지 않는 페닐 모두를 포함하는 것을 의미한다. 용어 "임의의 약제학적 부형제"는 그렇게 기술된 조성물 또는 투여 형태가 현재 특별히 언급한 것 이외의 약제학적 부형제를 함유할 수 있거나 없는 것과, 그렇게 기술된 제형 또는 투여 형태가 임의의 부형제가 존재하는 경우와 존재하지 않는 경우를 포함하는 것을 가리킨다.
"임의로 치환되" 페닐 및 나프틸 잔기는 1 또는 2개의 알킬, 알콕시, 또는 모노-또는 디하이드록시알콕시(예 : 2,3-디하이드록시프로폭시)라디칼로 치환될 수 있다(상기 용어들은 본 명세서에서 정의되는 바와 같다).
용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 바람직한 약물학적 활성이 있고, 생물학적으로나 다른식으로도 바람직한 대상 화합물의 염을 가리킨다. 이러한 염은 무기산(예:염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산 등등); 또는 유기산(예 : 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등등)으로 형성한다.
"니카르디핀"은 화합물, 2,6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산-3-메틸 에스테르-5-β-(N-벤질-N-메틸아미노)-에틸에스테르, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중의 어떤 것과 동일하다. 상기 화합물은 또한 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카복실산 메틸 2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 또는 3,5-피리딘디카복실산, 1,4-디하이드로피리딘-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-, 메틸 2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르, 모노하이드로클로라이드 또는 (2)2-(벤질메틸-아미노)에틸 메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-3,5-피리딘디카복실레이트 모노하이드로클로라이드로 명명할 수 있다. 염인 니카르디핀 하이드로클로라이드가 본 발명의 바람직한 칼슘 경로 차단제이다.
용이 "치료하는 것(treating)" 및 "치료"는 포유류, 특히 인체에서의 질병의 특정 치료를 가리키며 다음을 포함한다: (i) 질병에 걸린 것으로 진단되지는 않았지만 질병에 쉽게 걸릴 수 있는 대상에서 질병의 발생을 예방하고; (ii) 질병을 억제, 즉 이의 진전을 막고; 또는 (iii) 질병을 제거, 즉 질병을 퇴화시킨다.
용어 "속방출(fast release)" 및 "통상적인 방출(conventional release)"은 위 또는 상부의 위장 진로에서 거의 완전히 용해되고 흡수되는 칼슘 경로 차단 조성물에 관계된다.
용어 "지속성(fast relsease)" 및 "서방출(sustained release)"은 위 및 위장 진로에서 2시간 이상에 걸쳐 천천히 연속적으로 용해되고 흡수되는 칼슘 경로 차단 조성물에 관계된다. 바람직한 지속성 조성물 및 투여형태는 투여 형태를 1일에 2회 투여하기에 적합한 혈장 농도를 나타낸다.
본 발명의 약제학적 조성물, 투여 형태 및 방법을 칼슘 경로 차단 활성이 있는 특정 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 지속성 서방출 투여를 제공하기 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 바람직한 디하이드로피리딘 칼슘 경로 차단제는 하기 일반식(I)로 표시되는 그룹 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택한다:
Figure kpo00007
상기식에서, R1는 -NO2, -CF3, 또는 할로이고; R2는 알킬 또는 -CH2CH2OCH3이며; R6는 수소 또는 알킬이고; R3는 알킬, 알킬레닐옥시알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 페닐 알킬, 임의로 치환된 나프틸 알킬이거나,
Figure kpo00008
[여기서, A는 알킬이고, R4는 알킬, 알콕시이거나, 임의로 치환된 페닐 또는 페닐 알킬이며; R5는 수소 또는 알킬이다]이다.
본 발명의 지속성 서방출형 약제학적 조성물은 구상체이며, 이는 필수적으로 상당히 매끄럽고 주름이 없는 표면을 갖는 구형 입자이다. 최외각 표면이 대략 구형일 수 있지만, 실제로 주름이 많은 표면과 0.6 내지 0.8범위의 원주 반지름에 대한 면적 반지름의 비율을 갖는 부정확한 입자 집합체인 통상적인 입제와는 반대로, 본 발명의 구상체는 0.85 내지 1.0, 바람직하게는 0.9 내지 1.0범위의 원주 반지름에 대한 면적 반지름의 비율을 갖는다. 본 명세서에서 사용된 면적 반지름은 다음 식으로 결정한다: [파이(pi)로 나눈 투영면적]의 제곱근, 그리고 원주 반지름은 다음식으로 결정한다: 2파이로 나눈 투영 원주.
만입 또는 돌출을 포함하는 투영 면적 및 투영원주는 해당 입자의 투영된 상으로부터 결정한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "주름없는(non-rogose)"은 주름(wrinkles), 파열공(craters)이 거의 없고 다른 표면이 상당히 고른 바깥 표면과 관계된다. 본 명세서에서 용어 "구상체(spheroid)"와 "구형 입자(spherical particles)"는 서로 바꿔 사용할 수 있다.
또한 통상의 입제와 반대로, 본 발명의 구상체는 비교적 조밀하다. 통상의 입자가 약 30 내지 50%의 내부 공극 부피 범위의 가변적이며 중요한 다공성의 정도를 가진 반면[참고 : 예를들어, Chalmers A.A. 및 Elworthy P.H.(1976) J.Pharm.Pharmacol., 28, 239-243]. 본 발명의 구상체는 약 20%의 내부 공극 부피, 바람직하게는 15%의 내부 공극 부피 범위의 상당히 감소된 다공성을 갖는다. 구상체의 매끄러운 표면과 낮은 다공성을 통상적으로 제조한 입제로 달성될 수 있는 것보다 상당히 더 큰 용해 조절력을 제공한다.
본 발명의 지속성 서방출형 약제학적 조성물은 칼슘 경로 차단제, pH-의존성 및 결합제 및 어떤 임의의 약제학적 부형제를 함유하는 본질적으로 수성의 습윤 덩어리로부터 제조한다. 용어 "본질적으로 수성의 습윤덩어리"는 본질적으로 수성인 결합 용액을 사용하여 압출에 적합한 농도로 습윤시킨 분말 덩어리를 가리킨다. 분말 덩어리는 활성 성분(들)과 어떤 바람직한 임의의 약제학적 부형제(예:희석제)를 무수-혼합하여 제조한다. 용어 "본질적으로 수성"은 다른 물-혼화성 용매를 25%가지 함유할 수 있으나, 바람직하게는 함유하지 않을 결합 용액에서 물이 우세한 액체임을 의미한다.
본 발명의 바람직한 태양에 있어서, pH-의존성 결합제를 무수 분말 덩어리를 습윤시키기 위해 사용되는 수성 결합 용액에 용해시키거나 분산시킨다. 그러나, 활성 성분, pH-의존성 결합제 및 기타 부형제를 선택하는데 따라, 어떤 경우에는, 물 또는 다른 본질적으로 수성인 결합 용액으로 습윤시키기 전에 몇몇의 또는 모든 pH-의존성 결합제를 무수 분말 덩어리에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. pH-의존성 결합제가 무수 분말 덩어리 또는 수성 습윤 용액에 포함되든, 또는 모두에 포함되든, 습윤 덩어리를 형성하고 압출시킬 성분들을, 결합제 및 첨가할 수 있는 다른 부형제와 활성 성분이 친밀하고 충분히 균일하게 혼합되도록, 충분히 혼합해야 한다.
또한, 다른 임의의 약제학적으로 허용되는 부형제를 습윤 덩어리중의 칼슘 경로 차단제 및 pH-의존성 결합제와 충분하게 혼합할 수 있다. 이러한 부형제는 희석제(예 : 락토스, 만니톨, 무수 전분, 미세결정형 셀룰로즈 등등), 추가의 결합제(예 : 전분, 젤라틴, 당, 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈 등등), 활탁제(예 : 탈크 및 스테아르산마그네슘), 착색제 및 풍미제를 포함할 수 있다.
이어서, 습윤 덩어리를 압출시켜 1.2㎜까지의 지름을 갖는 막대형의, 거의 원통형 단편을 형성한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "압출(extrusion)"은 습윤 덩어리를 넓은 지름의 저장기로부터 작은 지름의 구멍을 통해 끌어내어 생성물이 거의 구멍의 단면을 보유하도록 함으로써 특정 단면을 갖는 응집성 막대형의, 거의 원통형 물질을 형성하는 방법을 가리킨다. 이어서 이러한 막대형 단편을 하기에 기술되는 바와같이 구로 형상화 시킬 수 있고, 따라서 이러한 단편들이 거의 원통형이며 비교적 균일한 단면을 갖는 것이 중요하다. 압출 단계는 또한 물질에 추가의 밀도(저 다공성)를 제공해야 하며, 물질은 구상체화 단계동안 더 조밀해질 수 있다.
다양한 압출 방법이 공지되어 있고 제약산업에서 이용할 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 물질이 이동하고 틀에서 나왔을 때의 틀(die)의 모양을 보유하도록 충분한 크기의 연속적인 압력을 발생하는데 좌우된다. 습윤 덩어리의 습윤성 정도, 이동 특성 및 응집성은 또한 압출되는 물질의 성질과 균일성에 영향을 미친다. 본 발명에서, 사용하기 적합한 널리 공지된 표준형의 압출 장치에 나사 압출기, 실린더 압출기, 기어 압출기, 램 압출기, 및 라디칼 스크린 회전 헤드형 압출기가 포함된다.
이어서, 압출된 막대형 단편을 구형의 입자로 형상화하며, 이러한 입자는, 건조되었을때, 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 사용하기에 적합한 지속성 섭아출형 구상체이다. 상술한 바와같이, 바람직한 서시히 용해하고 방출하는 특성을 제공하기 위해 구상체의 바깥 표면이 충분히 매끄럽고, 주름이 없으며, 필수적으로 구형이어야 한다. 실리더형의 압출된 물질로부터 바람직한 특성을 갖는 구상체를 형성할 수 있는 구상체화 장치를 통상적으로 이용할 수 있다. 예를들어, 마루머라이저(Marumerizer)장치[참고 : Conine, J.W. 및 Hadley H.R., (1970) Drug Cosmet. Ind. 106, 38-41]를 표면이 적당히 매끄럽고 크기와 모양이 균일한 구형 입자를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 마루머라이저에서는, 압출된 막대형 단편을 회전하는 디스크 또는 팬상에서 원심력과 마찰력에 의해 구상체로 형상화한다.
구상체는 크기를 약 1.2㎜까지 변화시킬 수 있고, 구상체의 크기는 구상체의 용해 및 약제 방출 속도를 조절하기 위해 조정될 수 있다. 더 작은 구상체가 부피에 대한 표면 비율이 더 크며, 따라서 더 큰 구상체 보다 더 빠른 용해 속도를 갖는다. 구상체의 바람직한 크기는 약 0.5 내지 1.2㎜이며, 가장 바람직하게는 약 0.7 내지 1.0㎜이다. 또한, 구상체의 크기 분포는 가능한한 좁은 것이 바람직하다: 좁은 크기 분포 범위내의 구상체는 매우 다른 크기의 압자들로 달성되는 것보다 더 균일하고 일정한 혈장 농도를 제공한다.
본 발명의 바람직한 태양에 있어서, 구상체의 70중량% 이상이, 서로 2의 제곱근 이하만큼 다른 상한선과 하한선내에 속하는 지름을 가질 것이다.
디하이드로피리딘 칼슘 경로 차단제의 서방출을 제공하기 위해서, 본 발명에서 사용하기에 적합한 결합물질은 약제 함유 구상체가 위내에서 그리고 위장의 진로를 따라 통과하는 동안 내내 천천히 연속적으로 용해하도록 약제 함유 구성체의 용해를 조절해야 한다. 결합제의 용해 조절력은 지속성 투여 형태에서 특히 중요하다: 1일에 1 또는 2회 투여하기 위한 충분한 약제를 함유하는 서방출형 투여 형태는 만일 약제가 너무 빨리 용해하고, 모든 약제가 짧은 시간내에 위 및 상부 위장 진로로 덤핑하는 경우, 곤란한 부작용을 야기할 수 있다.
따라서, 본 발명에서 사용하기 적합한 결합제는 구상체가 매우 산성인 위의 주위 환경(여기서, pH는 일반적으로 약 4.5미만이다)에서 존재하는 동안 빨리 용해하는 것을 방지하고 장의 진로(여기서, pH는 일반적으로 약 5.5보다 크다)에서 구상체의 용해를 연장시키는 물질이다. 경구적 섭취에 대해 약제학적으로 허용되고 칼슘 경로 차단제 구상체에 상기와 같은 용해조절력을 제공할 수 있는 특성 물질을 본 발명에서 사용할 수 있다. 일반적으로 이러한 물질은 약 4.5미만의 pH에서 거의 불용성이며 5.5보다 큰 pH에서 가용성이다. 약제학적 분야에서 "침투성(enteric)" 결합제 및 피복화제로서 공지된 많은 물질들이 원하는 특성을 갖는다. 여기에서 많은 프탈산 유도체(예 : 비닐 중합체 및 공중합체의 프탈산 유도체), 하이드록시알킬셀룰로즈, 알킬셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시알킬셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 에테르, 알킬셀룰로즈 아세테이트, 및 이의 부분적 에스테르; 및 저급 알킬 아크릴산과 저급 알킬 아크릴레이트의 중합체 및 공중합체, 및 이의 부분적 에스테르가 포함된다.
사용할 수 있는 특정 pH-의존성 결합제 물질의 예로는 하이드록시프로필 셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈 프탈레이트, 하이드록시 프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트 및 메타크릴산과 메타크릴 또는 아크릴산 에스테르의 공중합체가 포함된다.
본 발명에서 사용하기에 특히 바람직한 결합제는 통상적으로 구입할 수 있는 메타크릴산과 메타크릴 또는 아크릴산 에스테르의 공중합체이며, 예를들어, 유드라깃。(Eudragit。)중합체, 특히 유드라깃°L시리즈(예 : 롬 엔드 하스사(Rohm and Haas Company)가 시판한 유드라깃°L30D 및 유드라깃。 L100/55)이다. 유드라깃。 L30D은 물에 30% 유드라깃。 L분말을 분산시킨 것이며, 본 발명에서 사용하기에 바람직한 pH-의존성 결합제이다. pH와 무관한 속도로 용해하는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 증점제는 필요한 용해 조절력을 제공하지 못한다는 점에 주의해야 한다.
구상체는 칼슘 경로 차단제를 1중량% 이하로부터 약 95중량% 까지의 특정 비율로 함유할 수 있다. pH-의존성 결합제는 3중량%로부터 약 95중량% 까지의 특정 비율로 존재할 수 있다. 존재하는 활성 성분의 비율이 그의 효능에 크게 좌우될 것인 반면, pH-의존성 결합제의 비율은 특정 활성 성분에 필요한 방출 속도 조절력의 정도에 좌우될 것이다. 일반적으로 pH-의존성 결합제는 각 구형 입자의 약 5 내지 50중량%, 바람직하게는 약 5 내지 20 중량%를 구성할 것이다. 니카르디핀 하이드로클로라이드를 투여하기 위한 바람직한 구상체 조성물은 약 10 내지 20 중량%의 니카르디핀과 약 5 내지 20중량%의 pH-의존성 결합제를 함유하며, 나머지는 비필수적인 충진제, 결합제 및 기타 임의의 부형제일 것이다.
구상체는 피복되지 않기 때문에, 중심 시드(seed) 또는 핵을 함유하지 않으며, 습윤 덩어리, 압출된 물질, 또는 구상체를 제조하는 과정에서 실수가 있는 경우, 부정확하게 형성된 물질을 쉽게 다시 처리하고 재형성할 수 있다.
첨가하는 특정 칼슘 경로 차단제에 따라 본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태는 하나이상의 심장혈관 및 뇌혈관의 기능이상 형태를 포함하는 매우 다양한 질병 상태를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 본 발명에서 관심있는 칼슘 경로 차단제는 일반적으로 항-암기나 및 항고혈압 특성을 포함한 심장혈관 및 뇌혈관 활성을 나타내는 넓은 스펙트럼을 갖는다. 니카르디핀은 또한 항-국소빈혈 특성을 갖는다. 따라서 본 발명의 조성물들은 칼슘 이온 유입 차단이 가능한 환자의 심장혈관 및 뇌혈관 질병을 치료하는데 유익하게 사용된다.
환자가 스스로 약물을 섭취할 수 있는 경우를 제외하고, 이러한 조성물을 투여하는 바람직한 방법은 경구투여이다. 상기와 같은 경우, 조성물을 비경구 투여하는 것이 필요하거나 바람직하다. 본 발명의 바람직한 경구 투여 형태는 캡슐, 바람직하게는 경질 젤라틴 캡슐이며, 이는 필요한 투여 기간에 적합한 양의 지속성 구상체를 함유한다. 경구투여를 위한 다른 투여 형태에 음식 또는 음료와 함께 주입하는 분제 또는 구형 입제가 포함된다.
본 발명의 구형 입자는 pH 4 내지 7의 생리학적인 주위 환경에서 서방출 특성을 나타내므로, 또한 이들을 비경구투여용 현탁액이나 피하 또는 근육내 주사용 서방출형 데포우(depot)제형으로 제형화할 수 있다. 비경구투여 형태는 담체(예 : 물, 염수, 수성 덱스트로즈, 글리세롤 등등)에 구상체 및 임의의 약제학적 보조제를 현탁시켜 제조할 수 있다. 또한, 투여 형태는 미량이지만, 유효량의 비독성 보조 물질, 예를들어, 습윤제 및 유화제, pH완충제 등등(예 : 아세트산나트륨, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세트산나트륨, 트리에탄올아민 올레이트 등등)을 함유할 수 있다. 상기의 투여 형태를 제조하는 실제적인 방법은 공지되어 있거나, 당해 분야의 숙련인에게 명백할 것이다; 예를들어, [참고: Remington's Rharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975].
칼슘 경로 차단제의 의도하는 치료적 적용에 따라, 속방출형 칼슘 경로 차단제 조성물(즉 위와 상부의 위장 진로에서 거의 완전히 용해하고 흡수되는 조성물)을 지속성 서방출형 조성물과 함께 적재한 복용량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 지속성 구상체는 약제학적 투여 형태(예 : 경질 젤라틴 캡슐)로 쉽게 제형화할 수 있으며, 또한 이는 칼슘경로 차단제를 적재한 복용량을 투여하기 위해 속방출형 조성물을 함유할 수 있다. 속방출형 적재 투여가 필요한 경우, 지속성 약제학적 조성물과 속방출형 약제학적 조성물의 상대적인 비율은 바람직하게 50:50 내지 100:0, 가장 바람직하게는 60:40 내지 80:20의 범위이다.
속방출형 조성물은 간단히 구상체를 형성하기 위해 사용되는 무수 분말 덩어리의 추가량일 수 있고 임의의 약제학적 부형제를 함유할 수 있다. 다른 식으로, 이는 입자화된 또는 구형입자이거나, 불활성의 서방출형이 아닌 약제학적 담체 물질에 약제를 첨가한 어떤 다른 물리적 형태일 수 있다.
지속성 캡슐 투여 형태에서, 필수적 구형 입자들 사이의 공극 공간은 속방출형 칼슘 경로 차단제 분말 조성물로 채울 수 있다. 그러면, 지속성 캡슐 투여형태는 속방출형 및 지속성 조성물의 방출 특성을 합한 특성을 갖는다. 상기 투여 형태의 전체적인 방출 속도는 최종 제제의 속방출형 분획과 지속성 분획의 비율을 변화시킴으로써 조절할 수 있다.
캡슐을 주입하는 경우, 캡슐의 내용물이 위에 머무르는 동안 속방출형 분획은 적재한 복용량을 제공한다. 캡슐의 내용물이 장으로 이동함에 따라, 지속성 구상체가 계속 용해하며, 2시간 이상, 바람직하게는 4 내지 8시간 이상에 걸쳐 칼슘 경로 차단제를 방출한다. 혈액의 혈장 농도는 빠르게 치료상의 농도에 접근하여 장시간 동안 치료상 농도에서 유지한다.
쉽고 경제적인 제조방법을 제공하는 것 이외에도, 본 발명의 조성물 및 투여 형태는 여러 가지 치료상의 이점을 제공한다. 구상체의 지속성 특성으로, 본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태를, 하루에 2회 투여하기에 적합한 치료상의 칼슘 경로 차단제 혈장 농도를 제공하도록 고안할 수 있다. 시간에 대한 약제의 혈장농도의 측정에서, 본 발명의 지속성 조성물은 통상의 속방출형 제형이 제공하는 것의 약 2배 이상의 기간동안 치료상의 혈장 농도를 제공한다. 지속성 조성물과 속방출형 조성물을 혼합한 본 발명의 실시태양도 하루에 2회 투여하기에 적합한 매우 증가된 약제 혈장 프로우필을 나타낸다.
[실시예]
다음의 실시예는 명세서와 특허청구 범위에서 기술하는 본 발명의 전형이다. 이들을 특허청구 범위의 범주를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
[실시예 1]
[지속성 구상체의 제조]
A. 1.0kg의 니카르디핀 하이드로클로라이드, 1.2kg의 락토스 제일수화물, 1.0kg의 아비셀(Avicel) pH102, 및 1.0kg의 옥수수 전분을 호바르트(Hobart)혼합기에서 20분동안 혼합한다. 2.4kg의 유드라깃 L30D(메타크릴산과 아크릴산 에틸 에스테르의 시판용 공중합체, 물에 분산된 유드라깃 L의 30%분산액), 및 1.4kg의 증류수의 혼합물을 상기 무수 혼합물에 가하고 습윤 덩어리를 호바르트 혼합기에서 5분동안 혼합한다. 이어서 습윤 덩어리를 스크린 크기가 1㎜인 엘란코(Elanco) 압출기를 통해 압출시켜 지름이 대략 1㎜인 거의 원통형의 막대형 단편을 수득한다. 막대형 단편을 1분당 약 800회전 속도로 5분동안 회전하는 판이 있는 GB칼라바(Galeva) 모델 15 구상체화기에 넣는다. 이어서 구성체화된 입자를 50℃의 오븐에서 180분 동안 건조시킨다(구상체화기에서 머무르는 시간은 입자들의 어떤 묶음에 대해 가변적이며 3 내지 10분에서 변화시킨다).
B. 유사한 방법으로, 니페디핀, 닐루디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니모디핀, 및 펠로디핀을 포함한 다른 디하이드로피리딘 칼슘 경로 차단제로부터 지속성 서방출형 구상체를 제조할 수 있다.
[실시예 2]
[속방출형 분제의 제조]
A. 1.0kg의 니카르디핀 하이드로클로라이드와 3.975kg의 미리 젤라틴화된 전분을 호바르트 혼합기에서 20분동안 혼합한다. 이어서, 0.025kg의 스테아르산 마그네슘을 가하고 3분동안 혼합한다. 이러한 분말을 실시예 3에서 기술되는 캡슐내의 속방출형 조성물로서 사용한다.
B. 유사한 방법으로, 니페디핀, 닐루디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니모디핀, 및 펠로디핀을 포함한 다른 디하이드로피리딘 칼슘 경로 차단제로부터 속방출형 분말 조성물을 제조할 수 있다.
[실시예 3]
[속방출형 적재 투여량을 함유하는 지속성 투여 형태의 제조]
건조시키고 일정 크기화한 실시예 1.A.의 니카르디핀 구상체와 실시예 2.A.의 속방출형 니카르디핀 분제를 각각 50중량%와 50중량%의 상대적인 비율로 함유하는 혼합물을 경질 젤라틴 켑슐에 충진한다.
[실시예 4]
본 실시예는 실시예 2에 기술된 바와같이 제조한 속방출형 니카르디핀 조성물, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조한 2가지 지속성 구상체 조성물, 및 지속성 구상체와 속방출형 분제를 혼합한 2가지 조성물에 대한 표준 ups패들 시험으로 용해 속도를 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00009
표준 UPS패들 시험은 50RPM에서 시험할 제형의 시료를 함유한 1000ml의 pH 4.5시트르산염 완충용액중에서 수행한다. 2가지 지속성 구상체 조성물은 유드라깃 L의 양(구상체 성분의 건조 중량%로 표시)을 변화시켜 제조한다. 속방출형 조성물과 지속성 조성물은 실시예 3에서와 같이 합하여 속방출형 조성물중의 30㎎의 니카르디핀 하이드로-클로라이드와 지속성 구상체중의 30㎎의 나카르디핀 하이드로클로라이드를 제공한다.
시험한 각 조성물과 혼합물에 대한 용해 속도 결과를 표 1에 나타내었다. 이러한 결과는 속방출형 성분이 약 30분내에 완전히 용해되는 것을 보인다. 2가지 지속성 조성물은 훨씬 더 느리고 더 연장된 용해 특성을 나타낸다.
[실시예 5]
본 실시예에서는 3가지 투여 형태, 즉 하나의 통상적인 속방출형 캡슐과 본 발명에 따라 제조한 2가지 다른 지속성 투여 형태를 투여한 후, 약제의 혈장 농도를 비교한다. 속효성 투여 형태(투여 형태 A)는 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조하여 단일 투여량 캡슐에 넣은 속방출형 분제이며, 각각 30㎎의 니카르디핀 하이드로클로라이드를 함유한다. 또한, 지속성 투여 형태도 캡슐이며, 각각 속 방출형 분말 조성물중에 30㎎의 나카르디핀 하이드로클로라이드와, 14.4%(투여 형태 B) 또는 7.2%(투여 형태 C)의 유드라깃 L을 함유하는 지속성 구상체 조성물중에 30㎎의 니카르디핀 하이드로클로라이드를 함유한다.
시험을 3가지 방식의 균형된 교차 시험으로 5명의 시험대상자에게 실시하고, 2가지 지속성 제형과 속방출형 제형을 비교한다.
혈장 샘플을 제거해 내고 니카르디핀에 대해 간격을 두고 기체 크로마토그라피에 의해 시험한다. 결과는 약제를 투여한 후 일정 시간에 관찰된 혈장 농도로서 표 2에 나타내었다.
표 2의 제형들의 약동학적인 파라미터들의 비교를 표 3에 나타내었다. 제1도는 표 2의 데이터들을 도시한 그래프이고 각 투여 형태 A, B 및 C로 달성된, 시간에 대한 니카르디핀의 평균 혈장 농도를 나타낸다.
[표 2]
Figure kpo00010
[표 3]
Figure kpo00011
표 3은 3가지 투여형태 각각에 대하여, ng/ml로 나타낸 최대 니카르디핀 혈장 농도(Cmax)와 ng·hr/ml로 나타낸 혈장 농도/시간 커브 아래의 전체 면적을 나타낸다.
표 2와 3에 기록된 데이터는 지속성 조성물이 칼슘 경로 차단에 투여량을 덤핑하지 않고, 또한 이를 통상의 속방출형 제형만큼 빠르게 방출하지도 않는다는 것을 나타낸다. 지속성 조성물이 나타내는 상당히 더 높은 전체 AUC는 혈장 농도의 연장된 유지를 가르킨다. 또한, 2가지 지속성 조성물을 4시간 후, 3 내지 5배 더 높은 혈장 농도를 나타낸다.
[실시예 6]
[지속성 투여 형태의 제조]
11중량%의 유드라깃 L을 함유하는 최종 조성물로 수득하기 위해, 충분한 유드라깃 L30D를 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조한 나카르디핀 구상체를 경질 젤라틴 캡슐에 충진한다. 각 캡슐은 단지 지속성 구상체 조성물중에 60㎎의 니카르디핀 하이드로클로라이드를 함유한다.
[실시예 7]
본 실시예에서는, 2가지 투여형태, 즉 하나의 통상적인 속방출형 캡슐 및 또 다른 하나의 본 발명에 따라 제조한 지속성 투여형태를 투여한 후, 약제의 혈장 농도를 비교한다.
속효성 투여형태는 실시예 2에 기술된 바와같이 제조하여 30㎎의 니카르디핀 하이드로클로라이드를 함유하는 단일 투여량 캡슐에 넣은 속방출형 분제이다. 지속성 투여 형태도 캡슐이며, 이 캡슐은 실시예 6에 기술된 지속성 구성체 조성물중에 60㎎의 니카르디핀 하이드로클로라이드를 함유한다.
5명의 시험 대상자에게 2가지 방식의 균형된 교차 연구로 시험을 실시한다. 혈장 샘플을 제거해내고 니카르디핀에 대해 간격을 두고 기체 크로마토그라피로 시험한다. 결과를 경구투여한 후 일정 시간에 관찰된 혈장 농도로서 표 4에 나타내었다.
약동학적인 파라미터들의 비교를 표 5에 나타내었다. 제2도는 표 4의 데이터들을 도시한 그래프이고 속효성 및 지속성 투여형태로 달성된, 시간에 대한 니카르디핀의 평균 혈장 농도를 나타낸다.
[표 4]
Figure kpo00012
bg는 1ng/ml 미만의 농도를 가리킨다.
[표 5]
Figure kpo00013
표 5는 2가지 투여형태 모두에 대해, 수시간 내에 최대 니카르디핀 혈장 농도에 도달되는 투여후 시간(Tmax), ng/ml로 나타낸 최대 니카르디핀 혈장 농도 및 ng·hr/ml로 나타낸 혈장 농도/시간 커브 아래의 전체 면적(전체 AUC)을 나타낸다.
표 4 및 5에 기술된 데이터는 지속성 조성물이 칼슘 경로 차단제 투여량을 덤핑하지 않고, 이를 통상의 속방출형 제형만큼 빠르게 방출하지도 않는다는 것을 나타낸다. 지속성 조성물은 상당히 더 높은 Tmax및 전체 AUC값을 나타내며, 이는 혈장 농도의 연장된 유지를 가리킨다. 지속성 조성물은 투여한 후에 샘플을 취한지 4시간째 및 그 이상의 시간에서 5 내지 10배 더 높은 혈장 농도를 나타낸다.
[실시예 8]
[속방출형 적재 투여량을 함유하는 지속성 투여 형태의 제조]
11%의 유드라깃 L을 함유하고, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조한 니카르디핀 구상체와 실시예 2의 속방출형 니카르디핀 분제를 각각 75중량%와 25중량%의 상대적인 비율로 포함하는 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 충진한다. 캡슐은 표 6에서 나타낸 양으로 속방출형 및 지속성 조성물에 분포된 45 또는 60㎎의 니카르디핀 하이드로클로라이드를 함유한다.
[표 6]
Figure kpo00014
[실시예 9]
본 실시예에서는 3가지 투여형태, 즉 하나의 통상적인 속방출형 캡술과 2가지 다른 본 발명에 따라 제조한 지속성 투여형태를 투여한 후 도달한 약제 혈장 농도를 비교한다.
속효성 투여형태(투여 형태 A)는 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조하고 각각 30㎎의 니카르디핀 하이드로클로라이드를 함유하는 단일 투여량 캡슐에 넣은 속방출형 분제이다. 지속성 투여 형태(투여 형태 B 및 C)도 각각, 속방출형 분제와 지속성 구상체 니카르디핀 하이드로클로라이드 조성물을 각각 25중량%와 75중량%의 상대적인 비율로 함유하는 캡슐이다.
2가지 다른 방식의 균형된 교차 연구로 6명의 시험 대상자에게 시험을 실시하여, 2가지 지속성 투여형태를 속방출형 투여형태와 비교한다.
혈장 샘플을 제거해 내고 니카르디핀에 대해 간격을 두고 기체 크로마토그라피로 시험한다. 결과는 약제를 투여한 후 일정 시간에 관찰된 혈장 농도로서 표 7에 나타내었다.
약동학적인 파라미터들의 비교를 표 8에 나타내었다. 제3도는 표 7의 데이터를 도시한 그래프이며 각 투여형태 A, B 및 C로 도달된, 시간에 대한 니카르디핀의 평균 혈장 농도를 나타낸다.
[표 7]
Figure kpo00015
[표 8]
Figure kpo00016
표 8는 3가지 투여형태 각각에 대하여, 수시간 내에 최대 니카르디핀 혈장 농도에 도달되는 투여후 시간(Tmax), ng/ml로 나타낸 최대 니카르디핀 혈장 농도 및 ng·hr/ml로 나타낸 혈장 농도/시간 커브 아래의 전체 면적(전체 AUC)을 나타낸다.
표 7 및 8에 기술된 데이터는 지속성 조성물이 칼슘 경로 차단제 투여량을 덤핑하지 않고, 이를 통상적인 속방출형 제형만큼 빠르게 방출하지도 않는다는 것을 나타낸다. 지속성 제형은 상당히 더 높은 Tmax와 증가된 전체 AUC값을 나타내며, 이는 혈장 농도의 연장된 유지를 가리킨다.
45㎎의 니카르디핀 하이드로클로라이드 지속성 투여형태는 통상적인 속방출형 투여형태보다 투여한지 4시간 후 2 내지 5배 더 높은 혈장 농도를 나타낸다. 60
Figure kpo00017
의 니카르디핀 하이드로클로라이드 지속성 제형은 투여한지 4시간 후 3 내지 6배 더 높은 혈장 농도를 나타낸다.
2가지 지속성 제형 모두 유사하게 증가되고 연장된 전체 혈장 농도/시간 특성을 나타내며, 이는 더 긴 샘플을 취한 시간에서 증가된 혈장 농도를 갖는 연장된 Tmax값으로 증명된다.
[실시예 10]
[입자 표면 특성의 경질]
지속성 구상체와 통상적인 입제 표면의 주름진 정도를 결정하고 다음과 같이 비교한다.
지속성 니카르디핀 하이드로클로라이드 구상체를, 충분한 유드라깃 L30D를 사용하고 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하여 11%의 유드라깃 L을 함유하는 최종 생성물을 수득한다. 구상체의 몇몇은 구상체화기(구상체화)에서 1분 동안 회전시키고 몇몇은 3분 동안 회전시킨다. 니카르디핀 하이드로클로라이드를 함유하는 통상적인 입제를 다음과 같이 제조한다: 1.0kg의 니카르디핀 하이드로클로라이드, 1.45kg의 락토스, 1kg의 아비셀 pH 102, 및 1kg의 옥수수 전분을 호바르트 혼합기에서 20분동안 혼합한다. 1.833kg의 유드라깃 L30D와 0.5kg의 증류수의 혼합물을 상기 무수혼합물에 가한다. 이어서 습윤 덩어리를 스크린의 크기가 1㎜인 진동하는 입제화기를 통해 체질한다. 이어서 입제를 50℃의 오븐에서 건조시켜 대략 11% 유드라깃 L을 함유하는 무수 입제를 수득한다.
구상체와 입제의 샘플을 관찰하고 50배로 확대한 현미경하에서 종이위에 이들의 윤곽선을 그린다. "원주" 또는 각 구상체 또는 입제의 주위 둘레의 길이를 지도 측정 펜을 사용하여 결정한다[참고 : Jaker, Sime 및 Malloch Ltd., Edinburgh, Scotland]. 원주내의 면적을, 그려진 원주 모양을 주의하여 잘라내고, 칸 마이크로밸런스(Cahn Microbalance)를 사용하여 잘라낸 부분을 정확하게 무게를 재고, 면적을 아는 시료와 관련하여 실제 면적을 계산함으로써 결정한다.
주름 파라미터(주름의 정도)를 다음의 반지름 견적으로부터 면적 반지름과 원주 반지름의 함수로서 결정한다:
Figure kpo00018
Figure kpo00019
따라서 RA/RC의 비율은 모양(완전구에 대해 1.0) 및 표면 거칠음 정도의 측정 및 함수이다. 구상체 및 입체에 대해 결정된 평균 값은 하기와 같다.
샘플 RA/RC비율
입제 0.7171+/-0.083
구상체(구상체화 시간1분) 0.9219+/-0.041
구상체(구상체화 시간3분) 0.9979+/-0.037

Claims (23)

  1. (a) 유효량의 칼슘 경로 차단제를 낮은 pH에서 덜 용해하고 높은 pH에서 더 용해하는 pH-의존성 결합제(이 결합제는 형성된 덩어리중 건조 성분의 3중량% 이상을 구성한다)와 혼합하여 본질적으로 수성의 습윤 덩어리를 형성하고, (b) 습윤 덩어리를 압출시켜 막대 모양의, 1.2㎜까지의 지름을 갖는 거의 원통형의 단편을 형성하고; (c) 막대 모양의 단편을 구상체로 형상화하고; (d) 구상체를 건조시키는 단계로 이루어진, 디하이드로피리딘 칼슘 경로 차단제 치료학적 유효량을 지속적으로 서서히 방출시키는 구상체를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 구상체를 회전하는 디스크 또는 팬상에서 형성하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, pH-의존성 결합제가 하기와 같이 구성되는 그룹 a 및 b중 하나의 그룹으로부터 선택한 단일물질 또는 이 물질들의 혼합물인 방법: (a) 비닐 중합체 및 공중합체, 하이드록시 알킬셀룰로즈, 알킬셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시 알킬셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 에테르, 알킬셀룰로즈 아세테이트 및 이들의 부분적 에스테르의 프탈산 유도체; 및 (b) 저급 알킬 아크릴산 및 저급 알킬 아크릴레이트 및 이의 부분적 에스테르의 중합체 및 공중합체.
  4. 제3항에 있어서, pH-의존성 결합제가 메타크릴산과 메타크릴산 에스테르 또는 아크릴산 에스테르와의 공중합체인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 디하이드로피리딘 칼슘 경로 차단제가 하기 일반식(1)의 그룹으로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.
    Figure kpo00020
    상기식에서, R1는 -NO2, -CF3, 또는 할로이고; R2는 알킬 또는 -CH2CH2OCH3이며; R6는 수소 또는 알킬이고; R3는 알킬, 알킬레닐옥시알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 페닐 알킬, 임의로 치환된 나프틸 알킬이거나,
    Figure kpo00021
    [여기서, A는 알킬이고, R4는 알킬, 알콕시이거나, 임의로 치환된 페닐 또는 페닐 알킬이며; R5는 수소 또는 알킬이다]이다.
  6. 제5항에 있어서, 디하이드로피리딘 칼슘 경로 차단제가 니카르디핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 결합제가 메타크릴산과 메타크릴산 에스테르 또는 아크릴산 에스케르와의 공중합체인 방법.
  8. 낮은 pH에서 덜 용해하고 높은 pH에서 더 용해하는 pH-의존성 결합제 약 3중량% 이상과 골고루 혼합된 유효량의 경로 차단제를 함유하는, 필수적으로 구형인 지름 1.2㎜이하의 비피복된, 주름 없는 입자들로 구성된, 치료학적 유효량의 디하이드로피리딘 칼슘 경로 차단제를 투여하기 위한 지속성 서방출형 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 구형의 입자가 약15% 이하의 내부 공극 부피를 갖는 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 구형의 입자의 70중량% 이상이, 서로 2의 제곱근 이하만큼 다른 상한선과 하한선내에 속하는 지름을 갖는 약제학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 결합제가 약 4.5미만의 pH에서 거의 불용성이고 약 5.5보다 큰 pH에서 가용성인 약제학적 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 약제학적 조성물을 하루에 2회 투여하기에 적합한 치료학적 혈장 농도를 제공하는 약제학적 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 구형 입자가 5 내지 50중량%의 칼슘 경로 차단제, 및 3 내지 95중량%의 결합제를 함유하는 약제학적 조성물.
  14. 제8항에 있어서, 칼슘 경로 차단제가 하기 일반식(1)의 그룹으로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
    Figure kpo00022
    상기식에서, R1는 -NO2, -CF3, 또는 할로이고; R2는 알킬 또는 -CH2CH2OCH3이며; R6는 수소 또는 알킬이고; R3는 알킬, 알킬레닐옥시알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 페닐 알킬, 임의로 치환된 나프틸 알킬이거나,
    Figure kpo00023
    [여기서, A는 알킬렌이고, R4는 알킬, 알콕시이거나, 임의로 치환된 페닐 또는 페닐 알킬이며; R5는 수소 또는 알킬이다]이다.
  15. 제1항에 있어서, pH-의존성 결합제가 하기와 같이 구성되는 그룹 a 및 b중 하나의 그룹으로부터 선택한 단일물질 또는 이 물질들의 혼합물인 약제학적 조성물: (a) 비닐 중합체 및 공중합체, 하이드록시 알킬셀룰로즈, 알킬셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시 알킬셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 에테르, 알킬셀룰로즈 아세테이트 및 이들의 부분적 에스테르의 프탈산 유도체; 및 (b) 저급 알킬 아크릴산 및 저급 알킬 아크릴레이트 및 이의 부분적 에스테르의 중합체 및 공중합체.
  16. 제14항에 있어서, 5 내지 50중량%의 칼슘 경로 차단제와 3 내지 95중량%의 결합제(이 결합제는 약 4.5 미만의 pH에서 불용성이며 약 5.5보다 큰 pH에서 가용성이다)로 이루어지고, 약 15% 이하의 내부 공극 부피를 가지며, 구형 입자의 70중량% 이상이, 서로 2의 제곱근 이하만큼 다른 상한선과 하한선내에 속하는 지름을 갖는 구형의 입자들로 구성된 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 약제학적 조성물을 하루에 2회 투여하기에 적합한 치료학적 혈장농도를 제공하는 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 칼슘 경로 차단제가 니카르디핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 결합제가 메타크릴산과 메타크릴산 에스테르 또는 아크릴산 에스테르와의 공중합체인 약제학적 조성물.
  20. (a) 칼슘 경로 차단제의 장기 투여를 위한 제8항에 따른 지속성 약제학적 조성물과, (b) 칼슘 경로 차단제의 적재량을 투여하기 위한 속방출형(fast release)약제학적 조성물과의 혼합물(여기서, 지속성 약제학적 조성물과 속방출형 약제학적 조성물의 상재적인 비율은 50:50 내지 100:0의 범위이다)이 함유되어 있는 불활성 약제학적 담체로 필수적으로 구성되는, 디하이드로 피리딘 칼슘 경로 차단제 치료학적 유효량을 투여하기 위한 지속성 서방출형 약제학적 투여 형태.
  21. 제20항에 있어서, 불활성 약제학적 담체가 경질 젤라틴 캡슐인 약제학적 투여 형태.
  22. 제20항에 있어서, 칼슘 경로 차단제가 니카르디핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 투여 형태.
  23. 제20항에 있어서, pH-의존성 결합제가 메타크릴산과 메타크릴산 에틸 에스테르 또는 아크릴산 에틸에스테르와의 공중합체인 약제학적 투여 형태.
KR1019870000682A 1986-01-30 1987-01-28 지속성 서방출형 약제학적 조성물 Expired KR900005009B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82389686A 1986-01-30 1986-01-30
US823,896 1986-01-30
US94087886A 1986-12-10 1986-12-10
US940,878 1986-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR870007121A KR870007121A (ko) 1987-08-17
KR900005009B1 true KR900005009B1 (ko) 1990-07-16

Family

ID=27124769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019870000682A Expired KR900005009B1 (ko) 1986-01-30 1987-01-28 지속성 서방출형 약제학적 조성물

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0231026B1 (ko)
JP (1) JP2524990B2 (ko)
KR (1) KR900005009B1 (ko)
AU (1) AU604672B2 (ko)
CA (1) CA1285227C (ko)
DE (1) DE3782439T2 (ko)
DK (1) DK175216B1 (ko)
ES (1) ES2052500T3 (ko)
FI (1) FI88872C (ko)
GR (1) GR3006148T3 (ko)
HU (1) HU196709B (ko)
IE (1) IE61879B1 (ko)
IL (2) IL81419A0 (ko)
IT (1) IT1206876B (ko)
NO (1) NO174325C (ko)
NZ (1) NZ219090A (ko)
PH (1) PH26366A (ko)
PT (1) PT84213B (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4940556A (en) * 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
IE63321B1 (en) * 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
DE3830749A1 (de) * 1987-09-11 1989-03-30 Squibb & Sons Inc Arzneimittel in form von kuegelchen mit hohem arzneistoffgehalt und verfahren zu ihrer herstellung
JP2528706B2 (ja) * 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
US4925676A (en) * 1989-02-02 1990-05-15 Warner-Lambert Company Extended release gemfibrozil composition
HU203041B (en) * 1989-03-14 1991-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin
JPH0729926B2 (ja) * 1989-07-25 1995-04-05 大塚製薬株式会社 易吸収性製剤用組成物
ES2150438T3 (es) * 1991-12-30 2000-12-01 Fmc Corp Composicion de esferonizacion a base de celulosa microcristalina.
GB9203689D0 (en) * 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB2264639B (en) * 1992-02-20 1996-05-22 Euro Celtique Sa Modified Release Formulation
TW474824B (en) * 1996-09-13 2002-02-01 Basf Ag The production of solid pharmaceutical forms
US6479496B1 (en) * 1998-09-10 2002-11-12 Cv Therapeutics, Inc. Methods for treating angina with ranolazine
US6303607B1 (en) * 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
ATE400251T1 (de) 1999-02-09 2008-07-15 Pfizer Prod Inc Zusammensetzungen basischer arzneistoffe mit verbesserter bioverfügbarkeit
US8481565B2 (en) 2004-12-27 2013-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795766A (fr) * 1972-02-22 1973-08-22 Lilly Co Eli Particules de napsylate de propoxyphene retard et procede de fabrication de ces particules
JPS5846019A (ja) * 1981-09-14 1983-03-17 Kanebo Ltd 持続性ニフエジピン製剤
FR2581541B1 (fr) * 1985-05-09 1988-05-20 Rhone Poulenc Sante Nouvelles compositions pharmaceutiques permettant la liberation prolongee d'un principe actif et leur procede de preparation

Also Published As

Publication number Publication date
DE3782439T2 (de) 1993-05-19
NO870368L (no) 1987-07-31
FI870380L (fi) 1987-07-31
DK175216B1 (da) 2004-07-12
NO174325C (no) 1994-04-20
IL81419A0 (en) 1987-08-31
DE3782439D1 (de) 1992-12-10
EP0231026B1 (en) 1992-11-04
NO870368D0 (no) 1987-01-29
IE870229L (en) 1987-07-30
ES2052500T3 (es) 1994-07-16
IE61879B1 (en) 1994-11-30
EP0231026A1 (en) 1987-08-05
JPS62252732A (ja) 1987-11-04
HU196709B (en) 1989-01-30
GR3006148T3 (ko) 1993-06-21
JP2524990B2 (ja) 1996-08-14
IL81419A (en) 1991-07-18
IT8767057A0 (it) 1987-01-29
KR870007121A (ko) 1987-08-17
NZ219090A (en) 1990-04-26
FI88872B (fi) 1993-04-15
PT84213A (en) 1987-02-01
AU604672B2 (en) 1991-01-03
AU6810287A (en) 1987-08-06
DK47787D0 (da) 1987-01-29
FI88872C (fi) 1993-07-26
HUT42950A (en) 1987-09-28
DK47787A (da) 1987-07-31
IT1206876B (it) 1989-05-11
NO174325B (no) 1994-01-10
FI870380A0 (fi) 1987-01-29
CA1285227C (en) 1991-06-25
PH26366A (en) 1992-06-01
PT84213B (pt) 1989-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4940556A (en) Method of preparing long acting formulation
US5198226A (en) Long acting nicardipine hydrochloride formulation
KR900005009B1 (ko) 지속성 서방출형 약제학적 조성물
US5209933A (en) Long acting calcium channel blocker composition
JP2637981B2 (ja) 吸収制御薬剤組成物
JP4852423B2 (ja) 固体の経口投与可能な医薬組成物の製造方法
CA1312286C (en) Pharmaceutical preparation containing metoprolol
RU2235540C2 (ru) Способ получения пероральной препаративной формы пролонгированного действия с регулируемым высвобождением активного вещества в зависимости от вида и количества наполнения желудка и пищеварительного тракта
DK167649B1 (da) Fast laegemiddeldispersion med forlaenget afgivelse, sekundaer struktur af laegemidlet samt farmaceutisk praeparat indeholdende dispersionen eller strukturen
JPH0521886B2 (ko)
US6048547A (en) Process for manufacturing solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
JPH0122245B2 (ko)
CA2011919A1 (en) A drug-release controlling coating material for long acting formulations
JP2003519681A (ja) グルブリド組成物
KR970001656B1 (ko) 조절흡수 딜티아젬 제제
JP2009532462A (ja) 調節放出クロピドグレル製剤
JP3110794B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤
WO1989002738A1 (en) Sustained-release nifedipine formulation
WO2001076557A1 (en) Sustained release preparations
PT1178780E (pt) Formulações de inibidores selectivos da reassimilação de serotonina, de libertação controlada e multiparticularidades
BR112014020184B1 (pt) Preparação farmacêutica que contém anlodipina e ra-mipril
WO2005053659A1 (en) An improved pharmaceutical formulation containing tamsulosin salt and a process for its preparation
WO2006085208A2 (en) Stable solid dosage forms of amlodipine and benazepril
PT2001445E (pt) Esferoides farmacêuticos
JPH10120571A (ja) 塩酸ジルチアゼム徐放性製剤

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 19870128

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 19870917

Comment text: Request for Examination of Application

Patent event code: PA02011R01I

Patent event date: 19870128

Comment text: Patent Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 19900129

Patent event code: PE09021S01D

G160 Decision to publish patent application
PG1605 Publication of application before grant of patent

Comment text: Decision on Publication of Application

Patent event code: PG16051S01I

Patent event date: 19900613

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 19901005

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 19901101

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 19901101

End annual number: 3

Start annual number: 1

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 19930323

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 19940629

Start annual number: 5

End annual number: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 19950630

Start annual number: 6

End annual number: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 19960628

Start annual number: 7

End annual number: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 19970630

Start annual number: 8

End annual number: 8

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 19980629

Start annual number: 9

End annual number: 9

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 19990630

Start annual number: 10

End annual number: 10

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20000629

Start annual number: 11

End annual number: 11

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20010707

Start annual number: 12

End annual number: 12

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20020708

Start annual number: 13

End annual number: 13

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20030701

Start annual number: 14

End annual number: 14

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20040701

Start annual number: 15

End annual number: 15

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20050630

Start annual number: 16

End annual number: 16

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20060630

Year of fee payment: 17

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20060630

Start annual number: 17

End annual number: 17

EXPY Expiration of term
PC1801 Expiration of term