DK175216B1 - Dihydropyridinformulering med forlænget frigivelse og fremstilling heraf - Google Patents

Description

DK 175216 B1 I

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af sfæroider med I

langtidsvirkende forlænget afgivelse af dihydropyridin-calciumblokkere, I

langtidsvirkende farmaceutiske præparater med forlænget afgivelse og I

doseringsformer til administrering af dihydropyridin-calciumkanalblokkere samt en I

5 fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat indeholdende I

calciumblokkere til behandling af cardiovaskulære sygdomme i pattedyr. I

I Calciumkanalblokkere er en klasse forbindelser, der relativt sent er blevet opdaget, og I

I som besidder et bredt spektrum af egenskaber, der er nyttige ved behandling af I

I 10 cardiovaskulære og cerebrovaskulære lidelser. Blandt de kliniske anvendelses- I

I områder, hvor denne klasse forbindelser har vist nogle nyttige terapeutiske I

I egenskaber, er behandling af klassisk angina som følge af legemlig anstrengelse, I

I vasospastisk angina, angina pectoris, akut myocardial infarkt, hjertearrytmier, I

I systemisk arteriehypertension, pulmonær arteriehypertension og cardiomyopathier. I

I 15 I Der kendes flere strukturelle klasser forbindelser, som har calciumkanalblokerende I anvendelighed. Forbindelser, der er repræsentative for nogle af disse klasser, omfatter I nicardipin, verapamil, diltiazam, perhexilin og lidoflazin.

I 20 Den strukturelle klasse af calciumkanalblokkere, som har interesse for den I foreliggende opfindelse, og som nicardipin er et medlem af, er 1,4-dihydropyridin-3,5- I dicarboxylsyrederivater med den almene formel fok i I - ksrvk* I Rl° I ^°R2 I 3 H 9 I 30 I hvor X er hydrogen eller én eller flere substituenter såsom nitro, halogen, trifluormethyl I og lignende, og R, og R2 er på forskellig måde substitueret alkyl, aryl eller aralkyl, eller I én af Ri og R2 er hydrogen.

I 35 Mange forbindelser inden for denne generelle klasse er kendte og har vist sig at have I calciumkanalblokerende aktivitet. Det er fx kendt, at 4-(2’-nitrophenyl)-2,6-dimethyl- I DK 175216 B1 I 2 1

I 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxyJsyre-dimethyJester har calciumkanalblokerende I

I aktivitet (US 3.644.627). Andre forbindelser inden for denne strukturelle og I

I farmakologiske klasse omfatter dem, der er beskrevet i US 3.511.837 (4-pyrimidyl-1,4- I

I dihydropyridinderivater), US 3.691.177 (cyanophenyl-1,4-dihydropyridinderivater), DE I

I 5 1 813 436 (N-alkyl-1,4-dihydropyridinderivater), 1 963 185 (4-nitro- og andre I

I gruppesubstituerede phenyl-1,4-dihydropyridinderivater), 1 963 186 (svovlholdige 4- I

I aryl-1,4-dihydropyridinderivater), 2 005 116 (1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre- I

I umættede alkylestere), 2 003 146 (3-alkanoyl-1,4-dihydropyridin-5-carboxylsyreestere) I

I samt US 3.511.837 (1l4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2’-trifluormethylphenyl)*3,5-pyridindi- I

I 10 carboxylsyre-diethylester). Andre 1,4-di-hydropyridinforbinde)ser med cardiovaskulær I

I aktivitet er beskrevet i US 3.644.627 og 3.485.847 samt i DE-A 1 670 827 og DE-B 1 I

792 764. I

I i

Calciumkanalblokkere af speciel interesse for den foreliggende opfindelse er forbindel- I

I 15 ser valgt fra klassen med den almene formel 1 I

I , 07 I 20 I V '?"CH3 1

R6 I

hvor I

25 Rt er -NO2, >CF3 eller halogen, I

I R2 er alkyl eller -CH2CH2QCH3, I

I R6 er hydrogen eller alkyl, og I

R3 er alkyl, alkylenyloxyalkyl, halogenalkyl, eventuelt substitueret phenylalkyl, I

I eventuelt substitueret naphthylalkyl eller I

I 30 I

I hvor Aeralkylen, I

I 35 R4 er alkyl, alkoxy eller eventuelt substitueret phenyl eller phenylalkyl, og I

I Rs er hydrogen eller alkyl, I

DK 175216 B1 3 og de farmaceutisk acceptable salte deraf.

Flere forbindelser inden for denne klasse vides at have en høj grad af calciumkanalblokerende aktivitet. Disse omfatter fx 4-(2’-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-5 dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-dimethylester, generisk navn: nifedipin {US

3.644.627), 4-(3,-nitrophenyl)-2,6-dimethyM ,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-di-n-propyloxyethylester, generisk navn: niludipin, 4-(3’-nitrophenyl}-2,6-dimethyl-1,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-ethylester-5-methylester, generisk navn: nitrendipin, 4- (3'-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-methylester-5- 10 (2-methoxy-ethyl)ester, generisk navn: nimodipin, 4-(2’-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-methylester-5-isobutylester, generisk navn: nisoldipin, 4-(2',3'-dichlor)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-ethyl-ester-5-methylester, generisk navn: felodipin, 4-(3,nitrophenyl)-2l6-dimethyI-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-methylester-5-8-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-15 ester, generisk navn: nicardipin, og 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-

5- (2-[4-{2,3-dihydroxypropoxy)phenyl]ethoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin (US

4.595.690).

Calciumkanalblokkere af 1,4-dihydropyridinklassen har en række fælles 20 farmakologiske og farmakokinetiske egenskaber, der gør dem velegnede til administration ved de langtidsvirkende metoder med forlænget afgivelse ifølge opfindelsen. De er lægemidler, som i høj grad er lipidopløselige og bliver derfor i vid udstrækning omfattende fordelt i kropsvæv i stabil tilstand. De absorberes også hurtigt efter oral administration og har topplasmaniveauer efter ca. 1 time (T^).

25 Halveringstiden for eliminering af disse forbindelser er generelt i området 2-5 timer, hvilket således nødvendiggør administration af orale standarddoseringsformer 3-4 gange dagligt. Desuden gennemgår nogle af disse forbindelser, især nicardipin, omfattende metabolisme ved første passage. 1 35

De farmaceutiske præparater og doseringsformer ifølge den foreliggende opfindelse er særlig velegnede til administration af nicardipin og farmaceutisk acceptable salte deraf såsom nicardipin-hydrochlorid. Fremstillingen og anvendelsen af nicardipin og andre nært beslægtede forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf er beskrevet i US 3.985.758.

I DK 175216 B1

I 4 I

For tiden er den foretrukne administrationsvej for de fleste terapeutiske anvendelser af I

dihydropyridin-calciumkanalblokkere ivia en oral doseringsform. Disse er typisk I

komprimerede tabletter, hårde gelatinekapsler fyldt med en pulverblanding eller bløde

gelatinekapsler fyldt med en opløsning, og de administreres hensigtsmæssigt -3-4 I

H 5 gange dagligt. I

Imidlertid er orale doseringsformer med konventionel afgivelse dårligt egnede til terapi I

H med dihydropyridin-calciumkanalblokkere. Ved den sure pH, der forekommer i maven, I

er de basiske dihydropyridiners opløselighed relativt høj, hvilket resulterer i hurtig I

10 opløsning og absorption. Efterhånden som pH-værdien stiger langs med mave- I

tarmkanalen, falder dihydropyridinopløseligheden og dermed opløsningshastigheden. I

Som et resultat heraf afgiver orale doseringsformer med konventionel afgivelse I

I calciumkanalblokker hurtigere i det surere maveområde og langsommere i det mindre I

sure tarmområde. Afgivelsesprofileme for sådanne doseringsformer er iboende I

15 afhængige af placeringen af calciumkanalblokkeren i mave-tarmkanalen. I

Der er derfor et behov for en langtidsvirkende doseringsform med egenskaber med I

forlænget afgivelse, som er i stand til at tilvejebringe terapeutiske calciumkanalblokker- I

plasmakoncentrationer, når doseringsformen administreres mindre hyppigt, fortrinsvis I

20 1-2 gange dagligt. Ud over at være hensigtsmæssig for patienten ville en sådan I

doseringsform med forlænget afgivelse minimere uønskede fluktuationer i I

I lægemiddelplasmakoncentration. I

I I US 4.343.789 beskrives formuleringer og doseringsformer for nicardipin og I

25 beslægtede forbindelser, hvilke formuleringer og doseringsformer giver nogen I

I opløsningsregulering og dermed forlænget afgivelse af lægemidlet. Som beskrevet i I

I patentskriftet dannes der et pulver indeholdende amorft nicardipin, polyethylenoxid og I

I andre excipienser, hvilket pulver derefter kan formes til granuler, tabletter, piller eller I

I kapsler ved konventionelle metoder. Formuleringen kræver, at nicardipinet eller et salt I

I 30 deraf er i amorf form og er kombineret med polyethylenoxid i et fint partikelpulver eller I

I granuler. Formuleringen kan desuden indeholde et pH-afhængigt middel til I

I opløsningsregulering såsom en copolymer af methacrylsyre og en methacrylsyreester. I

I Selv om den specifikke beskrivelse primært er rettet på tabletformuleringer, er der I

I beskrevet én kapseldoseringsform, som indeholder små overtrukne piller, hvoraf en I

I 35 del er filmovertrukket, og en del er over-trukket med Eudragit® I

I (methacrylsyre/methacrylsyreester-copolymer). I

DK 175216 B1 5

Fremstilling af lægemidlet i amorf form, inkorporering af polyoxyethylen og overtrækning af piller eller granuler til opnåelse af de nødvendige opløsnings- og afgivelseskarakteristika er imidlertid tidskrævende og dyre fremstillingsprocedurer. Der 5 kendes andre granulære og partikelformige calciumkanalblokkerpræparater, der er formuleret med et pH-afhængigt bindemiddel. Fremstilling af disse præparater har imidlertid krævet anvendelse af et organisk opløsningsmiddel, som derefter skal fjernes ved besværlige og langvarige tørringsprocedurer. Disse præparater har desuden krævet anvendelse af et overtræksmateriale med forlænget afgivelse eller et 10 enterisk overtræksmateriale for at opnå passende opløsningsregulering. Der er derfor et behov for et farmaceutisk præparat, der giver terapeutisk virksomme dihydropyridin-calciumkanalblokker-plasmaniveauer, undgår dosis-dumpingfænomenet, når de administreres mindre hyppigt, fx to gange dagligt, og giver let og økonomisk fremstillelige lægemiddelholdige partikler med i det væsentlige ensartet og 15 regelmæssig størrelse og form, der er egnet til inkorporering i hårde gelatinekapsler og andre orale og parenterale doseringsformer.

I ét aspekt angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af sfæroider, som giver en langtidsvirkende forlænget afgivelse afen terapeutisk virksom 20 mængde af en dihydropyridin-calciumkanalblokker, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at den i det væsentlige består af følgende trin: a) der dannes en i det væsentlige vandig våd masse, der omfatter en virksom mængde af calciumkanalblokkeren i blanding med et pH-afhængigt bindemiddel, som 25 er mindre opløseligt ved lavere pH og mere opløseligt ved højere pH, idet bindemidlet udgør mindst 3 vægtprocent af de tørre bestanddele i massen; b) den våde masse ekstruderes til dannelse af stavformede, i det væsentligt cylindriske segmenter med diametre i området op til 1,2 mm; c) de stavformede segmenter formes til sfæroider; og 30 d) sfæroiderne tømes.

I et andet aspekt angår opfindelsen et langtidsvirkende farmaceutisk præparat med forlænget afgivelse til administration af en terapeutisk virksom mængde af en dihydropyridin-calciumkanalblokker, hvilket præparat er ejendommelig ved at omfatte i 35 det væsentlige sfæriske, ikke-overtrukne, jævne partikler med diametre op til 1,2 mm, hvilke partikler udgøres af en virksom mængde calciumkanalblokker i grundig blanding

DK 175216 B1 I

med mindst ca. 3 vægtprocent af et pH-afhaengigt bindemiddel, som er mindre H

opløseligt ved lavere pH og mere opløseligt ved højere pH. I

I et yderligere aspekt angår opfindelsen en langtidsvirkende farmaceutisk I

5 doseringsform med forlænget afgivelse såsom en kapsel eller injicerbar suspension til I

administration af en terapeutisk virksom mængde af en dihydropyridin- I

calciumkanalblokker, hvilken doseringsform er ejendommelig ved i det væsentlige at I

bestå af en inert farmaceutisk bærer, i hvilken følgende er indeholdt: I

a) et langtidsvirkende farmaceutisk præparat som beskrevet ovenfor til forlænget I

10 administration af calciumkanalblokkeren i kombination med I

b) et hurtigt udløsende farmaceutisk præparat til administration af en høj initial dosis I

af calciumkanalblokkeren, H

idet det relative forhold mellem langtidsvirkende farmaceutisk præparat og hurtigt I

udløsende farmaceutisk præparat er i området fra 50:50 til 100:0. H

I endnu et aspekt angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af et langtidsvirkende farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen, der er egnet til behandling af cardiovaskulær sygdom i et pattedyr. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Opfindelsen beskrives nærmere under henvisning til tegningen, hvor 2 fig. 1 grafisk viser resultaterne af den i eksempel 5 beskrevne test og viser 3

sammenlignende plasmakoncentrationsprofiler for nicardipin-hydrochlorid opnået efter I

4

administration af en konventionel hurtigtvirkende doseringsform (doseringsform A) og I

5

to langtidsvirkende doseringsformer fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse I

6 (doseringsform B og C), 7

fig. 2 grafisk viser resultaterne af den i eksempel 7 beskrevne test og viser I

8

sammenlignende plasmakoncentrationsprofiler for nicardipin-hydrochlorid opnået efter I

9

administration af en konventionel hurtigtvirkende doseringsform og en langtidsvirkende I

10 doseringsform fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, og 11

fig. 3 grafisk viser resultaterne af den i eksempel 9 beskrevne test og viser I

12

sammenlignende plasmakoncentrationsprofiler for nicardipin-hydrochlorid opnået efter I

13

administration af en konventionel hurtigtvirkende doseringsform (doseringsform A) og I

14

to langtidsvirkende doseringsformer fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse I

15

(doseringsform B og C). I

16 DK 175216 B1 7 /

Definitioner

Som anvendt her har følgende udtryk de nedenfor beskrevne betydninger, medmindre andet er angivet: 5 Udtrykket “alkyl" betegner en figekædet eller forgrenet carbonhydridkæde med 1-4 carbonatomer. Eksempler på alkylgrupper er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl og tert.-butyl.

Udtrykket “alkoxy" betegner en del med formlen -OR, hvor R er alkyJ som defineret 10 ovenfor.

Udtrykket "alkylenyl" betegner en ligekædet eller forgrenet bivalent alkylbrogruppe.

Udtrykket “alkylenyloxyalkyr' betegner en del med formlen -RaOR, hvor Ra er alkylenyl, 15 og R er alkyl som defineret ovenfor.

Udtrykket "halogen" betegner chlor, brom, iod og fluor. Chlor er en foretrukken halogensubstituent på phenylringen i 1,4-dihydropyridin-calciumkanalblokkerforbindel-seme af interesse for den foreliggende opfindelse.

20

Nitro er den foretrukne substituent på phenylringen i 1,4-dihydropyridin-calcium-kanalblokkerforbindelseme af interesse for opfindelsen.

Udtrykket "aryl" betegner homocycliske og heterocycliske dele, som har i det 25 væsentlige aromatisk karakter. Eksempler på arylgrupper er phenyl, naphthyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyridyl og thienyl.

Udtrykket "aralkyl” betegner alkylaryldele.

30 Udtrykkene "phenylalkyl" og "naphthylalkyl" betegner radikaler med strukturen henholdsvis I DK 175216 B1

I I

hvor R er alkyl som defineret ovenfor. I

I Udtrykkene "eventuel" og "eventuelt" betyder, at den efterfølgende beskrevne I

begivenhed eller omstændighed enten forekommer eller ikke forekommer, og at I

I 5 beskrivelsen omfatter tilfælde, hvor denne begivenhed eller omstændighed I

I forekommer, og tilfælde, hvor den ikke forekommer. Fx betyder "eventuelt substitueret I

I phenyl", at phenyldelen enten kan eller ikke kan være substitueret, og at beskrivelsen I

I omfatter både substitueret og usubstitueret phenyl. Udtrykket "eventuelle I

farmaceutiske excipienser" betegner, at et således beskrevet præparat eller I

10 doseringsform enten kan eller ikke kan omfatte farmaceutiske excipienser ud over I

dem, der specifikt er angivet som værende til stede, og at den således beskrevne I

I formulering eller doseringsform omfatter tilfælde, hvor eventuelle excipienser er til I

I stede, og tilfælde, hvor de ikke er til stede. I

I 15 "Eventuelt substituerede" phenyl- og naphthyldele kan være substitueret med 1 eller 2 I

I alkyl-, alkoxy- eller mono- eller dihydroxyalkoxy- {såsom 2,3-dihydroxypropoxy)- I

I radikaler, således som disse udtryk er defineret. I

I Udtrykket "farmaceutisk acceptable syreadditionssalte" betegner salte af de I

I 20 omhandlede forbindelser, som har den ønskede farmakologiske aktivitet, og som I

I hverken biologisk eller på anden måde er uønskede. Disse salte dannes med I

uorganiske syrer såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, salpetersyre eller I

phosphorsyre; eller organiske syrer såsom eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, I

pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, æblesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, I

I 25 citronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre og I

p-toluensulfonsyre. I

I "Nicardipin" betegner forbindelsen 2,6-dimethy!-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- I

I 3,5-dicarboxylsyre-3-methylester-5-il-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester eller et hvil- I

I 30 ket som helst af de farmaceutisk acceptable salte deraf. Denne forbindelse kan også I

betegnes 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre-methyl- I

I 2-[methyl(phenyimethyl)amino]ethylester eller 3,5-pyridindicarboxylsyre, 1,4-dl-hydro- I

2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-, methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester- I

monohydrochlorid eller (2)2-(benzylmethylamino)ethylmethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl- I

35 4-(m-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat-monohydrochlorid. Saltet, nicardipin- I

I hydrochlorid, er den foretrukne calciumkanalblokker ifølge opfindelsen. I

DK 175216 B1 9

Udtrykkene "behandle" og "behandling" betegner en hvilken som helst behandling af en sygdom hos et pattedyr, især et menneske, og omfatter, at i) sygdommen forhindres i at forekomme hos en patient, der kan være 5 prædisponeret for sygdommen, men hos hvem den endnu ikke er blevet diagnosticeret; ii) sygdommen inhiberes, dvs. dens udvikling standses; eller iii) sygdommen lindres, dvs. der forårsages regression af sygdommen.

10 Udtrykkene "hurtigt udløsende” og "konventionel afgivelse" betegner et calciumkanalblokkerpræparat, der i det væsentlige fuldstændigt opløses og absorberes i maven eller i den øvre mave-tarmkanal.

Udtrykkene "langtidsvirkende" og "forlænget afgivelse" betegner calcium-15 kanalblokkerpræparater, der opløses og absorberes langsomt og kontinuerligt i maven og mave-tarmkanalen i løbet af et tidsrum på mindst 2 timer. Foretrukne langtidsvirkende præparater og doseringsformer har plasmakoncentrationsprofiler, der er egnede til administration to gange dagligt af doseringsformen.

20 De farmaceutiske præparater, doseringsformer og fremgangsmåder ifølge opfindelsen kan anvendes til at tilvejebringe langtidsvirkende administration med forlænget afgivelse af et hvilket som helst af 1,4-dihydropyridinderivaterne med calcium-kanalblokerende virkning. De foretrukne dihydropyridin-calciumkanalblokkere ifølge opfindelsen er valgt fra klassen med den almene formel 1 25 2 jTT 3 30 CH3 3 R, 1 hvor 6 R-ι er -NO2, *CF3 eller halogen, R2 er alkyl eller-CH2CH2OCH3, R6 er hydrogen eller alkyl, og 35 R3 er alkyl, alkylenyloxyalkyl, halogenalkyl, eventuelt substitueret phenylalkyl, eventuelt substitueret naphthylalkyl eller I DK 175216 B1

I 10 I

I /R4 I

-AN I

I Nr5

hvor A er alkylen, R4 er alkyl, alkoxy eller eventuelt substitueret phenyl eller I

5 phenylalkyl, og R5 er hydrogen eller alkyl, I

og de farmaceutisk acceptable salte deraf. I

De langtidsvirkende farmaceutiske præparater med forlænget afgivelse ifølge I

opfindelsen er sfæroider, som er i det væsentlige sfæriske partikler med i det I

10 væsentlige glatte, jævne overflader. I modsætning til konventionelle granuler, som kan I

være næsten sfæriske i deres yderste overfladedimensioner, men som faktisk er løse I

partikelformige aggregater med meget ujævne overflader og forhold mellem I

arealradius og omkredsradius i området 0,6-0,8, har sfæroideme ifølge opfindelsen I

forhold mellem arealradius og omkredsradius i området 0,85-1,0, fortrinsvis i området I

15 0,9-1,0. Som anvendt her er arealradius angivet med formlen I

kvadratroden af [det projicerede areal divideret med pi], I

og omkredsradius er angivet med formlen I

I 20

den projicerede omkreds divideret med 2 pi. I

Det projicerede areal og den projicerede omkreds, herunder fordybninger eller I

fremspring, bestemmes ud fra et projiceret billede af de pågældende partikler. I I

25 nærværende beskrivelse betegner "jævn" en ydre overflade, som i det væsentlige mangler ruheder, kratere og andre overfladeuregelmæssigheder. Udtrykkene I "sfæroider*’ og "sfæriske partikler” bruges i flæng.

I modsætning til konventionelle granuler er sfæroideme ifølge opfindelsen desuden I relativt tætte. Hvor konventionelle granuler har variable og signifikante grader af I 30 porøsitet i området ca. 30-50% indre mellemrumsvolumen (se fx A.A. Chalmers og I P.H. Elworthy, J, Pharm, Pharmacol, 28. s. 239-243), har sfæroideme ifølge opfindelsen i det væsentlige formindsket porøsitet i området under ca. 20% indre I mellemrumsvolumen, fortrinsvis 15% indre mellemrumsvolumen eller derunder.

Sfæroidernes glatte overflade og lave porøsitet giver en væsentligt større I 35 opløsningsregulering end den, der kan opnås med konventionelt fremstillede granuler.

DK 175216 B1 11

De langtidsvirkende farmaceutiske præparater med forlænget afgivelse ifølge opfindelsen fremstilles ud fra en i det væsentlige vandig, våd masse, der indeholder calciumkanalblokkeren, et pH-afhængigt bindemiddel og eventuelle farmaceutiske excipienser. Udtrykket "i det væsentlige vandig, våd masse" betegner en pulvermasse, 5 der er blevet gjort våd med en i det væsentlige vandig bindeopløsning til en konsistens, der er egnet til ekstrudering. Pulvermassen fremstilles ved tørblanding af den eller de aktive bestanddele og eventuelle ønskede farmaceutiske excipienser såsom et fortyndingsmiddel. Udtrykket "i det væsentlige vandig" betyder, at vand er den dominerende væske i bindeopløsningen, som kan omfatte, men fortrinsvis ikke 10 omfatter, op til 25% andre med vand blandbare opløsningsmidler.

I de foretrukne udførelsesformer for opfindelsen opløses eller dispergeres det pH-afhængige bindemiddel i den vandige bindeopløsning, som anvendes til at gøre den tørre pulvermasse våd. Afhængigt af valget af aktiv bestanddel, pH-afhængigt 15 bindemiddel og andre excipienser kan det imidlertid i nogle tilfælde være foretrukket at inkorporere noget af eller alt det pH-afhængige bindemiddel i den tørre pulvermasse før befugtning med vand eller en anden i det væsentlige vandig bindeopløsning. Hvad enten det pH-afhængige bindemiddel er inkor-poreret i den tørre pulvermasse eller i den vandige befugtningsopløsning eller begge, bør den blanding af bestanddele, som 20 finder sted for at danne og ekstrudere den våde masse, være tilstrækkelig til at anbringe det aktive middel i grundig og i det væsentlige ensartet blanding med bindemidlet og eventuelle andre excipienser, der kan være inkorporeret.

Ud over og i grundig blanding med calciumkanalblokkeren og det pH-afhængige 25 bindemiddel i den våde masse kan der findes andre eventuelle farmaceutisk acceptable excipienser. Disse kan omfatte fortyndingsmidler såsom lactose, mannitol, tør stivelse og mikrokrystallinsk cellulose, yderligere bindemidler såsom stivelse, gelatine, sukkere, carboxymethylcellulose og methylcellulose, glittemidler såsom talkum og magnesiumstearat, farvestoffer og smagsstoffer.

30

Den våde masse ekstruderes derefter til dannelse af stavformede, i det væsentlige cylindriske segmenter med diametre i området op til 1,2 mm. Som anvendt her i betegner udtrykket "ekstrudering" en fremgangsmåde, hvorved der dannes et sammenhængende stavformet, i det væsentlige cylindrisk materiale med specifikt 35 tværsnit ved at tvinge den våde masse fra en beholder med bred diameter gennem en åbning med lille diameter på en sådan måde, at produktet i det væsentlige bevarer _____

I DK 175216 B1 I

I 12 I

B åbningens tværsnit. Disse stavformede segmenter kan derefter formes til sfærer som I

B beskrevet nedenfor, og det er derfor vigtigt, at de er i det væsentlige cylindriske og har I

B relativt ensartet tværsnit. Ekstruderingstrinnet bør også meddele materialet yderligere I

B tæthed (lav porøsitet), og materialet kan gøres tættere under sfæroniseringstrinnet. I

I I

I Der findes en lang række af sådanne ekstruderingsmetoder, som er kendte og I

I tilgængelige inden for den farmaceutiske industri. Generelt bygger disse metoder på I

B frembringelse af et kontinuerligt tryk af tilstrækkelig størrelse for at få materialet til at I

I flyde og bevare pressens form ved udgangen. Graden af fugtighed, flydning og I

10 sammenhængende egenskaber hos den våde masse påvirker også det ekstruderede I

B materiales kvalitet og ensartethed. Velkendte standardtyper af ekstruderingsudstyr, I

B der er egnet til anvendelse ved opfindelsen, omfatter skrueekstrudere, I

B cylinderekstrudere, tandhjulsekstrudere, stempelekstrudere og radialsigteekstrudere af I

B typen med roterende hoved. I

I 15 I

B De ekstruderede stavformede segmenter formes derefter til sfæriske partikler, der I

B efter tørring er langtidsvirkende sfæroider med forlænget afgivelse og er egnede til I

B anvendelse i en række orale og parenterale doseringsformer. Som diskuteret ovenfor I

B skal sfæroidernes ydre overflade for at tilvejebringe de ønskede forlængede I

B 20 opløsnings- og afgivelsesprofiler være i det væsentlige glat, jævn og i det væsentlige I

B sfærisk. Sfæroniseringsudstyr, der er i stand til at danne sfæroider med de ønskede I

B egenskaber ud fra cylindrisk ekstrudat, er kommercielt tilgængeligt. Fx kan I

B Marumerizer®-maskinen (J.W. Conine og H.R. Had-ley, Drug Cosmet. Ind. 106, 38-41) I

B anvendes til at tilvejebringe sfæriske partikler med hensigtsmæssig overfladeglathed I

B 25 og regelmæssig størrelse og form. I Marumerizer®-maskinen formes de stavformede I

B ekstrudatsegmenter til sfæroider ved centrifugal- og friktionskræfter på en roterende I

B skive eller skål. Denne sfæroniseringsmetode giver mulighed for at regulere de I

B sfæriske partiklers størrelse. I

B 30 Sfæroideme kan varieres i størrelse op til ca. 1,2 mm, og sfæroidernes størrelse kan I

B indstilles for at regulere hastigheden af sfæroidopløsning og lægemiddetafgivelse. I

I Mindre sfæroider har højere forhold mellem overflade og volumen og dermed hurtigere I

I opløsningshastighed end større sfæroider. Den foretrukne størrelse for sfæroider er I

mellem ca. 0,5 mm og 1,2 mm, især mellem ca. 0.7 mm og 1,0 mm. Det foretrækkes I

I 35 også, at sfæroidernes størrelsesfordeling er så snæver som mulig; sfæroider i et I

I snævert størrelsesfordelingsområde giver en plasmakoncentrationsprofil, der er I

DK 175216 B1 13 fladere og mere konstant end den, der opnås med partikler med meget forskellige størrelser. I de foretrukne udførelsesformer for opfindelsen har mindst 70 vægtprocent af sfæroideme diametre, der er inden for de øvre og nedre grænser og ikke er forskellige fra hinanden med mere end en faktor af kvadratroden af to.

5

For at tilvejebringe forlænget afgivelse af dihydropyridin-calciumkanalblokkeren skal de bindematerialer, der er egnede til anvendelse ved opfindelsen, regulere opløsningsprofilen for de lægemiddelholdige sfæroider, så de opløses langsomt og kontinuerligt under deres passage i maven og langs mave-tarmkanalen. Bindemidlets 10 opløsningsregulerende evne er særlig vigtig i en langtidsvirkende doseringsform; en doseringsform med forlænget afgivelse, der indeholder tilstrækkeligt lægemiddel til administration 1-2 gange dagligt, kan give uheldige bivirkninger, hvis det opløses for hurtigt og afgiver alt lægemidlet i maven og den øvre mave-tarmkanal i løbet af kort tid.

15 Følgelig er bindemidler, der er egnede til anvendelse i opfindelsen, materialer, der forhindrer hurtig opløsning af sfæroiderne under deres ophold i det meget sure miljø i maven (hvor pH generelt er under ca. 4,5) og forlænger opløsningen af sfæroiderne i tarm-kanalen (hvor pH generelt er større end ca. 5,5). Et hvilket som helst materiale, 20 der er farmaceutisk acceptabelt til oral indtagelse, og som kan meddele calciumkanalblokker-sfæroideme en sådan opløsningsregulering, kan anvendes i den foreliggende opfindelse. Generelt er disse materialer i det væsentlige uopløselige ved en pH på mindre end ca, 4,5 og er opløselige ved en pH på mere end ca. 5,5. Mange materialer, der inden for det farmaceutiske område kendes som "enteriske" 25 bindemidler og overtræksmidler, har de ønskede egenskaber. Disse omfatter en lang række phthalsyrederivater såsom phthalsyrederivaterne af vinylpolymerer og -copolymerer, hydroxyalkylcelluloser, alkylcelluloser, celluloseacetater, hydroxyalkyl-celluloseacetater, celluloseethere, alkylcelluloseacetater og de partielle estere deraf; og polymerer og copolymerer af lavere alkylacrylsyrer og lavere alkylacrylater og de 30 partielle estere deraf.

Eksempler på specifikke pH-afhængige bindematerialer, som kan anvendes, omfatter hydroxypropylcellulosephthalat, celluloseacetatphthalat, polyvinylacetatphthalat, polyvinylpyrrolidonphthalat, hydroxypropylmethylcellulosephthalat og copolymerer af 35 methacrylsyre og methacryl- eller acrylsyreestere. Særlig foretrukne bindemidler til anvendelse i opfindelsen er kommercielt tilgængelige copolymerer af methacrylsyre og

I DK 175216 B1 I

I 14 I

I en methacryl- eller acrylsyreester, fx Eudragit®-polymererne, især Eudragit® L-serien I

I såsom Eudragit® L30D og Eudragit® L100/55, der forhandles af Rohm and Haas I

I Company. Eudragit® L30D er en dispersion af 30% Eudragit® L-pulver i vand og er det I

I foretrukne pH-afhængige bindemiddel til anvendelse i opfindelsen. Det skal I

I 5 bemærkes, at viskositetsforøgende midler såsom hydroxypropylmethylcellulose, I

I methylcellulose og polyvinylpyrroli-don, som opløses med en hastighed, der er I

I uafhængig af pH, ikke giver den ønskede opløsningsregulering. I

I Sfæroiderne kan indeholde calciumkanalblokkeren i en hvilken som helst mængde fra I

I 10 så lidt som 1 vægtprocent eller derunder op til ca. 95 vægtprocent. Det pH-afhængige I

I bindemiddel kan være til stede i en hvilken som helst mængde fra så lidt som 3 I

I vægtprocent op til ca. 95 vægtprocent. Selv om mængden af tilstedeværende aktivt I

I middel i høj grad vil afhænge af dets styrke, afhænger mængden af pH-afhængigt I

I bindemiddel af den grad af afgivelseshastighedsregulering, som er påkrævet for det I

I 15 bestemt aktive middel. Generelt udgør det pH-afhængige bindemiddel ca. 5-50 I

I vægtprocent, fortrinsvis ca. 5-20 vægtprocent, af hver sfærisk partikel. Et foretrukket I

sfæroidpræparat til administration af nicardipin-hydrochlorid indeholder ca. 10-20 I

m vægtprocent nicardipin og ca. 5-20 vægtprocent pH-afhængigt bindemiddel, idet I

resten er ikke-essentielle fyldstoffer, bindemidler og andre eventuelle excipienser. I

I 20 I

Da sfæroiderne ikke er overtrukne og ikke indeholder centrale kerner, kan man, hvis I

I der er blevet lavet en fejl under fremstillingen af den våde masse, ekstrudatet eller I

I sfæroiderne, let genforarbejde og gendanne det ukorrekt dannede materiale. I

15 DK 175216 B1

Anvendelse oa administration

Afhængigt af den bestemte calciumkanatbiokker, der inkorporeres, kan de farmaceutiske præparater og doseringsformer ifølge opfindelsen anvendes til behandling af en lang række sygdomstilstande, der omfatter én eller flere former for 5 cardiovaskulær og cerebrovaskulær disfunktion. Calciumkanalblokkerne af interesse for opfindelsen har generelt et bredt spektrum af cardiovaskulære og cerebrovaskulære aktiviteter, herunder anti-anginale og antihypertensive egenskaber. Nicardipin har også anti-iskæmiske egenskaber. Præparaterne ifølge opfindelsen kan derfor med held anvendes til behandling af cardiovaskulære og cerebrovaskulære 10 sygdomme hos patienter, som er modtagelige over for blokering af calciumionindtrængen.

Den foretrukne administrationsmetode for disse præparater er oral bortset fra de tilfælde, hvor patienten er ude af stand til selv at indtage medicin. I sådanne tilfælde 15 kan det være nødvendigt eller ønskeligt at administrere præparatet parenteralt. De foretrukne orale doseringsformer ifølge opfindelsen er kapsler, fortrinsvis hårde gelatinekapsler, der indeholder de langtidsvirkende sfæroider i mængder, der er egnede til den ønskede doseringsperiode. Andre doseringsformer til oral administration omfatter pulvere eller sfæriske partikler til indtagelse sammen med føde 20 eller drikkevarer.

Da de sfæriske partikler ifølge opfindelsen har en forlænget afgivelsesprofil i fysiologiske omgivelser med pH 4-7, kan de også formuleres i parenterale suspensioner eller depotformuleringer med langsom afgivelse til subkutan eller 25 intramuskulær injektion. De parenterale doseringsformer kan fremstilles ved at suspendere sfæroiderne og eventuelle farmaceutiske adjuvanser i en bærer såsom fx vand, saltvandsopløsninger, vandig dextrose, glycerol og lignende. Doseringsformen kan også indeholde mindre, men virksomme mængder ikke-toxiske hjælpestoffer såsom befugtningsmidler og emulgatorer, pH-pufringsmidler og lignende, fx 30 natriumacetat, sorbitan-monolaurat, triethanolamin-natriumacetat og triethanolaminoteat. Faktiske fremgangsmåder til fremstilling af sådanne doseringsformer er kendte eller vil fremgå klart for fagfolk, se fx Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. udgave, 1975.

35 I DK 175216 B1 I 16

Afhængigt af den påtænkte terapeutiske anvendelse af calciumkanalblokkeren kan det I

være ønskeligt at administrere en høj initial dosis af et hurtigt udløsende I

calciumkanalblokker-præparat (dvs. et præparat, som i det væsentlige fuldstændigt I

opløses og absorberes i maven og den,, øvre mave-tarmkanal) sammen med et I

5 langtidsvirkende præparat med forlænget afgivelse. De langtidsvirkende sfæroider I

ifølge opfindelsen kan let formuleres i en farmaceutisk doseringsform såsom en hård I

gelatinekapsel, der også indeholder et hurtigt udløsende præparat til administration af I

en høj initial dosis af calciumkanalblokkeren. Når der ønskes en hurtigt udløsende høj I

I initial dosis, bør de relative forhold mellem langtidsvirkende farmaceutisk præparat og I

10 hurtigt udløsende farmaceutisk præparat fortrinsvis ligge i området fra 50:50 til 100:0, I

især i området fra 60:40 til 80:20. Det hurtigt udløsende præparat kan simpelt hen I

være yderligere mængder af den tørre pulvermasse, der anvendes til dannelse af I

sfæroiderne, og kan indeholde eventuelle farmaceutiske excipienser. Alternativt kan I

I det være en granuleret eller sfærisk partikelform eller en hvilken som helst anden I

I 15 fysisk form, hvori lægemidlet er inkorporeret i et inert farmaceutisk bærermateriale I

I uden forlænget afgivelse. I

I I en langtidsvirkende kapseldoseringsform kan de tomme hulrum mellem de i det I

I væsentlige sfæriske partikler være fyldt med et hurtigt udløsende calciumkanalblokker- I

I 20 puiverpræparat. Den langtidsvirkende kapseldoseringsform vil dermed have de I

I kombinerede afgivelsesege-skaber af de hurtigt udløsende præparater og de I

I langtidsvirkende præparater. Den samlede afgivelseshastighedsprofil for I

doseringsformen kan reguleres ved at variere mængderne af den hurtigt udløsende I

del og de langtidsvirkende dele i det færdige præparat. I

I 25 I

Når kapslen indtages, giver den hurtigt udløsende del en høj initial dosis, mens I

indholdet af kapslen befinder sig i maven. Efterhånden som indholdet af kapslen I

bevæger sig ind i tarmen, fortsætter de langtidsvirkende sfæroider med at opløses, I

I hvilket giver afgivelse af calciumkanalblokkeren i løbet af mindst 2 timer, fortrinsvis i I

I 30 løbet af mindst 4-8 timer. Blodplasmaniveauerne nærmer sig hurtigt terapeutiske I

I niveauer og forbliver ved terapeutiske niveauer i et længere tidsrum. I

Ud over at give let og økonomisk fremstilling har præparaterne og doseringsformerne I

I ifølge den foreliggende opfindelse flere terapeutiske fordele. På grund af sfæroidemes I

35 langtidsvirkende egenskaber kan de farmaceutiske præparater og doseringsformer I

I

ifølge opfindelsen udformes til at give terapeutiske calciumkanalblokker-plasma- I

DK 175216 B1 17 koncentrationsprofiler, der er egnede til administration to gange dagligt. Ved målinger af lægemiddelplasmakoncentration imod tiden giver de langtidsvirkende præparater ifølge opfindelsen terapeutiske plasmakoncentrationer i et mindst to gange så langt tidsrum som det, der tilvejebringes af konventionelle hurtigt ildløsende formuleringer.

5 Udførelsesformer for opfindelsen, der kombinerer et hurtigt udløsende præparat med et langtidsvirkende præparat, har også i høj grad forbedrede lægemiddel-plasmaprofiler, der er egnede til administration to gange dagligt.

Eksempler 10 De følgende eksempler eksemplificerer opfindelsen beskrevet i beskrivelsen og kravene. De skal på ingen måde forstås som værende en begrænsning af omfanget af kravene.

Eksempel 1 15 Fremstilling af langtidsvirkende sfæroider A. 1,0 kg nicardipin-hydrochlorid, 1,2 kg lactose-monohydrat, 1,0 kg Avicei® PH 102 og 1,0 kg majsstivelse blev blandet i 20 minutter i en Hobart®-blander. En blanding af 2,4 kg Eudragit® L30D {varemærke for en copolymer af methacrylsyre- og 20 acrylsyreethylester, en 30% dispersion af Eudragit® L i vand) og 1,4 kg destilleret vand blev sat til den tørre blanding, og den våde masse blev blandet i 5 minutter i en Hobart®-blander. Den våde masse blev dernæst ekstruderet gennem en Elanco®-ekstruder med en sigtestørrelse på 1 mm, hvilket gav i det væsentlige cylindriske stavformede segmenter med en diameter på ca. 1 mm. De stavformede segmenter 25 blev anbragt i en GB Caleva® Model 15-sfæronisator med en plade, der roterede med ca. 800 omdr./minut i 5 minutter. De sfæroniserede partikler blev derefter tørret i en ovn ved 50°C i 180 minutter. {Opholdstiden i sfæronisatoren er variabel for en given portion partikler og varierer fra 3 til 10 minutter). 1 B. På lignende måde kan der fremstilles langtidsvirkende sfæroider med forlænget afgivelse ud fra andre dihydropyridin-calciumkanalblokkere, herunder nifedipin, niludipin, nitrendipin, nisoldipin, nimodipin og felodipin.

I DK 175216 B1 I

I 18 I

I Eksempel 2 I

I Fremstilling af hurtigt udløsende pulver I

I A. 1,0 kg nicardipin-hydrochlorid og 3,975 kg prægelatiniseret stivelse blev blandet i I

I 5 20 minutter i en Hobart®-b!ander. 0,025 kg magnesiumstearat blev derefter tilsat og I

blandet i 3 minutter. Dette pulver blev derefter anvendt som et hurtigt udløsende I

I præparat i de i eksempel 3 beskrevne kapsler. I

I B. På lignende måde kan der fremstilles hurtigt udløsende præparater ud fra andre I

I 10 dihydropyridin-calciumkanalblokkere, herunder nifedipin, niludipin, nitrendipin, I

I nisoldipin, nimodipin og felodipin. I

I Eksempel 3 I

Fremstilling af langtldsvirkende doseringsform indeholdende hurtigt udløsende I

I 15 høj initial dosis I

I Hårde gelatinekapsler blev fyldt med en blanding af de tørrede og efter størrelse I

I sorterede nicardipinsfæroider ifølge eksempel 1 A og hurtigt udløsende I

I nicardipinpulver ifølge eksempel 2 A i et forhold på 50 vægtprocent til 50 vægtprocent. I

I 20 Eksempel 4 I

I Dette eksempel belyser opløsningshastighederne ved en standard USP-skovltest af et I

I hurtigt udløsende nicardipinpræparat fremstillet som beskrevet i eksempel 2, to I

I langtldsvirkende sfæroidpræparater fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne I

I fremgangsmåde og to præparater, der kombinerer langtldsvirkende sfæroider med I

I 25 hurtigt udløsende pulver. I

DK 175216 B1

Tabel 1 19 Mænade opløst nicardipin (%) 5 — -----

Tid Langtids- Langtids- Langtids- Langtids- (min.) udløsen- virkende virkende virkende virkende de pulver sfaeroider sfsroider sfasroider sfæroider (30 mg) med med med med 14,4¾ 14,4¾ 7,2% 7,2%

Eudragit*L Eudragit»L Eudragit*L Eudragit»L

10 (30 mg) (30mg) (30 mg) (30 mg) I og I hurtigt ud- I løsende pul- hurtigt ud- I ver (30 mg) løsende I pulver I ____(30 mg) I 15 5 23 I 10 82 I 15 8 9 9 4 6 16 48 I 30 99 17 54 24 57 I 45 99 21 57 29 60 I 60 99 23 59 32 61 I 90 27 61 38 64 I 120 30 63 43 66 I 20 180 33 66 48 69 I 240 36 67 51 70 I 25 Der blev udført en standard USP-skovlopløsningstest ved 50 omdr./minut i 1000 ml I citratpufferopløsning, pH 4,5, Indeholdende prøver af de formuleringer, der skulle I testes. De to langtidsvirkende sfærold-præparater blev fremstillet ved at variere I mængden af Eudragit® L (udtrykt i % tørvægt af sfæroidbestanddelene). Det hurtigt I udløsende præparat og det langtidsvirkende præparat blev kombineret som i I 30 eksempel 3, hvilket gav 30 mg nicardipin-hydrochlorid i det hurtigt udløsende præparat I og 30 mg nicardipin-hydrochlorid i de langtidsvirkende sfæroider.

I Opløsningshastighedsresultater for hvert præparat og kombination, der blev testet, er I angivet i tabel 1. Resultaterne viser, at den hurtigt udløsende bestanddel er I 35 fuldstændigt opløst på ca. 30 minutter. De to langtidsvirkende præparater udviser I meget langsommere og mere forlængede opløsningsprofiler.

I DK 175216 B1

I 20 I

I Eksempel 5 I

I I dette eksempel sammenlignes lægemiddelplasmakoncentrationeme efter I

I administration af tre doseringsformer, den ene en konventionel hurtigt udløsende I

I 5 kapsel, og de to andre langtidsvirkende doseringsformer fremstillet ifølge den I

foreliggende opfindelse. Den hurtigtvirkende doseringsform {doseringsform A) var et I

hurtigt udløsende pulver fremstillet som beskrevet i eksempel 2 og anbragt i I

I enkeltdosiskapsler, der hver. indeholdt 30 mg nicardipin-hydrochlorid. De I

I langtidsvirkende doseringsformer var også kapsler, der hver indeholdt 30 mg I

10 nicardipin-hydrochlorid i det hurtigt udløsende pulverpræparat og 30 mg nicardipin- I

I hydrochlorid i langtidsvirkende sfæroidpræparater med enten 14,4% (doseringsform B) I

I eller 7,2% (doseringsform C) Eudragit® L. Testen blev udført på fem frivillige I

I forsøgspersoner i en tre-vejs balanceret overkrydsningstest, hvor de to I

I langtidsvirkende formuleringer blev sammenlignet med den hurtigt udløsende I

I 15 formulering. I

I Plasmaprøver blev fjernet og testet for nicardipin ved gaschromatografi med I

intervaller. Resultaterne er anført i tabel 2 som plasmaniveauer observeret på et givet I

tidspunkt efter dosisadministration.. I

I 20 I

En sammenligning af de farmakokinetiske parametre for formuleringerne i tabel 2 er I

vist i tabel 3. Fig. 1 viser grafisk de i tabel 2 anførte data og viser profilerne for I

' gennemsnitligt plasmanicardipinniveau imod tiden opnået med hver af I

I doseringsformerne A, B og C. I

DK 175216 B1 21

Tabel 2

Nicardipin-HCI-plasmaniveauer i mennesker (na/ml) 5 (gennemsnit af fem patienter)

Tid (timer) Doseringsform Doseringsform Doseringsform efter administation A (30 mg dosis) B (60 mg dosis) C (60 mg dosis) 10 0,67 79,9 59,3 76,5 1.0 67,5 62,3 79,6 2.0 23,7 35,8 40.2 4.0 7,7 39,0 27,4 6.0 3,4 15,9 15,0 15 8,0 2,0 7,1 7,6 t 10.0 1,4 . 4,4 4,9 12.0 0,9 3,9 4.8 20

Tabel 3

Opsummerede farmakokinetiske data 25

Doseringsform Dosis (mg) Cn»* Samlet AU C

A 30 79,9 131 B 60 68,7 250 30 C 60 81,1 247

For hver af de tre doseringsformer viser tabel 3 den maksimale nicardipin-plasmakoncentration (Cmax) i ng/ml og det samlede areal under plasmakoncen-35 trations/tidskurven (samlet AUC) in ng.time/ml. De i tabel 2 og 3 anførte data viser, at de langtidsvirkende præparater ikke dumper calciumkanalblokkerdosen og ej heller

I DK 175216 B1 I

I 22 I

I afgiver den lige så hurtigt som den konventionelle hurtigt udløsende formulering. I

I Væsentligt højere samlede AUC-værdier blev opnået med de langtidsvirkendé I

I præparater, hvilket viser den forlængede opretholdelse af plasmaniveauer. 3-5 gange I

højere plasmakoncentrationer efter 4 timer blev også opnået med de to I

5 langtidsvirkendé præparater. I

Eksempel 6 I

Fremstilling af langtidsvirkendé doseringsform I

Hårde gelatinekapsler blev fyldt med nicardipinsfæroider fremstillet ved den i I

10 eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde og med tilstrækkelig Eudragit® L30D til at give I

et færdigt præparat indeholdende 11 vægtprocent Eudragit® L. Hver kapsel indeholdt I

60 mg nicardipin-hydrochiorid udelukkende i det langtidsvirkendé sfæroidpræparat. I

Eksempel 7 I

15 I dette eksempel sammenlignes lægemiddelplasmakoncentrationerne efter admini- I

I stration af to doseringsformer, den ene en konventionel hurtigt udløsende kapsel og I

I den anden ep langtidsvirkendé doseringsform fremstillet ifølge opfindelsen. I

I Den hurtigtvirkende doseringsform var et hurtigt udløsende pulver fremstillet som I

I 20 beskrevet i eksempel 2 og anbragt i en enkeltdosiskapsel indeholdende 30 mg I

I nicardipin-hydrochiorid. Den langtidsvirkendé doseringsform var også en kapsel I

I indeholdende 60 mg nicardipin-hydrochiorid i de langtidsvirkendé sfæroidpræparater I

I beskrevet i eksempel 6. I

I 25 Testen blev udført på fem frivillige forsøgspersoner i et tovejs balanceret I

I overkrydsningsforsøg. Plasmaprøver blev fjernet og testet ved gaschromatografi for I

I nicardipin med intervaller. Resultaterne er anført i tabel 4 som plasmaniveauer I

I observeret på et givet tidspunkt efter dosisadministration. I

I 30 En sammenligning af de farmakokinetiske parametre er vist i tabel 5. Fig. 2 viser I

grafisk de i tabel 4 anførte data og viser profilerne for gennemsnitligt plasmanicardipin- I

I koncentrationsniveau imod tiden opnået med den hurtigtvirkende og den I

I langtidsvirkendé doseringsform. I

Tabel 4 DK 175216 B1 23

Nicardipin-hvdrochlorid-Dlasmaniveauer i mennesker (ng/mO (gennemsnit af 5 patienter) 5

Tid (timer) Hurtigtvirkende Langtidsvirkende efter administration (30 mg dosis) (60 mg dosis) 0,33 23,0 8,0 10 0,66 55,0 12,8 1,0 51,5 20,3 1,5 32,1 27,5 2 21,0 27,2 3 8,7 37,8 15 4 5,5 57,7 5 3,8 42,3 6 2,6 26,7 7 2,0 19,2 8 1,1 14,8 20 10 bg 7,7 12 bg 5.0 bg betegner niveauer på under 1 ng/ml 25 TABEL 5

Opsummerede farmakokinetiske data

30 Doseringsform Dosis Tmax Cma* Samlet AU C

(mg) (timer) (ng/ml) (ng.time/ml)

Langtidsvirkende 30 0,8 68,1 105

Hurtigtvirkende 60 3,6 63,0 277 35---------------------------------------------- I DK 175216 B1 24 H For begge doseringsformer viser tabe) 5 det tidspunkt efter administration, på hvilket maksimal nicardipin-plasmakoncentration forekom (Tmax) i timer, den maksimale nicardipin-plasmakoncentration (Cmax) i ng/ml og det samlede areal under plasmakoncentrations/tidskurven (samlet AUC) i ng.time/ml.

I 5

De i tabel 4 og 5 anførte data viser, at det langtidsvirkende præparat ikke dumper calciumkanalblokker-dosen og ej heller afgiver den så hurtigt som den konventionelle hurtigt udløsende formulering. Det lang-tidsvirkende præparat havde væsentligt højere

Tmax- og samlet AUC-værdier, hvilket viser den forlængede opretholdelse af 10 plasmaniveauer. 5-10 gange højere plasmakoncentrationer kunne ses med det lang-

tidsvirkende præparat ved prøvetagningstider på 4 timer og mere efter I

dosisadministration.

Eksempel 8 15 Fremstilling af langtidsvirkende doseringsform indeholdende en hurtigt udløsende høj initial dosis Hårde gelatinekapsler blev fyldt med en kombination af nicardipin-sfæroider fremstillet

ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde og indeholdende 11% Eudragit® L

og det hurtigt udløsende nicardipinpul-ver ifølge eksempel 2 i de relative mængder på 20 henholdsvis 75 vægtprocent og 25 vægtprocent. Kapslerne indeholdt 45 mg eller 60 I mg nicardipin-hydrochlorid, fordelt i de hurtigt udløsende præparater og de langtidsvirkende præparater i de i tabel 6 viste mængder.

I 25 Tabel 6 I Nicardipindosis (mg) som I Doserings- Samlet nicar- Hurtigt udlø- Langtidsvirkende form dipindosis (mg) sende pulver sfæroider I 30--------------------------------------- A 45 11,25 33,75 B 60 15,45 45,00 I 35

DK 175216 B1 I

25 I

Eksempel 9 I

I dette eksempel sammenlignes lægemiddelplasmakoncentrationsprofilerne efter I

administration opnået med tre doseringsformer, den ene en konventionel hurtigt I

udløsende kapsel og de to andre langtidsvirkende doseringsformer fremstillet ifølge I

5 opfindelsen. I

Den hurtigtvirkende doseringsform (doseringsform A) var et hurtigt udløsende pulver I

fremstillet som beskrevet i eksempel 2 og anbragt i enkeltdosiskapsler, der hver I

I indeholdt 30 mg nicardipin-hydrochlorid. De langtidsvirkende doseringsformer I

I 10 (doseringsform B og C) var også kapsler, der hver indeholdt hurtigt udløsende pulver I

I og langtidsvirkende sfæroid-nicardipin-hydrochloridpræparater i en relativ mængde på I

I henholdsvis 25 vægtprocent og 75 vægtprocent. I

I To forskellige nicardipin-hydrochloriddoser blev bedømt i de langtidsvirkende I

I 15 doseringsformer. Doseringsform B indeholdt i alt 45 mg nicardipin-hydrochlorid og I

I doseringsform C i alt 60 mg nicardipin-hydrochlorid, hver i de i eksempel 8 beskrevne I

I relative mængder. I

I Testen blev udført på seks frivillige forsøgspersoner i et trevejs balanceret I

I 20 overkrydsningsforsøg, hvor de to langtidsvirkende doseringsformer blev sammenligt I

I med den hurtigt udløsende doseringsform. Plasmaprøver blev fjernet og testet for I

I nicardipin ved gaschromatografi med intervaller. Resultaterne er anført i tabel 7 som I

I plasmaniveauer observeret på et givet tidspunkt efter dosisadministration. I

I 25 En sammenligning af de farmakokinetiske parametre er vist i tabel 8. Fig. 3 viser I

I grafisk de i tabel 7 anførte data og viser profilerne for gennemsnitlig I

I plasmanicardipinkoncentration imod tiden opnået med hver af doseringsformerne A, B I

I og C. I

I DK 175216 B1

I 26 I

I Tabel 7 I

I Nlcardioin-hvdrochlorid-plasmaniveauer i mennesker (nq/mh I

I (gennemsnit af seks patienter) I

I 5 I

Tid (timer) efter Doserings- Doserings- Doserings- I

I administration form A form B form C I

I 0,33 14,9 5,2 11,7 I

I 10 0,67 50,7 10,1 22,1 I

I 1 48.7 21,6 26,6 I

I '1,5 33,9 21,1 30,0 I

I 2 20,8 22,0 38,8 I

I 3 10,5 19,0 45,4 I

I 15 4 7,0 21,5 43,1 I

I 5 5,6 14,5 33,9 I

I 6 4,2 15,1 18,2 I

I 7 3,7 8,7 12,2 I

I 8 3,4 ' 6,7 10,6 I

I 20 10 1,7 4,8 6,1 I

I 12 1,8 5,0 5,1 I

I TABEL 8 I

I 25 I

I Qpsummerede farmakokinetiske data I

I Doseringsform Dosis (mg) Tmax C,™ Samlet AUC I

I 30 A 30 0,84 54,6 117 I

I B 45 2,0 30,2 145 I

I C 60 3.7 58,7 254 I

I 35 For hver af de tre doseringsformer viser tabel 8 det tidspunkt efter administration, på I

I hvilket maksimal nicardipinplasmakoncentration forekom (Tmax)' timer, den maksimale I

DK 175216 B1 27 nicardipinplasmakoncentration (Cmax) in ng/ml og det samiede areal under plasmakoncentrations/tidskurven (samlet AUC) i ng.time/ml.

I De i tabel 7 og 8 anførte data viser, at de langtidsvirkende præparater ikke dumper I 5 calciumkanalblokkerdosen og ej heller afgiver den så hurtigt som den konventionelle I hurtigt udløsende formulering. De langtidsvirkende formuleringer havde væsentligt I højere Tmax- og forøgede samlet AUC-værdier, hvilket viser forlænget opretholdelse af I plasmaniveauer.

I 10 Den langtidsvirkende nicardipin-hydrochlorid-doseringsform på 45 mg udviste 2-5 I gange højere plasmaniveauer efter 4 timer efter dosisadministration end den I konventionelle hurtigt udløsende doseringsform. Den langtidsvirkende nicardipin- I hydrochlorid-formulering på 60 mg udviste 3-6 gange højere plasmaniveauer efter 4 I timer efter dosisadministration.

I 15 I Begge langtidsvirkende formuleringer udviste ligeledes forøgede og udvidede samlede I plasmakoncentrations/tidsprofiler, hvilket er påvist ved forøgede Tmax-værdier med I forhøjede plasmaniveauer ved længere prøvetagningstider. De opnåede I plasmaniveauer og samlet AUC-værdier var større for den langtidsvirkende I 20 doseringsform på 60 mg end for den langtidsvirkende doseringsform på 45 mg.

I Eksempel 10 I Bestemmelse af partiklernes overfladekarakteristika I Graden af ujævnhed af overfladerne på langtidsvirkende sfæroider og konventionelle I 25 granuler blev bestemt og sammenlignet som følger: I Langtidsvirkende nicardipin-hydrochloridsfæroider blev fremstillet som beskrevet i I eksempel 1 med en tilstrækkelig mængde Eudragit® L30D til at give et slutprodukt I indeholdende 11% Eudragit® L. Nogle af sfæroiderne blev roteret i sfæronisatoren I 30 (sfæroniseret) i 1 minut, og nogle blev roteret i 3 minutter. Konventionelle granuler I indehol-dende nicardipin-hydrochlorid blev fremstillet som følger: 1,0 kg nicardipin- I hydrochlorid, 1,45 kg lactose, 1 kg Avicel® PH 102 og 1 kg majsstivelse blev blandet i I 20 minutter i en Hobart®-blander. En blanding af 1,833 kg Eudragit® L30D og 0,5 kg I destilleret vand blev sat til den tørre blanding. Den våde masse blev derefter sigtet I 35 gen-nem en oscillationsgranulator med en sigtestørrelse på 1 mm. Granuleme blev I DK 175216 B1 I 28 derpå tørret i en ovn ved 50°C, hvilket gav tørre granuler indeholdende ca. 11% I Eudragit® L.

Prøver af sfæroiderne og granulerne blev betragtet, og deres omrids blev aftegnet på 5 papir under et mikroskop ved 50 ganges forstørrel-se. "Omkredsen" eller afstanden rundt om periferien af hver sfæroid eller granule blev bestemt under anvendelse af en

kortmålingspen (Jakar, Sime and Malloch Ltd., Edinburgh, Skotland). Arealet inden for I

omkredsen blev bestemt ved forsigtigt at skære den aftegnede omkredsform ud, nøje

H veje det udskårne med en Cahn Microbalance® og beregne det faktiske areal ved I

10 sammenligning med en prøve med kendt areal. I

Ujævnhedsparameteren (grad af ujævnhed) blev bestemt som en funktion af I

areairadius og omkredsradius ud fra følgende radiusbedømmelser: I

M 15 _

Vareal I

- I

I omkredsradius = Rc = °-^re-- I

2π I

20

Forholdet RA/RC er således et mål for og en funktion af formen (1,0 for en perfekt I

sfære) og af overfladeruheden. De middelværdier, der blev bestemt for sfæroiderne og I

granulerne, er vist nedenfor. I

I 25

Prøve RA/RC forhold I

I Granuler 0,7171 +0,083 I

I Sfæroider (1 min. sfær.*) 0,9219 ±0,041 I

I 30 Sfæroider (3 min. sfær.) 0,9979 ± 0,037 I

I I

* sfæroniseringstid 1

Claims (21)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af sfæroider, der giver langtidsvirkende forlænget I afgivelse af en terapeutisk virksom mængde af en dihydropyridin-calciumkanalblokker, I 5 kendetegnet ved, at den i det væsentlige består af følgende trin: I a) der dannes en i det væsentlige vandig våd masse, der omfatter en virksom I mængde af calciumkanalblokkeren i blanding med et pH-afhængigt bindemiddel, som I er mindre opløseligt ved lavere pH og mere opløseligt ved højere pH, idet bindemidlet I udgør mindst 3 vægtprocent af de tørre bestanddele i massen; I 10 b) den våde masse ekstruderes til dannelse af stavformede, i det væsentligt I cylindriske segmenter med diametre i området op til 1,2 mm; I c) de stavformede segmenter formes til sfæroider; og I d) sfæroideme tørres. I 15

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 kendetegnet ved, at sfæroideme dannes på en I roterende skive eller pande.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2 kendetegnet ved, at det pH-afhængige I bindemiddel er et enkelt materiale eller en blanding af materialer valgt fra én af I 20 grupperne a) og b): I a) phthalsyrederivater af vinylpolymerer og -copolymerer, hydroxyalkylcelluloser, I atkylcelluloser, celluloseacetater, hydroxyalkylcelluloseacetater, celluloseethere, I alkylcelluloseacetater og de partielle estere deraf; og I b) polymerer og copolymerer af lavere alkylacrylsyrer og lavere alkylacrylater og de I 25 partielle estere deraf. I 1

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3 kendetegnet ved, at det pH-afhængige bindemiddel I er en copolymer af methacrylsyre og en methacryl- eller acrylsyreester. I 30 5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 4 kendetegnet ved, at I dihydropyridin-calciumkanalblokkeren er en forbindelse valgt fra klassen med formlen ••-"I?-' I CH, 2 2 R6 I DK 175216 B1 I 30 hvor Ri er -N02, -CF3 eller halogen, I R2 er alkyl eller -CH2CH2OCH3,

5 Re er hydrogen eller alkyl, og R3 er alkyl, alkylenyloxyalkyl, halogenalkyl, eventuelt substitueret phenylalkyl, eventuelt substitueret naphthylalkyl eller I . /ra -an

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5 kendetegnet ved, at dihydropyridin- caiciumkanalblokkeren er nicardipin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

7. Langtidsvirkende farmaceutisk præparat med forlænget afgivelse til administration 20 af en terapeutisk virksom mængde af en dihydropyridin-calciumkanalblokker kendetegnet ved, at det omfatter i det væsentlige sfæriske, ikke-overtrukne, jævne partikler med diametre op til 1,2 mm bestående af en virksom mængde calciumkanalblokker i grundig blanding med mindst ca. 3 vægtprocent af et pH- H afhængigt bindemiddel, som er mindre opløseligt ved lavere pH og mere opløseligt 25 ved højere pH.

8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 7, hvor de sfæriske partikler har ca. 15% eller I mindre indre mellemrumsvolumen. I 30

9. Farmaceutisk præparat ifølge krav 7 eller 8, hvor mindst 70 vægtprocent af de I sfæriske partikler har diametre inden for de øvre og nedre grænser, som ikke adskiller sig fra hinanden med mere end en faktor af kvadratroden af to. 1

10. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 7 til 9, hvor I 35 bindemidlet er i det væsentlige uopløseligt ved en pH-værdi på mindre end 4,5 og er I opløseligt ved en pH-værdi større end 5,5. DK 175216 B1

10 Vr5 hvor A er alkylen, R4 er alkyl, alkoxy eller eventuelt substitueret phenyl eller phenylalkyl, og R5 er hydrogen eller alkyl, eller farmaceutisk acceptable salte deraf. I 15

11. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 7 til 10 kendetegnet ved, at det giver terapeutiske plasmakoncentrationer, der er egnede til administration to gange dagligt af det farmaceutiske præparat. 5

12. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 7 til 11 kendetegnet ved, at de sfæriske partikler omfatter: 5-50 vægtprocent calciumkanalblokker og 3-95 vægtprocent bindemiddel. 10

13. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 7 til 12 kendetegnet ved, at calciumkanalblokkeren er en forbindelse valgt fra klassen med formlen 15 0 /VT1 CH3 20 hvor R1 er -N02, -CF3 eller halogen, R2 er alkyl eller -CH2CH2OCH3, Re er hydrogen eller alkyl, og R3 er alkyl, alkylenyloxyalkyl, halogenalkyl, eventuelt substitueret phenylalkyl, 25 eventuelt substitueret naphthyl-lavere alkyl eller /4 -AN , N*5 30 hvor A er alkylen, R4 er alkyl, alkoxy eller eventuelt substitueret phenyl eller phenylalkyl, og Rs er hydrogen eller alkyl, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

14. Farmaceutisk præparat ifølge krav 13 kendetegnet ved, at calciumkanalblokkeren 35 er nicardipin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. I DK 175216 B1 I 32

15. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 7 til 14 kendetegnet I ved, at det pH-afhængige bindemiddel er et enkelt materiale eller en blanding af I materialer valgt fra én af grupperne a) og b) bestående af: I a) phthalsyrederivater af vinylpolymerer og -copolymerer, hydroxyalkylcelluloser, I 5 alkylcelluloser, celluloseacetater, hydroxy-alkylcelluloseacetater, celluloseethere, I alkylcelluloseacetaterog de partielle estere deraf; og I b) polymerer og copolymerer af lavere alkylacrylsyrer og lavere alkylacrylater og de I partielle estere deraf. I

16. Farmaceutisk præparat ifølge krav 15 kendetegnet ved, at bindemidlet er en I copolymer af methacrylsyre og en methacryl- eller acrylsyreester. I

17. Langtidsvirkende farmaceutisk doseringsform med forlænget afgivelse til I administration af en terapeutisk virksom mængde af en dihydropyridin- I 15 calciumkanalblokker kendetegnet ved, at doseringsformen i det væsentlige består af I en inert farmaceutisk bærer, i hvilken der er indeholdt: I a) et langtidsvirkende farmaceutisk præparat ifølge krav 7 til forlænget administration I af calciumkanalblokkeren, i kombination med b) et hurtigt udløsende farmaceutisk præparat til administration af en høj 20 ladningsdosis af calciumkanalblokkeren, idet forholdet mellem langtidsvirkende farmaceutisk præparat og hurtigt udløsende I farmaceutisk præparat er i området fra 50:50 til 100:0.

18. Farmaceutisk doseringsform ifølge krav 17 kendetegnet ved, at den inerte I 25 farmaceutiske bærer er en hård gelatinekapsel.

19. Farmaceutisk doseringsform ifølge krav 17 eller 18 kendetegnet ved, at I calciumkanalblokkeren er nicardipine eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. I 30

20. Farmaceutisk doseringsform ifølge et hvilket som helst af kravene 17 til 19 I kendetegnet ved, at det pH-afhængige bindemiddel er en copolymer af methacrylsyre I og methacryl- eller acrylsyreester. 1

21. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat ifølge krav 7-16 egnet I 35 til behandling af en cardiovaskulær sygdom i et pattedyr.