PT2001445E

PT2001445E - Esferoides farmacêuticos

Info

Publication number: PT2001445E
Application number: PT77335545T
Authority: PT
Inventors: Helen Kathleen Danagher; Geoffrey Gerard Hayes; Hassan Mohammad; Malcolm Walden; Jonathon Oliver Whitehouse
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 2006-03-16
Filing date: 2007-03-16
Publication date: 2014-10-24
Also published as: PL2001445T3; HRP20141001T1; JP2009530258A; US9034373B2; ME02135B; EP2001445A1; JP2014088363A; US20100047337A1; WO2007105016A1; JP5443768B2; DK2001445T3; SI2001445T1; EP2001445B1; RS53624B1; CY1115770T1; ES2516693T3

Description

ΕΡ2001445Β1

DESCRIÇÃO "ESFEROIDES FARMACÊUTICOS" A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para administração oral e a um processo a escala comercial para a sua preparação. Em particular, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende esferoides que compreendem monoestereato de glicerilo, um aglutinante polimérico e um agente terapeuticamente ativo e um processo a escala comercial para o seu fabrico.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A formação de esferoides farmacêuticos utilizando técnicas de extrusão e esferonização é bem conhecida na indústria farmacêutica e requer tipicamente a inclusão de um auxiliar de esferonização para proporcionar formulações com a integridade estrutural necessária, plasticidade e capacidade de absorção de água necessárias para a formação bem-sucedida de esferoides.

Os esferoides farmacêuticos são tipicamente fabricados numa escala industrial ao misturar primeiro o(s) ingrediente(s) ativo(s), auxiliar de esferonização e quaisquer outros excipientes numa misturadora ou granuladora de tamanho adequado, por exemplo, uma Vactron 300 ou uma Collete Gral 300, extrudindo a mistura/granulado numa extrusora tal como numa extrusora Nica E140, antes de esferonizar o extrudado utilizando um esferonizador, por exemplo, esferonizador Caleva ou Nica S450, e finalmente secar os esferoides resultantes num secador adequado tal como um secador de leito fluidizado do tipo fabricado por Glatt e Aeromatic Fielder. O auxiliar de esferonização utilizado rotineiramente 1 ΕΡ2001445Β1 na indústria farmacêutica é celulose microcristalina.

Um problema que tem sido observado com a utilização da celulose microcristalina é a degradação de certos fármacos durante o armazenamento prolongado.

Por exemplo, encontrámos que em esferoides que contêm celulose microcristalina, o cloridrato de hidromorfona é submetido a alguma degradação quando armazenado a 25 °C/60% de HR. Encontrámos que esta degradação do produto é devida a uma incompatibilidade entre o cloridrato de hidromorfona e a celulose microcristalina catalisada pela presença de humidade. Esferoides feitos principalmente de celulose microcristalina retêm normalmente aproximadamente 5% de humidade.

Basit et al. (1999) relataram a ocorrência de instabilidade do fármaco altamente hidrossolúvel, a ranitidina, quando formulada como uma forma farmacêutica de pélete contendo um excesso de 60% de celulose microcristalina, a instabilidade envolvendo a degradação química do fármaco por meio de uma interação complexa de três vias entre a ranitidina, a celulose microcristalina e a água. Os autores descrevem a preparação de esferoides farmacêuticos de cloridrato de ranitidina, os quais utilizam monoestearato de glicerilo e sulfato de bário em vez de celulose microcristalina, utilizando equipamento de laboratório de pequena escala.

Newton et al. (2004) descrevem a preparação a escala laboratorial de esferoides farmacêuticos contendo tanto sulfato de bário ou diclofenaco sódico como um fármaco modelo e monoestearato de glicerilo como um substituto total para a celulose microcristalina.

Chatchawalsaisin et al. (2005) descrevem a preparação a escala laboratorial de esferoides contendo diclofenaco sódico como um fármaco modelo e monoestearato de glicerilo como um substituto total para a celulose microcristalina.

Um problema com o trabalho descrito por Basic et al., 2 ΕΡ2001445Β1

Newton et al. e Chatchawalsaisin et al. é que operar os processos descritos utilizando equipamento de escala industrial resulta em esferoides fragmentados os quais não podem ser utilizados comercialmente. 0 documento WO 00/09639 (Fuisz Technologies Limited) descreve a preparação de microesferas contendo combinações de ésteres gordos e tensioativos ou emulsificantes opcionais como auxiliares de processamento e agente(s) ativo(s) sob condições de liquiflash utilizando os dispositivos e processos giratórios conforme descritos nas Patentes US 5,458,823; 5,638,720; e 5,851,454.

Existe uma necessidade na técnica para composições farmacêuticas alternativas sob a forma de esferoides que compreendem um auxiliar de esferonização quimicamente compatível e um ingrediente ativo, os quais são livres ou substancialmente livres de celulose microcristalina e os quais preferentemente podem ser fabricados com sucesso numa escala industrial para comercialização. Em particular, o ingrediente ativo pode ser um que seja sensível à degradação química na presença de celulose microcristalina.

Milojevic et al. (1996) descrevem a preparação de péletes contendo glucose, celulose microcristalina e monoestereato de glicerilo através de extrusão e esferonização, e o revestimento destes péletes com uma formulação de Ethocel® de amilose utilizando um revestidor de leito fluidizado de escala laboratorial.

Chopra et al. (2002) descrevem péletes contendo paracetamol, celulose microcristalina, monoestearato de glicerilo e sulfato de bário, os quais foram produzidos utilizando aparelhos de extrusão e esferonização de escala laboratorial, antes de serem revestidos com uma solução a 3% de etilcelulose em etanol contendo 17,5% de povidona.

Bashaiwoldu et al. (2004) descrevem a produção de péletes esféricos contendo paracetamol, celulose microcristalina e monoestearato de glicerilo através dos 3 ΕΡ2001445Β1 processos de extrusão e esferonização, e o revestimento destes péletes com uma dispersão aquosa de dibutilsebacato contendo etilcelulose, ácido oléico e uma solução de hidróxido de amónio utilizando um revestidor de leito fluidizado.

Continua a existir uma necessidade adicional na técnica para uma composição farmacêutica sob a forma de esferoides revestidos que compreendam um auxiliar de esferonização quimicamente compatível e um ingrediente ativo, os quais são livres ou substancialmente livres de celulose microcristalina e os quais preferentemente podem ser fabricados com sucesso numa escala industrial para comercialização. Em particular, o ingrediente ativo pode ser um que seja sensível à degradação química na presença de celulose microcristalina.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, proporcionamos esferoides farmacêuticos os quais compreendem uma matriz que contém monoestearato de glicerilo e um aglutinante polimérico e nenhuma ou substancialmente nenhuma celulose microcristalina.

Num segundo aspeto, a invenção refere-se a esferoides farmacêuticos de acordo com a invenção os quais são proporcionados com um revestimento.

Num terceiro aspeto da invenção, proporcionamos esferoides farmacêuticos de acordo com a invenção para utilização como um medicamento.

Num quarto aspeto, a invenção refere-se a um processo em escala industrial para a produção de esferoides farmacêuticos de acordo com a invenção.

Noutro aspeto, a invenção proporciona um método de conferir estabilidade de armazenamento a esferoides farmacêuticos que contêm um ingrediente ativo o qual é 4 ΕΡ2001445Β1 sensível à degradação química na presença de celulose microcristalina. É um aspeto adicional da invenção proporcionar um método para aumentar a vida em prateleira de uma composição farmacêutica que compreende esferoides que contêm um ingrediente terapeuticamente ativo o qual é sensível à degradação química na presença de celulose microcristalina.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Na indústria farmacêutica, o auxiliar de esferonização utilizado quase exclusivamente é a celulose microcristalina. Durante a granulação húmida de uma mistura farmacêutica, a celulose microcristalina pode reter uma quantidade significante de água a qual é necessária para produzir uma massa húmida que possui a consistência e reologia necessárias para extrusão e esferonização.

Esferoides fabricados com um alto conteúdo de celulose microcristalina podem reter cerca de 5% de humidade após secagem. Pensa-se que é este nivel relativamente alto de humidade residual que contribui para a instabilidade de certos fármacos na presença de celulose microcristalina. É portanto desejável substituir a celulose microcristalina por um auxiliar de esferonização alternativo o qual é quimicamente compatível com o(s) fármaco(s) mas o qual permite um fabrico através de extrusão/esferonização a escala industrial.

Encontrámos que ao utilizar monoestearato de glicerilo e um aglutinante polimérico como um auxiliar de esferonização na ausência de celulose microcristalina, podemos obter esferoides os quais exibem pouca ou nenhuma instabilidade química utilizando a mesma tecnologia e processos de extrusão e esferonização conforme utilizados na produção a escala industrial de esferoides convencionais os quais utilizam celulose microcristalina como auxiliar de 5 ΕΡ2001445Β1 esferonização.

Num aspeto, a presente invenção proporciona uma preparação farmacêutica que compreende esferoides, os esferoides estando sob a forma de uma matriz que compreende monoestearato de glicerilo e um aglutinante polimérico na ausência de celulose microcristalina.

Por "ausência de celulose microcristalina" queremos dizer que nenhuma ou substancialmente nenhuma celulose microcristalina está presente dentro da matriz dos esferoides. Preferentemente "substancialmente nenhuma celulose microcristalina" significa menos do que 1% p/p e mais preferentemente menos do que 0,5% p/p ou menos do que 0,25% p/p de celulose microcristalina baseada no peso da totalidade do núcleo do esferoide.

Se é encontrado que a presença de celulose

microcristalina e água causa uma degradação significante do ingrediente ativo sob condições de armazenamento a longo prazo, por exemplo, 25 °C/60% de HR, ou condições de armazenamento aceleradas, por exemplo, 40 °C/75% de HR durante 3 meses. A quantidade de celulose microcristalina pode ser reduzida a um nível no qual a degradação significante não ocorre, ou a celulose microcristalina pode ser eliminada por completo. De um modo geral, a degradação significante pode ser vista como a presença de 0,5% p/p de substâncias identificadas, ou 0,2% p/p de substâncias não identificadas em relação ao ingrediente ativo, sendo a base do peso a quantidade original da substância ativa. A matriz do esferoide pode conter entre 20 e 95% (p/p), por exemplo, entre 30 e 95% (p/p), preferentemente entre 50 e 95% (p/p) , mais preferentemente entre 75 e 95% (p/p), e ainda mais preferentemente entre 90 e 95% (p/p) de monoestearato de glicerilo, a percentagem em peso baseando-se no peso da totalidade do núcleo do esferoide.

Um tipo adequado de monoestearato de glicerilo para utilização no fabrico dos esferoides da presente invenção é 6 ΕΡ2001445Β1 monoestearato de glicerilo 40-55 Ph. Eur., que está disponível de Gattefossé como pastilhas de geleol. No entanto, consideramos atualmente que qualquer tipo ou grau de monoestearato de glicerilo pode ser utilizado. Condições de processamento apropriadas e proporções utilizadas em qualquer formulação da invenção podem ser selecionadas pelo perito na especialidade de acordo com o tipo ou grau do monoestearato de glicerilo utilizado.

Os aglutinantes poliméricos são aqueles que quando granulados por via húmida em conjunção com monoestearato de glicerilo podem proporcionar uma massa húmida com plasticidade e rigidez adequadas para serem formados esferoides por extrusão/esferonização, por exemplo numa escala industrial. Exemplos de aglutinantes poliméricos adequados são polivinilpirrolidona, por exemplo, Kollidon® (BASF Aktiengesellschaft), carboxipolimetileno, por exemplo, Carbopol® (Noveon Pharma GmbH & Co. KG), e copolímeros de poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) neutros, por exemplo, dispersões de Eudragit® NE (Rohm GmbH & Co. KG), hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, óxido de polietileno, polietilenoglicol, gelucire e poloxámero. Aglutinantes poliméricos preferidos são polivinilpirrolidona, carboxipolimetileno e copolímeros de poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) neutros.

Ao usar polivinilpirrolidona como aglutinante polimérico, uma quantidade adequada encontra-se no intervalo de 2 a 9% (p/p) , preferentemente 2,5 a 7,5% (p/p), e mais preferentemente 4 a 5% (p/p) baseada no peso total do esferoide não revestido, isto é, a totalidade do núcleo do esferoide.

Onde o carboxipolimetileno é utilizado como aglutinante, uma quantidade adequada encontra-se no intervalo de 0,3 a 2,5% (p/p), estando uma quantidade preferida no intervalo de 0,5 a 2% (p/p), sendo uma 7 ΕΡ2001445Β1 quantidade particularmente preferida cerca de 1 ± 0,25% (0,75% a 1,25%) (p/p) baseada no peso total dos esferoides não revestidos.

Durante a granulação/aglomeração húmida dos ingredientes é desejável que o granulado/aglomerado produzido seja humidificado a partir de dentro e ao longo de todo o granulado/aglomerado em vez de apenas no exterior do granulado/aglomerado. Um agente de humedecimento pode ser utilizado numa quantidade suficiente para ajudar a garantir que uma massa uniformemente humidificada é produzida e para ajudar no processamento e prevenir que o produto se pegue às paredes do recipiente de mistura durante a aglomeração húmida. Consequentemente, a matriz do esferoide pode conter um agente de humedecimento. Agentes de humedecimento adequados para serem utilizados de acordo com a invenção incluem lauril sulfato de sódio aniónico e agentes de humedecimento não iónicos tais como polissorbatos (20, 60 ou 80) e ésteres de ácidos gordos de sorbitano. Um agente de humedecimento preferido é o polissorbato 80.

Um ou mais agentes terapeuticamente ativos estão normalmente presentes na matriz dos esferoides. Qualquer agente terapeuticamente ativo pode ser incorporado dentro da matriz; o agente pode ser um fármaco hidrossolúvel ou não hidrossolúvel. O agente terapeuticamente ativo pode ser selecionado a partir de analgésicos, agentes antianginais, agentes antiarritmicos, agentes antibacterianos, agentes anti-hipertrofia prostática benigna, anticoagulantes, antidepressivos, antidiabéticos, antiepiléticos, agentes antifúngicos, agentes antigota, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-inflamatórios, agentes antimaláricos, agentes antienxaqueca, agentes antimuscarinicos, agentes antineoplásicos, agentes antiobesidade, agentes antiosteoporose, agentes antiparkinsonianos, agentes 8 ΕΡ2001445Β1 antiprotozoários, agentes antitiroideanos, agentes anti-incontinência urinária, agentes antivirais, anti-helmínticos, agentes ansioliticos, beta-bloqueadores, agentes cardíacos inotrópicos, potenciadores da cognição, corticosteroides, inibidores da COX-2, diuréticos, agentes para melhoria da disfunção erétil, ácidos gordos essenciais e não essenciais, agentes gastrointestinais, antagonistas do recetor da histamina, hipnóticos, imunossupressores, queratoliticos, inibidores do leucotrieno, agentes de regulação dos lípidos, macrólidos; relaxantes musculares, neurolépticos, agentes nutricionais, opióides, inibidores da protéase, sedativos, hormonas sexuais, estimulantes, e combinações e misturas dos mesmos. Esta lista não pretende ser exclusiva.

Agentes terapeuticamente ativos preferidos para inclusão nos esferoides da invenção são opióides, incluindo agonistas de opióides, antagonistas de opióides e agonistas parciais de opióides. Por exemplo, os seguintes opióides podem ser empregues na presente invenção: alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diamorfina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxiapetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, nalbufina, naloxona, naltrexona, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, plenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, 9 ΕΡ2001445Β1 promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidina, sais dos mesmos, misturas de quaisquer dos anteriores, agonistas/antagonistas mu mistos, combinações de antagonistas mu, e semelhantes. 0 opióide pode estar sob a forma da base livre, sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou sob a forma de um complexo farmaceuticamente aceitável.

Embora um agente terapeuticamente ativo possa ser tipicamente utilizado nos esferoides da invenção, esferoides sem agente ativo estão também previstos, por exemplo na preparação de comprimidos por compactação dos esferoides juntamente com particulados que contêm o agente ativo, os quais podem ou não estar sob a forma de esferoides. Nesta capacidade, os esferoides podem servir para restringir os particulados que contêm o agente ativo de se deformarem e para segurar o comprimido em conjunto através da sua própria deformação durante o processo de compactação.

Os esferoides podem conter até 60% p/p ou mais de agente terapeuticamente ativo baseado no peso de esferoides não revestidos. Preferentemente os esferoides contêm até 40%, 30%, 20%, 10% ou 5% p/p de agente terapeuticamente ativo. Esferoides de placebo podem conter a mesma quantidade de componente de placebo, por exemplo, lactose.

Um agente terapeuticamente ativo para inclusão nos esferoides da invenção pode, em particular, ser um agente ativo que é sensível à degradação química na presença de celulose microcristalina e humidade sobre períodos de armazenamento prolongados, ou em condições de armazenamento aceleradas, por exemplo cloridrato de hidromorfona ou cloridrato de ranitidina.

Cloridrato de hidromorfona, que é um analgésico opióide que se encontrou que se submete a degradação química em esferoides farmacêuticos que contêm ambas celulose microcristalina e humidade quando armazenados sob 10 ΕΡ2001445Β1 condições de armazenamento aceleradas, é um agente particularmente preferido para inclusão nos esferoides da invenção. Consequentemente, numa forma de realização preferida, são proporcionados esferoides da invenção que contêm cloridrato de hidromorfona e nenhuma ou substancialmente nenhuma celulose microcristalina entre a matriz do esferoide; preferentemente estes esferoides mostram nenhuma ou substancialmente nenhuma degradação do cloridrato de hidromorfona após o armazenamento, por exemplo, durante 12, 24 ou 36 meses, a 25 °C/60% de HR ou a 40 °C/75% de HR durante 3 meses.

Numa forma de realização preferida, os esferoides são preenchidos para dentro de cápsulas de gelatina dura para administração oral, cada cápsula contém uma dose unitária de um dado agente terapeuticamente ativo. Numa variação, os esferoides podem ser incorporados noutras formas farmacêuticas sólidas, por exemplo através de compressão ou compactação dos esferoides em comprimidos. Excipientes de formação de comprimidos convencionais podem também ser utilizados na formação dos esferoides em comprimidos, por exemplo, aglutinantes, diluentes, lubrificantes, auxiliares de compressão.

Noutro aspeto da invenção, um processo em escala comercial de preparação dos esferoides da invenção é proporcionado que compreende as etapas de: a) formar uma massa húmida extrudivel que compreende monoestearato de glicerilo, água e um aglutinante polimérico; b) extrudir a massa húmida; c) esferonizar o extrudado; d) secar e peneirar os esferoides resultantes; e) opcionalmente revestir os esferoides secos, em que a extrusão é levada a cabo utilizando uma extrusora de escala comercial, por exemplo, uma extrusora Nica E140, e a esferonização é levada a cabo utilizando um 11 ΕΡ2001445Β1 esferonizador de escala comercial, por exemplo, um esferonizador Caleva ou Nica S450.

Num aspeto adicional da invenção proporcionamos esferoides revestidos adequados para utilização numa preparação farmacêutica, os esferoides revestidos que compreendem um núcleo de matriz que compreende monoestearato de glicerilo e um aglutinante polimérico e um revestimento que rodeia o núcleo.

Numa forma de realização preferida o núcleo de matriz dos esferoides revestidos contém nenhuma ou substancialmente nenhuma celulose microcristalina conforme definido acima.

Um aglutinante polimérico adequado para utilização no núcleo de matriz dos esferoides revestidos da invenção é aquela que quando granulada por via húmida em conjunção com monoestearato de glicerilo pode proporcionar uma massa húmida com plasticidade e rigidez adequadas para que os esferoides sejam formados através de extrusão e esferonização. A este respeito, exemplos de aglutinantes poliméricos os quais podem ser utilizados incluem polivinilpirrolidona, por exemplo, Kollidon® (BASF AG) , carboxipolimetileno, por exemplo, Carbopol® (Noveon Pharma GmbH & Co. KG), e copolímeros de poli (acrilato de etilo, metacrilato de metilo) neutros, por exemplo, dispersões de Eudragit® NE (Rohm GmbH & Co. KG), hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, óxido de polietileno, polietilenoglicol, gelucire e poloxámero. Aglutinantes poliméricos preferidos são polivinilpirrolidona, carboxipolimetileno e copolímeros de poli (acrilato de etilo, metacrilato de metilo) neutros.

Quantidades adequadas de polivinilpirrolidona como aglutinante na preparação dos esferoides revestidos da invenção vão desde 2 a 9% (p/p), preferentemente desde 2,5 a 7,5% (p/p), e mais preferentemente desde 4 a 5% (p/p) baseando-se no peso dos esferoides não revestidos. 12 ΕΡ2001445Β1

Quantidades adequadas de carboxipolimetileno como aglutinante na preparação dos esferoides da invenção estão no intervalo de 0,3 a 2,5% (p/p), preferentemente no intervalo de 0,5 a 2% (p/p), uma quantidade particularmente preferida sendo 0,75 a 1,75% (p/p), ainda mais preferentemente sendo cerca de 1% (p/p) baseando-se no peso dos esferoides não revestidos.

Durante a granulação/aglomeração húmida dos ingredientes é desejável que o granulado/aglomerado produzido seja humidificado a partir de dentro e ao longo de todo o granulado/aglomerado em vez de apenas no exterior do granulado/aglomerado. Para ajudar a garantir que uma massa uniformemente humidificada é produzida, um agente de humedecimento pode ser utilizado. Consequentemente, a matriz dos esferoides revestidos da invenção pode conter um agente de humedecimento. Agentes de humedecimento adequados para serem utilizados de acordo com a invenção incluem lauril sulfato de sódio aniónico e agentes de humedecimento não iónicos tais como polissorbatos (20, 60 ou 80) e ésteres de ácidos gordos de sorbitano. Um agente de humedecimento preferido é o polissorbato 80. O revestimento aplicado ao núcleo de matriz pode ser um revestimento de película com nenhuma ou substancialmente nenhuma habilidade para controlar a libertação de um agente terapeuticamente ativo, por exemplo ele pode desempenhar uma função de mascarar o sabor. Alternativamente, ou adicionalmente, o revestimento pode ser um revestimento de libertação controlada, que pode atrasar o início da libertação de um agente ativo, por exemplo, um revestimento entérico, ou controlar a libertação de um agente ativo no trato gastrointestinal de uma forma prolongada ao longo de um período de tempo predeterminado. O revestimento pode compreender um ou mais materiais escolhidos a partir de ceras insolúveis em água, por exemplo álcool cetoestearílico, álcool estearílico, óleo 13 ΕΡ2001445Β1 vegetal hidrogenado, polímeros insolúveis em água, por exemplo polimetacrilatos; celuloses insolúveis em água tais como etilcelulose e acetato de polivinilo insolúvel em água; polímeros hidrossolúveis, por exemplo, polivinilpirrolidona; e celuloses hidrossolúveis, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e hidroxipropilcelulose.

Agentes modificadores da taxa de libertação, por exemplo metilcelulose e/ou carboximetilcelulose, podem ser utilizados na formulação de revestimento para modificar a taxa de libertação e perfil de um ingrediente terapeuticamente ativo.

Plastificantes tais como citrato de trietilo, sebacato de dibutilo e agentes de deslizamento tais como talco e sílica fundida, podem ser adicionados à formulação de revestimento para melhorar a qualidade e estabilidade do revestimento. Vários processos conhecidos na técnica podem ser utilizados para aplicar o revestimento aos esferoides. Assim, o revestimento pode ser aplicado como uma dispersão aquosa do material de revestimento, por exemplo polímeros ou ceras insolúveis em água, ou como uma solução aquosa de polímeros hidrossolúveis, através da pulverização da dispersão ou da solução nos esferoides utilizando um sistema de leito fluidizado de Wurster, por exemplo um revestidor de pulverização de fundo de Wurster. Alternativamente, outro equipamento de revestimento convencional pode ser utilizado, tal como uma panela de revestimento ou granuladora. De forma semelhante, o revestimento pode ser aplicado utilizando um sistema de solvente orgânico no qual o polímero de revestimento é disperso ou dissolvido num solvente orgânico. Alternativamente um revestimento por fusão e congelação pode ser aplicado utilizando o equipamento apropriado.

Numa forma de realização preferida o agente ativo é 14 ΕΡ2001445Β1 cloridrato de hidromorfona. Uma dose unitária pode compreender uma cápsula que contém uma quantidade adequada de esferoides nos quais o agente ativo é cloridrato de hidromorfona. Tal dose unitária pode exibir taxas de dissolução in vitro aproximando-se àquelas de cápsulas vendidas sob a marca comercial PALLADONE® SR no Reino Unido, conforme determinado pelo teste de dissolução definido na reivindicação 1 da Patente Europeia N° 0271193: a taxa de dissolução in vitro da forma farmacêutica, quando medida pelo Método de Pá da USP a 100 rpm em 900 ml de tampão aquoso (pH entre 1,6 e 7,2) a 37 °C está entre 12,5% e 42,5% (por peso) de hidromorfona libertada após 1 hora, entre 25% e 55% (por peso) de hidromorfona libertada após 2 horas, entre 45% e 75% (por peso) de hidromorfona libertada após 4 horas e entre 55% e 85% (por peso) de hidromorfona libertada após 6 horas, a taxa de libertação in vitro sendo independente do pH entre pH 1,6 e 7,2.

Ainda mais preferentemente, as cápsulas da invenção que contêm cloridrato de hidromorfona exibem bioequivalência às cápsulas vendidas sob a marca comercial PALLADONE® SR no Reino Unido. Por "bioequivalência" quer-se dizer que num estudo em sujeitos saudáveis os intervalos de confiança de 90% para a Cmax média e área sob a curva (AUC) (desde o tempo zero até ao infinito para doses isoladas ou entre um intervalo de administração de doses de 12 horas num estado estável) estão entre ± 20% daqueles das cápsulas PALLADONE® SR da mesma força de dose unitária. Os estudos podem ser levados a cabo como estudos cruzados utilizando, por exemplo, 12 a 35 sujeitos, normalmente 20 a 30 sujeitos e preferentemente 24 sujeitos.

Por exemplo, num estudo cruzado padronizado, aberto, de dose única, em quatro partes para comparar a farmacocinética das cápsulas de libertação controlada de 4 mg de hidromorfona HC1 PALLADONE® SR com outras preparações de hidromorfona (não de acordo com a invenção), o qual foi 15 ΕΡ2001445Β1 completado por 24 de 26 voluntários, os seguintes dados de biodisponibilidade foram obtidos para cápsulas PALLADONE® SR: 16 ΕΡ2001445Β1

Dados de hidromorfona plasmática média (n=26)

Tempo (horas) Concentração plasmática (ng/ml) 0 0 0,5 0,03 1 0,17 1,5 0,50 2 CM CO O 2,5 o > CD OO 3 1,04 3,5 1,01 4 0, 92 4,5 1,00 5 O > OO 6 0, 68 9 0,47 12 0,42 24 0,32

Sumário de Farmacocinética (n=24) Cápsula de 4mg PALLADONE® SR AUCn (ng.h/ml) 10,35 (1,378) Cmax (ng/ml) 1,16 (1,240) Tmax (h) 3,0 (2,0-5,0) W50 (h) 6, 34 (2,65)

Para atingir a farmacocinética desejada e/ou bioequivalência, um polímero de libertação controlada pode ser empregue no revestimento do esferoide. Um polímero de libertação controlada preferido é a etilcelulose, por exemplo etilcelulose N10, preferentemente aplicada em solução orgânica ou como uma dispersão aquosa totalmente plastificada tal como pode ser obtida de Colorcon sob o nome comercial Surelease®. Para atingir um revestimento de 17 ΕΡ2001445Β1 película uniforme à volta dos esferoides e para modificar o perfil de libertação, hidroxipropilmetilcelulose, pode ser utilizada na formulação de revestimento. É também preferível que os esferoides revestidos da presente invenção exibam um perfil de libertação in vitro que se aproxima àquele de cápsulas de cloridrato de hidromorfona de libertação controlada comercializadas na Europa sob o nome comercial PALLADONE® SR conforme descrito no presente documento. A matriz dos esferoides revestidos pode conter entre 30 e 95%, preferentemente entre 50 e 95% (p/p) , mais preferentemente entre 75 e 95% (p/p) , e ainda mais preferentemente entre 90 e 95% (p/p) de monoestearato de glicerilo (a % p/p é baseada no peso dos esferoides não revestidos). A matriz dos esferoides revestidos pode conter um ou mais agentes terapeuticamente ativos. Não existe limitação no tipo de agente(s) terapeuticamente ativo(s) que pode(m) ser incluído(s) na matriz do esferoide, no entanto, agentes ativos que são sensíveis à degradação química na presença de celulose microcristalina e humidade são preferidos, por exemplo, cloridrato de hidromorfona ou cloridrato de ranitidina. Além disso, o agente terapeuticamente ativo pode ser insolúvel em água, escassamente hidrossolúvel, moderadamente hidrossolúvel ou livremente hidrossolúvel.

Assim, o(s) agente(s) terapeuticamente ativo(s) pode(m) ser selecionado(s) a partir de analgésicos, agentes antianginais, agentes antiarritmicos, agentes antibacterianos, agentes anti-hipertrofia prostática benigna, anticoagulantes, antidepressivos, antidiabéticos, antiepiléticos, agentes antifúngicos, agentes antigota, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-inflamatórios, agentes antimaláricos, agentes antienxaqueca, agentes antimuscarínicos, agentes antineoplásicos, agentes antiobesidade, agentes antiosteoporose, agentes 18 ΕΡ2001445Β1 antiparkinsonianos, agentes antiprotozoários, agentes antitiroideanos, agentes anti-incontinência urinária, agentes antivirais, anti-helmínticos, agentes ansioliticos, beta-bloqueadores, agentes cardíacos inotrópicos, potenciadores da cognição, corticosteroides, inibidores da COX-2, diuréticos, agentes para melhoria da disfunção erétil, ácidos gordos essenciais e não essenciais, agentes gastrointestinais, antagonistas do recetor da histamina, hipnóticos, imunossupressores, gueratolíticos, inibidores do leucotrieno, agentes de regulação dos lípidos, macrólidos; relaxantes musculares, neurolépticos, agentes nutricionais, opióides, inibidores da protéase, sedativos, hormonas sexuais, estimulantes, e combinações e misturas dos mesmos.

Outros agentes terapeuticamente ativos preferidos para inclusão nos esferoides da invenção são opióides, incluindo agonistas de opióides, antagonistas de opióides e agonistas parciais de opióides, e particularmente opióides gue são sensíveis à degradação química na presença de celulose microcristalina e humidade ao longo de períodos de armazenamento prolongados ou acelerados. Por exemplo, os seguintes opióides podem ser empregues na presente invenção: alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diamorfina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxiapetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, nalbufina, naloxona, naltrexona, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, 19 ΕΡ2001445Β1 norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, plenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidina, sais dos mesmos, misturas de quaisquer dos anteriores, agonistas/antagonistas mu mistos, combinações de antagonistas mu, e semelhantes. 0 opióide pode estar sob a forma da base livre, sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou sob a forma de um complexo farmaceuticamente aceitável. 0 cloridrato de hidromorfona é um opióide preferido para utilização nos esferoides revestidos da invenção.

Esferoides que contêm cloridrato de hidromorfona, em particular tais esferoides com um revestimento de libertação controlada, de acordo com a invenção, terão preferentemente uma taxa de dissolução in vitro, quando medida através de um Aparelho de Dissolução da Ph. Eur. com cestos E.P. a 150 rpm em 900 ml de lauril sulfato de sódio a 0,1% a 37 °C de entre 5% e 30% (por peso) de hidromorfona libertada após 1 hora, entre 44% e 65% (por peso) de hidromorfona libertada após 2 horas, entre 61% e 81% (por peso) de hidromorfona libertada após 3 horas, entre 70% e 88% (por peso) de hidromorfona libertada após 4 horas, entre 79% e 95% (por peso) de hidromorfona libertada após 6 horas e maior que ou igual a 85% (por peso) de hidromorfona libertada após 8 horas. Preferentemente tais esferoides contêm 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg ou 24 mg de cloridrato de hidromorfona.

Num aspeto relacionado da invenção, é proporcionado um processo para a preparação dos esferoides revestidos da invenção que compreende as seguintes etapas de: a) formar uma massa húmida extrudivel que compreende monoestearato de glicerilo, água e aglutinante polimérico; b) extrudir a massa húmida; 20 ΕΡ2001445Β1 c) esferonizar o extrudado; d) secar e peneirar os esferoides resultantes; e e) revestir os esferoides secos.

Tipicamente o monoestearato de glicerilo, o aglutinante polimérico e, se incluido, o(s) agente(s) terapeuticamente ativo(s) são misturados a seco, depois formados lentamente numa massa húmida através da adição gradual de água, opcionalmente na qual o agente de humedecimento é disperso, numa misturadora/granuladora planetária ou de cisalhamento elevado, tal como uma Gral ou uma Vactron. A misturadora tem preferivelmente controlo de velocidade variável e está equipada com uma camisa de arrefecimento à volta da tigela de mistura para regular a temperatura do produto, por exemplo, para o manter a uma temperatura ambiente ao longo de todo o processo de granulação. É desejável evitar fundir o produto numa misturadora de cisalhamento elevado (o monoestearato de glicerilo tem um ponto de fusão relativamente baixo de 50-55 °C). Parâmetros importantes a controlar para uma granulação/aglomeração húmida com sucesso da mistura farmacêutica são uma taxa de adição de água lenta, velocidades de pá e cortador controláveis e temperatura da tigela. O granulado é então extrudido numa extrusora de escala comercial, tal como uma extrusora Nica E140. O extrudado resultante é esferonizado utilizando um esferonizador tal como um esferonizador Caleva ou Nica 450 antes dos esferoides resultantes serem secos, por exemplo num secador de leito fluidizado tal como um Aeromatic Fielder ou Glatt, e depois, se desejado, examinados para obter uma distribuição de tamanho de partícula adequada.

Finalmente, os esferoides secos da fração de tamanho desejado (por exemplo, 0,85 mm-1,8 mm) são revestidos com a formulação de revestimento. O material de revestimento utilizado na etapa e) do 21 ΕΡ2001445Β1 processo pode compreender um ou mais materiais escolhidos, por exemplo, a partir de ceras insolúveis em água, polímeros insolúveis em água, polímeros hidrossolúveis, celuloses insolúveis em água e celuloses hidrossolúveis. Uma composição de revestimento adequada compreende etilcelulose N10 como um polímero de libertação controlada, hidroxipropilmetilcelulose (K100M) como um modificador da libertação e citrato de trietilo como plastificante.

Noutro aspeto, a presente invenção proporciona um método de conferir estabilidade de armazenamento a uma composição farmacêutica sob a forma de esferoides que contêm um ingrediente terapeuticamente ativo que é sensível à degradação química na presença de celulose microcristalina. 0 método compreende a etapa de substituir a celulose microcristalina por monoestearato de glicerilo e um aglutinante polimérico.

Num aspeto relacionado, a invenção proporciona um método para aumentar a vida em prateleira de uma composição farmacêutica sob a forma de esferoides que contêm um ingrediente terapeuticamente ativo que é sensível à degradação química na presença de celulose microcristalina. 0 método compreende a etapa de produzir esferoides farmacêuticos nos quais a celulose microcristalina é substituída por monoestearato de glicerilo e um aglutinante polimérico.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra os dados de dissolução in vitro para os núcleos dos esferoides do Exemplo 10 revestidos com várias quantidades da composição de revestimento de libertação controlada do Exemplo 19. O eixo do x é o tempo em horas e o eixo do y é a percentagem média de cloridrato de hidromorfona libertado. A linha contínua com quadrados preenchidos representa os resultados 22 ΕΡ2001445Β1 para esferoides com 70,8 g de composição de revestimento por 100 g de núcleos dos esferoides. A linha tracejada com triângulos preenchidos representa os resultados para esferoides com 102,25 g de composição de revestimento por 100 g de núcleos de esferoides. A linha pontilhada com quadrados preenchidos representa os resultados para esferoides com 135,5 g de composição de revestimento por 100 g de núcleos dos esferoides. A Figura 2 mostra os dados de dissolução in vitro para os núcleos dos esferoides do Exemplo 11 revestidos com várias quantidades de composição de revestimento de libertação controlada do Exemplo 20. O eixo do x é o tempo em horas e o eixo do y é a percentagem média de cloridrato de hidromorfona libertado. A linha continua com quadrados preenchidos representa os resultados para esferoides com 100 g de composição de revestimento por 100 g de núcleos dos esferoides. A linha tracejada com triângulos preenchidos representa os resultados para esferoides com 165 g de composição de revestimento por 100 g de núcleos dos esferoides. A linha pontilhada com quadrados preenchidos representa os resultados para esferoides com 180 g de composição de revestimento por 100 g de núcleos dos esferoides. A Figura 3 mostra os dados de dissolução in vitro para os núcleos dos esferoides do Exemplo 17 revestidos com várias quantidades de composição de revestimento de libertação controlada do Exemplo 21. O eixo do x é o tempo em horas e o eixo do y é a percentagem média de cloridrato de hidromorfona libertado. A linha continua com losangos preenchidos representa os resultados para esferoides com 100 g de composição de revestimento por 100 g de núcleos dos esferoides. A linha tracejada com 23 ΕΡ2001445Β1 quadrados preenchidos representa os resultados para esferoides com 150 g de composição de revestimento por 100 g de núcleos dos esferoides. A linha pontilhada com losangos preenchidos representa os resultados para esferoides com 180 g de composição de revestimento por 100 g de núcleos dos esferoides. A Figura 4 mostra alguns dados de dissolução in vitro para os núcleos dos esferoides do Exemplo 8 revestidos com várias quantidades de composição de revestimento de libertação controlada do Exemplo 22. O eixo do x é o tempo em horas e o eixo do y é a percentagem média de cloridrato de hidromorfona libertado. A linha contínua com losangos preenchidos representa os resultados para esferoides com 50 g de composição de revestimento por 100 g de núcleos dos esferoides. A linha tracejada com quadrados preenchidos representa os resultados para esferoides com 75 g de composição de revestimento por 100 g de núcleos dos esferoides. A linha pontilhada com triângulos preenchidos representa os resultados para esferoides com 100 g de composição de revestimento por 100 g de núcleos dos esferoides.

REFERÊNCIAS

Basit, A.W, Newton, J.M, Lacey, L.F., 1999.

Formulation of ranitidine pellets by extrusion-spheronization with little or no microcrystalline cellulose. Pharm. Dev. Technol. 4, 499-505.

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Chatchawalsaisin, J., Podczeck, F., Newton, J.M., 24 ΕΡ2001445Β1 2005. The preparation by extrusion/ spheronization and the properties of pellets containing drugs, microcrystalline cellulose and glyceryl monostearate. Eur. J. Pharm. Sei. 24, 35-48.

Milojevic, S., Newton, J.M., Cummings, J.H., Gibson, G.R., Botham, R.L., Ring, S.G., Stockham, M., Allwood, M.C., 1996. Amylose as a coating for drug delivery to the colon: Preparation and in vitro evaluation using glucose pellets. J. Control. Release 38, 85-94.

Chopra, R., Podczeck, F., Newton, J.M., Alderborn G., 2002. The influence of pellet shape and film coating on the filling of pellets into hard shell capsules. Eur. J. Pharm. Biopharm. 53, 327-333.

Bashaiwoldu, A.B., Podczeck, F., Newton, J.M., 2004. Application of Dynamic Mechanical Analysis (DMA) to the determination of the mechanical properties of coated pellets. Int. J. Pharm. 274, 53-63. EXEMPLOS Exemplos 1 a 4

Esferoides com as seguintes formulações de placebo foram produzidos num tamanho de lote de 900 g através de granulação/aglomeração húmida dos ingredientes numa misturadora Collette Gral 10, extrusão do granulado utilizando uma extrusora Alexanderwerk com furos de cilindro de 1 mm, esferonização do extrudado com um esferonizador Caleva (750-1000 rpm durante 6-10 minutos), e secagem dos esferoides durante 60 a 90 minutos a 40 a 45 °C utilizando um secador de leito fluidizado Aeromatic Strea 1. 25 ΕΡ2001445Β1 Número do exemplo 1 2 3 4 Material % p/p Lactose anidra 5, 00 5, 00 5,00 5,00 Monoestearato de glicerilo 40 - 55 Ph.Eur. (moído) 75, 0 87,5 90, 0 92,5 Polivinilpirrolidon a (Kollidon® 25) 20,0 7,50 5,00 2,50 Água purificada q.s. q.s. q.s. q.s. Observações Pegajoso. Muito forte. Sobre densifiçado. Esferoides muito redondos. Tamanho uniforme Esferoides não completamente redondos. Grande variação de tamanho

Exemplos 5 a 18 Núcleos de esferoides contendo 5% (p/p) de cloridrato de hidromorfona como ingrediente ativo foram preparados com as seguintes formulações utilizando um método e aparelho semelhantes como para os Exemplos 1 a 4. Monoestearato de glicerilo, um aglutinante polimérico e cloridrato de hidromorfona foram misturados a seco numa misturadora Gral 10 durante 3 minutos. Nos Exemplos 5 a 9 e 12 a 17, uma mistura de polissorbato 80 e água purificada foi gradualmente adicionada, antes que mais água purificada, suficiente para produzir uma massa uniformemente humidificada, fosse adicionada à mistura já humidificada e a mistura continuou até que um granulado de consistência e nível de humidade suficientes fosse formado. Número do exemplo 5 6 7 Material o. o p/p Cloridrato de hidromorfona 5, 00 5, 00 5, 00 Monoestearato de glicerilo 40-55 Ph.Eur (moído) 93, 9 93, 9 92, 9 Carbómero NF (Carbopol 97IP) 1,00 1,00 2,00 26 ΕΡ2001445Β1

Polissorbato 80 (Tween 80) 0,10 0,20 0,10 Água purificada q. s q. s q. s Número do exemplo 8 9 Material o O p/p Cloridrato de hidromorfona 5, 0 5, 0 Monoestearato de glicerilo 40-55 Ph.Eur (moldo) 93, 9 93, 9 Carbómero NF (Carbopol 97IP) 1,0 1,0 Polissorbato 80 (Tween 80) 0,1 0,1 Água purificada Número do exemplo 10 11 12 13 Material % p/p Cloridrato de hidromorfona 5, 00 5, 00 5, 0 5, 0 Monoestearato de glicerilo 40-55 Ph.Eur (moído) 87,5 90,0 90, 9 89, 9 Polivinilpirrolidona (Kollidon® 25) 7,5 5, 0 4,0 5, 0 Polissorbato 80 (Tween 80) 0,1 0,1 Água purificada q. s . q. s . Número do exemplo 14 15 16 17 Material % p/p Cloridrato de hidromorfona 5, 00 5, 00 5, 0 5, 0 Monoestearato de glicerilo 40-55 Ph.Eur (moído) 87,3 89, 8 89, 9 87,4 Polivinilpirrolidona (Kollidon® 25) 7,50. 5, 00 5, 00 7,50 Polissorbato 80 (Tween 80) 0,20 0,20 0,10 0,10 Água purificada q. s q. s q. s q. s

Número do exemplo 18 Material o O 27 ΕΡ2001445Β1 ΕΡ2001445Β1 p/p Cloridrato de hidromorfona 5, 00 Monoestearato de glicerilo 40-55 Ph.Eur (moído) 90, 0 Dispersão de poliacrilato Eudragit NE 40 D q. S* Água purificada q.s

Dispersão suficiente (*) foi adicionada para produzir grânulos de consistência e conteúdo em humidade apropriados para extrusão/esferonização utilizando o processo descrito nos Exemplos precedentes. A água pode ser adicionada se humidade extra é necessária, sem a capacidade aglutinante/propriedades de borracha que a dispersão de poliacrilato confere.

Exemplos 19 a 21

Os núcleos dos esferoides utilizados nestes Exemplos foram os dos exemplos anteriores conforme se segue:

Exemplo 19: Exemplo 20: Exemplo 21: Exemplo 22: Exemplo 23: núcleos do Exemplo 10 núcleos do Exemplo 11 núcleos do Exemplo 17 núcleos do Exemplo 8 núcleos do Exemplo 9

Os esferoides foram revestidos com os revestimentos de libertação controlada das seguintes formulações: 28 ΕΡ2001445Β1 Número do exemplo 19 20 21 mg/cápsula Núcleos dos esferoides contendo hidromorfona 80 80 80 % (p/p) (baseando-se no peso da composição de revestimento) Etilcelulose N 10 4,06 4,06 4,0 HPMC Kl0 0M 4,0 Citrato de trietilo 0,24 Sílica coloidal 0,51 0,51 Sebacato de dibutilo 0,41 0,41 Cloreto de metileno* 4 6,96 46, 98 30,0 Metanol* 48,06 48, 05 61,8 Quantidade de material de revestimento aplicado aos esferoides (g de composição de revestimento / 100 g de núcleos dos esferoides) 70,8; 102,25; 135,5 100; 165; 180 100; 150; 180 * removido por secagem Número do exemplo 22 23 mg/cápsula Núcleos dos esferoides contendo hidromorfona 80 80 % (p/p) (baseando-se no peso da composição de revestimento) Etilcelulose N 10 5, 0 5, 0 HPMC Kl0 0M 3, 0 3, 0 Citrato de trietilo 0,24 0,24 Cloreto de metileno* 30,0 30,0 Metanol* 61,80 61,80 Quantidade de material de revestimento aplicado aos esferoides (g de composição de revestimento / 100 g de núcleos dos esferoides) 50; 75; 100 * removido por secagem

Todos os lotes acima foram revestidos utilizando o 29 ΕΡ2001445Β1

Strea 1 Aeromatic de pequena escala. O tamanho do lote foi tipicamente de 300 g. A quantidade de material de revestimento aplicado esteve no intervalo de 50 g a 300 g de solução de revestimento por 100 g de núcleo (s) dos esferoides e pode variar de lote para lote dependendo da formulação de revestimento utilizada e do perfil de libertação que foi desejado. Os ganhos de peso podem ir desde 3% a 15% (p/p) de peso dos esferoides não revestidos. As condições de revestimento foram como se segue: pistola de pulverização de 1,0 mm, coluna de Wurster, 10 mm acima da superfície plana, tubagem de 1,6 mm, pressão de atomização de 1,5 bar, temperatura de entrada de 40-45 °C, temperatura de saída de 25-30 °C, capacidade do ventilador de 80-100 m3/h.

Os lotes foram primeiro subrevestidos com HPMC E5 ou Eudragit EPO antes que os revestimentos estabelecidos nas tabelas acima fossem aplicados.

Os esferoides de acordo com os Exemplos 19, 20, 21 e 22 foram testados pelo método de dissolução descrito acima que utiliza 900 ml de lauril sulfato de sódio a 0,1% a 37 °C e os resultados são mostrados nas Figs. 1, 2, 3 e 4, em que os respetivos pesos de revestimento são indicados.

Encontrámos que tal subrevestimento não é essencial para obter esferoides com libertação bem controlada após armazenamento acelerado e que secar durante 1 hora depois do revestimento com o revestimento de libertação controlada pode ser adequado para remover resíduos de solventes e estabilizar os núcleos.

Exemplo 24 O Exemplo 8 foi repetido utilizando uma extrusora Nica 140 e esferonizador Nica 450. Os esferoides foram peneirados e aqueles dentro do intervalo de tamanho de 0,85 mm a 1,8 mm de diâmetro foram recolhidos.

Exemplo 25

Lotes de Desenvolvimento de Estabilidade 30 ΕΡ2001445Β1

Esferoides tendo as seguintes composições foram preparados através dos métodos descritos acima. Núcleos dos esferoides

Material o o p/p Cloridrato de hidromorfona 5,0 Monoestearato de glicerilo 40-55 Ph.Eur (moido) 93, 9 Carbómero NF (Carbopol 971P) 1,0 Polissorbato 80 (Tween 80) 0,1 Água purificada q. s

Os esferoides resultantes foram revestidos com as seguintes composições, utilizando os métodos descritos acima.

Exemplo 25 mg/cápsula Núcleos dos esferoides contendo hidromorfona 80 % (p/p) (baseado no peso da composição de revestimento) Etilcelulose N10 5, 0 HPMC Kl 0 0M 3, 0 Citrato de trietilo 0,24 Cloreto de metileno* O O 00 Metanol* 61,8 * removido por secagem

Os esferoides revestidos foram peneirados e aqueles dentro do intervalo de tamanho de 0,85 mm a 1,8 mm de diâmetro foram recolhidos. Os esferoides recolhidos foram então preenchidos para dentro de cápsulas de gelatina dura para fornecer um preenchimento correspondente a 4 mg de cloridrato de hidromorfona em cada cápsula.

As cápsulas foram armazenadas em garrafas abertas e 31 ΕΡ2001445Β1 fechadas de polietileno de alta densidade (garrafas fechadas com tampas de polipropileno de baixa densidade) durante 8 semanas sob condições de armazenamento aceleradas a 40 °C/75% de HR e depois analisadas para produtos de degradação após este período. Os resultados foram os seguintes:

Garrafas abertas Garrafas fechadas Condições de armazenamento Inicial 8 semanas 40 °C/75% de HR Inicial 8 semanas 40 °C/75% de HR Ensaio (mg de ativo/cápsula) 4, 09 4, 04 4,09 3, 94 Produtos de degradação (%) * 0, 00 0, 06 0,00 0,00 Total de produtos de degradação % (p/p) 0, 00 0, 06 0,00 0,00 Limite de Quantização (LOQ) = 0,05% *A base do peso dos produtos de degradação é o peso original do ingrediente ativo. 32 ΕΡ2001445Β1

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 0009639 A [0011] • US 5458823 A [0011] • US 5638720 A [0011] • US 5851454 A [0011] • EP 0271193 A [0055]

Documentos de não patente citados na descrição • BASIT, A.W ; NEWTON, J.M ; LACEY, L.F. Formulation of ranitidine pellets by extrusion-spheronization with little or no microcrystalline cellulose. Pharm. Dev. Technol., 1999, vol. 4, 499-505 [0076] • NEWTON, J.M.; BOUTEL,. S. ; CHATCHAWALSAISIN, J. ; PODCZECK, F. The preparation of spherical granules by extrusion/spheronization without microcrystalline cellulose. Pharm. Technol. Eur., October 2004, 21-27 [0076] • CHATCHAWALSAISIN, J. ; PODCZECK, F. ; NEWTON, J.M. The preparation by extrusion/ spheronization and the properties of pellets containing drugs, microcrystalline cellulose and glyceryl monostearate. Eur. J. Pharm. Sei., 2005, vol. 24, 35-48 [0076] • MILOJEVIC, S. ; NEWTON, J.M. ; CUMMINGS, J.H. ; GIBSON, G.R. ; BOTHAM, R.L. ; RING, S.G. ; STOCKHAM, M. ; ALLWOOD, M.C. Amylose as a coating for drug delivery to the colon: Preparation and in vitro evaluation using glucose pellets. J. Control. Release, 1996, vol. 38, 85- 33 ΕΡ2001445Β1 94 [0076] • CHOPRA, R. ; PODCZECK, F. ; NEWTON, J.M. ; ALDERBORN G.

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Lisboa, 15 de Outubro de 2014 34

Claims

ΕΡ2001445Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma preparação farmacêutica que compreende esferoides, os esferoides estando sob a forma de uma matriz que compreende, como um auxiliar de esferonização, entre 20 e 95% (p/p) de monoestearato de glicerilo, a percentagem em peso baseando-se no peso da totalidade do núcleo do esferoide, e um aglutinante polimérico na ausência de celulose microcristalina.
2. Uma preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a matriz compreende ainda um agente de humedecimento.
3. Uma preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, em que o agente de humedecimento é polissorbato 80.
4. Uma preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que pelo menos um ingrediente terapeuticamente ativo está contido na matriz.
5. Uma preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, em que o(s) ingrediente(s) terapeuticamente ativo(s) é(são) escolhido(s) a partir de analgésicos, agentes antianginais, agentes antiarritmicos, agentes antibacterianos, agentes anti-hipertrofia prostática benigna, anticoagulantes, antidepressivos, antidiabéticos, antiepiléticos, agentes antifúngicos, agentes antigota, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-inflamatórios, agentes antimaláricos, agentes antienxaqueca, agentes antimuscarinicos, agentes antineoplásicos, agentes antiobesidade, agentes antiosteoporose, agentes antiparkinsonianos, agentes antiprotozoários, agentes antitiroideanos, agentes anti- 1 ΕΡ2001445Β1 incontinência urinária, agentes antivirais, anti-helmínticos, agentes ansioliticos, beta-bloqueadores, agentes cardíacos inotrópicos, potenciadores da cognição, corticosteróides, inibidores da COX-2, diuréticos, agentes para melhoria da disfunção erétil, ácidos gordos essenciais e não essenciais, agentes gastrointestinais, antagonistas do recetor da histamina, hipnóticos, imunossupressores, queratolíticos, inibidores do leucotrieno, agentes de regulação dos lípidos, macrólidos; relaxantes musculares, neurolépticos, agentes nutricionais, opióides, inibidores da protéase, sedativos, hormonas sexuais e estimulantes.
ΕΡ2001445Β16. Uma preparaçao farmacêutica de acordo com ingrediente a partir de anileridina, butorfanol, desomorfina, diampromida, dimefeptanol, reivindicação 5 que compreende como terapeuticamente ativo um opióide escolhido alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, clonitazeno, codeína, ciclazocina, dextromoramida, dezocina, diamorfina, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxiapetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, nalbufina, naloxona, naltrexona, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, plenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidina e sais e complexos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. 2 ΕΡ2001445Β1
7. Uma preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 6 em que o opióide é cloridrato de hidromorfona e a matriz contém nenhuma ou substancialmente nenhuma celulose microcristalina.
8. Uma preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes que compreende uma cápsula que contém uma pluralidade dos ditos esferoides e que é adequada para administração oral.
9. Uma preparação farmacêutica sob a forma de um comprimido que compreende esferoides de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e excipientes de formação de comprimidos.
10. Um processo para a preparação de esferoides sob a forma de uma matriz que compreende, como um auxiliar de esferonização, entre 20 e 95% (p/p) de monoestearato de glicerilo, a percentagem em peso baseando-se no peso da totalidade do núcleo do esferoide, e um aglutinante polimérico na ausência de celulose microcristalina, o processo que compreende as etapas de: a) formar uma massa húmida extrudivel que compreende monoestearato de glicerilo, água e um aglutinante polimérico; b) extrudir a massa húmida; c) esferonizar o extrudado; d) secar e peneirar os esferoides resultantes; e e) opcionalmente revestir os esferoides secos, em que the processo é levado a cabo numa escala comercial.
11. Esferoides revestidos adequados para utilização numa preparação farmacêutica que compreende um núcleo de matriz que compreende, como auxiliar de esferonização, entre 30 e 3 ΕΡ2001445Β1 95% (p/p) de monoestearato de glicerilo, a % (p/p) baseando-se no peso dos esferoides não revestidos, e um aglutinante polimérico, e um revestimento ao redor do núcleo de matriz, em que o núcleo de matriz compreende nenhuma ou substancialmente nenhuma celulose microcristalina.
12. Esferoides de acordo com a reivindicação 11 em que a matriz compreende ainda um agente de humedecimento.
13. Esferoides de acordo com a reivindicação 12 em que o agente de humedecimento é polissorbato 80.
14. Esferoides de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13 em que o revestimento é um revestimento de película que tem nenhuma ou substancialmente nenhuma propriedade de controlo de libertação.
15. Esferoides de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13 em que o revestimento é um revestimento de libertação controlada.
16. Esferoides de acordo com a reivindicação 15 em que o revestimento compreende um ou mais materiais escolhidos a partir de ceras insolúveis em água, polímeros insolúveis em água, polímeros hidrossolúveis, celuloses insolúveis em água e celuloses hidrossolúveis.
17. Esferoides de acordo com a reivindicação 16 em que os polímeros insolúveis em água compreendem polimetacrilatos.
18. Esferoides de acordo com a reivindicação 16 ou 17 em que as celuloses insolúveis em água compreendem etilcelulose. 4 ΕΡ2001445Β1
19. Esferoides de acordo com a reivindicação 16, 17 ou 18 em que os polímeros hidrossolúveis compreendem polivinilpirrolidona.
20. Esferoides de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 19 em que as celuloses hidrossolúveis compreendem hidroxipropilmetilocelulose e hidroxipropilcelulose.
21. Esferoides de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 20 em que a matriz contém desde 50 a 95% p/p de monoestearato de glicerilo.
22. Esferoides de acordo com a reivindicação 21 em que a matriz contém desde 75 a 95% p/p de monoestearato de glicerilo.
23. Esferoides de acordo com a reivindicação 22 em que a matriz contém desde 90 a 95% p/p de monoestearato de glicerilo.
24. Esferoides de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 23 em que o aglutinante polimérico é escolhido a partir de polivinilpirrolidona, carboxipolimetileno e polímeros acrílicos.
25. Esferoides de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 24 em que a matriz contém desde 2 a 9% p/p de polivinilpirrolidona.
26. Esferoides de acordo com a reivindicação 25 em que a matriz contém desde 2,5% a 7,5% p/p de polivinilpirrolidona. 5 ΕΡ2001445Β1
27. Esferoides de acordo com a reivindicação 26 em que a matriz contém desde 4% a 5% p/p de polivinilpirrolidona.
28. Esferoides de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 27 em que pelo menos um ingrediente terapeuticamente ativo está presente na matriz.
29. Esferoides de acordo com a reivindicação 28 em que o(s) ingrediente(s) terapeuticamente ativo(s) são escolhidos a partir de analgésicos, agentes antianginais, agentes antiarritmicos, agentes antibacterianos, agentes anti-hipertrofia prostática benigna, anticoagulantes, antidepressivos, antidiabéticos, antiepiléticos, agentes antifúngicos, agentes antigota, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-inflamatórios, agentes antimaláricos, agentes antienxaqueca, agentes antimuscarinicos, agentes antineoplásicos, agentes antiobesidade, agentes antiosteoporose, agentes antiparkinsonianos, agentes antiprotozoários, agentes antitiroideanos, agentes anti-incontinência urinária, agentes antivirais, anti-helminticos, agentes ansioliticos, beta-bloqueadores, agentes cardíacos inotrópicos, potenciadores da cognição, corticosteroides, inibidores da COX-2, diuréticos, agentes para melhoria da disfunção erétil, ácidos gordos essenciais e não essenciais, agentes gastrointestinais, antagonistas do recetor da histamina, hipnóticos, imunossupressores, queratolíticos, inibidores do leucotrieno, agentes de regulação dos lípidos, macrólidos; relaxantes musculares, neurolépticos, agentes nutricionais, opióides, inibidores da protéase, sedativos, hormonas sexuais e estimulantes.
30. Esferoides de acordo com a reivindicação 29 que compreendem como ingrediente terapeuticamente ativo um opióide escolhido a partir de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, 6 ΕΡ2001445Β1 buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diamorfina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxiapetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, nalbufina, naloxona, naltrexona, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, plenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidina e sais e complexos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
31. Esferoides de acordo com a reivindicação 30 em que o opióide é cloridrato de hidromorfona e a matriz contém nenhuma ou substancialmente nenhuma celulose microcristalina.
32. Um processo para a preparação de esferoides conforme definido na reivindicação 11 que compreende as etapas de: a) formar uma massa húmida extrudível que compreende monoestearato de glicerilo, água e um aglutinante polimérico; b) extrudir a massa húmida; c) esferonizar o extrudado; d) secar e peneirar os esferoides resultantes; e) revestir os esferoides secos.
33. Um processo de acordo com a reivindicação 32, em que o 7 ΕΡ2001445Β1 material de revestimento compreende um ou mais materiais escolhidos a partir de ceras insolúveis em água, polímeros insolúveis em água, polímeros hidrossolúveis, celuloses insolúveis em água e celuloses hidrossolúveis.
34. Um esferoide gue contém, como um auxiliar de esferonização, monoestearato de glicerilo e um aglutinante polimérico, e gue compreende adicionalmente cloridrato de hidromorfona e opcionalmente um agente de humedecimento, em que o esferoide contém nenhuma ou substancialmente nenhuma celulose microcristalina, e é rodeado por um revestimento de libertação controlada que compreende um ou mais materiais escolhidos a partir de ceras insolúveis em água, polímeros insolúveis em água e polímeros hidrossolúveis.
35. Uma forma farmacêutica unitária que compreende esferoides conforme definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, forma farmacêutica unitária contendo 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg, ou 24 mg de cloridrato de hidromorfona.
36. Uma forma farmacêutica unitária de acordo com a reivindicação 35 a qual contém 4 mg de cloridrato de hidromorfona e a qual, quando administrada a sujeitos saudáveis num estudo de dose única, proporciona uma Cmax média e uma AUCo-inf média, os intervalos de confiança de 90% para a qual são de ± 20% de 1,16 ng/ml e 10,35 ng.h/ml, respetivamente. Lisboa, 15 de Outubro de 2014 8